CN101031283A - 用于递药的药用组合物和用其治疗或预防病症的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及控释或缓释药学活性剂的凝胶形式的药用组合物，和通过给予需要其的动物所述药用组合物来治疗或预防动物的病症的方法。所述药用组合物能有效治疗的一种特定类型的病症为皮肤、耳朵或眼睛等的微生物感染，并特别适于兽用。

Description

用于递药的药用组合物和用其治疗或预防病症的方法
                   1.发明背景
                   1.1发明领域
[0001]本发明涉及控释或缓释药学活性剂的凝胶形式的药用组合物，和通过给予需要其的动物所述药用组合物来治疗或预防动物的病症的方法。所述药用组合物能有效治疗的一种特定类型的病症为皮肤、耳朵或眼睛等的微生物感染，并特别适于兽用。
                  1.2相关领域描述
[0002]经常需要采用可在较长的时间至少维持最小治疗药物水平如血药浓度的控-或缓释制剂给药。这些控-或缓释制剂可降低给药频率，提高了便利性和顺应性，还降低了副反应的严重性和频率。例如，通过保持基本不变的血药浓度并避免如与每天几次给药的常规立即释放制剂相关的血药浓度波动，控-或缓释制剂可提供被用常规立即释放制剂更好的治疗效果。
[0003]制备控-或缓-药物释放的已知方法包括植入装置如渗透泵，和分散于生物相容性聚合物基质的药物，其可被植入、口服或注射给药。在这种应用中使用的生物相容性聚合物的实例包括聚(乳酸)和聚(乳酸-乙醇酸)。通常，所述聚合物在体内被缓慢水解随时间不断释放其包埋的药物。所述聚合物降解产物为无毒的，可被身体吸收或代谢。例如，当所述生物相容性聚合物为聚(乳酸)或聚(乳酸-乙醇酸)时，其降解产物为可被身体吸收的母体酸(parentacids)、乳酸和乙醇酸。
[0004]下面的专利为讨论控或缓释药物的代表性的专利。
[0005]Song等的美国专利No.4,814,173公开了包含医用等级聚硅氧烷、可形成弹性体(elastomer)的催化剂、渗透促进剂和生物活性物质的用于哺乳动物给药的跨膜药用制剂(transmembranalpharmaceutical preparation)。该专利公开的焦点主要集中在透皮递药系统，特别是透皮贴剂。
[0006]Akazawa等的美国专利No.5,480,649公开了包含丙卡特罗(procaterol)的应用于皮肤的制剂，该制剂在支持体上具有药物包含层并包含基本上不含水的主要成分为聚丙烯酸、交联剂、至少一种低级醇或多价醇的粘附凝胶基质和0.1-5％重量的丙卡特罗或其药学可接受盐。
[0007]国际公开No.WO 03/034988公开了药理活性化合物的盐和亲脂性平衡离子和药学可接受水溶性溶剂的组合物，其结合在一起形成可注射组合物。当注射给动物时，至少部分组合物沉淀以形成可随时间缓慢释放药理活性化合物的储库。
[0008]下面为讨论局部或耳部药用组合物的代表性专利。
[0009]Stiefel的美国专利No.4,843,096公开了用包含13-顺维生素A酸的非水凝胶对炎性痤疮进的局部治疗。该专利公开显示了包含约0.05wt％13-顺维生素A酸、3wt％羟丙基纤维素、约96.9wt％乙醇(SDA-40B)和0.05wt％丁基化的羟基甲苯的优选凝胶制剂。
[0010]Deckner等的美国专利No.4,847,267公开了包含6-羟基-2，5，7，8-四甲基色原烷-2-羧酸和/或6-乙氧基-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉和任选稳定剂单乙醇胺亚硫酸盐(monoethanolamine sulfite)或亚硫酸氢钠的皮肤治疗组合物及抑制皮肤中自由基的方法。所述皮肤治疗组合物还包含水、至少一种防腐剂、优选至少一种湿润剂、至少一种乳化剂和/或增稠剂，并任选可包含一种或多种螯合剂、一种或多种胶凝剂、一种或多种皮肤缓和剂、一种或多种自由基抑制剂或灭活剂、一种或多种遮光剂、一种或多种芳香剂和/或一种或多种着色剂。
[0011]Wang等的美国专利No.5,110,809公开了包含咪唑、甾体类化合物、包含一元醇和二元醇的共溶剂系统以及羟烷基纤维素胶凝剂的用于局部抗真菌用途的稳定无水凝胶制剂。
[0012]国际公开No.WO 00/09117公开了包含尼美舒利，在水中具有弱溶解度的非-甾体类抗炎药的局部药用组合物。
[0013]Siddiqui的美国专利No.6,146,664公开了在基本上没有环境氧(environmental oxygen)的非水或基本上无水硅酮载体上的抗坏血酸稳定组合物。抗坏血酸在聚硅氧烷载体上以不溶性颗粒存在，具有高的生物利用度和效应，如在局部应用中可减少皱纹并促进胶原生长和增加弹性。
[0014]Pellico的美国专利No.6,214,339公开了治疗猫和狗的外耳炎的方法，所述方法包括给予在液体或凝胶液体载体(gel fluidcarrier)上的基本上非水的、二酶治疗组合物。示例的组合物在甘油和丙二醇液体混合物中包含葡萄糖、葡萄糖氧化酶、碘化钾和乳糖过氧化酶。
[0015]Burnett等的美国专利No.6,238,683公开了用于局部递药的无水组合物，所述组合物包含(A)渗透增强剂：醇和/或丙二醇，(B)湿润剂/溶剂：聚乙二醇、甘油、山梨醇和/或木糖醇，(C)无水载体，和(D)药物。
[0016]下面为讨论包含药物的非水和/或凝胶状组合物的代表性专利。
[0017]欧洲专利No.0 081 896 B1公开了给予动物的无水摇溶制剂，尤其是大环内酯类抗生素的稳定的半固体制剂。基本上无水的凝胶制剂的实例包含0.5-10wt％药物、2-25wt％甘油的羟基脂肪酸酯(hydroxylated fatty acid ester of glycerin)、55-97.2wt％乙二醇或甘油和0.3-15wt％水溶性聚合物。
[0018]Rudy等的美国专利No.4,837,008公开了用于牙周病的非水糊剂或凝胶洁牙剂组合物，所述组合物包含其中分散有口腔可接受有机或无机过氧化物和碳酸氢盐的水溶性、非水载体。
[0019]Caron等的美国专利No.4,837,213公开了用于给药和保护活性物质的药用载体，其为无水凝胶形式，粘度至少为540cps，其包含液体石蜡、至少一种脂肪酸烷基酯和聚乙烯二甲基硅氧烷-型弹性硅酮作为增稠剂。
[0020]Trager等的国际公开No.WO 98/36776和美国专利No.6,669,958都公开了治疗宿主细胞增殖疾病的方法和组合物，其中抗增殖药在基本上非水的凝胶载体中给药，所述载体包含至少一种极性溶剂和一种或多种增稠剂。
[0021]Chen等的美国专利No.6,018,033公开了亲水性、疏水性和热可逆性多糖凝胶，包括水凝胶，用于控制给药。示例性的凝胶组分是蔗糖与(甲基)丙烯酸酯的共聚物，或者是蔗糖或经修饰蔗糖与疏水性聚(亚烷基氧化物)(甲基)丙烯酸酯的共聚物。蔗糖可被修饰：通过将蔗糖与环氧丙烯酸酯反应，形成亲水蔗糖；通过先与异丁烯酰氯反应，然后再与乙酰氯反应形成疏水蔗糖；或先与异丁烯酰氯反应，然后再与氨基羧酸反应形成热可逆性蔗糖。
[0022]Hei等的美国专利No.6,436,455公开了包含氧化物种(oxidizing species)的抗微生物和抗病毒组合物，其为季铵化或可质子化的氮化合物、氧化剂化合物和卤素源在控制比例的水、非水、凝胶、气溶胶、固相或粉末制剂中的原位反应产物。
[0023]美国专利申请no.US 2004/0197408公开了具有疏水性嵌段和亲水性嵌段的二嵌段共聚物、选自氨基酸的添加剂和寡肽的制剂。当与水混合时，该制剂形成胶束形式的递药载体。
[0024]但是，本领域中仍存在对适于局部、耳部和眼部应用的可提供控-和/或缓-释所包含药物的包含药物的药用组合物的需要。
[0025]本申请部分4中引用的任何参考文献都不应被解释为这些文献为本申请的先有技术。
                    2.发明简述
[0026]本发明还涉及包含下述物质的药用组合物：(i)选自环亚甲基甘油醚、乳酸乙酯及其混合物的第一有机溶剂；(ii)羟丙基甲基纤维素；和(iii)药学活性剂，其中所述药用组合物为凝胶形式。任选地，所述药用组合物还包含选自甘油、丙二醇、聚乙二醇及其混合物的第二有机溶剂。
[0027]本发明还涉及包含下述物质的药用组合物：(i)聚乙二醇；(ii)聚丙烯酸聚合物；和(iii)药学活性剂，其中所述药用组合物为凝胶形式。任选地，所述药用组合物还包含选自甘油、丙二醇、聚乙二醇及其混合物的有机溶剂。
[0028]本发明还涉及一种治疗或预防动物病症的方法，所述方法包括局部、耳部或眼部给予治疗有效量的本发明药用组合物，在一个实施方案中，本发明的药用组合物为给予人类，而在另一实施方案中，本发明的药用组合物为给予非人类动物。
[0029]本发明还涉及包含本发明药用组合物的药盒。
[0030]在其余的公开中，特别是下面的优选实施方案的详述中，通过对本发明原理的实施例的示例，本发明的这些和其它特征和优点会更明晰，所有这些通过本发明原理的示例来说明。
                    3.附图简述
[0017]没有适用的附图。
                    4.发明详述
                     4.1定义
[0032]本文所用术语″凝胶″是指在25℃平均粘度为至少约1,000厘泊(″cP″)，优选至少约2,000cP，更优选至少约5,000cP，甚至更优选约7,500cP，且最优选约10,000cP但小于约100,000cP，优选小于约75,000cP的物质。通常，凝胶在其成分之间展现出静止的和/或动态的相互作用，如缔合物形式，通常可通过应用外力(如切力)和/或温度使其逆转而能够流动。
[0033]本文所用术语″聚合物″是指由一连串至少约10个，优选更多的重复单元连接在一起形成的大分子。典型的聚合物还具有大于约500g/mol的平均分子量。所述聚合物可为同聚物(只有一种类型的重复单元)、共聚物(两种或更多类型的重复单元)、同聚物共物、共聚物共混物或一种或多种同聚物与一种或多种共聚物的共混物。
