CN1407887A - 口服液体组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新型液体和半固体的药物组合物，它可以液体形式给药或可以用来制备含有这种药物组合物的胶囊，本发明也提供其使用方法和制备本发明的药物组合物的方法。

Description

口服液体组合物
               相关申请的交叉参考
本申请是1999年1月15日提交的序列号为09/232,354的部分继续申请，其公开内容以整体形式作为参考在此引用，它要求1998年1月20日提交的序列号为60/071,865的美国临时申请的优先权，其公开内容以其整体形式作为参考在此引用。
发明领域
本发明涉及供口服使用的优质药物组合物，及这种组合物的使用方法，用于增强这种组合物中药物活性成分的吸收速度和吸收率，并用于减小因摄入这种药物活性成分而诱导或引起的胃刺激。本发明组合物的药物活性成分包括至少一种含有至少一种酸部分的药物活性剂，优选一种羧酸部分，尤其是所谓非甾体消炎药(NSAID)之类，它们可以约30比1(酸∶溶质)到约10,000比1(酸∶溶质)的比例溶于酸中。
发明背景
在药学领域，将药物活性化合物配制成可用的剂量形式，其中活性剂的吸收被最大化且可控的副作用被减到最小程度，这对于药物配方科学家来说是一种挑战且经常是无法预知的。特别地，含有至少一种酸部分，优选羧酸部分的药剂的药物配方，这种药剂可以约30比1(酸∶溶质)到约10,000比1[酸∶溶质；微溶到实际不溶或不溶(见，例如，索可洛斯基，莱明顿药物科学，Sokoloski，T.，D.，Remington’sPharmaceutical Sciences，16：208；1990)]的比例溶于酸中，本领域公知这种药物组合物的吸收低于最优值，且在某些情况下当对哺乳动物给药时会引起可控的副作用。代表性的这些化合物包括，例如本领域熟知的药剂，如非甾体消炎药(NSAID)，由“普利(pril)”族所代表的乙酰胆碱酯酶(ACE)抑制剂，由“斯他汀(statin)”族所代表的HMG-CoA还原酶抑制剂，组胺H1受体拮抗剂如fexofenadine，胃酸分泌的抑制剂如奥美拉唑，肥大细胞稳定剂，抗高血脂剂，青霉素，抗痤疮剂，头孢菌素，包括例如，β-内酰胺，水杨酸盐，以及许多单独的药剂。
例如美国专利4,880,835描述了利用一种药物载体来制备舒灵酸钙口服液体组合物，该药物载体包括乙二醇、多元醇和任选的醇。该专利还描述了众所周知的由肠道吸收如上所述的药剂，特别是非甾体消炎药的问题。
在Pharma.Research，7：1027(1990)中K.Chan等证明双氯酚酸钠(一种非甾体消炎药)的包有肠溶衣的片剂比水溶液的口服生物利用度更高。这与常理推测正好相反，并说明常理存在问题。美国专利4,704,405也描述了从胃肠道吸收上述化合物，特别是非甾体消炎药如硫茚酸盐的问题。
在《国际药学杂志》International Journal of Pharmaceutics，45：139(1988)中N.M.Najib等报道，在固态或溶液中布洛芬-聚乙烯吡咯烷酮可以形成弱酸-弱碱型的复合物。此参考文献未报道任何用于本发明的媒介物或赋形剂的研究内容。
英国专利2,059,768描述了用化合物的TRIS基团形成更易溶的非甾体消炎药衍生物。
进一步，美国专利5,183,829描述了非甾体消炎药配方的制备，表明该组合物可部分增加药物活性剂的吸收，同时对非甾体消炎药引起的前述胃部副作用有积极影响。该专利描述了一种不能与软明胶胶囊一起有效使用的二元醇-多元醇媒介物。更具体地，发现多元醇及该处所用多元醇的浓度使软明胶胶囊变粘并与相邻的软胶囊粘住。这个问题使美国专利5,183,829中的药物配方不能用于软明胶胶囊。
因此，本发明的药物组合物提供美国专利5,183,829配方所遇问题的解决方案，同时提供将药物活性物质配方成更优剂型的技术改进。
发明概述
本发明涉及可用作口服液体剂型的改进的口服组合物，也可用于填充软胶囊或此处所述的固化的硬胶囊，特别是软明胶胶囊和硬明胶胶囊，它们分别含有
一种或多种药物活性剂，其中所述药物活性剂选自下述活性剂，其中至少一种所述活性剂含有至少一个酸部分，
且至少一种所述活性剂含有至少一个酯基或其它化学活性部分，其中所述酯基或其它化学活性部分的末端部分可在体外或体内被水解或被除去，形成至少一个酸部分；并且其中所述药物活性剂可以约3∶1(酸∶溶质)到约10,000∶1(酸∶溶质)的比例溶于酸或其药物许可的盐(下文中的“活性成分”)；
至少一种分散剂；和
至少一种助溶剂；和，任选地，
至少一种表面活性剂；和，进一步任选地，
至少一种增塑剂。
本发明进一步涉及使用本发明的组合物，以改进活性成分的吸收和减小这种药物活性成分，特别是非甾体消炎药诱导的可控副作用。本发明也提供使用本发明的组合物，其中所述组合物含有至少一种非甾体消炎药作为活性成分和任选地一种促动力和/或抗呕吐剂，来治疗阵发性头痛，特别是偏头痛的方法。
发明详述
本发明一方面提供可用作口服液体剂型的组合物，它也可用于分别填充软胶囊或此处所述的固化的硬胶囊，特别是软明胶胶囊和硬明胶胶囊，其中含有
一种或多种药物活性剂，其中所述药物活性剂选自下述活性剂，其中至少一种所述活性剂含有至少一个酸部分，
且至少一种所述活性剂含有至少一个酯基或其它化学活性部分，其中所述酯基或其它化学活性部分的末端部分可在体外或体内被水解或被除去，形成至少一个酸部分；并且其中所述药物活性剂可以约3∶1(酸∶溶质)到约10,000∶1(酸∶溶质)的比例溶于酸或其药物许可的盐(下文中的“活性成分”)；
至少一种分散剂；和
至少一种助溶剂；和，任选地，
至少一种表面活性剂；和，进一步任选地，
至少一种增塑剂。
用于本发明组合物的活性成分在制药业是公知的，并由化学和制药业公知的方法制备，它们包括，例如，含有至少一个酸部分，其中这种酸部分最优选是羧酸的上述药物活性化合物，其它酸部分对本领域的一般技术人员来说是公知的。代表性的活性成分包括，例如，非甾体消炎药(NSAID)，以芳烷基羧酸为例，如：双氯酚酸，非诺洛芬，氟比洛芬，布洛芬，吲哚美辛，酮洛芬，酮咯酸，萘普生，硫茚酸，乙哚乙酸，和tometin；以芳基羧酸为例，如：二氟尼柳，甲芬那酸，甲氯芬那酸，和氟芬那酸。上述非甾体消炎药只是为了举例说明，而并非对本发明的限制。其它非甾体消炎药，以及可用于本发明组合物的其它活性成分，与它们的剂量服用方法，都描述于常见的参考文献中，例如，《内科医生临床参考》(Physician’s Desk Reference)和《默克索引》(Merck Index)。例如，本发明组合物的活性成分非限定性地包括下述化合物族及单个化合物：
乙酰胆碱酯酶抑制剂，包括例如，喹那普利，雷米普利，卡托普利，贝那普利，群多普利，福辛普利，赖诺普利，莫昔普利，和依那普利；
HMG-CoA还原酶抑制剂，包括，例如，氟伐他汀，洛伐他汀，普伐他汀，cervistatin，atorvastin，和辛伐他汀；
组胺H1受体拮抗剂，包括，例如，fexofenadine；
肥大细胞稳定剂，包括，例如，色甘酸；
胃酸分泌抑制剂，包括，例如，奥美拉唑；
抗高血脂剂，包括，例如，吉非贝齐；
低血脂剂，包括，例如，环丙贝特；
氟化喹诺酮，包括，例如，环丙沙星，洛美沙星，和氧氟沙星；
外周神经脱羧酶抑制剂，包括，例如，卡比多巴和左旋多巴；
抗痤疮剂，包括，例如，维甲酸；
前列腺素类似物，包括，例如，卡前列腺素；
