SK572002A3 - Pharmaceutical composition, method for the preparation thereof and its use - Google Patents

Pharmaceutical composition, method for the preparation thereof and its use Download PDF

Info

Publication number
SK572002A3
SK572002A3 SK57-2002A SK572002A SK572002A3 SK 572002 A3 SK572002 A3 SK 572002A3 SK 572002 A SK572002 A SK 572002A SK 572002 A3 SK572002 A3 SK 572002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
group
agent
acid
pharmaceutically active
Prior art date
Application number
SK57-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Edward S Wilson
Laura A Trespidi
Christy M Clark
Ashok J Desai
Glenn A Meyer
Frederick D Sancilio
Original Assignee
Aaipharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23395748&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK572002(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Aaipharma Inc filed Critical Aaipharma Inc
Publication of SK572002A3 publication Critical patent/SK572002A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/485—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka farmaceutického prostriedku, spôsobu jeho výroby a jeho použitia na zvýšenie rýchlosti a stupňa absorpcie farmaceutický aktívnej zložky tohto prostriedku a na minimalizovanie žalúdkového podráždenia indukovaného alebo spôsobeného požitím takýchto farmaceutický aktívnych zložiek. Medzi farmaceutický aktívnu zložku prostriedku podlá predloženého vynálezu patrí aspoň jedno farmaceutický aktívne činidlo, ktoré má aspoň jednu kyselinovú časť, s výhodou časť typu karboxylovej kyseliny, zvlášť skupina činidiel, ktoré sú známe ako nesteroidné protizápalové liečivá (NSAID), ktorá sú rozpustné v kyseline v pomere 30:1 až 10 000 : 1 (kyselina k rozpúšťadlu).
Doterajší stav techniky
V oblasti farmácie je prípravok farmaceutický aktívnych zlúčenín v použiteľných dávkových formách, v ktorých je absorpcia účinnej zložky optimalizovaná a rozsah regulovateľných vedľajších účinkov minimalizovaný, výzvou pre vedeckých pracovníkov pripravujúcich farmaceutické prípravky, a často je nepredvídateľný. Zvlášť o farmaceutických prípravkoch pre farmaceutická činidlá, ktoré majú aspoň jednu kyselinovú časť, s výhodou časť typu karboxylovej kyseliny, a ktoré sú rozpustné v kyseline v pomere 30:1 až 10000:1 [kyselina k rozpúšťadlu; mierne rozpustné až prakticky nerozpustné alebo nerozpustné (viď napr. Sokoloski T.
D.: Remington's Pharmaceutical Sciences 1990, 16, 208)], je v oblasti techniky všeobecne známe, že majú menšiu ako optimálnu absorpciu a že v niektorých prípadoch spôsobujú inak kontrolovateľné vedľajšie účinky po podaní cicavcom. Medzi predstaviteľov týchto zlúčenín patria napríklad farmaceutické činidlá dobre známe v oblasti techniky ako nesteroidné protizápalové liečivá (NSAID), inhibítory acetycholínesterázy (ACE) reprezentované skupinou pril, inhibítory HMG-CoA reduktázy reprezentované skupinou statin, antagonisty histamínového H12 receptora, ako je napríklad fexofenadín, inhibítory sekrécie žalúdočnej kyseliny, ako je omeprazol, činidlá stabilizujúce žírne bunky, antihyperlipidemické činidlá, penicilíny, činidlá pôsobiace proti akné, cefalosporíny vrátane napríklad β-laktámov, salicyláty a mnohé jednotlivé farmaceutické činidlá.
Napríklad US patent č. 4 880 835 opisuje prípravu orálnych kvapalných prostriedkov vápenatej soli sulindaku použitím farmaceutického nosiča pozostávajúceho z glykolu, polyolu a prípadNe alkoholu. Tento patent ďalej opisuje dobre známy problém absorpcie farmaceutických činidiel, ako sú vyššie opísané, zvlášť NSAID, z čriev.
K. Chán a spol.: Pharma Resaarch 1990, 7, 1027, ukázal, že sodná soľ diklofenaku (NSAID) bola orálne biologicky dostupnejšia z enterickej poťahovanej tabletky ako z vodného roztoku. To je v rozpore s očakávaním oblasti techniky a potvrdzuje to skutočnosť, že problém v tejto oblasti skutočne existuje. US patent č. 4 704 405 tiež opisuje problém absorpcie vyššie opísaných zlúčenín, zvlášť NSAID, ako je sulindak, z gastrointestinálneho traktu.
N. M. Najib a spol.: International Journal of Pharmaceutics 1988, 45, 139, opísal, že ibuprofén-polyvinylpyrolidón môže tvoriť v pevnom stave alebo v roztoku komplex typu slabá kyselina - slabá báza. Tento odkaz neopisuje žiadne štúdie média alebo excipiens použitých v predloženom vynáleze.
Patentový spis GB č. 2 059 768 opisuje tvorbu rozpustnejších derivátov NSAID s TRIS skupinou zlúčenín.
Ďalej potom US patent č. 5 183 829 opisuje prípravu NSAID prípravkov, o ktorých je známe, že často zlepšujú adsorpciu farmaceutický aktívneho činidla, pričom majú pozitívny účinok na vyššie uvedené žalúdočné vedľajšie účinky spôsobené NSAID. Tento patent opisuje médiá glykol-polyol, ktoré nemôžu byť efektívne používané s mäkkými želatínovými tobolkami. Podrobnejšie - bolo zistené, že polyoly a koncentrácie polyolov spôsobovali, že mäkké želatínové tobolky sa stávali lepivé a zadržiavali sa na susedných mäkkých tobolkách. Tento problém spôsobuje, že farmaceutický prípravok opísaný v US patente č. 5 183 829, nie je životaschopný, ak sa používa v mäkkých želatínových tobolkách.
Farmaceutické prípravky podľa predloženého vynálezu predstavujú teda riešenie problémov, ktoré pochádzajú z prípravkov podľa US patentu č. 5 183 829, a tiež spôsob v oblasti techniky pripravovania farmaceutický aktívnych látok na elegantnejšie liečivá.
Podstata vynálezu
Tento vynález sa týka zlepšených orálnych prostriedkov, ktoré sú užitočné ako orálne, kvapalné liečivá, ktoré sa môžu používať na naplnenie mäkkých toboliek alebo vystužené, ako je tu opísané, na použitie v tvrdých tobolkách, zvlášť mäkkých želatínových tobolkách a tvrdých želatínových tobolkách, ktoré obsahujú jedno alebo viac farmaceutický aktívnych činidiel, pričom farmaceutický aktívne činidlo je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z činidiel, z ktorých aspoň jedno činidlo má aspoň jednu kyselinovú časť a aspoň jedno činidlo má aspoň jednu esterovú skupinu alebo inú chemicky aktívnu časť, v ktorej koncová časť esterovej skupiny alebo inej chemicky aktívnej časti je hydrolyzovaná alebo inak odstránená in situ alebo in vivo vytvorením aspoň jednej kyselinovej časti, a farmaceutický aktívne činidlo je rozpustné v kyseline v pomere 3:1 (kyselina k rozpúšťadlu) až 10 000:1 (kyselina k rozpúšťadlu), alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, aspoň jedno dispergačné činidlo a aspoň jedno solubilizujúce činidlo, a poprípade aspoň jedno povrchovoaktívne činidlo a ďalej prípadne aspoň jedno zmäkčujúce činidlo.
Predložený vynález sa ďalej týka použitia prostriedku podľa predloženého vynálezu na zlepšenie adsorpcie účinných zložiek a na minimalizovanie regulovateľných vedľajších účinkov indukovaných takýmito aktívnymi činidlami, zvlášť NSAID, kde je to vhodné. Pri použití prostriedku podľa predloženého vynálezu uvedený prostriedok ako účinnú zložku obsahuje aspoň jedno NSAID a poprípade motilitné činidlo a/alebo činidlo proti zvracaniu na liečenie paroxyzmáIných bolestí hlavy, zvlášť migrénových bolestí hlavy.
V ďalšej časti opisu bude vynález opísaný podrobne.
Jedným aspektom predloženého vynálezu je získať prostriedky, ktoré sú užitočné ako orálne, kvapalné liečivá, ktoré sa môžu používať na naplnenie mäkkých toboliek alebo vystužené, ako je tu opísané, sa môžu použiť v tvrdých tobolkách, zvlášť mäkkých želatínových tobolkách a tvrdých želatínových tobolkách, ktoré obsahujú jedno alebo viac farmaceutický aktívnych činidiel, pričom farmaceutický aktívne činidlo je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z činidiel, kde aspoň jedno činidlo má aspoň jednu kyselinovú časť a aspoň jedno činidlo má aspoň jednu esterovú skupinu alebo inú chemicky aktívnu časť, v ktorej koncová časť esterovej skupiny alebo inej chemicky aktívnej časti je hydrolyzovaná alebo inak odstránená in situ alebo in vivo vytvorením aspoň jednej kyselinovej časti, a farmaceutický aktívne činidlo je rozpustné v kyseline v pomere 3:1 (kyselina k rozpúšťadlu) až 10 000:1 (kyselina k rozpúšťadlu), alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, aspoň jedno dispergačné činidlo a aspoň jedno solubilizujúce činidlo, a poprípade aspoň jedno povrchovoaktívne činidlo, a ďalej prípadne aspoň jedno zmäkčujúce činidlo.
Účinné zložky používané v predložených prostriedkoch sú dobre známe vo farmaceutickej oblasti a pripravujú sa spôsobmi dobre známymi v oblasti farmácie a chémie. Patrí medzi nich napríklad farmaceutický aktívne zlúčeniny, ako sú tu vyššie opísané, ktoré majú aspoň jednu kyselinovú časť, pričom najvýhodnejšou je karboxylová kyselina. Ďalšie kyselinové časti sú dobre známe zručnému odborníkovi z oblasti techniky. Medzi reprezentatívne účinné zložky patria napríklad nesteroidné protizápalové liečivá (NSAID), ktorých príkladmi sú aralkylkarboxylové kyseliny, ako je napríklad diklofenak, fenoprofén, flurbiprofén, ibuprofén, indometacín, kutonafén, ketorolak, naproxen, sulindak, etodolak a tometín, a arylkarboxylové kyseliny, ako je napríklad diflunisal, mefenamová kyselina, meklofenamová kyselina a flufenamová kyselina. Tento zoznam NSAID je tu uvedený len pre účely príkladov a nie je zamýšľaný ako obmedzujúci. Ďalší NSAID rovnako ako iné účinné zložky, ktoré sa používajú v prostriedkoch podľa predloženého vynálezu, sú opísané spolu s ich režimom dávkovania, v dobre známych odkazoch, ako je napríklad Physician's Desk Reference a Merck Index. Napríklad ako účinné zložky v prostriedkoch podľa predloženého vynálezu sú zahrnuté nasledujúce skupiny zlúčenín a jednotlivé zlúčeniny:
ACE inhibítory, medzi ktoré patrí napríklad quinapril, ramipril, kaptopril, benzapril, trandopril, fosinopril, lisinopril, moexipril a enelapril, inhibítory HMG-CoA reduktázy, medzi ktoré patrí napríklad fluvastatín, lovastatín, pravastatín, cervistatín, atorvastatín a simvastatín, antagonisty histamínového H1-receptora, medzi ktoré patrí napríklad fexofenadín, činidlá stabilizujúce žírne bunky, medzi ktoré patrí napríklad kromolyn, inhibítory sekrécie žalúdočných kyselín, medzi ktoré patrí napríklad omeprazol, antihyperlipidemické činidlá, medzi ktoré patrí napríklad gemfibrozil, hypolipidemické činidlá, medzi ktoré patrí napríklad ciprofibrát, fluórované chinolóny, medzi ktoré patrí napríklad ciprofloxacín, lomefloxacín a ofloxacín, inhibítory periférnej dekarboxylázy, medzi ktoré patrí napríklad karbidopa a levodopa, činidlá pôsobiace proti akné, medzi ktoré patrí napríklad kyselina retinová, analógy prostaglandínu, medzi ktoré patrí napríklad karboprost rôzne dobre známe penicilíny (medzi ktoré patria napríklad amoxicilíny a ampicilíny), β-laktámy a cefalosporíny, a rôzne zlúčeniny, ako je napríklad liotryronín, probenecid a podobné.
Avšak vyššie uvedený zoznam účinných zložiek je tu uvedený ako príklady a nie je zamýšľaný tak, aby obmedzoval rozsah predloženého vynálezu akýmkoľvek spôsobom a nemal byť tak skonštruovaný.