[0034]本文所用术语″有机溶剂″是指任何有机化合物或有机化合物的混合物，其在或约20℃以上，优选在或约10℃以上，更优选在或约0℃以上，最优选在或约-10℃以上为液体。典型有机溶剂的分子量不超过约500g/mol，通常不超过约100g/mol。当将有机溶剂给予动物时，优选的有机溶剂为不明显产生过度有害的副反应如过度的毒性、刺激性或过敏反应(即″药学可接受有机溶剂″)，具有合理的利益/风险比率的化合物。
[0035]本文所用术语″药学活性剂″是指在动物身上可引起药理学效应的化合物。通常，所述药理学效应为治疗或预防动物的病症。药学活性剂可方便地包括生物活性形式的药物，在动物体内变为生物活性药物的前药，药物代谢物或生生物活性药物的药学可接受盐或酯，生物活性药物的另外的治疗学可接受形式或其某些组合。
[0036]本文所用术语″动物″包括但不限于奶牛、马、绵羊、猪、有蹄类动物、猩猩、猴子、狒狒、小鸡、火鸡、小鼠、兔子、大鼠、豚鼠、狗、猫和人。
[0037]本文所用术语″病症″是指身体功能、系统或器官的中断、停止或障碍，包括疾病、缺陷和机能紊乱。代表性的病症包括但不限于感染如细菌、病毒、真菌、酵母和寄生虫感染；疾病如癌症；炎症；糖尿病；和器官衰竭。
[0038]本文所用术语″有效量″和″治疗有效量″是指有效治疗或预防动物病症的量。
[0039]词″治疗″、″治疗的″等包括改善或停止特定病症。
[0040]词″预防″、″预防的″等包括避免病症的发作。
[0041]词″药学可接受盐″是指由药学活性剂的碱性氮基团和酸形成的盐。示例的盐包括但不限于硫酸盐；柠檬酸盐，乙酸盐；乙二酸盐；氯化物；溴化物；碘化物；硝酸盐；重硫酸盐；磷酸盐；酸性磷酸盐；异烟酸盐；乳酸盐；水杨酸盐；酸性柠檬酸盐；酒石酸盐；油酸盐；鞣酸盐；泛酸盐；酒石酸氢盐；抗坏血酸盐；琥珀酸盐；马来酸盐；龙胆酸盐；富马酸盐；葡萄糖酸盐；葡糖醛酸盐；糖酸盐；甲酸盐；苯甲酸盐；谷氨酸盐；甲磺酸盐；乙磺酸盐；苯磺酸盐；对甲苯磺酸盐；扑酸盐{即1，1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐)}；和脂肪酸盐如己酸盐、月桂酸盐、十四酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、亚油酸盐和亚麻酸盐。词″药学可接受盐″还指由具有酸性官能团如羧酸官能团的药学活性剂和药学可接受无机或有机碱制备的盐。合适的碱包括但不限于碱金属如钠、钾、和锂氢氧化物；碱土金属如钙和镁氢氧化物；其它金属如铝和锌氢氧化物；氨；和有机胺。代表性的有机胺如未被取代的或羟基取代的单-、二-或三烷基胺；二环己基胺；三丁基胺；吡啶；N-甲基、N-乙基胺；二乙基胺；三乙基胺；单-、双-或三-(2-羟基-低级烷基胺)如单-、双-或三-(2-羟基乙基)胺、2-羟基-叔丁基胺或三-(羟基甲基)甲基胺和N，N-二-低级烷基-N-(羟基低级烷基)-胺(如N，N-二甲基-N-(2-羟基乙基)胺或N，N-二烷基-N-三-(2-羟基乙基)胺)；N-甲基-D-葡萄糖胺；以及氨基酸如精氨酸、赖氨酸等。
[0042]本文所用词″基本上无″、″基本上没有″和″基本上不含″是指少于约5％重量，优选少于约1％重量，更优选少于约0.5％重量，最优选少于约0.1％重量。例如，词″基本上不含水的药用组合物″是指该药用组合物中水的量少于该药用组合物的约5％重量，优选少于1％重量，更优选少于0.5％重量，最优选少于0.1％重量。
4.2包含羟丙基甲基纤维素；环亚甲基甘油醚、乳酸乙酯或其混合物；和药学活性剂的药用组合物
[0043]本发明涉及包含下述物质的药用组合物：(i)选自环亚甲基甘油醚、乳酸乙酯及其混合物的第一有机溶剂；(ii)羟丙基甲基纤维素；和(iii)治疗有效量的药学活性剂，其中所述药用组合物为凝胶形式。
[0044]在一个实施方案中，所述药用组合物还包含选自甘油、丙二醇、聚乙二醇及其混合物的第二有机溶剂。
[0045]所述羟丙基甲基纤维素具有足够高的平均分子量，以便当所述羟丙基甲基纤维素、有机溶剂和药学活性剂混合时形成凝胶。
[0046]在一个实施方案中，所述羟丙基甲基纤维素的平均分子量至少为约7,500g/mol。
[0047]在另一实施方案中，所述羟丙基甲基纤维素的平均分子量至少为约10,000g/mol。
[0048]在另一实施方案中，所述羟丙基甲基纤维素的平均分子量至少为约20,000g/mol。
[0049]在另一实施方案中，所述羟丙基甲基纤维素的平均分子量至少为约30,000g/mol。
[0050]在另一实施方案中，所述羟丙基甲基纤维素的平均分子量为约7,500-约1,000,000g/mol。
[0051]在另一实施方案中，所述羟丙基甲基纤维素的平均分子量为约10,000-约1,000,000g/mol。
[0052]在另一实施方案中，所述羟丙基甲基纤维素的平均分子量为约20,000-约1,000,000g/mol。
[0053]在另一实施方案中，所述羟丙基甲基纤维素的平均分子量为约30,000-约1,000,000g/mol。
[0054]在一个实施方案中，所述羟丙基甲基纤维素可为交联的。不想被理论束缚，据信交联羟丙基甲基纤维素有利于凝胶形成。
[0055]在另一实施方案中，所述羟丙基甲基纤维素基本上为不交联的。
[0056]在一个实施方案中，羟丙基甲基纤维素在药用组合物中的量为该药用组合物的约1-约10wt％。
[0057]在另一实施方案中，羟丙基甲基纤维素在药用组合物中的量为该药用组合物的约2-约6wt％。
[0058]在另一实施方案中，羟丙基甲基纤维素在药用组合物中的量为该药用组合物的约2-约5wt％。
[0059]在另一实施方案中，羟丙基甲基纤维素在药用组合物中的量为该药用组合物的约3-约6wt％。
[0060]在另一实施方案中，羟丙基甲基纤维素在药用组合物中的量为该药用组合物的约3-约4wt％。
[0061]通过改变羟丙基甲基纤维素的量，可改变药用组合物的粘度。通常，羟丙基甲基纤维素的量越多，所得药用组合物的粘度越大。
[0062]但是，本领域中普通技术人员会认识到，本发明药用组合物中羟丙基甲基纤维素的量可在很大范围内变化，这特别取决于其分子量、该药用组合物中存在的有机溶剂、存在的药学活性剂和/或存在的其它添加成分。
[0063]第一有机溶剂和任选的第二有机溶剂可包含少量的杂质。通常，所述有机溶剂的纯度大于约95％重量，优选大于约97％重量，更优选大于约98％重量，最优选大于约99％重量。
[0064]在一个实施方案中，第一有机溶剂包含环亚甲基甘油醚。在另一实施方案中，第一有机溶剂为环亚甲基甘油醚。
[0065]在另一实施方案中，第一有机溶剂包含乳酸乙酯.在另一实施方案中，第一有机溶剂为乳酸乙酯。
[0066]在一个实施方案中，第二有机溶剂包含聚乙二醇。在另一实施方案中，所述聚乙二醇的分子量不超过约500g/mol。在另一实施方案中，所述聚乙二醇的分子量为约400g/mol。
[0067]在另一实施方案中，第二有机溶剂为聚乙二醇。在另一实施方案中，所述聚乙二醇的分子量不超过约500g/mol。在另一实施方案中，所述聚乙二醇的分子量为约400g/mol。
[0068]在另一实施方案中，第二有机溶剂包含丙二醇。在另一实施方案中，第二有机溶剂为丙二醇。
[0069]在另一实施方案中，第二有机溶剂包含甘油。在另一实施方案中，第二有机溶剂为甘油。
[0070]有机溶剂的总量(即第一有机溶剂加上第二有机溶剂，如果存在的话)通常为药用组合物的约10-约98wt％。
[0071]在另一实施方案中，有机溶剂的总量为药用组合物的约20-约98wt％。
[0072]在另一实施方案中，有机溶剂的总量为药用组合物的约25-约90wt％。
[0073]在另一实施方案中，有机溶剂的总量为药用组合物的约35-约95wt％。
[0074]在另一实施方案中，有机溶剂的总量为药用组合物的约45-约90wt％。
[0075]在另一实施方案中，有机溶剂的总量为药用组合物的约50-约95wt％。
[0076]在另一实施方案中，有机溶剂的总量为药用组合物的约60-约90wt％。
[0077]在另一实施方案中，有机溶剂的总量为药用组合物的约55-约95wt％。
[0078]在另一实施方案中，有机溶剂的总量为药用组合物的约70-约98wt％。
[0079]当存在时，第二有机溶剂的量可高至有机溶剂的总量的约50wt％。
[0080]在一个实施方案中，所述药用组合物基本上无第二有机溶剂。
[0081]在另一实施方案中，第二有机溶剂的量高达有机溶剂总量的约40wt％。
[0082]在另一实施方案中，第二有机溶剂的量高达有机溶剂总量的约30wt％。
[0083]在另一实施方案中，第二有机溶剂的量高达有机溶剂总量的约20wt％。
[0084]在另一实施方案中，第二有机溶剂的量高达有机溶剂总量的约10wt％。
[0085]在另一实施方案中，第二有机溶剂的量高达有机溶剂总量的约5wt％。
[0086]在另一实施方案中，第二有机溶剂的量为有机溶剂总量的约5wt％-约40wt％。
[0087]在另一实施方案中，第二有机溶剂的量为有机溶剂总量的约10wt％-约30wt％。
[0088]在另一实施方案中，第二有机溶剂的量为有机溶剂总量的约5wt％-约25wt％。
[0089]在另一实施方案中，第二有机溶剂的量为有机溶剂总量的约10wt％-约20wt％。
[0090]在一个实施方案中，第一有机溶剂为环亚甲基甘油醚，且第二有机溶剂为甘油。
[0091]在另一实施方案中，药用组合物中存在的环亚甲基甘油醚和甘油从体积比为约90∶10。
[0092]在一个实施方案中，所述药用组合物包含羟丙基甲基纤维素、甘油和环亚甲基甘油醚。
[0093]在另一实施方案中，所述药用组合物包含约0.2-约7wt％羟丙基甲基纤维素、约3-约20wt％甘油和约65-约86wt％环亚甲基甘油醚。
[0094]在另一实施方案中，所述药用组合物包含约4wt％羟丙基甲基纤维素、约9-约10wt％甘油和约78-约85wt％环亚甲基甘油醚。
[0095]在另一实施方案中，第一有机溶剂为乳酸乙酯，且第二有机溶剂为甘油。
[0096]在另一实施方案中，药用组合物中存在的乳酸乙酯和甘油的体积比为约95∶5-约75∶25。