各种熟知的青霉素(包括，例如，羟氨苄青霉素，氨苄青霉素)，β-内酰胺，和头孢菌素；和
各种化合物，例如，甲碘胺，羟苯磺胺，及其它类似的化合物。
当然，以上列举的活性成分只是举例说明，而并非在任何方面对本发明范围的限制，同时也不应按此推断。
如上所示，包括于本发明的化合物也包括那些药物活性物质，当制成药物组合物时，它们含有至少一个酯基或其它化学活性部分，其中所述酯基或其它化学活性部分的末端部分可在体外或体内被水解或被除去，形成至少一个酸部分，例如，洛伐他汀和辛伐他汀，(如内酯→-COOH)。这种其它的化学活性部分本领域公知。此处所用术语“活性成分”包括药物中许可的所有前述化合物的盐。上述活性成分的制备，包括适当的药物中许可的盐的制备，在化学、医学、专利和药学文献中都有详细记载。
在本发明的组合物中，使用药用非毒性量的活性成分。因此，每种此类活性成分的浓度在本领域已知或可以使用本领域公知的标准方法确定。更具体地说，本发明组合物中活性成分的浓度可以在约小于1％到约大于99％(w/w)的范围内变化，但典型范围是约小于1％到约40％，优选约小于1％到约小于20％，更优选约1％到约小于或等于15％。一般地，用于本发明组合物中非甾体消炎药的浓度变化范围是约5％到约25％(w/w)，优选约小于1％到约小于20％，更优选约1％到约小于或等于15％。
本发明组合物也包括至少一种药物中许可的无毒性的分散剂。此处所用术语“药物中许可”当其指本组合物中任意或所有成分时，表示这些成分与相应的其它成分相容，并对其使用者无害。这些分散剂本领域公知，它们包括，例如，聚合物基的分散剂，其中包括，例如，聚乙烯吡咯烷酮(PVP；商品名Plasdone)；和碳水化合物基的分散剂，例如，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，羟丙基纤维素(HPC)，和环糊精。优选的分散剂包括PVP K29-32，糊精，淀粉，改性淀粉和葡聚糖，当用糊精时，特别优选改性环糊精。此类环糊精中，特别优选羟丙基β-环糊精和γ-环糊精。数字与聚合物的分子量有关，其中，例如，PVPK-30的平均分子量约30,000，并具有相应的粘度特性。一般选用分散聚合物，以确保适当均匀的使用粘度同时使最终的药物溶液具有美好的外观。
活性成分与聚合物基分散剂的比例为约3∶1(w/w)到约1∶50(w/w)，更优选的比例是约2∶1(w/w)到约1∶20(w/w)。对于包含至少一种非甾体消炎药作为活性成分的本发明组合物而言，非甾体消炎药与聚合物基分散剂的比例优选约1∶1(w/w)到约1∶5(w/w)。
活性成分与碳水化合物基分散剂的比例为约3∶1(w/w)到约1∶30(w/w)，一般优选的比例是约2∶1(w/w)到约1∶10(w/w)。对于包含至少一种非甾体消炎药作为活性成分的本发明的组合物而言，非甾体消炎药与碳水化合物基分散剂的比例优选约1∶1(w/w)到约1∶3(w/w)。
本发明的组合物可以使用一种或多种分散剂，以使活性成分与分散剂的比例达到上述要求。
本发明组合物另一种所需成分是至少一种药物中许可的无毒性的助溶剂。这些易得的助溶剂本领域公知，其典型代表是分子量约200到约8,000的聚乙二醇类(PEG)化合物。对于本发明的组合物来说，若希望最终的组合物是液体或用液体填充软胶囊，优选软明胶胶囊，特别优选分子量范围约200到约600的PEG400。对于本发明的组合物来说，若优选半固体，特别是用来填充硬胶囊，优选硬明胶胶囊，优选的分子量为约3350，特别优选的分子量是3350加上分子量为400的PEG以改善胶囊填充特性。
可用于本发明组合物中的另一种助溶剂是水，特别是纯水，最优选去离子水。对于此类组合物，水的浓度是约0％到约99％(w/w)。更特别地对用于填充软胶囊的本发明组合物，优选最大水浓度为约0％到约5％，尽管助溶剂的总浓度可以是此处的全部浓度范围。
用于本组合物的助溶剂的总浓度，其中可用一种以上增塑剂，其范围为约0％(刚大于零)到约99％(w/w)。本发明组合物中助溶剂的优选浓度为约60％到约90％(w/w)。
本发明组合物的一种可选成分，但当本组合物用于填充软胶囊时应该使用，是至少一种药物中许可的、无毒性的增塑剂。这类增塑剂在药物制剂领域公知，包括，例如，甘油，丙二醇和山梨醇。这些商业销售的增塑剂可制成包括一种以上增塑剂成分，但本组合物优选的增塑剂是甘油。除用作增塑剂外，丙二醇可单独用作助溶剂或与另一种前述助溶剂组合使用。
用于本发明的增塑剂的总浓度，其中可用一种以上增塑剂，其范围为约0％(刚大于零)到约75％(w/w)，优选的增塑剂浓度为约0％到约50％(w/w)，特别优选的浓度范围是约1％到约30％。当本发明的组合物用于填充软明胶胶囊时，优选增塑剂浓度约5％到约10％(w/w)，软明胶胶囊制备中使用这些增塑剂特别有用，因为若没有它们，这些胶囊将会变硬，并由于潜在的破裂及变脆而失去其有益特性。
本发明组合物的另一可选组分，它是优选组分，是至少一种药物中许可的、无毒性的表面活性剂，优选非离子表面活性剂。这些表面活性剂在药物制剂领域公知，包括浓度为约0％到约90％的容易得到的表面活性剂，例如，大粒凝胶酯(Labrafils)，Tandem 522，Span 80，Gelucieres，例如生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，聚山梨醇酯20和聚山梨醇酯80。其中优选聚山梨醇酯20和聚山梨醇酯80。
用于本发明的非离子表面活性剂的总浓度，其中可用一种以上此类表面活性剂，其范围为约0％到约10％(w/w)，优选的浓度范围为约1％到约5％(w/w)，特别优选的浓度为约3％(w/w)。
通常本发明含有的各种成分的加入顺序不影响本发明溶液的形成，如果希望如此。然而，当使用这种表面活性剂时，可能最好在加入活性成分和分散剂后再加表面活性剂。对于制备本发明的非甾体消炎药组合物，特别是当使用双氯酚酸作非甾体消炎药时，这些成分的加入顺序可能更关键。
应该明白，本发明组合物包含的每种成分必须是药物中许可的，并使用其非毒性的浓度。
进一步，当本发明组合物中使用的所需活性成分已知在酸性介质中降解时(例如酸不稳定化合物包括，例如，质子泵抑制剂包括，例如，以包括兰索拉唑和奥美拉唑的化学类型为代表的化合物)，优选将这种活性成分溶于pH至少9.0的强碱性溶液中，并在制备本发明的组合物期间维持pH至少9.0。然而，pH为9.0或以上可以阻碍软明胶胶囊的填充，因此，对于要求较高pH(例如，pH为大于约7.5到约9.0)的本发明组合物，必要时最好用前述的硬胶囊填充。
典型地，对于这些酸不稳定的化合物，混合并搅拌至少一种分散剂和至少一种助溶剂和，任选地，一种或多种增塑剂和一种低级醇(C1-C4)，必要时加热以溶解分散剂。一般地，约40℃到约50℃恒温并搅拌约30分钟，足以使这些赋形剂溶入溶液中。向溶液中加入足量的碱，优选强碱包括，例如，氢氧化钠，氢氧化铵，氢氧化钾，氢氧化镁，氢氧化钙，及其它，使溶液的pH升到pH至少为9.0。向溶液中加入一种或多种活性成分，包括此酸不稳定的活性成分。这种活性成分应缓慢间歇加入，同时检验所得溶液的pH值并必要时通过再加入上述碱以维持pH在至少9.0。一旦达到活性成分的期望浓度且pH维持在至少9.0，可以再加入一种或多种任选的表面活性剂，优选非离子表面活性剂，和/或一种或多种任选的增塑剂。制备本发明的这种组合物后，可以通过本领域一般技术人员公知的方法将溶液转化成半固体，或者填充进胶囊，根据需要可硬可软。活性成分及每种赋形剂的浓度就此确定。用于此方法的优选的活性成分是一种或多种本领域一般技术人员公知的质子泵抑制剂，其中特别优选奥美拉唑。