Ako je vyššie uvedené, medzi zlúčeniny zahrnuté v predloženom vynáleze patria tiež tie farmaceutický aktívne látky, ktoré, ak sa pripravia ako farmaceutický prípravok, obsahujú aspoň jednu esterovú skupinu alebo inú chemicky aktívnu časť, v ktorej, ak koncová časť na takej esterovej skupine alebo inej chemicky aktívnej časti sa hydrolyzuje alebo inak odstráni in situ alebo in vivo, vytvorí aspoň jednu kyselinovú časť, ako napríklad lovastatín a simvastatín (napr. laktón -> -COOH). Takéto ďalšie chemicky aktívne časti sú dobre známe v oblasti techniky. Medzi pojem účinné zložky, ako je tu používaný, patria farmaceutický prijateľné soli všetkých zlúčenín až dosiaľ opísaných. Príprava vyššie opísaných účinných zložiek, ktorá zahŕňa prípravu vhodných farmaceutický prijateľných solí, je dobre dokumentovaná v chemickej, lekárskej, patentovej a farmaceutickej literatúre.
V prostriedkoch podľa predloženého vynálezu sa používa farmaceutický netoxické množstvo účinných zložiek. Koncentrácia každej takejto účinnej zložky je známa v oblasti techniky alebo môže byť stanovená použitím štandardnej praxe, ktorá je dobre známa v oblasti techniky. Podrobnejšie, koncentrácia účinnej zložky v prostriedkoch podľa predloženého vynálezu môže byť v rozmedzí od menej ako jedného percenta do viac ako deväťdesiatdeväť percent hmotn., ale typicky je v rozmedzí od menej ako 1 % do 45 %, s výhodou od menej ako 1 % do menej ako 20 % a ešte výhodnejšie od 1 % do 15 alebo menej % hmotn. Všeobecne sa koncentrácia NSAID používaná v predložených prostriedkoch pohybuje v rozmedziach od 5 do 25 %, s výhodou od menej ako 1 do menej ako 20 %, a ešte výhodnejšie od 1 % do 15 alebo menej % hmotn.
V prostriedkoch podľa predloženého vynálezu je zahrnuté tiež aspoň jedno farmaceutický prijateľné, netoxické dispergačné činidlo. Pojem „farmaceutický prijateľný, ako je tu používaný, ak sa odkazuje na akúkoľvek zložku alebo na všetky zložky predložených prostriedkov, znamená to, že akákoľvek zložka (akékoľvek zložky) je (sú) zlučiteľná (zlučiteľné) s inými zložkami v prostriedku a nie je škodlivá (nie sú škodlivé) pre ich príjemcu. Takéto dispergačné činidlá sú dobre známe v oblasti techniky a patria medzi nich napríklad dispergačné činidlá na báze polyméru, medzi ktoré patrí napríklad polyvinylpyrolidón (PVP, komerčne známy ako Plasdone(R>), a dispergačné činidlá na báze sacharidov, ako je napríklad hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC), hydroxypropylcelulóza (HPC) a cyklodextríny. Medzi výhodné dispergačné činidlá patrí PVP K29-32, dextríny, škrob, derivatizovaný škrob a dextrány, pričom z dextrínov sú zvlášť výhodné derivatizované cyklodextríny. Z takýchto cyklodextrínov je zvlášť výhodný hydroxypropyl-p-cyklodextrín a γcyklodextrín. Čísla sa týkajú molekulových hmotností polyméru, pričom napríklad PVP K-30 má priemernú molekulovú hmotnosť 30 000, so sprevádzajúcimi vlastnosťami týkajúcimi sa viskozity. Dispergačné polyméry sú všeobecne vybrané tak, aby sa zaistila príslušná jednotnosť použitím viskozity, pričom sa dosahuje farmaceutický elegantný vzhľad výsledného roztoku.
Pomer účinnej zložky alebo účinných zložiek k dispergačnému činidlu na báze polyméru je od 3 ; 1 do 1: 50 (hmotn. diely). Výhodnejší pomer je od 2 ; 1 do 1 : 20 (hmotn. dielov). V prostriedkoch podľa predloženého vynálezu obsahujúcich aspoň jedno NSAID ako účinnú zložku, je výhodný pomer NSAID k dispergačnému činidlu na báze polyméru od 1 ; 1 do 1 ; 5 (hmotn. dielov).
Pomer účinnej zložky k dispergačnému činidlu na báze sacharidov je od 3 ; 1 do 1 ; 30 (hmotn. dielov) so všeobecne výhodným rozmedzím od 2 : 1 do 1 : 10 (hmotn. dielov). V prostriedkoch podľa predloženého vynálezu obsahujúcich aspoň jedno NSAID ako účinnú zložku, je výhodný pomer NSAID k dispergačnému činidlu na báze sacharidu od 1 ; 1 do 1 ; 3 (hmotn. dielov).
V predložených prostriedkoch sa môže používať jedno alebo viac dispergačných činidiel, aby sa získali také pomery účinnej zložky k dispergačnému činidlu, ako sú vyššie uvedené.
Inou žiadanou zložkou prostriedku podlá predloženého vynálezu je aspoň jedno farmaceutický prijateľné netoxické stabilizujúce činidlo. Takéto láhko dostupné solubilizujúce činidlá sú dobre známe v oblasti techniky a sú typicky reprezentované skupinou zlúčenín známych ako polyetylénglykoly (PEG), ktoré majú molekulové hmotnosti od 200 do 8000. V prostriedkoch podľa predloženého vynálezu, ak je pre konečný prostriedok požadovaná kvapalina, alebo ak sa kvapalina používa na plnenie mäkkých toboliek, s výhodu želatínových mäkkých toboliek, výhodné molekulové hmotnosti sú v rozmedzí od 200 do 600 s tým, že zvlášť výhodný je PEG 400. V prostriedkoch podľa predloženého vynálezu, ak je výhodná polotuhá látka, zvlášť na plnenie do tvrdých toboliek, s výhodou tvrdých želatínových toboliek, je výhodná molekulová hmotnosť 3350, pričom zvlášť výhodná je molekulová hmotnosť 3350 a dostatočná molekulová hmotnosť PEG 400 na zlepšenie vlastností pri plnení.
Medzi ďalšie solubilizujúce činidlá, ktoré sa môžu používať v prostriedkoch podľa predloženého vynálezu, patrí voda, zvlášť vyčistená a najvýhodnejšie deionizovaná voda. V týchto prostriedkoch je koncentrácia vody od 0 do 99 % hmotn. Podrobnejšie - v prostriedkoch podľa predloženého vynálezu, ktoré sa plnia do mäkkých toboliek, je maximálna výhodná koncentrácia vody od 0 do 5 % hmotn., i keď koncentrácia celého solubilizačného činidla môže predstavovať plné uvedené koncentračné rozmedzie.
Koncentrácia súčtu použitých solubilizačných činidiel, ako sa používa v predložených prostriedkoch, ak sa môže použiť viac ako jedno zmäkčujúce činidlo, je od 0 % (práve väčšie ako 0) do 99 % hmotn. Výhodná koncentrácia solubilizujúceho činidla v predložených prostriedkoch je od 60 do 90 % hmotn.
Jednou prípadnou zložkou prostriedku podľa predloženého vynálezu, ale tou, ktorá by sa mala používať, keď sú prostriedky plnené do mäkkých želatínových toboliek, je aspoň jedno farmaceutický prijateľné, netoxické zmäkčujúce činidlo. Medzi tieto zmäkčujúce činidlá, ktoré sú dobre známe v oblasti farmaceutických prípravkov, patrí napríklad glycerín, propylénglykol a sorbitol. Takéto komerčne dostupné zmäkčujúce činidlá sa môžu vyrábať tak, že zahrňujú viac ako jednu zložku zmäkčujúceho činidla, ale výhodným zmäkčujúcim činidlom pre predložené prostriedky je glycerín. Okrem použitia ako zmäkčujúce činidlo sa propylénglykol môže použiť ako solubilizujúce činidlo, ak sa používa samotný alebo v kombinácii s iným solubilizačným činidlom, ako je tu opísané.
Koncentrácia súčtu použitých zmäkčujúcich činidiel, ako sa používa v predložených prostriedkoch, ak sa môže použiť viac ako jedno zmäkčujúce činidlo, je od 0 % (práve väčšie ako 0) do 75 % hmotn. Výhodná koncentrácia zmäkčujúceho činidla je od 0 % do 50 % hmotn., a zvlášť výhodná koncentrácia je v rozmedzí od 1 do 30 % hmotn. Ak sa prostriedky podľa predloženého vynálezu používajú na plnenie mäkkých želatínových toboliek, výhodná koncentrácia týchto zmäkčujúcich činidiel je 5 až 10 % hmotn. Tieto zmäkčujúce činidlá sú zvlášť vhodné v prípravkoch mäkkých želatínových toboliek, pretože bez nich majú tobolky tendenciu tvrdnúť a strácať svoje priaznivé vlastnosti tým, že praskajú alebo sa stávajú krehkými.
Inou prípadnou zložkou prostriedku podľa predloženého vynálezu, ktoré je výhodnou zložkou, je aspoň jedno farmaceutický prijateľné, netoxické povrchovo aktívne činidlo, s výhodou neiónové povrchovo aktívne činidlo. Tieto povrchové aktívne činidlá sú dobre známe v oblasti techniky farmaceutických prípravkov a zahŕňajú ľahko dostupné povrchové aktívne činidlá, ktoré majú koncentráciu od 0 % do 90 % hmotn., ako sú napríklad makrogélové estery (Labrafils), Tandem 522(R), Span 80(R), Geluciers(R), ako je napríklad tokoferol-polyetylénglykol 1000-sukcinát, polysorbát 20 a polysorbát 80. Z nich sú výhodnými polysorbát 20 a polysorbát 80.
Koncentrácia súčtu použitých neiónových povrchovo aktívnych činidiel, ako sa používa v predložených prostriedkoch, ak sa môže použiť viac ako jedno takéto povrchovo aktívne činidlo, je od 0 do 10 % hmotn. Výhodná koncentrácia je od 1 % do 5 % hmotn. Zvlášť výhodná koncentrácia je 3 % hmotn.
Poradie pridávania rôznych zložiek, ktoré tento vynález obsahuje, typicky nebude ovplyvňovať tvorenie roztoku, ak je žiaduce podľa predloženého vynálezu. Ak sa však takéto povrchovo aktívne činidlo používa, môže byť najlepšie pridať toto povrchovo aktívne činidlo alebo činidlá po pridaní účinnej zložky a dispergačného činidla, ako je tu opísané. Poradie pridávania týchto zložiek je pravdepodobne kritickejšie pri príprave prípravkov s NSAID podľa predloženého vynálezu, zvlášť s diklofenakom, ak sa používa ako takéto NSAID.
Tomu by sa malo rozumieť tak, že každá zložka obsahujúca prostriedky podľa predloženého vynálezu, musí byť farmaceutický prijateľná a musí byť používaná v netoxických koncentráciách.
Ďalej, ak je známe, že žiadaná účinná zložka používaná v prostriedkoch podľa predloženého vynálezu je degradovaná v kyslom prostredí (napr. medzi zlúčeniny labilné proti kyseline patria napríklad inhibítory protónovej pumpy, medzi ktoré patria napríklad tie, ktoré sú reprezentované chemickou skupinou zahrňujúcou lansoprazol a omeprazol), je výhodné rozpustiť takúto účinnú zložku v silne bázickom roztoku, ktoré má pH aspoň 9,0 a udržovať pH na hodnote aspoň 9,0 počas prípravy prostriedku podľa predloženého vynálezu. Plnenie toboliek z mäkkej želatíny však môže byť zakázané pri pH 9,0 alebo vyššom. Prostriedky podľa predloženého vynálezu, v ktorých je požadované vyššie pH (napr. väčšie pH ako 7,5 až 9,0), by mali byť najlepšie plnené, ak je to žiaduce, do tvrdých toboliek, ako je tu opísané.