[0100]在一个实施方案中，所述药用组合物包含羟丙基甲基纤维素、甘油和乳酸乙酯。
[0101]在另一实施方案中，所述药用组合物包含约0.2-约7wt％羟丙基甲基纤维素、约3-约20wt％甘油和约65-约86wt％乳酸乙酯。
[0102]在另一实施方案中，所述药用组合物包含约4wt％羟丙基甲基纤维素、约9-约10wt％甘油和约78-约85wt％乳酸乙酯。
[0103]在本发明的药用组合物中可用任何药学活性剂。
[0104]本发明的药用组合物可通过下述方法制备：只需将药学活性剂加入到环亚甲基甘油醚和/或乳酸乙酯，以及第二有机溶剂中，如果存在的话(在最终药用组合物中通常需要有机溶剂总量的约90％)，搅拌所得混合物直至药学活性剂溶解。可同时和/或依次加入一种或多种添加成分，搅拌所得混合物直至添加成分溶解。然后加入HPMC，接着加入另外的溶剂，以提供药学活性剂在药用组合物中的所需浓度。任选地，在加入HMPC前，将所述溶剂加热至约40℃。一旦所有所需成分加入后，所得溶液可被匀浆化，如约1-约10分钟，以形成均匀药用组合物。不想被理论束缚，据信较长的匀浆化时间和较高的匀浆化速度会导致药用组合物的粘度降低。匀浆化之后，将所得组合物静置直至形成凝胶。但是，本领域中熟练技术人员很容易认识到可能对上述制备本发明药用组合物的方法进行修改，例如，可改变向溶剂中加入成分的次序。
4.3包含聚丙烯酸、聚乙二醇和药学活性剂的药用组合物
[0105]本发明的另一方面涉及包含下述物质的药用组合物：(i)聚乙二醇；(ii)聚丙烯酸聚合物；和(iii)治疗有效量的药学活性剂，其中所述药用组合物为凝胶形式。
[0106]在一个实施方案中，所述药用组合物还包含选自甘油、丙二醇及其混合物的有机溶剂。
[0107]用于本发明药用组合物的聚丙烯酸聚合物具有足够高的平均分子量，以便当所述聚丙烯酸聚合物、聚乙二醇、任选有机溶剂和药学活性剂混合时形成凝胶。
[0108]在一个实施方案中，所述聚丙烯酸聚合物的平均分子量至少为约7,500g/mol。
[0109]在另一实施方案中，所述聚丙烯酸聚合物的平均分子量至少为约10,000g/mol。
[0110]在另一实施方案中，所述聚丙烯酸聚合物的平均分子量至少为约20,000g/mol。
[0111]在另一实施方案中，所述聚丙烯酸聚合物的平均分子量至少为约30,000g/mol。
[0112]在另一实施方案中，所述聚丙烯酸聚合物的平均分子量为约7,500-约1,000,000g/mol。
[0113]在另一实施方案中，所述聚丙烯酸聚合物的平均分子量为约10,000-约1,000,000g/mol。
[0114]在另一实施方案中，所述聚丙烯酸聚合物的平均分子量为约20,000-约1,000,000g/mol。
[0115]在另一实施方案中，所述聚丙烯酸聚合物的平均分子量为约30,000-约1,000,000g/mol。
[0116]在一个实施方案中，本发明药用组合物中所用的聚丙烯酸聚合物基本上没有交联。
[0117]在另一实施方案中，本发明药用组合物中所用的聚合物包含交联聚丙烯酸，如购自Noveon，Inc.，of Cleveland，OH市售tradename CarbomerTM或Carbopol。在另一实施方案中，本发明药用组合物中所用的聚合物包括CarbomerTM 941或Carbopol941。不想被理论束缚，据信某些交联聚合物有利于凝胶形成。
[0118]在一个实施方案中，聚丙烯酸聚合物的量为药用组合物的约0.1-约2wt％。
[0119]在另一实施方案中，聚丙烯酸聚合物的量为药用组合物的约0.1-约1wt％。
[0120]在另一实施方案中，聚丙烯酸聚合物的量为药用组合物的约0.2-约0.6wt％。
[0121]在另一实施方案中，聚丙烯酸聚合物的量为药用组合物的约0.4wt％。
[0122]但是，本领域中普通技术人员会认识到，本发明药用组合物中聚丙烯酸聚合物的量可在很大范围内变化，这特别取决于该药用组合物中存在的聚合物的交联水平、聚合物的分子量、聚乙二醇的分子量、任选有机溶剂、药学活性剂和/或其它添加成分。
[0123]聚乙二醇和任选有机溶剂可包含少量的杂质。通常，聚乙二醇和任选有机溶剂的纯度大于约95％重量，优选大于约97％重量，更优选大于约98％重量，最优选大于约99％重量。
[0124]在另一实施方案中，存在所述任选有机溶剂，且包含丙二醇。在另一实施方案中，存在所述任选有机溶剂，且为丙二醇。
[0125]在另一实施方案中，存在所述任选有机溶剂，且包含甘油。在另一实施方案中，存在所述任选有机溶剂，且为甘油。
[0126]溶剂的总量(即聚乙二醇加上所述任选有机溶剂)通常为药用组合物的约10-约98wt％。
[0127]在另一实施方案中，溶剂的总量为药用组合物的约20-约98wt％。
[0128]在另一实施方案中，溶剂的总量为药用组合物的约25-约90wt％。
[0129]在另一实施方案中，溶剂的总量为药用组合物的约35-约95wt％。
[0130]在另一实施方案中，溶剂的总量为药用组合物的约45-约90wt％。
[0131]在另一实施方案中，溶剂的总量为药用组合物的约50-约95wt％。
[0132]在另一实施方案中，溶剂的总量为药用组合物的约60-约90wt％。
[0133]在另一实施方案中，溶剂的总量为药用组合物的约55-约95wt％。
[0134]在另一实施方案中，溶剂的总量为药用组合物的约70-约98wt％。
[0135]当存在时，任选有机溶剂的量可高达溶剂总量的约50wt％。
[0136]在一个实施方案中，所述药用组合物基本上不含任选有机溶剂。
[0137]在另一实施方案中，任选有机溶剂的量高达溶剂总量的约40wt％。
[0138]在另一实施方案中，任选有机溶剂的量高达溶剂总量的约30wt％。
[0139]在另一实施方案中，任选有机溶剂的量高达溶剂总量的约20wt％。
[0140]在另一实施方案中，任选有机溶剂的量高达溶剂总量的约10wt％。
[0141]在另一实施方案中，任选有机溶剂的量高达溶剂总量的约5wt％。
[0142]在另一实施方案中，任选有机溶剂的量为溶剂总量的约5wt％-约40wt％。
[0143]在另一实施方案中，任选有机溶剂的量为溶剂总量的约10wt％-约30wt％。
[0144]在另一实施方案中，任选有机溶剂的量为溶剂总量的约5wt％-约25wt％。
[0145]在另一实施方案中，任选有机溶剂的量为溶剂总量的约10wt％-约20wt％。
[0146]在一个实施方案中，所述聚乙二醇的平均分子量为约500g/mol。
[0147]在另一实施方案中，所述聚乙二醇的平均分子量为约400g/mol。
[0148]在另一实施方案中，所述聚乙二醇的平均分子量为约400g/mol，甘油为有机溶剂，药用组合物中存在的聚乙二醇和甘油的体积比为约80∶20。
[0149]在一个实施方案中，所述药用组合物包含聚丙烯酸、甘油和聚乙二醇。
[0150]在另一实施方案中，所述药用组合物包含交联聚丙烯酸、甘油和平均分子量为约400g/mol的聚乙二醇。
[0151]在另一实施方案中，所述药用组合物包含约0.1-约2wt％交联聚丙烯酸、约5-约30wt％甘油和约60-约93wt％平均分子量为约400g/mol的聚乙二醇。
[0152]在另一实施方案中，所述药用组合物包含约0.1-约1wt％交联聚丙烯酸、约5-约30wt％甘油和约60-约93wt％平均分子量为约400g/mol的聚乙二醇。
[0153]在另一实施方案中，所述药用组合物包含约0.5wt％交联聚丙烯酸、约19-约20wt％甘油和约73-约79wt％平均分子量为约400g/mol的聚乙二醇。
[0154]本发明的药用组合物中可用任何药学活性剂。但是，优选的药学活性剂具有不超过一个氨基。不想被理论束缚，据信具有超过一个氨基的药学活性剂可引起与聚丙烯酸聚合物的另外的交联，导致用于所需应用的凝胶太粘稠。
[0155]本发明的药用组合物可用下面的方法制备：只需将药学活性剂加入到聚乙二醇和任选有机溶剂中，如果存在的话(在最终药用组合物中通常需要所述溶剂量的约90％)，搅拌所得混合物直至药学活性剂溶解。可同时和/或依次加入一种或多种任选的添加剂，搅拌混合物直至添加成分溶解。然后可加入聚丙烯酸聚合物接着加入另外的溶剂，以提供药学活性剂在药用组合物中的所需浓度。任选地，在加入聚丙烯酸聚合物前将溶剂加热至约40℃。一旦所有所需成分加入后，所得溶液可被匀浆化，如约1-约10分钟，以形成均匀药用组合物。不想被理论束缚，据信较长的匀浆化时间和较高的匀浆化速度会导致药用组合物的粘度降低。匀浆化之后，将所得组合物静置直至形成凝胶。但是，本领域中熟练技术人员很容易认识到可能对上述制备本发明药用组合物的方法进行修改，例如，可改变向溶剂中加入成分的次序。
                    4.4药学活性剂
[0156]在一个实施方案中，所述药学活性剂以该药学活性剂的药学可接受盐的形式存在。
[0157]在另一实施方案中，所述药学活性剂为两性离子。
[0158]在另一实施方案中，所述药学活性剂为碱性化合物。
[0159]在另一实施方案中，所述药学活性剂为酸性化合物。
[0160]在另一实施方案中，所述药学活性剂为中性化合物。
[0161]药用组合物中药学活性剂的量通常为该药用组合物的约0.01-约5wt％。
[0162]在另一实施方案中，药用组合物中药学活性剂的量为药用组合物的约0.05-约5wt％。
[0163]在另一实施方案中，药用组合物中药学活性剂的量为药用组合物的约0.1-约3wt％。
[0164]在另一实施方案中，药用组合物中药学活性剂的量为药用组合物的约0.3-约2wt％。
[0165]在另一实施方案中，药用组合物中药学活性剂的量为药用组合物的约0.5-约4wt％。
[0166]在一个实施方案中，药用组合物中药学活性剂的量为药用组合物的约1-约5wt％。
[0167]在一个实施方案中，药用组合物中药学活性剂的量为药用组合物的约0.2-约2.5wt％。
[0168]在另一实施方案中，药用组合物中药学活性剂的量为药用组合物的约0.05-约1.5wt％。
[0169]在另一实施方案中，药用组合物中药学活性剂的量为药用组合物的约0.01-约1wt％。