另外，填充有上述方法制备的药物组合物的胶囊，或任意包含本发明药物组合物的胶囊，可以进行适当包衣，例如，奥美拉唑用任意无毒的药物许可的包衣。这类包衣包括，例如，肠溶性，遮味，彩色，持续或延缓释放，非药效性气味包衣及其它，并通过本领域一般技术人员公知的方法制备及使用。包含本发明药物组合物，其中活性成分是奥美拉唑的胶囊优选进行肠溶性包衣。
这种方法提供了令人吃惊的结果，可以在该方法过程中在溶液中保持所述活性成分，由此得到稳定的本发明药物组合物并具有既定的相应优点。
因此，另一方面本发明提供制备本发明药物组合物的一种方法，其中所述一种或多种药物活性剂的所述至少一个酸部分是酸不稳定的，该方法包括：
制得至少一种分散剂和至少一种助溶剂和，任选地，一种或多种低级醇(C1-C4)的溶液；
加入足量碱以保证所述溶液pH至少为9.0；和
加入所述一种或多种药物活性剂并维持所述溶液pH至少为9.0；和，任选地，
一种或多种表面活性剂；和，进一步任选地，
一种或多种增塑剂。
另一方面当按上述方法制备时本发明提供一种药物组合物。
其它药物中许可的无毒的药物添加剂可包括在本发明的组合物中，它们包括，例如，甜味剂，局部麻醉剂，抗菌剂，低级烷醇如乙醇及其它。
常用的药用剂，例如，约0.1N到2N盐酸，用于调节组合物的pH值和/或，当至少一种活性成分是盐形式时，一般是碱金属盐，将活性成分转化成其游离酸。用于填充软明胶胶囊时本组合物优选的pH范围是约4.0到约9.0.
因此，本发明的新型组合物使用最小数量的成分而提供优良的药物学特性。
典型地，包含一种或多种活性成分的口服溶液将与胃酸混合，成团，并在很短的时间内形成沉淀，致使活性成分的生物利用度降低。本发明的组合物，含有最少量的下述每种成分中的至少一种：如上所述的活性成分，分散剂和助溶剂，和，任选地，表面活性剂和，进一步任选地，增塑剂，当本组合物用于填充无毒的药物许可的胶囊时，其中软明胶胶囊和硬明胶胶囊特别优选，本发明优选提供新型液体药物组合物。这类组合物提高活性成分与胃酸接触时的分散性能，与本发明范围以外的药物组合物相比，吸收速度更快更均匀，且重复性更高。活性成分更快更均匀的吸收通常使每种活性成分分别提供的治疗作用起效更快。
已知非甾体消炎药引起胃刺激，典型症状有胃溃疡，出血和穿孔。由于本发明组合物改进的分散和吸收特性，这种组合物抑制由于长期使用这些非甾体消炎药引起的胃刺激。此处所用术语“抑制”包括其一般所指的意义，还非限制性地包括缩小，缓解，和/或减小给哺乳动物使用一种或多种非甾体消炎药而引起和/或导致的哺乳动物胃刺激，这是与使用常规非甾体消炎药物组合物而引起和/或导致的哺乳动物胃刺激相比较而言。
令人吃惊的是，特别是基于以上参考的美国专利5,183,829的讨论，向本发明的组合物中加入至少一种表面活性剂，特别是上述的一种非离子表面活性剂，与不含此种非离子表面活性剂的本发明的组合物相比，将提高活性成分的分散性能。因此，包括这种表面活性剂的本发明的组合物，特别是那些包含一种或多种非甾体消炎药作为活性成分的，也使每种活性成分分别提供的治疗作用起效更快。包含这种表面活性剂的这类组合物也抑制由于使用本发明的一种组合物，其中活性成分是至少一种非甾体消炎药，而引起和/或导致的哺乳动物胃刺激，这是与使用常规非甾体消炎药物组合物而引起和/或导致的哺乳动物胃刺激相比较而言。
由此，另一方面本发明提供一种提高哺乳动物，特别是人，吸收活性成分速度的方法，其中包括向需要用这种活性成分治疗的哺乳动物使用本发明的一种组合物。
另一方面本发明提供一种方法，可使每种活性成分分别提供的对哺乳动物，特别是人，的治疗作用加速起效。这种方法包括向需要用这种活性成分治疗的哺乳动物使用本发明的一种组合物。
通常将本发明的组合物按服用典型的非中毒性的每日剂量水平，即每天约0.25mg到约400mg活性成分来配方。当然，用于本发明组合物的每种活性成分的优选剂量将由具体病例的特定情况决定，例如，主治内科医生将会考虑病人的身体状况及待治疗病例情况的严重程度。当活性成分是一种非甾体消炎药或其药物许可的盐时，优选每日剂量将是每天约10mg到约2,000mg。典型地，本发明的口服组合物按服用每茶匙约10mg到500mg液体产品来配方。
本发明的液体或半固体组合物也用于填充胶囊，特别是硬明胶胶囊和软明胶胶囊，其中每个胶囊中活性成分的量约10mg到约250mg。制备这种胶囊在药学领域公知[见，例如，《现代制药学》MordernPharmaceutics，第三版(G.S.班克尔和C.T.罗德斯编辑，G.S.Bankerand C.T.Rhodes；1996)；和《工业药学的理论和实践》，第三版，TheTheory and Practice of Industrial Pharmacy，(L.拉其曼，H.A.列波曼和J.L.凯尼格编辑；L.Lachman，H.A.Lieberman，andJ.L.Kanig；1986)]。
因此，另一方面本发明提供一种方法，以治疗需要用一种或多种活性成分，或其药物许可的盐来提供治疗的哺乳动物，该方法包括向所述哺乳动物，特别是人，使用本发明的一种组合物，其中所述组合物包含至少一种活性成分。用于治疗需要消炎和/或止痛治疗的哺乳动物，优选的活性成分包括一种或多种非甾体消炎药，特别是双氯酚酸，硫茚酸，或吲哚美辛，优选奥美拉唑用于抑制胃酸分泌，及优选抗组胺fexofenadine。进一步本发明提供本段所述的治疗方法，其中由哺乳动物口服本发明的一种以液体或者软或硬明胶胶囊形式的组合物。
由于本发明组合物的独特的体内药效学特性，表明这类组合物，特别是其中至少一种活性成分是非甾体消炎药，优选双氯酚酸，吲哚美辛或硫茚酸的活性增强，由此实现难以达到的临床结果。例如，非甾体消炎药通常不用于缓解严重的阵发性头痛，特别是偏头痛。然而，当单剂量口服约10mg到约2,000mg，优选约50mg到约250mg时，必要时间隔约2到约4小时进行重复，其中活性成分是至少一种非甾体消炎药的本发明组合物使偏头痛更快缓解，这是与包含同样药物活性成分的现有组合物比较而得出的结果。偏头痛的这种缓解作用也可通过服用这种组合物，并同时或优选随后服用促动力剂，例如，甲氧氯普胺而达到。当与本发明的这种组合物同时服用时，此促动力剂可作为可选成分包括在本发明的这种组合物中。典型地，当本发明的这种组合物每次服用剂量范围为约5mg到约15mg时，甲氧氯普胺将作为促动力剂而起作用。
因此，另一方面本发明提供一种治疗阵发性头痛，特别是偏头痛的方法，该方法包括向需要此种治疗的哺乳动物，通常是人，使用本发明的一种组合物，优选以胶囊形式，特别以软明胶胶囊形式，其中所述活性成分是有效量的至少一种非甾体消炎药，或其药物许可的盐，优选双氯酚酸，吲哚美辛或硫茚酸，和任选地，有效量的一种促动力剂，优选甲氧氯普胺。
进一步，其中活性成分是至少一种非甾体消炎药的本发明组合物，优选同时或随后服用上述促动力剂，作为一种通用止痛药可以更快缓解疼痛，并且特别是，由于损伤或外科操作如牙体外科，子宫切除术和关节镜检查引起的疼痛。除了止痛作用外，其中活性成分是至少一种非甾体消炎药的这种组合物也可以更快缓解由损伤，压力，外科操作，及其它原因引起的炎症。本发明的这种组合物用于止痛和消炎的剂量方案和剂量强度与前面治疗阵发性头痛相同。