Typicky sa v takýchto zlúčeninách labilných voči kyseline zmieša aspoň jedno dispergačné činidlo a aspoň jedno solubilizačné činidlo a prípadne jedno alebo viac zmäkčujúcich činidiel a nižší alkanol s 1 až 4 atómami uhlíka a mieša sa za zahrievania, ak je to nutné, na rozpustenie dispergačného činidla. Všeobecne je postačujúca konštantná teplota 40 až 50 °C za miešania v čase 30 minút, aby sa tieto excipiens previedli do roztoku. K tomuto roztoku sa pridá báza, s výhodu silná báza, medzi ktorú patrí napríklad hydroxid sodný, hydroxíd amónny, hydroxíd draselný, hydroxid horečnatý, hydroxid vápenatý a podobné, v dostatočnom množstve na to, aby sa pH tohto roztoku zvýšilo na aspoň 9,0. K tomuto roztoku sa pridá jedno alebo viac aktívnych činidiel, vrátane aktívneho činidla labilného voči kyselinám. Takéto aktívne činidlá by sa mali pridávať pomaly a striedavo, pričom sa sleduje a udržuje pH na hodnotu aspoň 9,0 pridávaním, podľa potreby, ďalšej bázy, ako je vyššie opísané. Akonáhle sa raz dosiahne žiadaná koncentrácia aktívnej zložky a pH sa udržuje na aspoň 9,0, môže sa pridať jedno alebo viac prípadných povrchovo aktívnych činidiel, s výhodou neiónové povrchovo aktívne činidlá a/alebo jedno alebo viac prípadných zmäkčujúcich činidiel. Po príprave tohto prostriedku podľa predloženého vynálezu sa roztok môže previesť na polotuhú pevnú látku spôsobmi známymi zručným odborníkom z oblasti techniky alebo sa môže naplniť do toboliek, tvrdých alebo mäkkých, podľa vhodnosti. Koncentrácia účinnej zložky (účinných zložiek) a každého excipiens sú tu ďalej uvedené. Výhodnou aktívnou zložkou na použitie v tomto vynáleze je jeden alebo viac inhibítorov protónovej pumpy, ktoré sú známe odborníkom z oblasti techniky; z nich je zvlášť výhodný omeprazol.
Ďalej potom tobolky naplnené farmaceutickými prostriedkami pripravenými podľa vyššie opísaného spôsobu, alebo akákoľvek tobolka obsahujúca farmaceutický prostriedok podľa predloženého vynálezu, môže byť potiahnutá, ak je to vhodné, napríklad pri omeprazole akýmkoľvek netoxickým farmaceutický prijateľným poťahom.
Medzi také poťahy patria napríklad enterické, chuť maskujúce farebné poťahy s trvalým alebo s oneskoreným uvoľňovaním, poťahy s chuťou a podobné. Pripravujú a aplikujú sa spôsobmi dobre známymi zručným odborníkom z oblasti techniky. S výhodou sú tobolky, ktoré obsahujú farmaceutický prostriedok podľa predloženého vynálezu, v ktorom sa ako aktívna zložka používa omeprazol, entericky potiahnuté.
Tento spôsob poskytuje prekvapujúci výsledok udržania aktívnej zložky v roztoku počas tohto spôsobu, čo vedie k stabilnému farmaceutickému prostriedku podľa predloženého vynálezu s príslušnými priaznivými vlastnosťami, ako je ďalej uvedené.
Podľa iného aspektu predloženého vynálezu spôsob výroby farmaceutického prostriedku, v ktorom aspoň jedna kyselinová časť jedného alebo viac farmaceutický aktívnych činidiel je labilná voči kyseline zahŕňa:
vytvorenie roztoku aspoň jedného dispergačného činidla a aspoň jedného solubilizačného činidla a poprípade jedného alebo viac nižších alkanolov s 1 až 4 atómami uhlíka, pridanie dostatočného množstva bázy, aby sa zaistilo, že roztok bude mať pH aspoň 9,0, a pridanie jedného alebo viac farmaceutický aktívnych činidiel, pričom sa roztok udržuje na pH aspoň 9,0, a poprípade jedného alebo viac povrchovo aktívnych činidiel a ďalej poprípade jedného alebo viac zmäkčujúcich činidiel.
Iný aspekt podľa predloženého vynálezu poskytuje farmaceutický prostriedok, ktorý sa vyrába podľa vyššie opísaného spôsobu.
V prostriedkoch podlá predloženého vynálezu môžu byť zahrnuté ďalšie farmaceutický prijateľné, netoxické farmaceutické prísady, medzi ktoré patria napríklad sladidlá, lokálne anestetiká, antibakteriálne činidlá, nižší alkylalkohol, ako je etanol, a podobné.
Obvykle používané farmaceutické činidlá, ako je napríklad 0,1 N až 0,2N kyselina chlorovodíková, sa používajú na úpravu pH prostriedku a/alebo, ak aspoň jedno aktívne činidlo je vo forme soli, obvykle soli alkalického kovu, po prevedení aktívnej zložky na voľnú kyselinu. Výhodným rozmedzím pH predložených prostriedkov, ak sa používajú na plnenie toboliek z mäkkej želatíny, je od 4,0 do 9,0.
Nové prostriedky podľa predloženého vynálezu teda poskytujú výhodné farmaceutické vlastnosti, pričom používajú minimálny počet zložiek.
Typicky sa orálny roztok, ktorý obsahuje jedno alebo viac aktívnych zložiek, zmieša so žalúdočnou kyselinou, aglomeruje a vytvorí sa v krátkom čase sediment, ktorý spôsobí, že aktívna zložka je biologicky menej dostupná. Prostriedky podľa predloženého vynálezu s minimom zložiek aspoň jednej z každej z nasledujúcich zložiek: účinná zložka, dispergačné činidlo a solubizačné činidlo, a poprípade povrchovo aktívne činidlo a ďalej prípadne zmäkčujúce činidlo, každé ako je vyššie opísané, s výhodou, ak predložené prostriedky sa používajú na plnenie netoxických farmaceutický prijateľných toboliek, z ktorých zvlášť sú výhodné tobolky z mäkkej želatíny a tobolky z tvrdej želatíny, poskytujú nové kvapalné farmaceutické prostriedky. Tieto prostriedky zlepšujú vlastnosti dispergovania účinnej zložky po kontakte so žalúdočnou kyselinou, čo vedie k rýchlejšej, reprodukovateľnej a jednotnejšej rýchlosti absorpcie ako je tomu vo farmaceutických prostriedkoch mimo rozsahu predloženého vynálezu. Rýchlejšia, jednotnejšia absorpcia aktívnych zložiek obvykle poskytuje rýchlejší nástup terapeuticky priaznivých vlastností poskytovaných každou aktívnou zložkou.
O NSAID je známe, že spôsobujú podráždenie tráviaceho traktu, typicky vo forme pepíického vredu, krvácania a perforácie. Vzhľadom k zlepšenej dispergácii a k zlepšeným absorpčným vlastnostiam prostriedku podľa predloženého vynálezu tieto prostriedky inhibujú toto podráždenie tráviaceho traktu indukované chronickým používaním týchto NSAID. Pojem inhibovať, ako sa tu používa, definuje zahrnutie jeho obvykle prijatého významu a zahrňuje, bez obmedzenia, zníženie, odloženie a/alebo minimalizovanie podráždenia tráviaceho traktu u cicavca indukovaného a pochádzajúceho z podávania jedného alebo viac NSAID cicavcovi vi porovnaní s podráždením tráviaceho traktu indukovaným a/alebo pochádzajúcim z podávania konvenčných farmaceutických prostriedkov NSAID.
Prekvapivo, zvlášť vo svetle diskusie uvedenej vo vyššie uvedenom US patente č. 5 183 829, pridanie aspoň jedného povrchovo aktívneho činidla, zvlášť neiónového, ako je vyššie opísané, k prostriedkom podľa predloženého vynálezu zlepšuje dispergačné vlastnosti účinných zložiek v prostriedkoch podľa predloženého vynálezu, ktoré zahrňujú takéto neiónové povrchovo aktívne činidlá. Prostriedky podľa predloženého vynálezu, ktoré zahrňujú takéto povrchové aktívne činidlá, zvlášť tie, ktoré ako účinnú zložku obsahujú jedno alebo viac NSAID, poskytujú tiež rýchly nástup terapeuticky priaznivých vlastností poskytovaných každou aktívnou zložkou. Tieto prostriedky obsahujúce takéto povrchovo aktívne činidlá tiež inhibujú podráždenie tráviaceho traktu cicavcov indukované a/alebo pochádzajúce z podávania prostriedku podľa predloženého vynálezu, pričom účinná zložka znamená aspoň jedno NSAID, pri porovnaní s podráždením tráviaceho traktu indukovaným a/alebo pochádzajúcim z podávania konvenčných farmaceutických prostriedkov obsahujúcich NSAID.
Podľa iného aspektu predloženého vynálezu sa získava spôsob zlepšenia rýchlosti absorpcie účinných zložiek u cicavcov, zvlášť u ľudí, podľa ktorého sa cicavcovi, ktorý potrebuje ošetrenie takou aktívnou zložkou, podáva prostriedok podľa predloženého vynálezu.
Podľa ďalšieho aspektu predloženého vynálezu sa získava spôsob zrýchlenia nástupu terapeutického účinku u cicavcov, zvlášť u ľudí, poskytnutého každou účinnou zložkou, pričom tento spôsob zahrňuje podávanie cicavcovi, ktorý potrebuje ošetrenie takou aktívnou zložkou, prostriedku podľa predloženého vynálezu.
Prostriedky podľa predloženého vynálezu sa obvykle tvoria tak, aby dodávali typicky netoxické denné množstvo dávky od 0,25 mg do 400 mg aktívnej zložky za deň. Výhodné dávky každej účinnej zložky použité v prostriedkoch podľa predloženého vynálezu budú ale stanovené podľa príslušných okolností príslušného prípadu, medzi ktoré patrí napríklad ošetrujúci lekár, ktorý vezme do úvahy stav pacienta a intenzitu patologických príznakov, ktoré sú liečené. Výhodné denné dávky, pričom účinná zložka je NSAID alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, bude od 10 mg do 2000 mg za deň. Orálne prostriedky podľa predloženého vynálezu sa tvoria tak, aby dodávali 10 mg až 500 mg v čajovej lyžici kvapalného produktu.
Kvapalné alebo polotuhé prostriedky podľa predloženého vynálezu sa tiež používajú na plnenie toboliek, zvlášť toboliek z tvrdej želatíny a zvlášť toboliek z mäkkej želatíny, pričom množstvo účinnej zložky v každej takejto tobolke je od 10 mg do 250 mg. Príprava takých toboliek je dobre známa v oblasti farmaceutickej techniky [viď napr. Modem Pharmaceutics, tretie vydanie, G. S. Bankur a C. T. Rhodes, red., 1996, a The Theory and Practice of Industrie/ Pharmacy, tretie vydanie, L. Lachman, H. A. Liebermann a J. L. Kanig, red., 1986)].
Podľa iného aspektu predloženého vynálezu sa získava spôsob ošetrenia cicavcov, ktoré toto ošetrenie potrebujú, poskytnutím jednej alebo viac účinných zložiek alebo ich farmaceutický prijateľných solí, podľa ktorého sa podáva cicavcovi, zvlášť človeku, prostriedok podľa predloženého vynálezu, pričom tento prostriedok obsahuje aspoň jednu aktívnu zložku. Medzi výhodné aktívne zložky patrí jedno alebo viac NSAID, zvlášť diklofenak, sulindak alebo indometacín, na liečenie cicavca, ktorý potrebuje protizápalové a/alebo analgetické liečenie, omeprazol na inhibíciu sekrécie žalúdočnej kyseliny a antihistamín fexofenadín. Ďalší aspekt predloženého vynálezu poskytuje spôsob liečenia, ako bol uvedený vyššie v tomto odstavci, pričom prostriedok podľa predloženého vynálezu sa takému cicavcovi podáva orálne ako kvapalina alebo obsiahnutý v tobolke z mäkkej alebo tvrdej želatíny.
Vzhľadom k jedinečným in vivo farmakodynamikám prostriedkov podľa predloženého vynálezu prostriedky, zvlášť také, v ktorých aspoň jedna aktívna zložka znamená NSAID, s výhodou diklofenak, indometacín alebo sulindak, vykazujú zvý15 šenú účinnosť, takže sa dosahujú inak nezískateľné klinické výsledky. Napríklad o NSAID sa obvykle neuvádza, že poskytujú úľavu od silných paroxyzmálnych bolestí hlavy, zvlášť migrénových bolestí hlavy. Avšak prostriedky podľa predloženého vynálezu, v ktorých účinná zložka znamená aspoň jedno NSAID, poskytuje rýchlu úľavu od migrénových bolestí hlavy, ak sa orálne podávajú v jedinej dávke od 10 mg do 2000 mg, s výhodou od 50 mg do 250 mg, v opakovaných intervaloch od 2 do 4 hodín podľa potreby, pri porovnaní s existujúcimi prípravkami obsahujúcimi rovnakú farmaceutický účinnú zložku. Takáto úľava od migrénových bolestí hlavy je získateľná tiež podávaním týchto prostriedkov podávaných v kombinácii súčasne alebo s výhodou po sebe, podávaním motilitného činidla, ako je napríklad metoklopramid. Ak sa podáva súčasne s podávaním takého prostriedku podľa predloženého vynálezu, toto motilitné činidlo môže byť v prostriedku podľa predloženého vynálezu zahrnuté ako prípadné činidlo. Typicky metoklopramid bude účinný ako motilitné činidlo, ak sa podáva v rozmedzí dávok od 5 mg do 15 mg pri každom podaní tohto prostriedku podľa predloženého vynálezu.