[0170]但是，本领域中普通技术人员会认识到本发明药用组合物中的药学活性剂可在很大范围内变化，这取决于所述药用组合物中存在的药学活性剂和其它成分。
[0171]可用作本发明组合物活性药物成分的活性药物的实例包括但不限于α-肾上腺素能激动剂、β-肾上腺素能激动剂、α-肾上腺素能阻滞剂、β-肾上腺素能阻滞剂、醛糖还原酶抑制剂、合成代谢药(anabolics)、镇痛药(麻醉药和非麻醉药)、雄激素、麻醉剂、减食欲剂、驱虫药(如绦虫、线虫、盘尾丝虫、血吸虫等)、抗过敏药、抗阿米巴虫药、抗雄激素药、抗心绞痛药、抗心律不齐药、抗动脉硬化药、抗关节炎药、抗生素和其它抗菌药物、抗胆碱能药物、抗惊厥剂、抗抑郁药、抗糖尿病药、止泻药、抗利尿剂、抗雌激素药、抗真菌药、抗酵母药、抗青光眼药、抗促性腺激素药、抗痛风药、抗组胺药、抗高脂蛋白血症药、抗高血压药、抗甲状腺机能亢进药、抗肥大药、抗低血压药、抗甲状腺机能减退药、抗炎药、抗疟药、抗微生物药、抗偏头痛药、抗恶心药、抗肿瘤药、抗氧化剂、抗寄生虫药、抗帕金森综合征药、抗嗜铬细胞瘤药、抗肺炎药、抗增殖药、抗原生动物药(如利什曼原虫、毛滴虫、锥虫等)、止痒剂、抗牛皮癣药、精神抑制剂、解热药、抗风湿药、抗佝偻病药、抗皮脂溢药、防腐剂、解痉药、抗血栓形成药、镇咳药、抗溃疡药、抗尿石药、抗蛇毒血清、抗病毒药、抗焦虑药、苯二氮卓类拮抗剂、支气管扩张剂、钙通道阻滞剂、钙调节剂、强心剂、螯合剂、化疗药物、缩胆囊素拮抗剂、胆石溶解剂、促胆汁分泌剂、胆碱能药物、胆碱酯酶抑制剂、胆碱酯酶复活药、中枢神经系统兴奋药、解充血药、利尿剂、多巴胺受体激动剂、治疗或预防疼痛的药物、杀体外寄生虫药、酶、酶诱导剂、雌激素、胃液分泌抑制剂、糖皮质激素、促性腺物质、促性腺激素、生长激素、生长激素释放因子、生长刺激物质、溶血药、肝素激动剂、护肝药、安眠药、免疫增强药、免疫调节剂、免疫抑制剂、泌乳刺激激素、LH-RH刺激激动剂、抗脂肪肝药、红斑狼疮抑制剂、盐皮质激素、缩瞳药、单胺氧化酶抑制剂、粘液溶解药、肌松药、麻醉药拮抗剂、神经保护剂、neotropics、卵巢激素、催产药、胃蛋白酶抑制剂、蠕动刺激剂、孕激素、泌乳素抑制剂、前列腺素(protoglandins)、前列腺素类似物、蛋白酶抑制剂、呼吸兴奋药、硬化剂、镇静药、甾体类化合物s、溶栓剂、促甲状腺激素、穿透促进剂、促尿酸排除剂、血管收缩药、血管扩张药(如大脑、冠状、外周血管等)、血管保护剂、维生素、维生素源提取物、疗创药(包括但不限于美国专利No.5,719,197中列出的药物，其整个公开通过引用结合到本文中)及其组合物。可在如美国专利No.6,221,383中发现其它另外的或可替代的药学活性剂，其整个公开通过引用结合到本文中。
[0172]在一个实施方案中，所述药学活性剂包含抗菌药。
[0173]在另一实施方案中，所述药学活性剂包含抗真菌药。
[0174]在另一实施方案中，所述药学活性剂包含抗寄生虫药。
[0175]在另一实施方案中，所述药学活性剂包含抗病毒药。
[0176]在另一实施方案中，所述药学活性剂包含抗酵母药。
[0177]在另一实施方案中，所述药学活性剂包含甾体类化合物。
[0178]在另一实施方案中，所述药学活性剂包含抗炎药。
[0179]有效抗菌药的实例包括但不限于β-内酰胺类抗生素如青霉素类、阿莫西林、氨苄西林；和头孢菌素类；大环内酯类抗生素如竹桃霉素和红霉素；四环素类如四环素、土霉素和金霉素；普鲁卡因青霉素G；喹诺酮类如恩氟沙星、萘啶酸和诺氟沙星；磺胺类药物；氯霉素；氟苯尼考；甲砜霉素，氨基糖甙类如妥布霉素，链霉素，卡那霉素和庆大霉素；核苷类抗生素如多氧霉素B；放线菌紫素；杆菌肽；克念菌素A；头孢噻呋；克林霉素；环己酰亚胺；环丝氨酸；磷霉素；灰黄霉素；甲硝唑；莫能星；新生霉素；利福平；链丝菌素；四抗菌素；替米考星；泰乐菌素；放线菌素D；阿霉素；博来霉素B2；糖脂类如默诺霉素A；丝裂霉素C；野艽霉素；缬氨霉素；和万古霉素；(参见，如Bradford P.Smith，Large Animal InternalMedicine，2nd edn.，Mosby，St.Louis，1996，p.644和S.Birchard and R.Sherding，Saunders Manual of Small Animal Practice，W.B.SaundersCompany，Philadelphia，1994，p.739)。
[0180]有效抗真菌药的实例包括但不限于两性霉素B、克霉唑、酮康唑、咪康唑、5-氟胞嘧啶、恩康唑、依曲康唑、噻苯达唑和碘化物(参见，如Bradford P.Smith，Large Animal Internal Medicine，2ndedn.，Mosby，St.Louis，1996，p.576和S.Birchard and R.Sherding，Saunders Manual of Small Animal Practice，W.B.Saunders Company，Philadelphia，1994，p.576)。
[0181]有效抗病毒药的实例包括但不限于干扰素(参见，如Bradford P.Smith，Large Animal Internal Medicine，2nd edn.，Mosby，St.Louis，1996，p.646)。
[0182]有效抗酵母药的实例包括但不限于氨基糖甙类如妥布霉素、链霉素、卡那霉素和庆大霉素。
[0183]有效抗寄生虫药的实例包括但不限于硝唑尼特(NTA)；苯并咪唑类如噻苯达唑、芬苯达唑、甲苯达唑、奥芬达唑、奥苯达唑、阿苯达唑、帕苯达唑和非班太尔；四氢吡啶类如莫仑太尔酒石酸盐/双羟萘酸噻嘧啶；左旋咪唑、有机磷酸盐类如哈洛克酮、蝇毒磷、敌百虫和敌敌畏；哌嗪盐类；伊维菌素；和吩噻嗪(参见，如BradfordP.Smith，Large Animal Internal Medicine，2nd edn.，Mosby，St.Louis，1996，p.1688)。
[0184]有效抗炎药的实例包括但不限于甾体类化合物如倍他米松；皮质激素类如地塞米松；抗组胺类；非甾体类抗炎药如双氯芬酸、阿司匹林、氟尼辛葡胺、保泰松和布洛芬(参见，如Bradford P.Smith，Large Animal Internal Medicine，2nd edn.，Mosby，St.Louis，1996，p.645)。
[0185]在一个实施方案中，在单个药用组合物中可有多种药学活性剂。
[0186]在另一实施方案中，所述药学活性剂包含抗菌药、抗真菌药和甾体类化合物的组合。
[0187]本领域中熟练技术人员知道这些药学活性剂的有效量。本领域熟练技术人员可熟练地确定每种药学活性剂的最佳有效量的范围。
[0188]在本发明的一个实施方案中，当给予动物多种药学活性剂时，每种药学活性剂的有效量要小于未给予其它药学活性剂时其有效量。在这种情况下，不想被理论束缚，据信多种药学活性剂在治疗或预防病症(如细菌感染)中起协同作用。
[0189]在一个实施方案中，所述药学活性剂包含妥布霉素。
[0190]在另一实施方案中，所述药学活性剂包含妥布霉素癸酸脂肪酸盐(decanoic fatty acid salt)。
[0191]在另一实施方案中，所述药学活性剂包含妥布霉素油酸脂肪酸盐(oleic fatty acid salt)。
[0192]在另一实施方案中，所述药学活性剂包含妥布霉素乙酸盐。
[0193]在另一实施方案中，所述药学活性剂包含特比萘芬。
[0194]在另一实施方案中，所述药学活性剂包含特比萘芬癸酸脂肪酸盐。
[0195]在另一实施方案中，所述药学活性剂包含特比萘芬油酸脂肪酸盐。
[0196]在另一实施方案中，所述药学活性剂包含特比萘芬乙酸盐。
[0197]在另一实施方案中，所述药学活性剂包含倍他米松。
[0198]在另一实施方案中，所述药学活性剂包含乙酸倍他米松。
[0199]在另一实施方案中，所述药学活性剂包含氟苯尼考。
[0200]在另一实施方案中，所述药学活性剂包含甲砜霉素。
[0201]在另一实施方案中，所述药学活性剂包含氯霉素。
[0202]在另一实施方案中，所述药学活性剂包含庆大霉素。
[0203]在另一实施方案中，所述药学活性剂包含克霉唑。
[0204]在另一实施方案中，所述药学活性剂包含替米考星。
[0205]在另一实施方案中，所述药学活性剂包含四环素化合物。
[0206]在另一实施方案中，所述药学活性剂包含酮康唑。
[0207]在另一实施方案中，所述药学活性剂包含双氯芬酸。
[0208]在另一实施方案中，所述药学活性剂包含氟尼辛。
[0209]在另一实施方案中，所述药学活性剂包含卡洛芬。
[0210]在另一实施方案中，所述药学活性剂包含头孢菌素。
[0211]在另一实施方案中，所述药学活性剂包含妥布霉素或其药学可接受盐、特比萘芬或其药学可接受盐和倍他米松或其药学可接受酯的组合。
[0212]在另一实施方案中，所述药学活性剂包含妥布霉素癸酸脂肪酸盐、特比萘芬癸酸脂肪酸盐和倍他米松或其药学可接受酯的组合。
[0213]在另一实施方案中，所述药学活性剂包含约0.5-约3wt％妥布霉素癸酸脂肪酸盐、约0.5-约3wt％特比萘芬癸酸脂肪酸盐和约0.01-约0.5wt％倍他米松或其药学可接受酯。
[0214]在另一实施方案中，所述药学活性剂包含约1wt妥布霉素癸酸脂肪酸盐、约1wt％特比萘芬癸酸脂肪酸盐和约0.1wt％倍他米松或其药学可接受酯。
[0215]在另一实施方案中，所述药学活性剂包含氟苯尼考或其药学可接受酯、特比萘芬或其药学可接受盐和倍他米松或其药学可接受酯的组合。
[0216]在另一实施方案中，所述药学活性剂包含氟苯尼考或其药学可接受酯、特比萘芬油酸脂肪酸盐和倍他米松或其药学可接受酯的组合。
[0217]在另一实施方案中，所述药学活性剂包含约0.5-约3wt％氟苯尼考或其药学可接受酯、约0.5-约3wt％特比萘芬油酸脂肪酸盐和约0.01-约0.5wt％倍他米松或其药学可接受酯。
[0218]在另一实施方案中，所述药学活性剂包含约1wt％氟苯尼考或其药学可接受酯、约1wt％特比萘芬油酸脂肪酸盐和约0.1wt％倍他米松或其药学可接受酯。
[0219]在另一实施方案中，所述药学活性剂包含庆大霉素或其药学可接受盐、克霉唑或其药学可接受盐和倍他米松或其药学可接受酯。