因此，另一方面本发明提供一种治疗哺乳动物，优选人的疼痛和治疗炎症的方法，该方法包括向需要治疗的哺乳动物使用本发明的一种组合物，优选以胶囊形式，特别以软明胶胶囊形式，其中所述活性成分是有效量的至少一种非甾体消炎药，或其药物许可的盐，优选双氯酚酸，吲哚美辛或硫茚酸，和任选地，有效量的一种促动力剂，优选甲氧氯普胺。
此处所用术语“治疗”或其派生词，意指当预防性服用本发明的一种组合物，或在疾病状况发作后服用本发明的这种组合物时，部分或完全抑制所述的疾病状态，例如，疼痛。
另一方面本发明提供一种抑制胃酸分泌的方法，该方法包括向需要此种治疗的哺乳动物，典型为人，使用本发明的一种组合物，优选以胶囊形式，其中所述活性成分是有效量的一种质子泵抑制剂，优选为奥美拉唑，或其药物许可的盐。
另一方面本发明提供一种向哺乳动物，优选为人，提供抗组胺作用的方法，该方法包括向需要此种治疗的哺乳动物使用本发明的一种组合物，优选以液体形式，其中所述活性成分是有效量的fexofenadine，或其药物许可的盐。
本发明的组合物，其中奥美拉唑，或其药物许可的盐是其活性成分，通常服用的非毒性每日剂量水平为约5mg到约40mg，特别优选的剂量为约20mg。
本发明的组合物，其中fexofenadine，或其药物许可的盐是其活性成分，通常服用的非毒性每日剂量水平为约30mg到约120mg，特别优选的剂量为约60mg。
另外提供的是本发明的组合物，其中含有有效量的至少一种第一活性成分，它是非甾体消炎药，或其药物许可的盐，优选二氯酚酸、舒灵酸或吲哚美辛，和有效用量的至少一种第二成分，它是一种促动力剂，或其药物许可的盐，特别是甲氧氯普胺。
A.外观分散度
向清洁的400mL玻璃烧杯中加入100mL或150mL的0.1N盐酸，向酸中加入1mL本发明的组合物，混合物剧烈搅拌，然后观察分散性能。目测包括均匀性、结块、结块的相对时间之类。目测证实本发明的组合物具有改进的分散性能且结块较少。
B.透光率
向清洁的400mL玻璃烧杯中加入150mL的0.1N盐酸，向酸中加入约1mL本发明的组合物，混合物恒速搅拌。混合过程中，将所得溶液泵入装配有1cm比色杯的惠普(罗斯维尔，加利福尼亚)分光光度计，将其设定于530nm波长处的百分透光率。结果证明，本发明组合物，特别是那些包括至少一种非离子表面活性剂的组合物的百分透光率小于本发明范围以外的组合物。这些数据表明，与参比组合物相比，本发明的组合物提供活性成分的更大分散。
C.混浊性
向哈奇公司(拉夫兰，科罗拉多)销售的2100AN型浊度计附带的玻璃瓶进样器中加入30mL0.1N盐酸，向酸中加入0.1g本发明的组合物，剧烈摇动混合物，并在散射浊度测量单元(NTU)中测量混合物的浊度。在不同时间间隔测量浊度，例如，用下述方案之一：(i)30，45，60，75，90和120分钟；(ii)10，20，30和45秒及从1到15分钟每分钟一次；和(iii)10和30秒，和3，5，10，15，20，30和60分钟。
结果证明，在模拟胃液中，与本发明范围以外的组合物相比，本发明的组合物达到更大的分散和更少的成团。
设计以下本发明的具体实施方案是为了举例说明和示范本发明的具体应用，但并非在任何方面对本发明范围进行限制，同时也不应如此推断。
实施例1
制备液体双氯酚酸钠组合物
-向100mL玻璃烧杯中加入35.95g聚乙二醇400(PEG400)，在搅拌床上用搅棒搅拌PEG400，加热保温于约45-55℃。向烧杯中缓慢加入3.15g PVP K29-32。待PVP K29-32完全溶解后(肉眼观察)，加入3.15g 氯酚酸钠，将混合物冷却到室温，然后加入1.5g聚山梨醇酯80。搅拌混合物约两分钟，加入5.0g甘油后再搅拌混合物约两分钟，然后加入1.25g盐酸得到稍模糊的溶液。混合物再搅拌约10-15分钟。该组合物可用作口服溶液或用标准程序用来填充软明胶胶囊。
实施例2
用实施例1的制备方法，制备下面的组合物：
                                     ％w/w
双氯酚酸钠                             6.3
聚乙二醇400                            71.9
2N盐酸                                 2.5
甘油                                   10.0
聚山梨醇酯80                           3.0
PVP K29-32                             6.3
                                       100.0％
实施例3
制备液体色甘酸钠组合物
向100mL玻璃烧杯中加入37.0g聚乙二醇400(PEG400)，在搅拌床上用搅棒搅拌PEG400，加热保温于约45-55℃。向烧杯中加入5.0g甘油，继续搅拌约2分钟，然后加入2.5g纯水，混合物再搅拌约2-3分钟。然后边搅拌边向混合物中加入2.0g PVP K29-32，直到PVP K29-32完全溶解(肉眼观察)。然后加入2.0g色甘酸钠，搅拌混合物直至色甘酸钠完全溶解(肉眼观察)。将混合物冷却到室温，然后加入1.5g聚山梨醇酯80。搅拌混合物约10-15分钟，得到稍模糊的溶液。该组合物可用作口服溶液或用标准程序用来填充软明胶胶囊。
实施例4
用实施例3的制备方法，制备下面的组合物：
                                  ％w/w
色甘酸钠                          4.0
聚乙二醇400                       74.0
纯水                              5.0
甘油                              10.0
聚山梨醇酯80                      3.0
PVP K29-32                        4.0
                                  100.0％
实施例5
制备液体硫茚酸组合物
向100mL玻璃烧杯中加入31.0g聚乙二醇400(PEG400)，在搅拌床上用搅棒搅拌PEG400，加热保温于约55-65℃。向烧杯中加入5.0g甘油，继续搅拌约2分钟，然后加入2.5g纯水，混合物再搅拌约2-3分钟。然后边搅拌边向混合物中缓慢加入5.0g PVP K29-32，直到PVPK29-32完全溶解(肉眼观察)。然后加入5.0g硫茚酸，搅拌混合物直至硫茚酸完全溶解(肉眼观察)。将混合物冷却到室温，然后加入1.5g聚山梨醇酯80。搅拌混合物约10-15分钟，得到稍模糊的溶液。该组合物可用作口服溶液或用标准程序用来填充软明胶胶囊。
实施例6
用实施例5的制备方法，制备下面的组合物：
                                  ％w/w
硫茚酸                            10.0
聚乙二醇400                       62.0
纯水                              5.0
甘油                              10.0
聚山梨醇酯80                      3.0
PVP K29-32                        10.0