Podľa iného aspektu predloženého vynálezu sa získava spôsob liečenia paroxyzmálnych bolestí hlavy, zvlášť migrénových bolestí hlavy, ktorý zahŕňa podávanie cicavcovi, typicky človeku, ktorý potrebuje také liečenie, prostriedku podľa predloženého vynálezu, s výhodou vo forme tobolky, a zvlášť vo forme tobolky z mäkkej želatíny, pričom aktívna zložka znamená účinné množstvo aspoň jedného NSAID alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, s výhodou diklofenak, sulindak alebo indometacín, a prípadne účinného množstva motilitného činidla, s výhodou metoklopramidu.
Prostriedky podlá predloženého vynálezu, v ktorých aktívna zložka znamená aspoň jedno NSAID, s výhodou podávané v kombinácii, súčasne alebo postupne po sebe, motilitným činidlom, ako je vyššie opísané, poskytujú rýchlejšiu úľavu od bolesti ako všeobecné analgetikum, a zvlášť od bolesti pochádzajúcej od poranenia alebo od chirurgického výkonu, ako je zubná chirurgia, hysteroktómia a artroskopia. Popri analgetickom účinku takých prostriedkov, tie prostriedky, v ktorých aktívna zložka znamená aspoň jedno NSAID, poskytujú tiež rýchlu úľavu pri zápale spôsobenom poranením, stresom, chirurgickými zásahmi a podobne. Dávkový režim a intenzita dávkovania pri použití prostriedku podľa predloženého vynálezu na analgetické a protizápalové pôsobenie znamenajú ako vyššie uvedené pri liečení paroxyzmálnej bolesti hlavy.
Podľa iného aspektu predloženého vynálezu sa získava spôsob liečenia bolesti a liečenia zápalu u cicavca, s výhodou človeka, podľa ktorého sa cicavcovi, ktorý potrebuje takéto liečenie, podáva prostriedok podľa predloženého vynálezu, s výhodou vo forme tobolky, a zvlášť tobolky z mäkkej želatíny, v ktorej aktívna zložka znamená účinné množstvo aspoň jedného NSAID alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, s výhodou diklofenaku, sulindaku alebo indometacínu, a poprípade účinné množstvo motilitného činidla, s výhodou metoklopramidu.
Pojem liečenie, ošetrenie, ako je tu používaný, znamená čiastočnú alebo úplnú inhibíciu stavu uvedeného ochorenia, ako je napríklad bolesť, ak sa prostriedok podľa predloženého vynálezu podáva profylaktický, alebo ak jeho podanie nasleduje po nástupe ochorenia, kvôli ktorému sa prostriedok podľa predloženého vynálezu podáva.
Podľa iného aspektu predloženého vynálezu sa získava spôsob inhibovaním sekrécie žalúdočnej kyseliny, podľa ktorého sa cicavcovi, typicky človeku, ktorý potrebuje také liečenie, podáva prostriedok podľa predloženého vynálezu, s výhodou vo forme tobolky, v ktorom aktívna zložka znamená účinné množstvo inhibítora protónovej pumpy, s výhodou omeprazolu, alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli.
Podľa ďalšieho aspektu predloženého vynálezu sa získava spôsob antihistamínového účinku u cicavcov, s výhodou u ľudí, podľa ktorého sa takému cicavcovi, ktorý potrebuje liečenie, podáva prostriedok podľa predloženého vynálezu, s výhodou vo forme kvapaliny, v ktorom aktívna zložka znamená účinné množstvo fexofenadínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli.
Prostriedky podľa predloženého vynálezu, v ktorých aktívna zložka znamená omeprazol alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, sa typicky dodávajú v netoxickej dennej dávke od 5 mg do 40 mg, zvlášť výhodnou dávkou je 20 mg.
Prostriedky podľa predloženého vynálezu, v ktorých aktívna zložka znamená fexofenadín alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, sa typicky dodávajú v netoxickej dennej dávke od 30 mg do 120 mg, zvlášť výhodnou dávkou je 60 mg.
Tiež sa získavajú prostriedky podľa predloženého vynálezu, ktoré obsahujú účinné množstvo aspoň prvej aktívnej zložky, ktorá znamená NSAID alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, s výhodou diklofenak, sulindak alebo indometacín, a účinné množstvo aspoň druhej zložky, ktoré znamená motilitné činidlo alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, zvlášť metoklopramid.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Na skúmanie chovania aktívnych zložiek pri kontakte s kyslým médiom, ktoré je v oblasti techniky považované za simulovanú žalúdočnú kvapalinu (SGF) bez enzýmov, boli použité nasledujúce analytické postupy.
A. Vizuálna disperzia
Do čírej 400 ml sklenenej skúmavky sa pridá 100 ml alebo 150 ml 0,1 N kyseliny chlorovodíkovej. Ku kyseline sa pridá 1 ml prostriedku podľa predloženého vynálezu, pričom sa zmes intenzívne mieša. Pozoruje sa disperzné chovanie. Vizuálne pozorovanie zahŕňa jednotnosť, aglomeráciu, relatívny čas do aglomerácie a podobné. Vizuálne pozorovanie potvrdilo, že prostriedky podľa predloženého vynálezu zlepšili disperzné vlastnosti a mali tendenciu k menšej aglomerácii.
B. Transmitancia svetla
Do čírej 400 ml sklenenej banky sa pridá 150 ml 0,1 N kyseliny chlorovodíkovej. Ku kyseline sa pridá 1 ml prostriedku podľa predloženého vynálezu, pričom sa zmes mieša konštantnou rýchlosťou. Počas miešania sa výsledný roztok čerpá spektrofotometrom Hewlett-Packard (Rosaville, Kalifornia, USA) s 1 cm bunkou nastavenou na percentá transmitancie pri vlnovej dĺžku 530 nm. Výsledky ukázali, že percento transmitancie svetla v prostriedkoch podľa predloženého vynálezu, zvlášť tých prostriedkov, ktoré obsahovali aspoň jedno neiónové povrchovo aktívne činidlo, bolo menšie ako v prostriedkoch mimo rozsah predloženého vynálezu. Tieto dáta potvrdzujú, že prostriedky podľa predloženého vynálezu poskytujú väčšiu disperziu aktívnych zložiek ako referenčné prípravky.
C. Zakalenosť
Do sklenenej zásobnej ampulky od prístroja Turbidimeter model 2100AN, vyrábaného Hach (Loveland, Kolorado, USA) sa pridá 30 ml 0,1 N kyseliny chlorovodíkovej. K tejto kyseline sa pridá 0,1 g prostriedku podľa predloženého vynálezu. Zmes sa intenzívne mieša a zakalenosť zmesi sa zmeria v jednotkách NTU (nephelo-metric turbidity units). Zakalenosť bola meraná v rôznych časoch použitím napríklad nasledujúcich režimov: i) 30, 45, 60, 75, 90 a 120 minút, ii) 10, 20, 30 a 45 sekúnd a raz vždy každú minútu od 1 do 15 minút, a iii) 10 a 30 sekúnd a 3, 5, 10, 15, 20, 30 a 60 minút.
Výsledky dokázali, že prostriedky podľa predloženého vynálezu poskytovali väčšiu disperziu a menšiu aglomeráciu v simulovanej žalúdočnej kvapaline ako prostriedky mimo rozsah predloženého vynálezu.
Nasledujúce uskutočnenia vynálezu sú určené na ilustrovanie a opis špecifického použitia vynálezu, ale nie sú zamýšľané ako akékoľvek obmedzenie rozsahu vynálezu v akomkoľvek smere a nemali byť takto skonštruované.
Príklad 1
Príprava kvapalného prostriedku so sodnou soľou diklofenaku
Do 100 ml sklenenej banky sa pridá 35,95 g polyetylénglykolu 400 (PEG 400) a PEG 400 sa mieša miešadlom na miešacej platničke za zahrievania na teplotu medzi 45 a 55 °C. Do banky sa pomaly pridá 3,15 g PVP K29-32. Po úplnom rozpustení (vizuálne pozorovanie) PVP K29-32 sa pridá 3,15 g sodnej soli diklofenaku a zmes sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti. Potom sa pridá 1,5 g polysorbátu 80. Táto zmes sa mieša dve minúty, počas ďalších dvoch minút sa za miešania pridá 5,0 g glycerínu a potom sa pridá 1,25 g kyseliny chlorovodíkovej, čo vedie ku svetlo zakalenému roztoku. Táto zmes sa mieša ďalších 10 až 15 minút. Tento prostriedok sa podáva ako orálny roztok alebo sa použije na naplnenie toboliek z mäkkej želatíny pomocou štandardných postupov.
Príklad 2
Použitím preparátu podľa príkladu 1 sa vyrobí nasledujúci prostriedok:
% hmotn.
sodná soľ diklofenaku 6,3
polyetylénglykol 400 71,9
2N kyselina chlorovodíková 2,5
glycerín 10,0
polysorbát 80 3,0
PVP K29-32 3,2
100,0
Príklad 3
Príprava kvapalného prostriedku sa sodnou soľou kromolynu
Do 100 ml sklenenej banky sa pridá 37,0 g polyetylénglykolu 400 (PEG 400) a PEG 400 sa mieša miešadlom na miešacej platničke za zahrievania na teplotu medzi 45 a 55 °C. Do banky sa pridá 5,0 glycerínu a v miešaní sa pokračuje dve minúty. Potom sa pridá 2,5 g vyčistenej vody a zmes sa mieša ďalšie 2 až 3 minúty. K tejto zmesi sa potom pridá 2,0 g PVP K29-32 za miešania, pokiaľ sa PVP K29-32 úplne nerozpustí (vizuálne pozorovanie). Potom sa pridá 2,0 g sodnej soli kromolynu a zmes sa mieša, až kým sa sodná soľ kromolynu úplne nerozpustí (vizuálne pozorovanie). Táto zmes sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti. Potom sa pridá 1,5 g polysorbátu 80. Táto zmes sa mieša ďalších 10 až 15 minút, čo vedie ku svetlému zakalenému roztoku. Tento prostriedok sa podáva ako orálny roztok alebo sa použije na naplnenie toboliek z mäkkej želatíny pomocou štandardných postupov.
Príklad 4
Použitím preparátu z príkladu 3 sa vyrobí nasledujúci prostriedok:
% hmotn.
sodná soľ kromolynu 4,0
polyetylénglykol 400 74,0
vyčistená voda 5,0
glycerín 10,0
polysorbát 80 3,0
PVP K29-32 4,0
100,0
Príklad 5
Príprava kvapalného prostriedku so sulindakom
Do 100 ml sklenenej banky sa pridá 31,0 g polyetylénglykolu 400 (PEG 400) a PEG 400 sa mieša miešadlom na miešacej platničke pri zahrievaní na teplotu medzi 55 a 65 °C. Do banky sa pridá 5,0 glycerínu a v miešaní sa pokračuje dve minúty. Potom sa pridá 2,5 g vyčistenej vody a zmes sa mieša ďalšie 2 až 3 minúty. K tejto zmesi sa potom pomaly pridá 5,0 g PVP K29-32 za miešania, pokiaľ sa PVP K29-32 úplne nerozpustí (vizuálne pozorovanie). Potom sa pridá 5,0 g sulindaku a zmes sa mieša, pokiaľ sa sulindak úplne nerozpustí (vizuálne pozorovanie). Táto zmes sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti. Potom sa pridá 1,5 g polysorbátu 80. Táto zmes sa mieša ďalších 10 až 15 minút, čo vedie ku svetlo zakalenému roztoku. Tento prostriedok sa podáva ako orálny roztok alebo sa použije na naplnenie toboliek z mäkkej želatíny pomocou štandardných postupov.