[0220]在另一实施方案中，所述药学活性剂包含约0.5-约3wt％庆大霉素或其药学可接受盐、约0.5-约3wt％克霉唑或其药学可接受盐和约0.01-约0.5wt％倍他米松或其药学可接受酯。
[0221]在另一实施方案中，所述药学活性剂包含约1wt％庆大霉素或其药学可接受盐、约1wt％克霉唑或其药学可接受盐和约0.1wt％倍他米松或其药学可接受酯。
[0222]在一个实施方案中，通过将所述胺部分转化为其相反离子为脂肪酸部分的铵阳离子，具有胺部分的药学活性剂在本发明的药用组合物中以脂肪酸盐(″FAS″)形式存在，如在国际公开No.WO03/034988 A2中所描述，其整个公开通过引用结合到本文中。
[0223]不想被理论束缚，据信药学活性剂的FAS可提供附加的药学活性剂缓-或控-释(如反映在随时间推移更稳定的血药浓度上)。不想被理论束缚，据信当采用药学活性剂的FAS时所获得的附加的药学活性剂缓-或控-释是因为药学活性剂的FAS比药学活性剂本身或药学活性剂的其它非脂肪酸盐在水中的溶解度小，并因此被动物吸收得更缓慢。
             4.5任选药用组合物添加剂
[0224]如果需要，本发明的药用组合物可任选包含合适量的药学可接受防腐剂以提供对抗微生物生长的另外的保护。
[0225]用于本发明药用组合物的防腐剂的实例包括但不限于山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸及其盐、其它对羟基苯甲酸酯如对羟基苯甲酸丁酯、醇类如乙基或苄基醇、酚类化合物如苯酚或季胺化化物如苯扎氯铵类(如苄索氯铵)。
[0226]在一个实施方案中，任何加入到本发明药用组合物中的添加成分为被FDA指定为GRAS(公认为安全的)供动物使用或消耗。
[0227]在另一实施方案中，任何加入到本发明药用组合物中的添加成分为被FDA指定为GRAS供人使用或消耗。
[0228]在一个实施方案中，当给予动物时，任何添加到本发明药用组合物中的添加成分为无菌的。
                    4.6药用组合物
[0229]在一个实施方案中，所述药用组合物在约25℃的粘度为大于约1,000cps。
[0230]在另一实施方案中，所述药用组合物在约25℃的粘度为大于约2,000cps。
[0231]在另一实施方案中，所述药用组合物在约25℃的粘度为大于约5,000cps。
[0232]在另一实施方案中，所述药用组合物在约25℃的粘度为大于约10,000cps。
[0233]在另一实施方案中，所述药用组合物在约25℃的粘度为大于约15,000cps。
[0234]在另一实施方案中，所述药用组合物在约25℃的粘度为大于约20,000cps。
[0235]在另一实施方案中，所述药用组合物在约25℃的粘度为大于约25,000。
[0236]通常，所述药用组合物在约25℃的粘度为小于约100,000cps。
[0237]在一个实施方案中，所述药用组合物在约25℃的粘度为小于约75,000cps。
[0238]在另一实施方案中，所述药用组合物在约25℃的粘度范围为约1,000cps-约100,000cps。
[0239]在另一实施方案中，所述药用组合物在约25℃的粘度范围为约2,000cps-约100,000cps。
[0240]在另一实施方案中，所述药用组合物在约25℃的粘度范围为约5,000cps-约100,000cps。
[0241]在另一实施方案中，所述药用组合物在约25℃的粘度范围为约10,000cps-约100,000cps。
[0242]在另一实施方案中，所述药用组合物在约25℃的粘度范围为约20,000cps-约100,000cps。
[0243]在另一实施方案中，所述药用组合物在约25℃的粘度范围为约25,000cps-约100,000cps。
[0244]在另一实施方案中，所述药用组合物在约25℃的粘度范围为约2,000cps-约75,000cps。
[0245]在另一实施方案中，所述药用组合物在约25℃的粘度范围为约5,000cps-约75,000cps。
[0246]在另一实施方案中，所述药用组合物在约25℃的粘度范围为约10,000cps-约75,000cps。
[0247]在另一实施方案中，所述药用组合物在约25℃的粘度范围为约20,000cps-约75,000cps。
[0248]在另一实施方案中，所述药用组合物在约25℃的粘度范围为约25,000cps-约75,000cps。
[0249]在另一实施方案中，所述药用组合物在约25℃的粘度范围为约1,000cps-约25,000cps。
[0250]在另一实施方案中，所述药用组合物在约25℃的粘度范围为约2,000cps-约25,000cps。
[0251]在另一实施方案中，所述药用组合物在约25℃的粘度范围为约5,000cps-约25,000cps。
[0252]在另一实施方案中，所述药用组合物在约25℃的粘度范围为约2,000cps-约18,000cps。
[0253]在另一实施方案中，所述药用组合物在约25℃的粘度范围为约5,000cps-约18,000cps。
[0254]用Brookfield DV-E viscometer(购自Brookfield ofMiddleboro，MA)测定粘度。
[0255]在一个实施方案中，所述药用组合物基本上不含水。基本上不含水的药用组合物的优势为它们不促进细菌生长。因此，在基本上不含水的药用组合物中通常不必包含防腐剂。但是，在一些实施方案中，所述非水性药用组合物包含防腐剂。
[0256]在一个实施方案中，所述药用组合物包含羟丙基甲基纤维素、甘油、环亚甲基甘油醚、妥布霉素或其药学可接受盐、特比萘芬或其药学可接受盐和倍他米松或其药学可接受酯。
[0257]在另一实施方案中，所述药用组合物包含羟丙基甲基纤维素、甘油、环亚甲基甘油醚、妥布霉素癸酸脂肪酸盐、特比萘芬癸酸脂肪酸盐和倍他米松或其药学可接受酯。
[0258]在另一实施方案中，所述药用组合物包含约0.2-约7wt％羟丙基甲基纤维素、约3-约20wt％甘油、约65-约86wt％环亚甲基甘油醚、约0.5-约3wt％妥布霉素癸酸脂肪酸盐、约0.5-约3wt％特比萘芬癸酸脂肪酸盐和约0.01-约0.5wt％倍他米松或其药学可接受酯。
[0259]在另一实施方案中，所述药用组合物包含约4wt％羟丙基甲基纤维素、约9-约10wt％甘油、约78-约85wt％环亚甲基甘油醚、约1wt％妥布霉素癸酸脂肪酸盐、约1wt％特比萘芬癸酸脂肪酸盐和约0.1wt％倍他米松或其药学可接受酯。
[0260]在另一实施方案中，所述药用组合物包含羟丙基甲基纤维素、甘油、环亚甲基甘油醚、妥布霉素或其药学可接受盐、特比萘芬或其药学可接受盐、倍他米松或其药学可接受盐和苄索氯铵。
[0261]在另一实施方案中，所述药用组合物包含羟丙基甲基纤维素、甘油、环亚甲基甘油醚、妥布霉素癸酸脂肪酸盐、特比萘芬癸酸脂肪酸盐、倍他米松或其药学可接受酯和苄索氯铵。
[0262]在另一实施方案中，所述药用组合物包含约0.2-约7wt％羟丙基甲基纤维素、约3-约20wt％甘油、约65-约86wt％环亚甲基甘油醚、约0.5-约3wt％妥布霉素癸酸脂肪酸盐、约0.5-约3wt％特比萘芬癸酸脂肪酸盐、约0.01-约0.5wt％倍他米松或其药学可接受酯和约0.005-约0.1wt％苄索氯铵。
[0263]在另一实施方案中，所述药用组合物包含约4wt％羟丙基甲基纤维素、约9-约10wt％甘油、约78-约85wt％环亚甲基甘油醚、约1wt％妥布霉素癸酸脂肪酸盐、约1wt％特比萘芬癸酸脂肪酸盐、约0.1wt％倍他米松或其药学可接受酯和约0.02wt％苄索氯铵。
[0264]在一个实施方案中，所述药用组合物包含聚丙烯酸，甘油，聚乙二醇，氟苯尼考或其药学可接受酯、特比萘芬或其药学可接受盐和倍他米松或其药学可接受酯。
[0265]在另一实施方案中，所述药用组合物包含交联聚丙烯酸、甘油、平均分子量为约400g/mol的聚乙二醇、氟苯尼考或其药学可接受酯、特比萘芬油酸脂肪酸盐和倍他米松或其药学可接受酯。
[0266]在另一实施方案中，所述药用组合物包含约0.1-约5wt％交联聚丙烯酸、约5-约30wt％甘油、约60-约93wt％平均分子量为约400g/mol的聚乙二醇、约0.5-约3wt％氟苯尼考或其药学可接受酯、约0.5-约3wt％特比萘芬油酸脂肪酸盐和约0.01-约0.5wt％倍他米松或其药学可接受酯。
[0267]在另一实施方案中，所述药用组合物包含约0.5wt％交联聚丙烯酸、约19-约20wt％甘油、约73-约79wt％平均分子量为约400g/mol的聚乙二醇、约1wt％氟苯尼考或其药学可接受酯、约1wt％特比萘芬油酸脂肪酸盐和约0.1wt％倍他米松或其药学可接受酯。
[0268]在一个实施方案中，所述药用组合物包含聚丙烯酸、甘油、聚乙二醇、氟苯尼考或其药学可接受酯、特比萘芬或其药学可接受盐、倍他米松或其药学可接受酯和苄索氯铵。
[0269]在另一实施方案中，所述药用组合物包含交联聚丙烯酸、甘油、平均分子量为约400g/mol的聚乙二醇、氟苯尼考或其药学可接受酯、特比萘芬油酸脂肪酸盐、倍他米松或其药学可接受酯和苄索氯铵。
[0270]在另一实施方案中，所述药用组合物包含约0.1-约5wt％交联聚丙烯酸、约5-约30wt％甘油、约60-约93wt％平均分子量为约400g/mol的聚乙二醇、约0.5-约3wt％氟苯尼考或其药学可接受酯、约0.5-约3wt％特比萘芬油酸脂肪酸盐、约0.01-约0.5wt％倍他米松或其药学可接受酯和约0.005-约0.1wt％苄索氯铵。
[0271]在另一实施方案中，所述药用组合物包含约0.5wt％交联的聚丙烯酸、约19-约20wt％甘油、约73-约79wt％平均分子量为约400g/mol的聚乙二醇、约1wt％氟苯尼考或其药学可接受酯、约1wt％特比萘芬油酸脂肪酸盐、约0.1wt％倍他米松或其药学可接受酯和约0.02wt％苄索氯铵。
[0272]在一个实施方案中，所述药用组合物包含羟丙基甲基纤维素，甘油，环亚甲基甘油醚，庆大霉素或其药学可接受盐、克霉唑或其药学可接受盐和倍他米松或其药学可接受酯。
[0273]在另一实施方案中，所述药用组合物包含羟丙基甲基纤维素、甘油、环亚甲基甘油醚、庆大霉素癸酸脂肪酸盐、克霉唑癸酸脂肪酸盐和倍他米松或其药学可接受酯。
