KR101096429B1 - 안정성이 향상된 아세클로페낙의 경구용 연질캅셀제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 안정성을 향상시킨 아세클로페낙을 함유하는 연질캅셀제의 조성물 및 제조에 관한 것으로서, 구체적으로 수용액에서 불안정한 아세클로페낙을 오일 또는 이들의 혼합물에 용해 또는 분산함으로서 제조되는 연질캅셀제의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 다른 아세클로페낙의 연질캅셀제는 아세클로페낙, 오일류 및 현탁화제를 혼합 가용화시켜 제조된 아세클로페낙 액상 조성물을 함유한다. 본 발명에 따른 연질캅셀제는 3년 이상 안정성이 확보될 수 있으며, 기존의 연질캅셀제에 비해 유효성분의 용출 특성이 향상되어 생체 이용율의 증가를 기대할 수 있다.

아세클로페낙, 연질캅셀제, 가용화제, 현탁화제

Description

안정성이 향상된 아세클로페낙의 경구용 연질캅셀제{Oral Soft Capsule of Aceclofenac Having Improved Stability}

본 발명은 아세클로페낙의 안정성을 향상시키는 조성물을 함유하는 연질캅셀제에 관한 것이다. 구체적으로는, 가수분해 되기 쉬운 아세클로페낙을 유성의 성질을 갖는 기제에 현택화제를 사용하여 현탁시켜 수분과의 접촉을 저해하여 아세클로페낙의 안정성을 향상시켜 용출율과 생체이용율을 증진 시키는 방법이다.

아세클로페낙(2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산)은 하기구조식을 갖는 공지의 화합물로서, 류마티스성 관절염, 골관절증 또는 강직성 척추염의 만성적인 관절질환은 물론, 치통, 수술 후 또는 분만 후 통증 등에 대해서도 탁월한 효능을 나타내는 페닐아세트산 계열의 소염진통제이다. 이 약제는 나프록센, 디클로페낙 등과 같은 소염진통제에 비하여 관절 등 염증조직에서의 약물 침투가 용이하여 프로스타글란딘(prostaglandin)의 생성차단 작용이 뛰어나 우수한 치료 효과를 나타낸다. 반면, 위 점막에서의 정상적인 프로스타글란딘의 생성차단 작용은 미약하여 위장 장애가 경감되므로 장기 복용에 적합하며, 특히 관절에서 연골을 파괴하는 인터류킨(interleukin)-1의 생성을 억제하여 관절연골성분인 글리코사미 노글리칸(Glycosaminoglycan)의 생성을 촉진하므로 류마티스성 관절염이나 골관절염 등의 악화를 방지하는 등의 특장점을 가지고 있다.

아세클로페낙 (Aceclofenac, 2-[(2,6-dichlorphenyl)amino]-phenylacetoxyacetic acid)은 유기용매에는 잘 녹고,물에는 상대적으로 잘 녹지 않는 특징이 있다. 아세클로페낙은 경구투여시 위장관에서 신속하게 흡수되며 신장, 방광, 간, 갑상선 등에 고농도로 분포하고, 눈, 뇌, 지방조직 등에는 저농도로 분포하게 된다. 아세클로페낙은 경구 투여시 작용발현시간이 30분 이내이며 최고혈중농도에 도달하는 시간은 약 1.5-2.5시간, 지속시간은 약 12시간 정도이다. 아세클로페낙은 경구 투여시 최고 혈중농도 도달시간(Tmax)에서 투여약물의 46 내지 75%가 아세클로페낙으로 존재하며 Tmax 이후 광범위한 대사가 이루어지는데 4-히드록시아세클로페낙이 주된 대사물이다. 이 또한 활성을 나타내는 약물이며, 기타의 대사산물로 4-히드록시디클로페낙과 인돌(Indole)유도체도 관찰되는 것으로 알려져 있다. 아세클로페낙은 경구투여시 소변으로 약 66.8%, 대변으로 약 18% 정도가 배 설(Elimination)되는 것으로 알려져 있으며 배설속도(반감기)는 약 4시간 정도인 것으로 알려져 있다.