Príklad 6
Použitím preparátu z príkladu 5 sa vyrobí nasledujúci prostriedok:
% hmotn.
sulindak 10,0
polyetylénglykol 400 62,0
vyčistená voda 5,0
glycerín 10,0
polysorbát 80 3,0
PVPK29-32 10,0
100,0
Príklad 7
Príprava kvapalného prostriedku s gemfibrozilom
Do 100 ml sklenenej banky sa pridá 27,25 g polyetylénglykolu 400 (PEG 400) a PEG 400 sa mieša miešadlom na miešacej platničke pri zahrievaní na teplotu medzi 45 a 55 °C. Do banky sa pomaly pridá 7,5 g PVP K29-32. Po úplnom rozpustení (vizuálne pozorovanie) PVP K29-32 sa pomaly pridá 7,5 g gemfibrozilu za miešania, pokiaľ sa gemfibrozil úplne nerozpustí (vizuálne pozorovanie). Táto zmes sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti. Potom sa pridá 1,5 g polysorbátu 80. Táto zmes sa mieša ďalšie dve minúty, čo vedie ku svetlo zakalenému roztoku. K tejto zmesi sa potom pridá 5,0 g glycerínu za miešania, ktoré pokračuje dve minúty, potom sa pridá 1,25 g vyčistenej vody a roztok sa mieša ďalších 10 až 15 minút. Tento prostriedok sa podáva ako orálny roztok alebo sa použije na naplnenie toboliek z mäkkej želatíny pomocou štandardných postupov.
Príklad 8
Použitím preparátu z príkladu 7 sa vyrobí nasledujúci prostriedok:
% hmotn.
gemfibrozil 15,0
polyetylénglykol 400 54,5
vyčistená voda 2,5
glycerín 10,0
polysorbát 80 3,0
PVP K29-32 15,0
100,0
Príklad 9
Príprava prostriedku sa sodnou soľou diklofenaku
Do 100 ml sklenenej banky sa pridá 37,45 g polyetylénglykolu 400 (PEG 400) a PEG 400 sa mieša miešadlom na miešacej platničke pri zahrievaní na teplotu medzi 45 a 55 °C. Do banky sa pomaly pridá 3,15 g PVP K29-32. Po úplnom rozpustení (vizuálne pozorovanie) PVP K29-32 sa pomaly pridá 3,15 g sodnej soli gemfibrozilu za miešania, pokiaľ sa sodná soľ diklofenaku úplne nerozpustí (vizuálne pozorovanie). Táto zmes sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti. Táto zmes sa mieša ďalšie dve minúty, čo vedie ku svetlo zakalenému roztoku. K tejto zmesi sa potom pridá 5,0 g glycerínu za miešania, ktoré pokračuje dve minúty, potom sa pridá 1,25 g 2N kyseliny chlorovodíkovej a roztok sa mieša ďalších 10 až 15 minút. Tento prostriedok sa podáva ako orálny roztok, alebo sa použije na naplnenie toboliek z mäkkej želatíny pomocou štandardných postupov.
Príklad 10
Použitím preparátu z príkladu 9 sa vyrobí nasledujúci prostriedok:
% hmotn.
sodná soľ diklofenaku 6,3
polyetylénglykol 400 74,9
2N kyselina chlorovodíková 2,5
glycerín 10,0
PVP K29-32 6,3
100,0
Príklad 11
Príprava kvapalného prostriedku s gemfibrozilom
Do 100 ml sklenenej banky sa pridá 28,75 g polyetylénglykolu 400 (PEG 400) a PEG 400 sa mieša miešadlom na miešacej platničke pri zahrievaní na teplotu medzi 45 a 55 °C. Ku zmesi sa pomaly pridá 7,5 g PVP K29-32. V miešaní sa pokračuje, pokiaľ sa PVP K29-32 úplne nerozpustí (vizuálne pozorovanie). K tejto zmesi sa potom pomaly pridá 7,5 g gemfibrozilu a zmes sa mieša, pokiaľ sa gemfibrozil úplne nerozpustí (vizuálne pozorovanie). Táto zmes sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti. Potom sa pridá 5,0 g glycerínu. Zmes sa mieša ďalšie dve minúty, potom sa pridá 1,25 g vyčistenej vody a v miešaní sa pokračuje ďalších 10 až 15 minút. Tento prostriedok sa podáva ako orálny roztok, alebo sa použije na naplnenie toboliek z mäkkej želatíny pomocou štandardných postupov.
Príklad 12
Použitím preparátu z príkladu 11 sa vyrobí nasledujúci prostriedok:
% hmotn.
gemfibrozil polyetylénglykol 400
15,0
57,5 vyčistená voda glycerín PVP K29-32
2,5
10,0
15,0
100,0
Príklad 13
Príprava kvapalného prostriedku s gemfibrozilom
Do 100 ml sklenenej banky sa pridá 35 mg polyetylénglykolu 400 (PEG 400) a PEG 400 sa mieša miešadlom na miešacej platničke pri zahrievaní na teplotu medzi 45 a 55 °C. Ku zmesi sa pomaly pridá 7,5 g PVP K29-32. V miešaní sa pokračuje, pokiaľ sa PVP K29-32 úplne nerozpustí (vizuálne pozorovanie). K tejto zmesi sa potom pomaly pridá 7,5 g gemfibrozilu a zmes sa mieša, pokiaľ sa demfibrozil úplne nerozpustí (vizuálne pozorovanie). Táto zmes sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti. Tento prostriedok sa podáva ako orálny roztok, alebo sa použije na naplnenie toboliek z mäkkej želatíny pomocou štandardných postupov.
Príklad 14
Použitím preparátu z príkladu 13 sa vyrobí nasledujúci prostriedok % hmotn.
gernfibrozil polyetylénglykol 400 PVPK29-32
15,0
70,0
15,0
100,0
Príklad 15
Príprava kvapalného prostriedku s diklofenakom
Do 100 ml sklenenej banky sa pridá 43,7 mg polyetylénglykolu 400 (PEG 400) a PEG 400 sa mieša miešadlom na miešacej platničke pri zahrievaní na teplotu medzi 45 a 55 °C. Ku zmesi sa pomaly pridá 3,15 g PVP K29-32. V miešaní sa pokračuje, pokiaľ sa PVP K29-32 úplne nerozpustí (vizuálne pozorovanie). K tejto zmesi sa potom pomaly pridá 3,15 g diklofenaku a zmes sa mieša, pokiaľ sa diklofenak úplne nerozpustí (vizuálne pozorovanie). Táto zmes sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti. Tento prostriedok sa podáva ako orálny roztok alebo sa použije na naplnenie toboliek z mäkkej želatíny pomocou štandardných postupov.
Príklad 16
Použitím preparátu z príkladu 15 sa vyrobí nasledujúci prostriedok:
% hmotn.
diklofenak 6,3
polyetylénglykol 400 87,4
PVP K29-32 6,3
100,0
Príklad 17
Príprava kvapalného prostriedku sa sodnou soľou kromolynu
Do 100 ml sklenenej banky sa pridá 46 mg polyetylénglykolu 400 (PEG 400) a PEG 400 sa mieša miešadlom na miešacej platničke pri zahrievaní na teplotu medzi 45 a 55 °C. Ku zmesi sa pomaly pridá 2,0 g PVP K29-32. V miešaní sa pokračuje, pokiaľ sa PVP K29-32 úplne nerozpustí (vizuálne pozorovanie). K tejto zmesi sa potom pomaly pridá 2,0 g sodnej soli kromolynu a zmes sa mieša, pokiaľ sa sodná soľ kromolynu úplne nerozpustí (vizuálne pozorovanie). Táto zmes sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti. Tento prostriedok sa podáva ako orálny roztok, alebo sa použije na naplnenie toboliek z mäkkej želatíny pomocou štandardných postupov.
Príklad 18
Použitím preparátu z príkladu 17 sa vyrobí nasledujúci prostriedok;
% hmotn.
sodná soľ kromolynu 4,0
polyetylénglykol 400 92,0
PVP K29-32 4,0
100,0
Príklad 19
Príprava kvapalného prostriedku sa sulindakom
Do 100 ml sklenenej banky sa pridá 40 mg polyetylénglykolu 400 (PEG 400) a PEG 400 sa mieša miešadlom na miešacej platničke pri zahrievaní na teplotu medzi 45 a 55 °C. Ku zmesi sa pomaly pridá 5,0 g PVP K29-32. V miešaní sa pokračuje, pokiaľ sa PVP K29-32 úplne nerozpustí (vizuálne pozorovanie). K tejto zmesi sa potom pomaly pridá 5,0 g sulindaku a zmes sa mieša, pokiaľ sa sulindak úplne nerozpustí (vizuálne pozorovanie). Táto zmes sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti. Tento prostriedok sa podáva ako orálny roztok, alebo sa použije na naplnenie toboliek z mäkkej želatíny pomocou štandardných postupov.
Príklad 20
Použitím preparátu z príkladu 19 sa vyrobí nasledujúci prostriedok;
% hmotn.
sulindak 10,0
polyetylénglykol 400 80,0
PVP K29-32 10,0
100,0
Príklady 21 až 37
Na prípravu príkladov 21 až 37 bol použitý nasledujúci postup:
Do vhodnej nádoby z nehrdzavejúcej ocele sa pridá polyetylénglykol (PEG) a kde je to nutné, i etanol. Táto zmes sa mieša miešadlom Lightnin nízkou rýchlosťou 3 minúty. K tejto zmesi, ktorá sa udržuje na konštantnej teplote (40 až 50 °C) použitím zahrievacej platničky sa pridá polyvinylpyrolidón a zmes sa mieša miešadlom Lightnin aspoň 30 minút, alebo dlhšie, pokiaľ sa polyvinylpyrolidón úplne nerozpustí. K tomuto roztoku sa pridá vybraná aktívna zložka a zmes sa mieša aspoň 20 minút miešadlom Lightnin, pričom sa udržuje na konštantnej teplote, nie viac ako 50 °C tak dlho, pokiaľ sa aktívna zložka úplne nerozpustí. K tomuto roztoku sa pridá neiónové povrchovo aktívne činidlo, kde je to nutné, a roztok sa mieša miešadlom Lightnin 10 minút. Výsledné kvapalné prostriedky podľa predloženého vynálezu sa podávajú podľa tu uvedeného opisu, alebo sa ďalej pripravia na naplnenie do netoxických, farmaceutický prijateľných toboliek.
Do druhej vhodnej nádoby z nehrdzavejúcej ocele sa pridá nadbytok PEG 4600, ktorý sa zahreje na 55 až 60 °C. Akonáhle sa roztopí, PEG 4600 sa mieša miešadlom Lightnin. Do prvej nádoby z nehrdzavejúcej ocele sa pridá príslušné množstvo PEG 4600 z druhej nádoby z nehrdzavejúcej ocele. Roztok z prvej nádoby z nehrdzavejúcej ocele sa udržuje na teplote od 45 do 50 °C pred a počas pridania PEG 4600. Výsledná zmes sa mieša aspoň 30 minút.
Prostriedky s indometacínom: Zložky sú uvedené ako percentá hmotnostné z celého prostriedku
príklad číslo
21 22 23 24
indometacín 8,9 5,0 8,7 8,3
PEG 400 25,0 24,0 24,3 23,3
PEG 4600 50,0 56,0 48,7 46,8
PVP K29-32 1,8 1,7 4,3 8,3
Tween 80 10,7 10,0 10,4 10,0
etanol 3,6 3,3 3,6 3,3
100,0 100,0 100,0 100,0
príklad číslo
25 26 27
indometacín 9,0 8,9 8,9
PEG 400 25,2 41,1 82,2
PEG 4600 50,5 41,1* 0,0
PVP K29-32 10,8 8,9 8,9
Tween 80 0,9 0,0 0,0
etanol 3,6 0,0 0,0
100,0 100,0 100,0
*PEG 4600 bol zamenený za PEG 3350
Prostriedky s 2-propylpentánovou kyselinou: Zložky sú uvedené ako percentá hmotnostné z celého prostriedku
príklad číslo
28 29 30 31
kyselina 2-propylénpentaová 40,3 25,3 25,8 23,2
PEG 400 0,0 0,0 0,0 0,0
PEG 4600 45,2 56,6 57,7 51,9
PVP K29-32 1,6 2,0 0,0 0,0
Tween 80 9,7 12,1 12,4 11,1
etanol 3,2 4,0 4,1 3,8
100,0 100,0 100,0 100,0
príklad číslo
32 33 34
kyselina 2-propylpentanová 20,6 12,5 12,5
PEG 400 0,0 37,5 75,0
PEG 4600 46,2 37,5* 0,0
PVP K29-32 20,0 12,5 12,5
Tween 80 9.9 0,0 0,0
etanol 3,3 0,0 0,0
100,0 100,0 100,0
PEG 4600 bol zamenený za PEG 3350
Prostriedky so sodnou soľou diklofenaku: Zložky sú uvedené ako percentá hmotnostné z celého prostriedku
príklad číslo
35 36 37
sodná soľ diklofenaku 5,1 5,1 5,1
PEG 400 24,4 44,9 89,8
PEG 4600 57,0 49,9* 0,0
PVP K29-32 0,0 5,1 5,1
Tween 80 10,2 0,0 0,0
etanol 3,3 0,0 0,0
100,0 100,0 100,0
*PEG 4600 bol zamenený za PEG 3350
Príklad 38
V prostriedkoch uvedených vyššie sa aktívna zložka nahradí fexofenadínom.