[0274]在另一实施方案中，所述药用组合物包含约0.2-约7wt％羟丙基甲基纤维素、约3-约20wt％甘油、约65-约86wt％环亚甲基甘油醚、约0.5-约3wt％庆大霉素癸酸脂肪酸盐、约0.5-约3wt％克霉唑癸酸脂肪酸盐和约0.01-约0.5wt％倍他米松或其药学可接受酯。
[0275]在另一实施方案中，所述药用组合物包含约4wt％羟丙基甲基纤维素、约9-约10wt％甘油、约78-约85wt％环亚甲基甘油醚、约1wt％庆大霉素癸酸脂肪酸盐、约1wt％克霉唑癸酸脂肪酸盐和约0.1wt％倍他米松或其药学可接受酯。
[0276]在另一实施方案中，所述药用组合物包含羟丙基甲基纤维素、甘油、环亚甲基甘油醚、庆大霉素或其药学可接受盐、克霉唑或其药学可接受盐、倍他米松或其药学可接受盐和苄索氯铵。
[0277]在另一实施方案中，所述药用组合物包含羟丙基甲基纤维素、甘油、环亚甲基甘油醚、庆大霉素癸酸脂肪酸盐、克霉唑癸酸脂肪酸盐、倍他米松或其药学可接受酯和苄索氯铵。
[0278]在另一实施方案中，所述药用组合物包含约0.2-约7wt％羟丙基甲基纤维素、约3-约20wt％甘油、约65-约86wt％环亚甲基甘油醚、约0.5-约3wt％庆大霉素癸酸脂肪酸盐、约0.5-约3wt％克霉唑癸酸脂肪酸盐、约0.01-约0.5wt％倍他米松或其药学可接受酯和约0.005-约0.1wt％苄索氯铵。
[0279]在另一实施方案中，所述药用组合物包含约4wt％羟丙基甲基纤维素、约9-约10wt％甘油、约78-约85wt％环亚甲基甘油醚、约1wt％庆大霉素癸酸脂肪酸盐、约1wt％克霉唑癸酸脂肪酸盐、约0.1wt％倍他米松或其药学可接受酯和约0.02wt％苄索氯铵。
            4.7治疗或预防动物病症的方法
[0280]在一个实施方案中，治疗或预防动物病症的方法包括通过耳部应用本发明的药用组合物给予需要其的动物治疗有效量的药学活性剂。
[0281]在一个实施方案中，治疗或预防动物病症的方法包括通过眼部应用本发明的药用组合物给予需要其的动物治疗有效量的药学活性剂。
[0282]在一个实施方案中，治疗或预防动物病症的方法包括通过局部应用本发明的药用组合物给予需要其的动物治疗有效量的药学活性剂。
[0283]本发明的药用组合物还可口服给药。为了使药用组合物口服给药，所述药用组合物可被装入胶囊如硬胶囊或软胶囊中，将胶囊经口给予动物。用于本发明的合适的胶囊为Shionogi Qualicaps(购自Shionogi & Co.，Ltd of Osaka，Japan)。口服剂型可被设计为在胃中立即或几乎立即释放药用活性化合物，或在胃中提供药用活性化合物的缓释。口服剂型还可被设计为在肠中立即或几乎立即释放药用活性化合物，或在肠中提供药用活性化合物的缓释。为了延迟药用活性化合物的释放直至其进入肠中，胶囊被包上肠溶衣。通常肠溶衣为pH敏感性聚合物如EudragitL-100(购自DeGussa AG ofFrankfurt，Germany)。可改变药用活性化合物的释放速率，例如，通过改变药用组合物中聚合物的量、聚合物的交联程度和药用组合物中的溶剂。
[0284]本发明的药用组合物为粘稠的组合物。包含药物的粘稠组合物在治疗或预防动物病症方面比不太粘稠(较稀的)液体组合物具有优势。例如，在局部应用、耳部应用和眼部应用时，特别是兽用时，较稀的液体制剂比更粘稠(较稠)的制剂更容易从给药靶部位洗去或擦去。对于治疗如微生物感染的病症，特别是在非人类动物中，较稠药用组合物的优势包括可在靶部位较长时间保持药学活性剂如抗生素的存在。
[0285]本发明的药用组合物特别用于兽药，尤其是耳部应用。例如，当治疗或预防小动物的耳部微生物感染时，如猫和狗，给予的药用组合物的量通常为约0.5mL每只耳朵。但是，可给予较大的动物较大的量。
[0286]与市售药用组合物相比，本发明的药用组合物在兽药方面具有优势，尤其是耳部应用。例如，当用市售药用组合物治疗或预防动物的耳部微生物感染时，动物通常摇头并将该组合物从靶感染部位弄出(经常完全弄出耳朵)。这种情况很容易在市售抗生素组合物上发生，因为它们具有较低的粘度。但是，具有较高粘度的本发明药用组合物不容易被弄出，因此使得它们可更有效地将药学活性剂递送到靶感染部位，并在感染部位存在较长的时间以提供药学活性剂控制-或缓释。
[0287]本发明的药用组合物的优越之处在于其比市售药用组合物具有更少的用药频率。通常只要两剂或一剂的本发明的药用组合物即可有效治疗或预防动物的微生物感染。相反，市售药用组合物通常需要更多剂。例如，OTOM AX(购自Schering-Plough AnimalHealth of Union NJ)需要每天2剂给药7天。
[0288]另外，本发明的药用组合物通常比水性或半水性制剂更具亲脂性。不想被理论束缚，据信本发明的药用组合物的增强的亲脂性使得它们比水性或半水性制剂更有效，特别是在治疗或预防动物耳部感染时，因为本发明的药用组合物与动物耳部的高度亲脂性环境更相容。
[0289]本发明的药用组合物还能很好地粘附于皮肤，因此可用于局部应用。
[0290]本发明的药用组合物可使药学活性剂以药学有效量控或缓释长达约15天甚至更久。
[0291]在一个实施方案中，本发明的药用组合物使药学活性剂以药学有效量控或缓释至少约4-约15天.
[0292]在另一实施方案中，本发明的药用组合物使药学活性剂以药学有效量控或缓释至少约4-约10天.
[0293]在另一实施方案中，本发明的药用组合物使药学活性剂以药学有效量控或缓释至少约1周.
[0294]在一个实施方案中，所述动物为非人类动物。
[0295]在另一实施方案中，所述动物为人类。
[0296]在另一实施方案中，所述动物为猫。
[0297]在另一实施方案中，所述动物为狗。
[0298]在另一实施方案中，所述动物为奶牛。
[0299]在另一实施方案中，所述动物为猪。
[0300]在另一实施方案中，所述动物为绵羊。
[0301]在另一实施方案中，所述动物为马。
[0302]在优选的实施方案中，本发明的药用组合物，通过提供药学活性剂的控或缓释，可降低毒性，特别是对小动物如猫和狗。因此，本发明的药用组合物比常规立即释放制剂具有更好的治疗特性。包括通过局部、耳部或眼部应用本发明药用组合物将药学活性剂给予动物的方法允许所给予动物的药学活性剂可能对被治疗的动物具有潜在的毒性甚至导致死亡(如果以目前的剂型给药的话)。通过方便地提供药学活性剂的控或缓释，本发明的药用组合物可以更少的频率给药，因此比给予药学活性剂的常规方式更容易使用、更方便且更划算(cost effective)。
[0303]有效治疗或预防病症如细菌感染的药学活性剂的量可由标准临床技术确定。另外，可任选用体外或体内测定来帮助确定最佳剂量范围。所用的准确剂量还取决于给药途径、病症的严重性和被治疗的动物，可根据开业医生的判断和/或每个动物的情况而定。但是，合适的有效剂量范围通常为约0.1mg/kg体重-约100mg/kg体重，优选约1mg/kg体重-约50mg/kg体重，更优选约2mg/kg体重-约30mg/kg体重，例如为约5mg/kg体重-约100mg/kg体重。部位描述的有效剂量是指所有给予的药学活性剂的总量；即如果给予多于一种药学活性剂，所述有效剂量相当于给药总量。
[0304]通常，局部组合物为约每天一次-约每周一次给药直至病症减轻。
[0305]在一个实施方案中，所述局部组合物为每天给药一次直至病症减轻。
[0306]在另一实施方案中，所述局部组合物为每周给药一次直至病症减轻。
[0307]在另一实施方案中，所述局部应用持续约4周。
[0308]在另一实施方案中，所述局部应用持续约3周。
[0309]在另一实施方案中，所述局部应用持续约2周。
[0310]在另一实施方案中，所述局部应用持续约1周。
[0311]在一个实施方案中，约每7天给予一份有效剂量直至症状减轻。
[0312]在另一实施方案中，约每7天给予一份有效剂量，持续约4周。
[0313]在另一实施方案中，约每7天给予一份有效剂量，持续约2周。
[0314]在另一实施方案中，给予单个有效剂量。
[0315]在另一实施方案中，约24小时分开给予2份有效剂量。
[0316]在另一实施方案中，约48小时分开给予2份有效剂量。
[0317]在另一实施方案中，约每24小时给予一份有效剂量直至症状减轻。
[0318]在另一实施方案中，约每12小时给予一份有效剂量直至病症减轻。
[0319]在另一实施方案中，约每24小时给予一份有效剂量，持续约4周。
[0320]在另一实施方案中，约每12小时给予一份有效剂量，持续约4周。
[0321]在另一实施方案中，约每24小时给予一份有效剂量，持续约2周。
[0322]在另一实施方案中，约每12小时给予一份有效剂量，持续约2周。
[0323]在另一实施方案中，约每24小时给予一份有效剂量，持续约1周。
[0324]在另一实施方案中，约每12小时给予一份有效剂量，持续约1周。
[0325]在另一实施方案中，约每7天给予一份有效剂量，持续约2周。
[0326]在另一实施方案中，每天给予一次有效剂量直至病症减轻。总剂量可任选被分为日剂量和/或约2-约4份单个剂量。
[0327]在一个实施方案中，所述病症为细菌感染。
[0328]可用本发明的药用组合物治疗的代表性的细菌感染包括但不限于由巴斯德氏菌属(Pasteurella)、嗜血杆菌属(Haemophilus)、梭形杆菌属(Fusobacterium)、摩拉克氏菌属(Moraxella)、拟杆菌属(Bacteroides)、气单胞菌属(Aeromonas)、埃希氏杆菌属(Escherichia)、肠杆菌属(Enterobacter)、克雷伯氏菌属(Klebsiella)、沙门氏菌属(Salmonella)、志贺氏菌属(Shigella)、沙雷氏菌属(Serratia)、脲原体属(Ureaplasma)、衣原体属(Chlamydia)、放线杆菌属(Actinobacillus)、链球菌属(Streptococcus)、爱德华氏菌属(Edwardsiella)、葡萄球菌属(Staphylococcus)、肠球菌属(Enterococcus)、博德特氏菌属(Bordetella)、变形菌(Proteus)、支原体属(Mycoplasma)或曼氏杆菌属(Mannheimia)的细菌引起的细菌感染。