                                  100.0％
实施例7
制备液体吉非贝齐组合物
向100mL玻璃烧杯中加入27.25g聚乙二醇400(PEG400)，在搅拌床上用搅棒搅拌PEG400，加热保温于约45-55℃。向烧杯中缓慢加入7.5g PVP K29-32，待PVP K29-32完全溶解后(肉眼观察)，边搅拌边缓慢加入7.5g吉非贝齐，直至吉非贝齐完全溶解(肉眼观察)。将混合物冷却到室温，然后加入1.5g聚山梨醇酯80。搅拌混合物约2分钟，得到稍模糊的溶液。向混合物中加入5.0g甘油，继续搅拌约2分钟，然后加入1.25g纯水，溶液再搅拌约10-15分钟。该组合物可用作口服溶液或用标准程序用来填充软明胶胶囊。
实施例8
用实施例7的制备方法，制备下面的组合物：
                                  ％w/w
吉非贝齐                          15.0
聚乙二醇400                       54.5
纯水                              2.5
甘油                              10.0
聚山梨醇酯80                      3.0
PVP K29-32                        15.0
                                  100.0％
实施例9
制备双氯酚酸钠组合物
向100mL玻璃烧杯中加入37.45g聚乙二醇400(PEG400)，在搅拌床上用搅棒搅拌PEG400，加热保温于约45-55℃。向烧杯中缓慢加入3.15g PVP K29-32。待PVP K29-32完全溶解后(肉眼观察)，边搅拌边缓慢加入3.15g双氯酚酸钠，直至双氯酚酸钠完全溶解(肉眼观察)。将混合物冷却到室温，搅拌混合物约两分钟，得到稍模糊的溶液。向此混合物中加入5.0g甘油，继续搅拌混合物约2分钟，然后加入1.25g2.0N盐酸，溶液再搅拌约10-15分钟。该组合物可用作口服溶液或用标准程序用来填充软明胶胶囊。
实施例10
用实施例9的制备方法，制备下面的组合物：
                            ％w/w
双氯酚酸钠                         6.3
聚乙二醇400                        74.9
2N盐酸                             2.5
甘油                               10.0
PVP K29-32                         6.3
                                   100.0％
实施例11
制备液体吉非贝齐组合物
向100mL玻璃烧杯中加入28.75g聚乙二醇400(PEG400)，在搅拌床上用搅棒搅拌PEG400，加热保温于约45-55℃。向混合物中缓慢加入7.5g PVP K29-32，继续搅拌直至PVP K29-32完全溶解(肉眼观察)，向混合物中缓慢加入7.5g吉非贝齐，搅拌混合物直至吉非贝齐完全溶解(肉眼观察)。将混合物冷却到室温，然后加入5.0g甘油，继续搅拌混合物约2分钟，然后加入1.25g纯水，再搅拌约10-15分钟。该组合物可用作口服溶液或用标准程序用来填充软明胶胶囊。
实施例12
用实施例11的制备方法，制备下面的组合物：
                                  ％w/w
吉非贝齐                          15.0
聚乙二醇400                       57.5
纯水                              2.5
甘油                              10.0
PVP K29-32                        15.0
                                  100.0％
实施例13
制备液体吉非贝齐组合物
向100mL玻璃烧杯中加入35mg聚乙二醇400(PEG400)，在搅拌床上用搅棒搅拌PEG400，加热保温于约45-55。向混合物中缓慢加入7.5g PVP K29-32，继续搅拌直至PVP K29-32完全溶解(肉眼观察)，向混合物中缓慢加入7.5g吉非贝齐，搅拌混合物直至吉非贝齐完全溶解(肉眼观察)。将混合物冷却到室温。该组合物可用作口服溶液或用标准程序用来填充软明胶胶囊。
实施例14
用实施例13的制备方法，制备下面的组合物：
                                   ％w/w
吉非贝齐                          15.0
聚乙二醇400                       70.0
PVP K29-32                        15.0
                                  100.0％
实施例15
制备液体双氯酚酸组合物
向100mL玻璃烧杯中加入43.7mg聚乙二醇400(PEG400)，在搅拌床上用搅棒搅拌PEG400，加热保温于约45-55℃。向混合物中缓慢加入3.15g PVP K29-32，继续搅拌直至PVP K29-32完全溶解(肉眼观察)，向混合物中缓慢加入3.15g 双氯酚酸，搅拌混合物直至双氯酚酸完全溶解(肉眼观察)。将混合物冷却到室温。该组合物可用作口服溶液或用标准程序用来填充软明胶胶囊。
实施例16
用实施例15的制备方法，制备下面的组合物：
                                 ％w/w
双氯酚酸                         6.3
聚乙二醇400                      87.4
PVP K29-32                       6.3
                                 100.0％
实施例17
制备液体色甘酸钠组合物
向100mL玻璃烧杯中加入46mg聚乙二醇400(PEG400)，在搅拌床上用搅棒搅拌PEG400，加热保温于约45-55℃。向混合物中缓慢加入2.0g PVP K29-32，继续搅拌直至PVP K29-32完全溶解(肉眼观察)，向混合物中缓慢加入2.0g色甘酸钠，搅拌混合物直至色甘酸钠完全溶解(肉眼观察)。将混合物冷却到室温。该组合物可用作口服溶液或用标准程序用来填充软明胶胶囊。
实施例18
用实施例17的制备方法，制备下面的组合物：
                                  ％w/w
色甘酸钠                          4.0
聚乙二醇400                       92.0
PVP K29-32                        4.0
                                  100.0％
实施例19
制备液体硫茚酸组合物
向100mL玻璃烧杯中加入40mg聚乙二醇400(PEG400)，在搅拌床上用搅棒搅拌PEG400，加热保温于约45-55℃。向混合物中缓慢加入5.0g PVP K29-32，继续搅拌直至PVP K29-32完全溶解(肉眼观察)，向混合物中缓慢加入5.0g硫茚酸，搅拌混合物直至硫茚酸完全溶解(肉眼观察)。将混合物冷却到室温。该组合物可用作口服溶液或用标准程序用来填充软明胶胶囊。