Príklad 39
Spôsob výroby prostriedku, v ktorom sa ako aktívna zložka používa omeprazol Prípravok vo forme roztoku
Do vhodnej prvej nádoby sa pridá 264,0 g polyetylénglykolu (PEG) 400.NF a 38,0 g etanolu, USP. K tomuto roztoku, ktorý sa neustále mieša miešadlom Lightnin, sa pridá 19,0 g PVP K29-32. Excipiens sa miešajú aspoň 30 minút, vodný kúpeľ sa udržuje na stálej teplote medzi 40 a 50 °C. Hodnota pH výsledného roztoku sa upraví použitím 8M hydroxidu sodného na pH 13,5. K tomuto roztoku sa pomaly a striedavo pridá 38,0 g omeprazolu, pričom sa pH neustále sleduje a upravuje sa prikvapkávaním 8M hydroxidu sodného na aspoň 9,0. K tomuto roztoku sa pridá
113,0 g polysorbátu 80, NF, a výsledný roztok sa mierne mieša 10 minút miešadlom Lightnin.
Výroba toboliek
Do vhodnej druhej nádoby sa pridá nadbytok (600 g) požadovaného množstva PEG 3350. PEG 3350 sa zahrieva vo vodnom kúpeli tak, aby sa udržala teplota 55 až 60 °C, a mieša sa miešadlom Lightnin, pokiaľ sa PEG 3350 neroztopí. Do prvej nádoby sa z druhej nádoby pridá 528,0 g PEG 3350 a teplota zmesi v prvej nádobe sa udržuje na teplote 40 až 50 °C, pričom sa zmes mieša aspoň 30 minút. Hodnota pH výsledného roztoku sa udržuje na 10,0 (pH 9,8 až 10,2) pridávaním 8M roztoku hydroxidu sodného. Tobolky číslo jedna sa potom naplnia, pričom sa roztok neustále mieša a udržuje sa na teplote 45 až 55 °C. Po uzavretí majú výsledné tobolky hmotnosť medzi 575 g a 635 g (celková hmotnosť). Každá tobolka veľkosti jedna sa potom umiestni do tobolky veľkosti nula na poťahovanie.
Okrem toho sa tieto prípravky vyrobia použitím 1,9 g omeprazolu, 15,4 g PEG 400, 30,8 g PEG 3350 a 1,9 g PVP K29-32 namiesto aktívnej zložky a excipiens, ktorá bola uvedená v tomto príklade 39.
Poťahovanie toboliek
Do prvej sklenenej nádoby sa pridá 440,0 g acetónu, NF, ktorý sa mieša miešadlom Lightnin, aby sa udržal mierny vír. K acetónu sa pridá 10,0 g trietylcitrátu, NF, a zmes sa mieša 2 minúty, nasleduje pomalé pridanie 50,0 g Eudragitu(R) L100 s pokračujúcim miešaním v čase 10 minút, alebo tak dlho, pokiaľ sa nedosiahne jednotná disperzia. Do druhej sklenenej nádoby sa pridá časť zmesi z prvej sklenenej nádoby. Za mierneho miešania miešadlom sa tobolky s veľkosťou nula čiastočne rukou ponoria, nechajú sa uschnúť a nepotiahnutá časť takejto tobolky sa potom rukou ponorí a nechá sa uschnúť. Každá tobolka dostane tri úplné poťahy použitím vyššie uvedeného postupu. Alternatívne sa môžu použiť iné poťahovania známe odborníkom z oblasti techniky, medzi ktoré patrí napríklad poťahovanie na panvici, poťahovanie sprejovaním a podobne.

Claims (69)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje jedno alebo viac farmaceutický aktívnych činidiel, pričom farmaceutický aktívne činidlo je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z činidiel, kde aspoň jedno činidlo má aspoň jednu kyselinovú časť a aspoň jedno činidlo má aspoň jednu esterovú skupinu alebo inú chemicky aktívnu časť, v ktorej koncová časť esterovej skupiny alebo inej chemicky aktívnej časti je hydrolyzovaná alebo inak odstránená in situ alebo in vivo vytvorením aspoň jednej kyselinovej časti, a farmaceutický aktívne činidlo je rozpustné v kyseline v pomere 3:1 až 10 000:1, kyselina k rozpúšťadlu, alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, aspoň jedno dispergačné činidlo a aspoň jedno solubilizujúce činidlo, prípadne aspoň jedno povrchovo aktívne činidlo a ďalej prípadne aspoň jedno zmäkčujúce činidlo.
  2. 2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že dispergačné činidlo je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z dispergačných činidiel na báze polymérov a dispergačných činidiel na báze sacharidov.
  3. 3. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že pomer jedného alebo viac farmaceutický aktívnych činidiel k jednému alebo viac dispergačným činidlám na báze polyméru je od 3:1 do 1:50 hmotn. dielov.
  4. 4. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že ako jeden alebo viac dispergačných činidiel na báze polymérov sa používa polyvinylpyrolidón.
  5. 5. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že ako polyvinylpyrolidón sa používa polyvinylpyrolidón K29-32.
  6. 6. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že pomer jedného alebo viac farmaceutický aktívnych činidiel k jednému alebo viac dispergačným činidlám na báze sacharidov je od 3:1 do 1:20 hmotn. dielov.
  7. 7. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že jedno alebo viac dispergačných činidiel na báze sacharidov je vybraných zo skupiny pozostávajúcej z hydroxypropylcelulózy, hydroxypropylmetylcelulózy a cyklodextrínu.
  8. 8. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že koncentrácia jedného alebo viac solubilizujúcich činidiel je od 0 do 99 % hmotnostných z celého prostriedku.
  9. 9. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že jedno alebo viac solubilizačných činidiel je vybraných zo skupiny pozostávajúcej z vody a polyetylénglykolu.
  10. 10. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že molekulová hmotnosť polyetylénglykolu je od 200 do 8000.
  11. 11. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že koncentrácia polyetylénglykolu je od 20 do 99 % hmotnostných z celého prostriedku.
  12. 12. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že koncentrácia vody je od 0 do 99 % hmotnostných z celého prostriedku.
  13. 13. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že koncentrácia jedného alebo viac solubilizačných činidiel je od 0 do 99 % hmotnostných z celého prostriedku.
  14. 14. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že koncentrácia jedného alebo viac solubilizačných činidiel je od 0 do 99 % hmotnostných z celého prostriedku.
  15. 15. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že jedno alebo viac farmaceutický aktívnych činidiel je vybraných zo skupiny pozostávajúcej z nesteroidných protizápalových liečiv, quinaprilu, fluvastatínu, lovastatínu, pravastatínu, cervistatínu, atorvastatínu, simvastatínu, fexofenadinu, kro-molýnu, omeprazolu, gemfibrozilu, ciprofibrátu, ciprofloxacinu, lomefloxacinu, ofloxacinu, karbidopy, levodopy, kyseliny retinovej, karbonastu, penicilínov, beta-laktámov, cefalosporínov, liotryonínu a probenecidu.
  16. 16. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že nesteroidné protizápalové liečivá sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z aralkylkarboxylových kyselín a arylkarboxylových kyselín.
  17. 17. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že aralkylkarboxylové kyseliny sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z diklofenaku, fenoprofenu, flurbiprofenu, ibuprofenu, indometacínu, ketoprofenu, ketorolaku, naproxenu, sulindaku, etodolaku a tometinu.
  18. 18. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že arylkarboxylové kyseliny sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z diflunisalu, mefenamovej kyseliny, meklofenamovej kyseliny a flufenamovej kyseliny.
  19. 19. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že penicilíny sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z amoxicilínov a ampicilínov.
  20. 20. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že jedno alebo viac farmaceutický aktívnych činidiel je vybraných zo skupiny pozostávajúcej z nesteroidných protizápalových liečiv, quinaprilu, fluvastatínu, lovastatínu, pravastatínu, cervistatínu, atorvastatínu, simvastatínu, fexofenadinu, kromolýnu, omeprazolu, gemfibrozilu, cinafibrátu, ciprofloxacinu, lomefloxacinu, ofloxacinu, karbidopy, levodopy, kyseliny retinovej, karbonastu, penicilínov, beta-laktamov, cefalosporínov, liotryonínu a probenecidu.
  21. 21. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že jedno alebo viac farmaceutický aktívnych činidiel je vybraných zo skupiny pozostávajúcej z nesteroidných protizápalových liečiv, quinaprilu, fluvastatínu, lovastatínu, pravastatínu, cervistatínu, atorvastatínu, simvastatínu, fexofenadinu, kromolýnu, omeprazolu, gemfibrozilu, ciprofibrátu, ciprofloxacinu, lomefloxacínu, ofloxacínu, karbidopy, levodopy, kyseliny retinovej, karbonastu, penicilínov, beta-laktamov, cefalosporínov, liotryonínu a probenecidu.
  22. 22. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že koncentrácia prípadne aspoň jedného zmäkčujúceho činidla je od 0 do 75 % hmotnostných z celého prostriedku.
  23. 23. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 22, vyznačujúci sa tým, že zmäkčujúce činidlo je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z glycerínu, propylénglykolu a sorbitolu.
  24. 24. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že koncentrácia prípadného aspoň jedného zmäkčujúceho činidla je od 0 do 75 % hmotnostných z celého prostriedku.
  25. 25. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že zmäkčujúce činidlo je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z glycerínu, propylénglykolu a sorbitolu.
  26. 26. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 22, vyznačujúci sa tým, že koncentrácia prípadného aspoň jedného povrchovo aktívneho činidla je od 0 do 10 % hmotnostných z celého prostriedku.
  27. 27. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že koncentrácia prípadného aspoň jedného povrchovo aktívneho činidla je od 0 do 10 % hmotnostných z celého prostriedku.
  28. 28. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje tobolku naplnenú prostriedkom podľa nároku 1.
  29. 29. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 28, vyznačujúci sa tým, že tobolka je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z toboliek z mäkkej želatíny a toboliek z tvrdej želatíny.
  30. 30. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje tobolku naplnenú prostriedkom podľa nároku 26 a poprípade poťah tobolky.
  31. 31. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 30, vyznačujúci sa tým, že tobolka je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z toboliek z mäkkej želatíny a toboliek z tvrdej želatíny.
  32. 32. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje tobolku naplnenú prostriedkom podľa nároku 27 a poprípade poťah tobolky.
  33. 33. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 32, vyznačujúci sa tým, že tobolka je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z toboliek z mäkkej želatíny a toboliek z tvrdej želatíny.
  34. 34. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 30, vyznačujúci sa tým, že jedno alebo viac farmaceutický aktívnych činidiel je vybraných zo skupiny pozostávajúce z nesteroidných protizápalových liečiv, quinaprilu, fluvastatínu, lovastatínu, pravastatínu, cervistatínu, atorvastatínu, simvastatínu, fexofenadinu, kromolýnu, omeprazolu, gemfibrozilu, ciprofibrátu, ciprofloxacinu, lomefloxacinu, ofloxacinu, karbidopy, levodopy, kyseliny retinovej, karboprostu, penicilínov, beta-laktamov, cefalosporínov, liotryoninu a probenecidu.
  35. 35. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 32, vyznačujúci sa tým, že jedno alebo viac farmaceutický aktívnych činidiel je vybraných zo skupiny pozostávajúcej z nesteroidných protizápalových liečiv, quinaprilu, fluvastatínu, lovastatínu, pravastatínu, cervistatínu, atorvastatínu, simvastatínu, fexofenadinu, kromolýnu, omeprazolu, gemfibrozilu, ciprofibrátu, ciprofloxacinu, lomefloxacinu, ofloxacinu, karbidopy, levodopy, kyseliny retinovej, karboprostu, penicilínov, beta-laktamov, cefalosporínov, liotryoninu a probenecidu.
  36. 36. Spôsob zlepšenia rýchlosti absorpcie jedného alebo viac farmaceutický aktívnych činidiel u cicavcov, pričom farmaceutický aktívne činidlo je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z uvedeného činidla, pričom aspoň jedno činidlo má aspoň jednu kyselinovú časť a aspoň jedno činidlo má aspoň jednu esterovú alebo inú chemicky aktívnu časť, v ktorej koncová časť na esterovej skupine alebo inej chemicky aktívnej časti je hydrolyzovaná alebo inak odstránená in situ alebo in vivo vytvorením aspoň jednej kyselinovej časti, a farmaceutický aktívne činidlo je rozpustné v kyseline v pomere 3:1 až 10000:1, kyselina k rozpúšťadlu, alebo jeho farmaceutický prijateľné soli, vyznačujúci sa tým, že cicavcovi, ktorý potrebuje liečenie takýmto farmaceutický aktívnym činidlom, sa podáva účinné množstvo prostriedku podľa nároku 1 s tým, že tento prostriedok obsahuje prípadne povrchovo aktívne činidlo.