[0329]可用本发明的药学活性剂治疗的代表性的细菌感染包括但不限于由溶血性巴斯德氏菌(Pasteurella haemolytica)、出血败血性巴斯德氏菌(Pasteurella multocida)、溶血性巴斯德氏菌(Pasteurellahaemolytica)、睡眠嗜血杆菌(Haemophilus somnus)、胸膜肺炎放线杆菌(Actinobacillus pleuropneumoniae)、酿脓放线菌(Actinomycespyogenes)、绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella Pneumonia)、埃希氏杆菌属Faecalis(EscherichiaFaecalis)、大肠埃希菌(Escherichia Coli)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus Aureaus)、化脓性链球菌(Streptococcus Pyogenes)、枯草杆菌(Bacillus Subtilis)、链球菌(Streptococcus spp.)、葡萄球菌(Staphylococcus spp.)、摩拉克氏菌(Moraxella spp.)、沙门氏菌(Salmonella spp.)、拟杆菌(Bacteroides spp.)、产吲哚消化球菌(Peptococcus indolicus)、梭形杆菌(Fusobacterium spp.)、牛支原体(Mycoplasma bovis)、不等支原体(Mycoplasma dispar)、脲原体(Ureaplasma spp.)、衣原体(Chlamydia spp.)、蕈状支原体(Mycoplasmamycoides)、绵羊肺炎支原体(Mycoplasma ovipneumonia)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、克雷伯氏菌属(Klebsiella)沙门氏菌属(salmonella)、志贺氏菌属(Shigella)、变形菌属(Proteus)肠杆菌属(Enterobacter)、沙雷氏菌属(Serratia)和支气管败血性博德特菌(Bordetella bronchoseptica)引起的细菌感染。
[0330]不想被理论束缚，据信非水凝胶环境的存在或将药学活性剂装入胶囊可比在水性凝胶中(其最大载量据信仅为包含水性组合物的约0.3％重量)或使用脂质体的制剂(其最大载量据信仅为包含脂质体的组合物的约1％重量)具有更高的载量。实际上，包含均匀分散的药学活性成分的药用组合物已被制成包含本发明药用组合物的至少约5％重量的药用组合物。
                      4.8药盒
[0331]本发明包括可简化向动物给予药学活性剂的药盒。本发明的典型的药盒包含本发明药用组合物的单位剂型。在一个实施方案中，所述单位剂型为包含本发明药用组合物的可被方便地消毒的容器(如管形瓶、小药袋、试管、注射器等)。药盒还可包含指导使用药学活性剂治疗或预防病症的标签或印刷的说明书。在另一实施方案中，药盒包含本发明药用组合物的单位剂型和滴管、注射器或其它用于给予药用组合物的涂敷器(applicator)。通常，药盒的成分，如单位剂型和说明书包含在合适的包装材料中。
                    5.实施例
[0332]下面的实施例是为了帮助理解本发明而不应被解释为对本文描述和要求保护的发明的限制。在本领域熟练技术人员的范围内的本发明的这些变更，包括现在已知的或随后发现的所有同等的取代，以及制剂中的改变或实验设计中的较小变化，都应被认为是在本发明的范围内。
      实施例5.1：本发明的聚合物-溶剂药用组合物
[0333]将约63g甘油和约523.3g稳定的环亚甲基甘油醚的混合物加入到空烧瓶中。在搅拌下向所得混合物中加入约5g妥布霉素、约5g特比萘芬、约12.7g癸酸、约0.5g乙酸倍他米松和约0.1g苄索氯铵防腐剂。在40℃下搅拌所得溶液，得到澄清溶液。然后向该澄清溶液中加入约20g HPMC(羟丙基甲基纤维素)，所得溶液用Omni International model GLH Homogenizer(购自Omni Internationalof Marietta，GA)在3000rpm匀浆化约3分钟。所得均匀溶液在约20-25℃下在暗处静置约12小时。所得凝胶包含约1wt％癸酸盐形式的妥布霉素、约1wt％癸酸盐形式的特比萘芬、约0.1wt％乙酸倍他米松和约0.02wt％苄索氯铵，在25℃下的粘度为约8,020cps。
      实施例5.2：本发明的聚合物-溶剂药用组合物
[0334]将约63g甘油、约5g妥布霉素、约3.75g特比萘芬、约3.2g油酸、约3.9g癸酸、约2g乙酸、约0.5g乙酸倍他米松和约0.1g苄索氯铵防腐剂在搅拌下在烧瓶中混合。加入稳定的环亚甲基甘油醚使总体积达到约500mL。然后将所得溶液在约40℃下声处理约10分钟，得到澄清溶液。然后将该澄清溶液冷却至约20-25℃。该约500mL溶液的最终重量为约605g。然后将该溶液转移至1L烧杯中，将其在约40℃的水浴中平衡。然后向该澄清溶液中加入约20g HPMC(羟丙基甲基纤维素)，将其用Omni International modelGLH Homogenizer(购自Omni International of Marietta，GA)在约3000rpm匀浆化约3-约5分钟。所得均匀溶液在约40℃下静置约5分钟，在约40℃声处理约5分钟以从该溶液中除去所有可见泡泡，将其在约20-25℃下在暗处静置约12小时，得到凝胶。所得凝胶包含约1wt％癸酸、油酸和乙酸盐混合物形式的妥布霉素；约1wt％癸酸、油酸和乙酸盐混合物形式的特比萘芬；约0.1wt％乙酸倍他米松；和约0.02wt％苄索氯铵；在25℃的粘度为约4,188cps。
      实施例5.3：本发明的聚合物-溶剂药用组合物
[0335]将约126g甘油、约5g氟苯尼考、约5g特比萘芬、约6.5g油酸、约0.5g乙酸倍他米松和约0.1g苄索氯铵防腐剂在烧瓶中混合。向该烧瓶中加入约430g聚乙二醇400(PEG 400)，将所得溶液在约43℃下搅拌约45分钟，然后声处理约5分钟，得到澄清溶液。然后将该澄清溶液在约40℃的水浴中平衡，向溶液中加入约2.5gCARBOMERTM 941(交联的聚丙烯酸聚合物，购自Noveon，Inc.，ofCleveland，OH)。然后将该溶液用Omni International model GLHHomogenizer(购自Omni International of Marietta，GA)在约3000rpm下匀浆化约5分钟，然后声处理约5分钟以从溶液中除去所有可见泡泡。将该溶液在约20-25℃下静置约12小时，得到澄清凝胶。所得凝胶包含约1wt％氟苯尼考、约1wt％油酸盐形式的特比萘芬、约0.1wt％乙酸倍他米松和约0.02wt％苄索氯铵，在25℃下的粘度为约2,002cps。
      实施例5.4：本发明的聚合物-溶剂药用组合物
[0336]将约50.4g甘油加入到第一个烧瓶中，加入足量的乳酸乙酯使体积达到约140mL。搅拌所得溶剂混合物并加热至约40℃。向该溶剂混合物中加入约2.0g妥布霉素和约3.8g癸酸，将所得溶液搅拌至澄清。
[0337]在第二个烧瓶中加入约2.0g特比萘芬和约2.88mL油酸，将所得混合物加热至约40℃。向所得混合物中加入足量的乙酸乙酯使体积达到约60mL。向所得溶液中加入约200mg乙酸倍他米松和约40mg苄索氯铵，将该溶液在约40℃下搅拌直至澄清。
[0338]然后将第一个烧瓶的内容物和第二个烧瓶的内容物混合并在约40℃下搅拌，在搅拌在向所得溶液中加入约7.0g HPMC。然后将所得溶液在约20-25℃下静置约12小时，得到凝胶。
[0339]所得凝胶包含约1wt％癸酸盐和油酸盐混合物形式的妥布霉素、约1wt％癸酸盐和油酸盐混合物形式的特比萘芬、约0.1wt％乙酸倍他米松和约0.02wt％苄索氯铵，在25℃的粘度为约7,170cps。
      实施例5.5：本发明的聚合物-溶剂药用组合物
[0340]在第一个烧瓶中加入约63.0g甘油，接着加入PEG 400(约398.2g)和油酸(约6.5g)，搅拌所得混合物并加热至40℃。向该混合物中加入约5.0g特比萘芬、约5.0g氟苯尼考、约500mg乙酸倍他米松和约100mg苄索氯铵，在约40℃下搅拌所得溶液约1小时直至澄清。
[0341]在50mL离心管中加入约12g PEG 400，接着加入约1.25g CARBOMERTM 941(交联的聚丙烯酸聚合物，购自Noveon，Inc.，ofCleveland，OH)。用涡旋搅拌器充分混合所得混合物，然后在搅拌下在约40℃与第一个烧瓶中的内容物混合。将向50mL离心管中加入约12g PEG 400，接着加入约1.25g CARBOMERTM 941(交联的聚丙烯酸聚合物，购自Noveon，Inc.，Cleveland，OH)，用涡旋搅拌器充分混合所得混合物，在搅拌下在约40℃将所得混合物加入到第一个烧瓶的内容物中的步骤再重复2次。然后在约40℃下搅拌第一个烧瓶的内容物约60分钟。然后将第一个烧瓶中的内容物在约20-25℃下静置约12小时，得到凝胶。
[0342]所得凝胶包含约1wt％油酸盐形式的特比萘芬、约1wt％氟苯尼考、约0.1wt％乙酸倍他米松和约0.02wt％苄索氯铵，在25℃的粘度为约35,480cps。
   实施例5.6：用本发明药用组合物治疗人类的真菌感染
[0343]将实施例8.5的药用组合物给予患脚气(Athlete′s foot)的24岁男性的脚。给予该药用组合物每周一次，持续3周。3周后，所述患者注意到真菌感染的症状消失，如减少了搔痒、发红和炎症。
实施例5.7：药用组合物的稳定性