实施例20
用实施例19的制备方法，制备下面的组合物：
                                 ％w/w
硫茚酸                           10.0
聚乙二醇400                      80.0
PVP K29-32                       10.0
                                 100.0％
实施例21-37
以下程序用于制备实施例21-37：
向合适的不锈钢容器中加入聚乙二醇(PEG)和，需要时，乙醇，用莱宁(Lightnin’)混合器低速搅拌混合物3分钟。用加热盘保持恒温(40-50℃)，向混合物中加入聚乙烯吡咯烷酮并用莱宁(Lightnin’)混合器搅拌至少30分钟，或直至聚乙烯吡咯烷酮完全溶解。向溶液中加入所选活性成分并用莱宁(Lightnin’)混合器搅拌混合物至少20分钟，同时保持恒温不超过50℃，直至活性成分完全溶解。需要时向溶液中加入非离子表面活性剂，并用莱宁(Lightnin’)混合器混合溶液约10分钟。所得本发明的液体组合物按此处所给方法使用，或进一步制备填充入无毒的药物许可的胶囊中。
向第二个合适的不锈钢容器中加入过量的PEG4600，并加热到约55℃到约60℃。一旦溶化用莱宁(Lightnin’)混合器持续搅拌PEG4600。向第一个不锈钢容器中加入适量的第二个不锈钢容器中的PEG4600。在加PEG4600之前及之中，第一个不锈钢容器中的溶液保温在约45℃到约50℃，所得混合物搅拌至少30分钟。
吲哚美辛组合物：成分以组合物总量的百分比计(w/w)
                                  实施例编号
                               21      22     23     24
吲哚美辛                       8.9     5.0    8.7    8.3
PEG400                         25.0    24.0   24.3   23.3
PEG4600                        50.0    56.0   48.7   46.8
PVP K29-32                     1.8     1.7    4.3    8.3
吐温80                         10.7    10.0   10.4   10.0
乙醇190pf                      3.6     3.3    3.6    3.3
                               100.0   100.0  100.0  100.0
                                      实施例编号
                               25      26     27
吲哚美辛                       9.0     8.9    8.9
PEG400                         25.2    41.1   82.2
PEG4600                        50.5    41.1*  0.0
PVP K29-32                     10.8    8.9    8.9
吐温80                         0.9     0.0    0.0
乙醇190pf                      3.6     0.0    0.0
                               100.0  100.0  100.0
*用PEG3350取代PEG4600
丙戊酸组合物：成分以组合物总量的百分比计(w/w)
                                      实施例编号
                               28     29     30    31
丙戊酸                         40.3   25.3   25.8  23.2
PEG400                         0.0    0.0    0.0   0.0
PEG4600                        45.2   56.6   57.7  51.9
PVP K29-32                     1.6    2.0    0.0   0.0
吐温80                          9.7    12.1    12.4    11.1
乙醇190pf                       3.2    4.0     4.1     3.8
                                100.0  100.0   100.0   100.0
                                      实施例编号
                                32      33      34
丙戊酸                          20.6    12.5    12.5
PEG400                          0.0     37.5    75.0
PEG4600                         46.2    37.5*   0.0
PVP K29-32                      20.0    12.5    12.5
吐温80                          9.9     0.0     0.0
乙醇190pf                       3.3     0.0     0.0
                                100.0   100.0   100.0
*用PEG3350取代PEG4600
双氯酚酸钠组合物：成分以组合物总量的百分比计(w/w)
                                      实施例编号
                                 35      36       37
双氯酚酸钠                       5.1     5.1      5.1
PEG400                           24.4    44.9     89.8
PEG4600                          57.0    49.9*    0.0
PVP K29-32                       0.0     5.1      5.1
吐温80                           10.2    0.0      0.0
乙醇190pf                        3.3     0.0      0.0