  37. 37. Spôsob zlepšenia nástupu terapeutických priaznivých vlastností jedného alebo viac farmaceutický aktívnych činidiel u cicavcov, pričom farmaceutický aktívne činidlo je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z uvedeného činidla, pričom aspoň jedno činidlo má aspoň jednu kyselinovú časť a aspoň jedno činidlo má aspoň jednu esterovú alebo inú chemicky aktívnu časť, v ktorej koncová časť na esterovej skupine alebo inej chemicky aktívnej časti je hydrolyzovaná alebo inak odstránená in situ alebo in vivo vytvorením aspoň jednej kyselinovej časti, a farmaceutický aktívne činidlo je rozpustné v kyseline v pomere 3:1 až 10000:1, kyselina k rozpúšťadlu, alebo jeho farmaceutický prijateľné soli, vyznačujúci sa tým, že cicavcovi, ktorý potrebuje liečenie takýmto farmaceutický aktívnym činidlom, sa podáva účinné množstvo prostriedku podľa nároku 1 s tým, že tento prostriedok obsahuje prípadne povrchovo aktívne činidlo.
  38. 38. Spôsob inhibovania dráždenia tráviaceho traktu u cicavcov spôsobeného trávením jedného alebo viac nesteroidných protizápalových liečiv, vyznačujúci sa tým, že sa podáva prostriedok podľa nároku 1, pričom aspoň jedno farmaceutický aktívne činidlo znamená účinné množstvo nesteroidného protizápalového liečiva.
  39. 39. Spôsob použitia jedného alebo viac farmaceutický aktívnych činidiel u cicavcov, ktorí potrebujú ošetrenie týmto činidlom, pričom farmaceutický aktívne činidlo je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z uvedených činidiel, pričom aspoň jedno činidlo má aspoň jednu kyselinovú časť a aspoň jedno činidlo má aspoň jednu esterovú alebo inú chemicky aktívnu časť, v ktorej koncová časť na esterovej skupine alebo inej chemicky aktívnej časti je hydrolyzovaná alebo inak odstránená in situ alebo in vivo vytvorením aspoň jednej kyselinové časti, a farmaceutický aktívne činidlo je rozpustné v kyseline v pomere 3:1 až 10000:1, kyselina k rozpúšťadlu, alebo jeho farmaceutický prijateľné soli, vyznačujúci sa tým, že cicavcovi, ktorý potrebuje liečenie takýmto farmaceutický aktívnym činidlom, sa podáva účinné množstvo farmaceutického prostriedku podľa nároku 1.
  40. 40. Spôsob podlá nároku 39, vyznačujúci sa tým, že farmaceutický prostriedok sa použije na naplnenie jednej alebo viac toboliek, ktoré sú poprípade potiahnuté, na podávanie cicavcovi.
  41. 41. Spôsob podľa nároku 40, vyznačujúci sa tým, že tobolka je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z toboliek z mäkkej želatíny a toboliek z tvrdej želatíny.
  42. 42. Spôsob podľa nároku 39, vyznačujúci sa tým, že jedno alebo viac farmaceutický aktívnych činidiel znamená jedno alebo viac nesteroidných protizápalových liečiv a poprípade motilitné činidlo a cicavec potrebuje analgetické ošetrenie.
  43. 43. Spôsob podlá nároku 42, vyznačujúci sa tým, že jedno alebo viac nesteroidných protizápalových liečiv je vybraných zo skupiny pozostávajúcej z diklofenaku, indometacínu a sulindaku.
  44. 44. Spôsob podľa nároku 43, vyznačujúci sa tým, že cicavec potrebuje tiež protizápalové ošetrenie.
  45. 45. Spôsob podľa nároku 43, vyznačujúci sa tým, že prostriedok sa použije na naplnenie jednej alebo viac toboliek, ktoré sú poprípade potiahnuté, na podávanie cicavcovi.
  46. 46. Spôsob podľa nároku 39, vyznačujúci sa tým, že jedno alebo viac farmaceutický účinných činidiel znamená fexofenadín a cicavec potrebuje antihistamínové ošetrenie.
  47. 47. Spôsob podľa nároku 39, vyznačujúci sa tým, že jedno alebo viac farmaceutický aktívnych činidiel znamená omeprazol a cicavec potrebuje inhibíciu sekrécie žalúdočných štiav.
  48. 48. Spôsob podľa nároku 47, vyznačujúci sa tým, že inhibítor protónovej pumpy znamená omeprazol.
  49. 49. Spôsob podľa nároku 48, vyznačujúci sa tým, že prostriedok sa použije na naplnenie jednej alebo viac toboliek, ktoré sú poprípade potiahnuté, na podávanie cicavcovi.
  50. 50. Spôsob výroby farmaceutického prostriedku podľa nároku 1, v ktorom aspoň jedna kyselinová časť jedného alebo viac farmaceutický aktívnych činidiel je labilná voči kyseline, vyznačujúci sa tým, že vytvorí sa roztok aspoň jedného dispergačného činidla a aspoň jedného solubilizačného činidla a poprípade jedného alebo viac nižších alkanolov s 1 až 4 atómami uhlíku, pridá sa dostatočné množstvo bázy, aby sa zaistilo, že roztok bude mať pH aspoň 9,0, a pridá sa jedno alebo viac farmaceutický aktívnych činidiel, pričom sa roztok udržuje na pH aspoň 9, a poprípade jedno alebo viac povrchovo aktívnych činidiel a ďalej poprípade jedno alebo viac zmäkčujúcich činidiel.
  51. 51. Spôsob podľa nároku 50, vyznačujúci sa tým, že dispergačné činidlo je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z dispergačných činidiel na báze polyméru a dispergačných činidiel na báze sacharidov.
  52. 52. Spôsob podľa nároku 51, vyznačujúci sa tým, že pomer jedného alebo viac farmaceutický aktívnych činidiel k dispergačnému činidlu je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z od 3:1 do 1:50 hmotnostným dielom na dispergačné činidlá na báze polyméru a od 3:1 do 1:20 hmotnostným dielom na dispergačné činidlá na báze sacharidov, a koncentrácia jedného alebo viac solubilizujúcich činidiel je od 0 do 99 % hmotn. z celého prostriedku.
  53. 53. Spôsob podľa nároku 52, vyznačujúci sa tým, že aspoň jedno dispergačné činidlo na báze polyméru znamená polyvinylpyrolidon, aspoň jedno dispergačné činidlo na báze sacharidov je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z hydroxypropylcelulózy, hydropropylmetylcelulózy a cyklodextrínu a aspoň jedno alebo viac solubilizujúcich činidiel je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z polyetylénglykolu a vody.
  54. 54. Spôsob podľa nároku 53, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa ďalší stupeň naplnenia tobolky farmaceutickým prostriedkom.
  55. 55. Spôsob podľa nároku 54, vyznačujúci sa tým, že tobolka je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z toboliek z mäkkej želatíny a toboliek z tvrdej želatíny.
  56. 56. Spôsob podľa nároku 50, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa ďalší stupeň naplnenia tobolky farmaceutickým prostriedkom.
  57. 57. Spôsob podľa nároku 56, vyznačujúci sa tým, že tobolka je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z toboliek z mäkkej želatíny a toboliek z tvrdej želatíny.
  58. 58. Spôsob podľa nároku 50, vyznačujúci sa tým, že jedno alebo viac farmaceutický aktívnych činidiel znamená inhibítor protónovej pumpy.
  59. 59. Spôsob podlá nároku 58, vyznačujúci sa tým, že inhibítor protónovej pumpy znamená omeprazol.
  60. 60. Spôsob podľa nároku 55, vyznačujúci sa tým, že farmaceutický aktívne činidlo znamená inhibítor protónovej pumpy.
  61. 61. Spôsob podľa nároku 60, vyznačujúci sa tým, že inhibítor protónovej pumpy znamená omeprazol.
  62. 62. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že je vyrobený spôsobom podľa nároku 50.
  63. 63. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 62, vyznačujúci sa tým, že jedno alebo viac farmaceutický aktívnych činidiel znamená omeprazol.
  64. 64. Spôsob podľa nároku 56, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa ďalší stupeň potähovania tobolky netoxickým, farmaceutický prijateľným poťahom.
  65. 65. Spôsob podľa nároku 64, vyznačujúci sa tým, že poťahom je enterický poťah.
  66. 66. Spôsob podľa nároku 60, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ďalší stupeň potähovania tobolky netoxickým, farmaceutický prijateľným poťahom.
  67. 67. Spôsob podľa nároku 66, vyznačujúci sa tým, že poťahom je enterický poťah.
  68. 68. Spôsob podľa nároku 49, vyznačujúci sa tým, že prípadný poťah znamená enterický poťah.
  69. 69. Spôsob podľa nároku 43, vyznačujúci sa tým, že prípadné motilitné činidlo znamená metoklonamid.
SK57-2002A 1999-07-16 2000-07-14 Pharmaceutical composition, method for the preparation thereof and its use SK572002A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/354,982 US6365180B1 (en) 1998-01-20 1999-07-16 Oral liquid compositions
PCT/US2000/019372 WO2001013897A1 (en) 1999-07-16 2000-07-14 Oral liquid compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK572002A3 true SK572002A3 (en) 2002-08-06

Family

ID=23395748

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK57-2002A SK572002A3 (en) 1999-07-16 2000-07-14 Pharmaceutical composition, method for the preparation thereof and its use

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6365180B1 (sk)
EP (1) EP1196147A4 (sk)
JP (1) JP2003507415A (sk)
KR (1) KR20020050223A (sk)
CN (1) CN1407887A (sk)
AU (1) AU770772B2 (sk)
BR (1) BR0012488A (sk)
CA (1) CA2376180A1 (sk)
CZ (1) CZ2002129A3 (sk)
HR (1) HRP20020045A2 (sk)
MX (1) MXPA02000583A (sk)
NO (1) NO20020208L (sk)
RU (1) RU2252019C2 (sk)
SI (1) SI20849A (sk)
SK (1) SK572002A3 (sk)
UA (1) UA80085C2 (sk)
WO (1) WO2001013897A1 (sk)
ZA (1) ZA200200741B (sk)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6602467B1 (en) * 1998-07-24 2003-08-05 Therox, Inc. Apparatus and method for blood oxygenation
AU5702201A (en) * 2000-04-13 2001-10-30 Mayo Foundation Abeta<sub>42</sub> lowering agents
JP4865958B2 (ja) * 2001-05-23 2012-02-01 株式会社トクホン 鎮痛抗炎症局所作用型の貼付剤
US7855082B1 (en) 2001-10-31 2010-12-21 Astrazeneca Ab Raman spectroscopic method for determining the ratio of 5-methoxy and 6-methoxy isomers of omeprazole
US20040006109A1 (en) * 2002-07-03 2004-01-08 Rajneesh Taneja Liquid dosage forms of non-enterically coated acid-labile drugs
AU2003278935A1 (en) * 2002-09-26 2004-04-19 Myriad Genetics, Inc Method and composition for treating neurodegenerative disorders
ITMI20022777A1 (it) * 2002-12-27 2004-06-28 Altergon Sa Formulazioni farmaceutiche per ormoni tiroidei e procedimenti per il loro ottenimento.