[0344]将如实施例8.1所述制备的药用组合物在约40℃或约70℃的温度下孵育达7天，以监测特比萘芬随时间和温度的降解。仅监测特比萘芬，因为已知特比萘芬为实施例8.1的药用组合物中最不稳定的成分。在每个时间点用下面的HPLC程序检测特比萘芬的浓度：
称200mg的药用组合物装入100mL容量瓶，用50∶50的约pH2.4的约25mM磷酸盐缓冲液混合物和约50∶50的甲醇∶乙腈混合物加至100mL，振摇约1分钟。然后通过Acrodisc 25mm注射器式滤器(0.2μmUltipore尼龙膜)过滤约2mL所得溶液，将约10μL过滤的溶液注射入Phenomenex Luna，5：m，C8 100A，250mm×4.6mm，分析HPLC柱。HPLC流速为约1mL/min，用约50％的约pH 2.4的约25mM的磷酸盐缓冲液和约50％的约50∶50的甲醇∶乙腈混合物洗脱约40分钟。该HPLC装有UV检测器。在约223nm处检测特比萘芬。
[0345]表1中提供了所述稳定性试验的结果。
表1.实施例5.1的药用组合物中特比萘芬的稳定性
  温度℃   时间(天)     ％降解
  40   1     1.1
  40   2     1.2
  40   3     2.8
  40   4     1.8
  40   5     1.2
  40   6     1.5
  40   7     2.2
  温度℃   时间(天)     ％降解
  70   1     1.1
  70   2     1.2
  70   3     1.8
  70   4     -0.3
  70   5     1.9
  70   6     3
  70   7     -17.2
[0346]表1中的数据表明实施例5.1的药用组合物具有良好的稳定性。
                实施例5.8：临床试验
[0347]给予耳部感染的几只狗实施例5.1或5.5的药用组合物。
[0348]按照下面的实验方案来评价本发明的药用组合物的临床效果。
[0349]在第0天，由兽医检查耳部感染的狗，根据下面与外耳炎相关的体征对每只耳朵进行临床评分：疼痛、红斑、分泌液、肿胀、气味和溃疡。采用下面的评分标准：
疼痛：
0＝无
1＝轻度/中等：触诊疼痛
2＝严重：当耳廓抬起时疼痛
红斑
0＝无
1＝轻度/中等：用耳镜几乎观察不到明显的可见红色
2＝严重：延伸至耳廓的甜菜红或樱桃红或红斑
分泌液
0＝无
1＝轻度/中等：耳道中可见少量
2＝严重：延伸出耳道并可能结痂
肿胀
0＝无
1＝轻度/中等(mild moderate)：少许耳道闭塞
2＝严重：耳道完全闭塞
气味
0＝无
1＝轻度/中等：当抬起耳廓时明显恶臭
2＝严重：未抬起耳廓露出耳道即有明显恶臭
溃疡
0＝无
1＝轻度/中等：轻度磨损
2＝严重：可能出血的磨损
[0350]结合疼痛、红斑、分泌液、肿胀、气味和溃疡的分数，得到为0-12的总临床评分，12分为最严重的外耳炎，0分为最轻的外耳炎。
[0351]在第0天，还对狗进行物理检查，将擦耳的药签进行细菌和酵母培养，第二根擦耳的药签用来制备滚动涂片(roll smear)以鉴定细菌和/或酵母。还用没有抗微生物和抗炎活性的清洗液来清洗狗耳朵，将多余的溶液从耳朵中除去。然后对每只感染的耳朵给予约0.5mL实施例5.1或5.5的药用组合物，并揉耳朵以分布药用组合物。
[0352]在第7()2天)，再用第0天所用的同样的评分标准对每只耳朵进行临床评分。在第7()2天)，再给予每只感染耳朵0.5mL与第0天给予的同样的药用组合物，揉耳朵以分布所述药用组合物。
[0353]在第14()2天)，再用第0天所用的同样的评分标准对每只耳朵进行临床评分。
[0354]在试验中使用两种性别的、不同体重和生理状态的不同品种的狗。所有的狗都至少8周大并大体健康。入选进入试验的狗在第0天的最小总临床评分为6，在最近一个月未接受全身或耳部抗微生物药或抗炎药物的治疗，具有完整的鼓膜，在滚动涂片上可见细菌或酵母，未同时发生耳螨感染。
[0355]下面的表II中提供了该试验的结果。A组的狗用实施例5.1的药用组合物治疗，B组的狗用实施例5.5的药用组合物治疗。
表II
    动物编号                                 得分
             第0天        第7天         第14天
    左耳     右耳   左耳   右耳   左耳   右耳
    组别A1
    3     6     2   3   2   2   1
    6     11     0   4   0   4   0
    9     6     6   3   3   2   2
    12     12     11   12   10   12   12
    组别B2
    2     8     4   3   3   2   1
    5     12     12   7   8   2   3
    8     6     8   5   5   5   5
    11     8     9   1   2   5   5
    14     12     0   9   0   12   0
1A组的狗用实施例8.1的药用组合物治疗。
2B组的狗用实施例8.5的药用组合物治疗。
[0356]表II中的数据清楚地表明本发明的药用组合物可有效治疗狗耳部微生物感染。
[0357]本发明公开的特定实施方案是为了示例本发明的几个方面，而不是将本发明限制于其范围内，任何功能上同等的实施方案都在本发明的范围内。实际上，除了本文已经描述和显示的以外，本领域中熟练技术人员应明白本发明的各种修饰都在所附的权利要求的范围内。
[0358]引用了许多参考文献，其整个公开通过引用结合到本文中。

Claims (33)

1.一种药用组合物，所述组合物包含：
选自环亚甲基甘油醚、乳酸乙酯及其混合物的第一有机溶剂；
羟丙基甲基纤维素；和
药学活性剂，
其中所述药用组合物为凝胶形式。
2.权利要求1的药用组合物，其中所述药用组合物基本上不含水。
3.权利要求1的药用组合物，其中所述药用组合物还包含选自甘油、丙二醇、聚乙二醇及其混合物的第二有机溶剂。
4.权利要求3的药用组合物，其中第二有机溶剂包含甘油。
5.权利要求3的药用组合物，其中第二有机溶剂包含丙二醇。
6.权利要求3的药用组合物，其中第二有机溶剂包含聚乙二醇。
7.权利要求1的药用组合物，其中所述药学活性剂包含抗菌药、抗真菌药、抗寄生虫药、抗酵母药、抗病毒药、抗炎药或其组合。
8.权利要求7的药用组合物，其中所述药学活性剂包含抗菌药、抗真菌药和甾体类化合物中的每一种。
9.权利要求8的药用组合物，其中所述药学活性剂包含妥布霉素或其药学可接受盐、特比萘芬或其药学可接受盐和倍他米松或其药学可接受酯。
10.权利要求9的药用组合物，其中所述妥布霉素或其药学可接受盐的量为约0.5-3wt％，特比萘芬或其药学可接受盐的量为约0.5-3wt％，且倍他米松或其药学可接受酯的量为约0.01-0.5wt％。
11.权利要求8的药用组合物，其中所述药学活性剂包含氟苯尼考或其药学可接受酯、特比萘芬或其药学可接受盐和倍他米松或其药学可接受酯。
12.权利要求11的药用组合物，其中所述氟苯尼考或其药学可接受酯的量为约0.5-3wt％，特比萘芬或其药学可接受盐的量为约0.5-3wt％，且倍他米松或其药学可接受酯的量为约0.01-0.5wt％。
13.权利要求8的药用组合物，其中所述药学活性剂包含庆大霉素或其药学可接受盐、克霉唑或其药学可接受盐和倍他米松或其药学可接受酯。
14.权利要求9的药用组合物，其中所述庆大霉素或其药学可接受盐的量为约0.5-3wt％，克霉唑或其药学可接受盐的量为约0.5-3wt％，且倍他米松或其药学可接受酯的量为约0.01-0.5wt％。
15.一种药用组合物，所述组合物包含：
聚乙二醇；
聚丙烯酸聚合物；和
药学活性剂，
其中所述药用组合物为凝胶形式。
16.权利要求15的药用组合物，其中所述药用组合物基本上不含水。
17.权利要求15的药用组合物，其中所述药用组合物还包含选自甘油、丙二醇及其混合物的有机溶剂。
18.权利要求17的药用组合物，其中所述有机溶剂包含甘油。
19.权利要求17的药用组合物，其中所述有机溶剂包含丙二醇。
20.权利要求15的药用组合物，其中所述药学活性剂包含抗菌药、抗真菌药、抗寄生虫药、抗酵母药、抗病毒药、抗炎药或其组合。
21.权利要求20的药用组合物，其中所述药学活性剂包含抗菌药、抗真菌药和甾体类化合物的组合。
22.权利要求21的药用组合物，其中所述药学活性剂包含氟苯尼考或其药学可接受酯、特比萘芬或其药学可接受盐和倍他米松或其药学可接受酯。
23.权利要求15的药用组合物，其中所述聚乙二醇的平均分子量低于约500g/mol。
24.权利要求23的药用组合物，其中所述聚乙二醇的平均分子量为约400g/mol。
25.权利要求15的药用组合物，其中所述聚丙烯酸聚合物为交联的。
26.权利要求15的药用组合物，其中所述药学活性剂包含妥布霉素或其药学可接受盐、特比萘芬或其药学可接受盐和倍他米松或其药学可接受酯。
27.权利要求26的药用组合物，其中所述妥布霉素或其药学可接受盐的量为约0.5-3wt％，特比萘芬或其药学可接受盐的量为约0.5-3wt％，且倍他米松或其药学可接受酯的量为约0.01-0.5wt％。.
28.权利要求15的药用组合物，其中所述药学活性剂包含氟苯尼考或其药学可接受酯、特比萘芬或其药学可接受盐和倍他米松或其药学可接受酯。
29.权利要求28的药用组合物，其中所述氟苯尼考或其药学可接受酯的量为约0.5-3wt％，特比萘芬或其药学可接受盐的量为约0.5-3wt％，且倍他米松或其药学可接受酯的量为约0.01-0.5wt％。
30.一种治疗或预防动物病症的方法，所述方法包括局部、耳部或眼部给予治疗有效量的权利要求1的药用组合物。
31.权利要求30的方法，其中所述动物为非人类动物。
32.一种治疗或预防动物病症的方法，所述方法包括局部、耳部或眼部给予治疗有效量的权利要求15的药用组合物。
33.权利要求32的方法，其中所述动物为非人类动物。
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