                                 100.0   100.0    100.0
*用PEG3350取代PEG4600
实施例38
如上所示的组合物，将所述活性成分换成fexofenadine。
实施例39
活性成分为奥美拉唑的组合物的制备方法
溶液制备
向合适的第一个容器中加入264.0g聚乙二醇(PEG)400(NF)和38.0g 乙醇(190pf，USP)，用莱宁(Lightnin’)混合器连续搅拌，同时向溶液中加入19.0g PVP K29-32。混合赋形剂至少30分钟，并用水浴保持恒温40-50℃。用8M氢氧化钠调节所得溶液的pH到13.5，向此缓冲溶液中缓慢分批加入38.0g奥美拉唑，同时连续监测及调节pH，通过滴加8M氢氧化钠使之保持至少pH9.0。向溶液中加入113.0g聚山梨醇酯80(NF)，所得溶液用莱宁(Lightnin’)混合器温和搅拌10分钟。
胶囊制备
向合适的第二个容器中加入过量(600g)的PEG3350，并用水浴加热保温于约55℃到约60℃，用莱宁(Lightnin’)混合器一直搅拌到PEG3350熔化。向第一个容器中加入528.0g第二个容器中的PEG3350，同时第一个容器中的混合物保温在40℃到50℃并搅拌混合物至少30分钟。通过加8M氢氧化钠溶液将所得溶液的pH保持于约pH10.0(pH9.8-10.2)。填充一号胶囊体，同时在填充过程中连续搅拌溶液并保温于45℃到55℃。封口后，所得胶囊重575g到635g(毛重)。然后，为进行包衣将每个一号胶囊放入一个零号胶囊内。
除此之外，用1.9g奥美拉唑，15.4g PEG400，30.8g PEG3350和1.9g PVP K29-32取代本实施例39中给出的活性成分和赋形剂的数据进行制备。
胶囊包衣
向第一个玻璃容器中加入440.0g丙酮(NF)，并用莱宁(Lightnin’)混合器搅拌以维持适度涡流。向丙酮中加入10.0g柠檬酸三乙酯(NF)，并混合2分钟，随后缓慢加入50.0g EudragitL100并继续混合10分钟或直到均匀分散。向第二个玻璃容器中加入等量的第一个玻璃容器中的混合物。用搅棒温和搅拌，手工将零号胶囊部分浸入，并使之干燥，然后将此胶囊的未包衣部分手工浸入并使之干燥。按上述程序每个胶囊进行三次完全包衣，也可使用本领域一般技术人员已知的其它包衣方法包括，例如，平锅包衣，喷雾包衣及其它方法。

Claims (69)

1.一种药物组合物，含有一种或多种药物活性剂，其中所述药物活性剂选自下述活性剂，其中至少一种所述活性剂含有至少一个酸部分，且至少一种所述活性剂含有至少一个酯基或其它化学活性部分，其中所述酯基或其它化学活性部分的末端部分在体外或体内被水解或另外被除去，形成至少一个酸部分；并且其中所述药物活性剂可以约3∶1(酸∶溶质)到约10,000∶1(酸∶溶质)的比例溶于酸中或其药物许可的盐中；
至少一种分散剂；和
至少一种助溶剂；和，任选地，
至少一种表面活性剂；和，进一步任选地，
至少一种增塑剂。
2.根据权利要求1的一种药物组合物，其中所述分散剂选自聚合物基的分散剂和碳水化合物基的分散剂。
3.根据权利要求2的一种药物组合物，其中所述一种或多种药物活性剂与所述一种或多种聚合物基的分散剂的比例为约3∶1(w/w)到约1∶50(w/w)。
4.根据权利要求3的一种药物组合物，其中所述一种或多种聚合物基的分散剂是聚乙烯吡咯烷酮。
5.根据权利要求4的一种药物组合物，其中所述聚乙烯吡咯烷酮是聚乙烯吡咯烷酮K29-32。
6.根据权利要求2的一种药物组合物，其中所述一种或多种药物活性剂与所述一种或多种碳水化合物基的分散剂的比例为约3∶1(w/w)到约1∶20(w/w)。
7.根据权利要求6的一种药物组合物，其中所述一种或多种碳水化合物基的分散剂选自羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素和环糊精。
8.根据权利要求1的一种药物组合物，其中所述一种或多种助溶剂的浓度为组合物总量的约0％到约99％(w/w)。
9.根据权利要求8的一种药物组合物，其中所述一种或多种助溶剂选自水和聚乙二醇。
10.根据权利要求9的一种药物组合物，其中所述聚乙二醇的分子量为约200到约8,000。
11.根据权利要求9的一种药物组合物，其中所述聚乙二醇的浓度为组合物总量的约20％到约99％(w/w)。
12.根据权利要求8的一种药物组合物，其中所述水的浓度为组合物总量的约0％到约99％(w/w)。
13.根据权利要求3的一种药物组合物，其中所述一种或多种助溶剂的浓度为组合物总量的约0％到约99％(w/w)。
14.根据权利要求6的一种药物组合物，其中所述一种或多种助溶剂的浓度为组合物总量的约0％到约99％(w/w)。
15.根据权利要求1的一种药物组合物，其中所述一种或多种药物活性剂选自下组：非甾体消炎药，喹那普利，氟伐他汀，洛伐他汀，普伐他汀，cervistatin，atorvastin，辛伐他汀，fexofenadine，色甘酸，奥美拉唑，吉非贝齐，环丙贝特，环丙沙星，洛美沙星，氧氟沙星，卡比多巴，左旋多巴，维甲酸，卡前列腺素，青霉素，β-内酰胺，头孢菌素，甲碘胺和羟苯磺胺。
16.根据权利要求15的一种药物组合物，其中所述非甾体消炎药选自芳烷基羧酸和芳基羧酸。
17.根据权利要求16的一种药物组合物，其中所述芳烷基羧酸选自双氯酚酸，非诺洛芬，氟比洛芬，布洛芬，吲哚美辛，酮洛芬，酮咯酸，萘普生，硫茚酸，乙哚乙酸和tometin。
18.根据权利要求16的一种药物组合物，其中所述芳基羧酸选自二氟尼柳，甲芬那酸，甲氯芬那酸和氟芬那酸。
19.根据权利要求15的一种药物组合物，其中所述青霉素选自羟氨苄青霉素和氨苄青霉素。
20.根据权利要求13的一种药物组合物，其中所述一种或多种药物活性剂选自下组：非甾体消炎药，喹那普利，氟伐他汀，洛伐他汀，普伐他汀，cervistatin，atorvastin，辛伐他汀，fexofenadine，色甘酸，奥美拉唑，吉非贝齐，环丙贝特，环丙沙星，洛美沙星，氧氟沙星，卡比多巴，左旋多巴，维甲酸，卡前列腺素，青霉素，β-内酰胺，头孢菌素，甲碘胺和羟苯磺胺。
21.根据权利要求14的一种药物组合物，其中所述一种或多种药物活性剂选自下组：非甾体消炎药，喹那普利，氟伐他汀，洛伐他汀，普伐他汀，cervistatin，atorvastin，辛伐他汀，fexofenadine，色甘酸，奥美拉唑，吉非贝齐，环丙贝特，环丙沙星，洛美沙星，氧氟沙星，卡比多巴，左旋多巴，维甲酸，卡前列腺素，青霉素，β-内酰胺，头孢菌素，甲碘胺和羟苯磺胺。
22.根据权利要求13的一种药物组合物，其中所述任选的至少一种增塑剂的浓度为组合物总量的约0％到约75％(w/w)。
23.根据权利要求22的一种药物组合物，其中所述增塑剂选自甘油，丙二醇和山梨醇。
24.根据权利要求14的一种药物组合物，其中所述任选的至少一种增塑剂的浓度为组合物总量的约0％到约75％(w/w)。
25.根据权利要求24的一种药物组合物，其中所述增塑剂选自甘油，丙二醇和山梨醇。
26.根据权利要求22的一种药物组合物，其中所述任选的至少一种表面活性剂的浓度为组合物总量的约0％到约10％(w/w)。
27.根据权利要求24的一种药物组合物，其中所述任选的至少一种表面活性剂的浓度为组合物总量的约0％到约10％(w/w)。
28.一种药物组合物，包含用根据权利要求1的组合物填充的一种胶囊。