WO2004071431A2 (en) * 2003-02-05 2004-08-26 Myriad Genetics, Inc. Method and composition for treating neurodegenerative disorders
US20050220870A1 (en) * 2003-02-20 2005-10-06 Bonnie Hepburn Novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid
CA2517005A1 (en) * 2003-02-20 2004-09-02 Santarus, Inc. A novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid
AU2004311577A1 (en) * 2003-07-11 2005-07-21 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical methods, dosing regimes and dosage forms for the treatment of Alzheimer's disease
WO2005007115A2 (en) * 2003-07-18 2005-01-27 Santarus, Inc. Pharmaceutical composition for inhibiting acid secretion
AR045061A1 (es) * 2003-07-18 2005-10-12 Santarus Inc Formulacion farmaceutica y metodo para tratar trastornos gastrointestinales causados por acido
US8993599B2 (en) * 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US20070292498A1 (en) * 2003-11-05 2007-12-20 Warren Hall Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers
JP2007522217A (ja) * 2004-02-10 2007-08-09 サンタラス インコーポレイティッド プロトンポンプ阻害剤、緩衝剤および非ステロイド系抗炎症薬の組み合わせ
US20050203115A1 (en) * 2004-03-10 2005-09-15 Sancilio Frederick D. Narcotic-NSAID ion pairs
WO2006001877A2 (en) * 2004-04-13 2006-01-05 Myriad Genetics, Inc. Combination treatment for neurodegenerative disorders comprising r-flurbiprofen
CA2561700A1 (en) * 2004-04-16 2005-12-15 Santarus, Inc. Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and prokinetic agent
US20050252144A1 (en) * 2004-04-29 2005-11-17 Macdonald Robert A Veneers for walls, retaining walls and the like
US8906940B2 (en) * 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8815916B2 (en) * 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
ITMI20041245A1 (it) * 2004-06-22 2004-09-22 Ibsa Inst Biochimique Sa Composizioni farmaceutiche iniettabnili comprendenti diclofenac sodico e b-ciclodestrina
WO2006020852A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
BRPI0514303A (pt) * 2004-08-11 2008-06-10 Myriad Genetics Inc composição farmacêutica e método para tratar distúrbios neurodegenerativos
WO2006020850A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
US20060088590A1 (en) * 2004-10-22 2006-04-27 Banner Pharmacaps, Inc. Non-blooming gelatin and non-gelatin formulations
US20060105045A1 (en) * 2004-11-08 2006-05-18 Buchanan Charles M Cyclodextrin solubilizers for liquid and semi-solid formulations
US20060105992A1 (en) * 2004-11-08 2006-05-18 Buchanan Charles M Pharmaceutical formulations of cyclodextrins and selective estrogen receptor modulator compounds
US20070053868A1 (en) 2005-03-08 2007-03-08 Banner Pharmacaps, Inc. Solvent system for enhancing the solubility of pharmaceutical agents
CA2611917A1 (en) * 2005-06-13 2006-12-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Injection
WO2006138534A2 (en) * 2005-06-15 2006-12-28 Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. Stable warfarin sodium liquid formulation and method of making same
JO3352B1 (ar) * 2005-06-17 2019-03-13 Apr Applied Pharma Res Sa صيغ دايكلوفيناك وطرق استخدامه
US20070148238A1 (en) * 2005-06-23 2007-06-28 Spherics, Inc. Dosage forms for movement disorder treatment
CA2615063A1 (en) * 2005-07-22 2007-02-01 Myriad Genetics, Inc. High drug load formulations and dosage forms
US20070036859A1 (en) * 2005-08-11 2007-02-15 Perry Ronald L Sustained release antihistamine and decongestant composition
CN101360485B (zh) * 2005-10-26 2013-04-17 班纳制药公司 作为胶囊填充物的基于亲水性载体的双重控释基质系统
GB0525461D0 (en) 2005-12-15 2006-01-25 Archimedes Dev Ltd Pharmaceutical compositions
US20070232567A1 (en) * 2006-03-28 2007-10-04 Curtis Wright Formulations Of Low Dose Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs And Beta-Cyclodextrin
JP5823093B2 (ja) * 2006-03-28 2015-11-25 ジャヴェリン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 低投与量のジクロフェナク及びβ−シクロデキストリンの配合物
US20080131492A1 (en) * 2006-06-23 2008-06-05 Spherics, Inc. Dosage forms for movement disorder treatment
US20080033045A1 (en) * 2006-07-07 2008-02-07 Myriad Genetics, Incorporated Treatment of psychiatric disorders
US20090092658A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
AU2007338631A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Combinatorx, Incorporated Pharmaceutical compositions for treatment of parkinson's disease and related disorders
AU2008253125B2 (en) * 2007-05-24 2013-11-07 Novartis Ag Oral dosage form providing fast absorption of drug
US7662858B2 (en) 2008-05-23 2010-02-16 Aaipharma, Inc. Method of treating post-surgical acute pain
KR101096429B1 (ko) * 2008-07-18 2011-12-20 한국유나이티드제약 주식회사 안정성이 향상된 아세클로페낙의 경구용 연질캅셀제
AU2010315892B2 (en) * 2009-11-09 2014-09-18 Xenoport, Inc. Pharmaceutical compositions and oral dosage forms of a levodopa prodrug and methods of use
KR101346750B1 (ko) * 2010-06-07 2013-12-31 한국콜마주식회사 나프록센 액상 조성물을 함유하는 밀봉된 경질캡슐제
GB201021267D0 (en) * 2010-12-15 2011-01-26 Reckitt Benckiser Healthcare Int Ltd Novel pharmaceutical formulation
AU2012286596B2 (en) * 2011-07-27 2015-08-20 B Athanassiadis Dental Pty Ltd Alkaline compositions and their dental and medical use
CA2852447A1 (en) 2011-10-19 2013-04-25 R.P. Scherer Technologies, Llc Two phase pharmaceutical delivery system
WO2014060856A1 (en) 2012-10-16 2014-04-24 Wockhardt Limited Pharmaceutical compositions of diclofenac or salts thereof
US20150250750A1 (en) 2012-10-16 2015-09-10 Wockhardt Limited Pharmaceutical compostions of diclofenac or salts thereof
WO2014060857A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Wockhardt Limited Pharmaceutical compositions of diclofenac or salts thereof
WO2015120389A1 (en) 2014-02-10 2015-08-13 Patara Pharma, LLC Mast cell stabilizers treatment for systemic disorders
PT3104854T (pt) 2014-02-10 2020-06-26 Respivant Sciences Gmbh Estabilizadores de mastócitos para tratamento de doença pulmonar
KR102537018B1 (ko) 2014-10-21 2023-05-30 애브비 인코포레이티드 카르비도파 및 l-도파 프로드럭 및 파킨슨병을 치료하기 위한 이들의 용도
MA41377A (fr) 2015-01-20 2017-11-28 Abbvie Inc Gel intestinal de lévodopa et de carbidona et procédés d'utilisation
WO2017027387A1 (en) 2015-08-07 2017-02-16 Patara Pharma, LLC Methods for the treatment of mast cell related disorders with mast cell stabilizers
WO2017027402A1 (en) 2015-08-07 2017-02-16 Patara Pharma, LLC Methods for the treatment of systemic disorders treatable with mast cell stabilizers, including mast cell related disorders
EP3506893A4 (en) 2016-08-31 2020-01-22 Respivant Sciences GmbH CROMOLYNE COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF CHRONIC COUGH DUE TO IDIOPATHIC PULMONARY FIBROSIS
AU2017339366A1 (en) 2016-10-07 2019-04-11 Respivant Sciences Gmbh Cromolyn compositions for treatment of pulmonary fibrosis
IT201700015145A1 (it) * 2017-02-10 2018-08-10 Altergon Sa Capsule di gelatina molle ad elevata stabilità
GB2585628A (en) * 2019-05-08 2021-01-20 Alkaloid Ad Pharmaceutical formulation
US11116737B1 (en) 2020-04-10 2021-09-14 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Methods of using probenecid for treatment of coronavirus infections
WO2023235541A1 (en) * 2022-06-03 2023-12-07 Polaryx Therapeutics, Inc. Gemfibrozil formulation

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU4028772A (en) 1971-04-02 1973-09-27 Merck & Co., Inc Chemical processes
HU185926B (en) 1979-09-27 1985-04-28 Agostne Kahan Process for preparing water soluble derivatives of non-steroid antiinflammatory compositions and pharmaceutical compositins containing such derivatives
US5071643A (en) * 1986-10-17 1991-12-10 R. P. Scherer Corporation Solvent system enhancing the solubility of pharmaceuticals for encapsulation
US4880835A (en) 1988-11-03 1989-11-14 Formulations Development Labs, Inc. Oral liquid pharmaceutical compositions of sulindac
JPH0717498B2 (ja) * 1989-05-31 1995-03-01 興和株式会社 鎮咳去痰ソフトカプセル剤
CA2017916C (en) 1989-06-07 1999-02-02 Minoru Aoki Etoposide preparations
US5024997A (en) * 1990-06-22 1991-06-18 American Home Products Corporation Palatable ibuprofen solutions
US5141961A (en) * 1991-06-27 1992-08-25 Richrdson-Vicks Inc. Process for solubilizing difficulty soluble pharmaceutical actives
US5183829A (en) * 1991-09-27 1993-02-02 Applied Analytical Industries, Inc. Oral liquid compositions of non-steroidal anti-inflammatory drugs
DE4322826A1 (de) * 1993-07-08 1995-01-12 Galenik Labor Freiburg Gmbh Pharmazeutisches Präparat
US5505961A (en) 1993-08-05 1996-04-09 R. P. Scherer Corporation Gelatin capsules containing a highly concentrated acetaminophen solution
US5500227A (en) * 1993-11-23 1996-03-19 Euro-Celtique, S.A. Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating
CZ210496A3 (en) * 1994-01-24 1996-12-11 Procter & Gamble Method improving solution process of difficult-to dissolve pharmaceutically active compounds
ES2088742B1 (es) * 1994-06-29 1997-03-16 Salvat Lab Sa Composicion antibiotica de aplicacion otica.
CA2141126A1 (en) * 1995-01-26 1996-07-27 Natalie J. Lazarowych Combinational drug for treating migraine and other illnesses
US5616621A (en) * 1995-01-30 1997-04-01 American Home Products Corporation Taste masking liquids
US5641512A (en) * 1995-03-29 1997-06-24 The Procter & Gamble Company Soft gelatin capsule compositions
US5516789A (en) * 1995-04-12 1996-05-14 Abbott Laboratories Lipoxygenase and cyclooxygenase inhibiting compounds
US6013280A (en) 1997-10-07 2000-01-11 Fuisz Technologies Ltd. Immediate release dosage forms containing microspheres
IT1295369B1 (it) * 1997-10-21 1999-05-12 Fatro Spa Composizione a base di tiamfenicolo e diclofenac
ATE429210T1 (de) * 1998-01-20 2009-05-15 Applied Analytical Ind Inc Orale flüssige zusammensetzungen

Also Published As

Publication number Publication date
US6365180B1 (en) 2002-04-02
NO20020208D0 (no) 2002-01-15
CZ2002129A3 (cs) 2002-08-14
BR0012488A (pt) 2002-04-02
UA80085C2 (en) 2007-08-27
CA2376180A1 (en) 2001-03-01
JP2003507415A (ja) 2003-02-25
WO2001013897A1 (en) 2001-03-01
RU2252019C2 (ru) 2005-05-20
AU6216800A (en) 2001-03-19
AU770772B2 (en) 2004-03-04
HRP20020045A2 (en) 2006-06-30
NO20020208L (no) 2002-03-18
CN1407887A (zh) 2003-04-02
EP1196147A4 (en) 2005-04-20
EP1196147A1 (en) 2002-04-17
SI20849A (sl) 2002-10-31
KR20020050223A (ko) 2002-06-26
MXPA02000583A (es) 2003-10-14
ZA200200741B (en) 2003-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK572002A3 (en) Pharmaceutical composition, method for the preparation thereof and its use
US6287594B1 (en) Oral liquid compositions
JP5345620B2 (ja) 即時放出及び徐放型イブプロフェンの投与法
PL213637B1 (pl) Postac dawkowania zawierajaca lanzoprazol, bufor i NSAID
CA2621545A1 (en) Ramipril formulation
JPH1036269A (ja) 月経困難症及び／又は月経前症候群の軽減用薬剤
FR2762213A1 (fr) Composition pharmaceutique a retention gastrique
AU2003203901B2 (en) Oral liquid compositions
US9155704B1 (en) More palatable, bioequivalent pharmaceutical composition of carprofen
EP1605929A1 (en) Non-steroidal anti-inflammatory drug dosing regimen
WO2019098984A1 (en) Synergistic combination of diclofenac, famotidine and a carbonate
WO2007003746A1 (fr) Formulation a liberation prolongee de principes actifs presentant une solubilite dependante du ph
RU2182016C2 (ru) Спазмолитическая композиция, способ получения спазмолитической композиции
Jaiswal DRUG DELIVERY APPROACHES FOR DICLOFENAC SODIUM IN THE MANAGEMENT OF INFLAMMATION
UA146735U (uk) Фармацевтичний препарат для лікування болю та запалення
UA145355U (uk) Спосіб лікування болю та запалення
KR100625506B1 (ko) 아세클로페낙과 미소프로스톨의 약제학적 조성물 및 그의제조방법
WO2020013781A2 (en) Synergistic effect of flurbiprofen and a gastro protective agent for the treatment of pain and inflammation
WO2014060856A1 (en) Pharmaceutical compositions of diclofenac or salts thereof
WO2014060855A1 (en) Pharmaceutical compositions of diclofenac or salts thereof
US20150238451A1 (en) Pharmaceutical compositions of diclofenac or salts thereof

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application