29.根据权利要求28的一种药物组合物，其中所述胶囊选自软明胶胶囊和硬明胶胶囊。
30.一种药物组合物，包含用根据权利要求26的组合物填充的一种胶囊，并任选地将所述胶囊包衣。
31.根据权利要求30的一种药物组合物，其中所述胶囊选自软明胶胶囊和硬明胶胶囊。
32.一种药物组合物，包含用根据权利要求27的组合物填充的一种胶囊，并任选地将所述胶囊包衣。
33.根据权利要求32的一种药物组合物，其中所述胶囊选自软明胶胶囊和硬明胶胶囊。
34.根据权利要求30的一种药物组合物，其中所述一种或多种药物活性剂选自下组：非甾体消炎药，喹那普利，氟伐他汀，洛伐他汀，普伐他汀，cervistatin，atorvastin，辛伐他汀，fexofenadine，色甘酸，奥美拉唑，吉非贝齐，环丙贝特，环丙沙星，洛美沙星，氧氟沙星，卡比多巴，左旋多巴，维甲酸，卡前列腺素，青霉素，β-内酰胺，头孢菌素，甲碘胺和羟苯磺胺。
35.根据权利要求32的一种药物组合物，其中所述一种或多种药物活性剂选自下组：非甾体消炎药，喹那普利，氟伐他汀，洛伐他汀，普伐他汀，cervistatin，atorvastin，辛伐他汀，fexofenadine，色甘酸，奥美拉唑，吉非贝齐，环丙贝特，环丙沙星，洛美沙星，氧氟沙星，卡比多巴，左旋多巴，维甲酸，卡前列腺素，青霉素，β-内酰胺，头孢菌素，甲碘胺和羟苯磺胺。
36.一种提高哺乳动物对一种或多种药物活性剂吸收速度的方法，其中所述药物活性剂选自下述活性剂，其中：
至少一种所述活性剂含有至少一个酸部分，且
至少一种所述活性剂含有至少一个酯基或其它化学活性部分，其中所述酯基或其它化学活性部分的末端部分在体外或体内被水解或另外被除去，形成至少一个酸部分；并且其中所述药物活性剂可以约3∶1(酸∶溶质)到约10,000∶1(酸∶溶质)的比例溶于酸中或其药物许可的盐中，该方法包括给需要这种药物活性剂治疗的哺乳动物服用有效量的根据权利要求1的一种组合物，这种组合物含有所述任选的表面活性剂。
37.一种使一种或多种药物活性剂在哺乳动物中的治疗作用快速起效的方法，其中所述药物活性剂选自下述活性剂，其中：
至少一种所述活性剂含有至少一个酸部分，且
至少一种所述活性剂含有至少一个酯基或其它化学活性部分，其中所述酯基或其它化学活性部分的末端部分在体外或体内被水解或另外被除去，形成至少一个酸部分；并且其中所述药物活性剂可以约3∶1(酸∶溶质)到约10,000∶1(酸∶溶质)的比例溶于酸中或其药物许可的盐中，该方法包括给需要这种药物活性剂治疗的哺乳动物服用有效量的根据权利要求1的一种组合物，这种组合物含有所述任选的表面活性剂。
38.一种抑制由摄入一种或多种非甾体消炎药引起的哺乳动物胃刺激的方法，包括服用根据权利要求1的一种组合物，其中至少一种所述药物活性剂是有效量的非甾体消炎药。
39.一种治疗哺乳动物的方法，需要由一种或多种药物活性剂提供治疗，其中所述药物活性剂选自下述活性剂，其中：
至少一种所述活性剂含有至少一个酸部分，且
至少一种所述活性剂含有至少一个酯基或其它化学活性部分，其中所述酯基或其它化学活性部分的末端部分在体外或体内被水解或另外被除去，形成至少一个酸部分；并且其中所述药物活性剂可以约3∶1(酸∶溶质)到约10,000∶1(酸∶溶质)的比例溶于酸中或其药物许可的盐中，该方法包括给需要这种药物活性剂治疗的哺乳动物服用有效量的根据权利要求1的一种药物组合物。
40.根据权利要求39的一种方法，其中所述药物组合物用于填充一种或多种胶囊，这些胶囊任选地可以包衣，按所述方法用于所述哺乳动物。
41.根据权利要求40的一种方法，其中所述胶囊选自软明胶胶囊和硬明胶胶囊。
42.根据权利要求39的一种方法，其中所述一种或多种药物活性剂是一种或多种非甾体消炎药，和任选地，一种促动力剂，并且所述哺乳动物需要止痛治疗。
43.根据权利要求42的一种方法，其中所述一种或多种非甾体消炎药选自双氯酚酸，吲哚美辛和硫茚酸。
44.根据权利要求43的一种方法，其中所述哺乳动物也需要消炎治疗。
45.根据权利要求43的一种方法，其中所述组合物用于填充一种或多种胶囊，这些胶囊可以任选地包衣，按所述方法用于所述哺乳动物。
46.根据权利要求39的一种方法，其中所述一种或多种药物活性剂是fexofenadine，并且所述哺乳动物需要抗组胺治疗。
47.根据权利要求39的一种方法，其中所述一种或多种药物活性剂是奥美拉唑，并且所述哺乳动物需要抑制胃酸分泌。
48.根据权利要求47的一种方法，其中所述质子泵抑制剂是奥美拉唑。
49.根据权利要求48的一种方法，其中所述组合物用于填充一种或多种胶囊，这些胶囊可以任选地包衣，用于所述哺乳动物。
50.制备根据权利要求1的药物组合物的一种方法，其中所述一种或多种药物活性剂的所述至少一个酸部分是酸不稳定的，包括：
制得至少一种分散剂和至少一种助溶剂和，任选地，一种或多种低级醇(C1-C4)的溶液；
加入足量碱以保证所述溶液pH至少为9.0；和
加入所述一种或多种药物活性剂并维持所述溶液pH至少为9.0；和任选地，
一种或多种表面活性剂；和进一步任选地，
一种或多种增塑剂。
51.根据权利要求50的一种方法，其中所述分散剂选自聚合物基的分散剂和碳水化合物基的分散剂。
52.根据权利要求51的一种方法，其中所述一种或多种药物活性剂与分散剂的比例选自下组：与所述聚合物基的分散剂的比例为约3∶1(w/w)到约1∶50(w/w)，与所述碳水化合物基的分散剂的比例为约3∶1(w/w)到约1∶20(w/w)，同时所述一种或多种助溶剂的浓度为组合物总量的约0％到约99％(w/w)。
53.根据权利要求52的一种方法，其中所述至少一种聚合物基的分散剂是聚乙烯吡咯烷酮，所述至少一种碳水化合物基的分散剂选自羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素和环糊精，以及所述至少一种或多种助溶剂选自水和聚乙二醇。
54.根据权利要求53的一种方法，包括用药物组合物填充胶囊的附加步骤。
55.根据权利要求54的一种方法，其中所述胶囊选自软明胶胶囊和硬明胶胶囊。
56.根据权利要求50的一种方法，包括用所述药物组合物填充胶囊的附加步骤。
57.根据权利要求56的一种方法，其中所述胶囊选自软明胶胶囊和硬明胶胶囊。
58.根据权利要求50的一种方法，其中所述一种或多种药物活性剂是质子泵抑制剂。
59.根据权利要求58的一种方法，其中所述质子泵抑制剂是奥美拉唑。
60.根据权利要求55的一种方法，其中所述一种或多种药物活性剂是质子泵抑制剂。
61.根据权利要求60的一种方法，其中所述质子泵抑制剂是奥美拉唑。
62.根据权利要求50的方法制备的一种药物组合物。
63.根据权利要求62的一种药物组合物，其中所述一种或多种药物活性剂是奥美拉唑。
64.根据权利要求56的一种方法，包括用无毒的、药物许可的包衣材料对所述胶囊进行包衣的附加步骤。
65.根据权利要求64的一种方法，其中所述包衣材料是肠溶性包衣。
66.根据权利要求60的一种方法，包括用无毒的、药物许可的包衣材料对所述胶囊进行包衣的附加步骤。
67.根据权利要求66的一种方法，其中所述包衣材料是肠溶性包衣。
68.根据权利要求49的一种方法，其中所述任选的包衣是肠溶性包衣。
69.根据权利要求43的一种方法，其中所述任选的促动力剂是甲氧氯普胺。
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