아세클로페낙의 임상학적 특징은, 1) 관절연골을 파괴하는 인터루킨-1(Interleukin-1)의 생성을 차단하고 관절 연골성분인 글리코사미노클리칸의 생성을 촉진하므로 류마티스성 관절염이나 골관절염에 적합하며, 2) 위점막에서의 정상적인 프로스타글란딘(Prostaglandin)생성에 미치는 영향이 적어 위장장애가 극소화되었으며, 3) 관절 등 염증발생부위로 약물이 고농도 침투하기 때문에 병소부위에서의 프로스타글란딘 생성 차단효과가 강력하다.

용성 약물의 용출을 향상시키고 생체이용율을 증진시키기 위하여 여러 가지 난용성 약물의 가용화 또는 용출속도를 증진시키기 위한 다양한 제제화 수단이 개발되고 있다. 예를 들면, micronization법, micelle법, solid dispersion법, spray drying법, inclusion complex법, 수용성 고분자나 계면활성제를 이용한 solubilization법 등 다양한 수단들이 사용되고 있으나, 사용방법에 따라 약물의 용해도 증가가 일정치 않으며, 이러한 수단들을 상용화하기에는 제조방법, 상업성 및 효율성 측면에서 제한적 요인이 많다.

또한, 난용성 약물을 약제학적 제형 중 하나인 정제로 제제화했을 때 경구 투여시 우선적으로 붕해가 이루어져야만 하고 부형제 등과 혼합된 약물이 소화액이나 체액에 용해되어야만 흡수가 되는 여러 단계의 공정이 필요하다. 더욱이 아세클로페낙과 같은 물질에 난용성인 약물을 정제화 했을 때는 일반적으로 용출속도 및 용출율이 우수하지 못하기 때문에 생체 이용율이 낮아지고 약물의 발현을 제대로 나타날 수 없다. 따라서 정제의 경우 액상의 제제나 연질캅셀 등과 비교할 때 효과 발현시간이 지연될 수밖에 없다.

일반적인 연질 젤라틴캅셀은 캅셀 내용물(충전물)과 외피(젤라틴)으로 이루어지며, 캅셀내용물은 활성을 지닌 1종 이상의 유효성분과 기제(부형제)로 구성되고, 피막은 젤라틴과 일정량의 가소제 및 물로 이루어진다. 내용물에 사용되는 기제들로는 오일류, 수용성 고분자기제, 지방산, 계면활성제 등 여러 가지가 사용될 수 있다. 난용성인 아세클로페낙의 용출율을 증진 시키기 위해 기존의 제형들은 오일, 지방산, 또는 혼합물, 이들을 포함하는 에멀젼(emulsion) 또는 마이크로에멀젼(microemulsion)의 형태로서 사용되어 왔다. 하지만 가수 분해되기 쉬운 아세클로페낙은 수용성 기제를 사용했을 경우만이 아닌 젤라틴 피막에 존재하는 소량의 수분만으로도 가수 분해되어 약물의 분해 산물인 디클로페낙으로 변한다. 연질캅셀제형으로서 내용약물의 처방 및 조제방법은 크게 2가지로 구분되는데, 첫째는 일반적으로 알려진 방법으로서 대두유, 야자유, 해바라기 종자유, 참기름, 들기름, 올리브유 등과 같은 식물유와 중쇄지방산 트리글리세라이드와 같은 유성의 성질을 갖는 기제에 밀납 등의 현탁화제를 사용하여 주성분 약물을 현탁시키는 방법이다. 이러한 방법은 오히려 약물의 용출을 지연시킬 수도 있으므로 신중하게 고려하여야 한다.

둘째는 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜과 같은 수용성 기제에 주성분 약물을 가용화 또는 현탁시키는 방법이다. 그러나, 본 발명에서 아세클로페낙을 연질캅셀제형으로 하여 용출률을 향상시키고자 할 때는 상기의 첫 번째 방법인 유성 성 질을 갖는 기제에 현탁시키는 방법으로서는 용출률을 기대하기는 어렵다. 또한 두 번째 방법인 수용성 기제를 사용하는 방법 중에서도 폴리에틸렌글리콜 400 같은 기제와 같은 현탁성질을 갖는 성분의 혼합물에 아세클로페낙을 현탁시키는 방법으로는 상기의 유성기제의 현탁 방법보다는 용출률이 향상되겠지만 이 또한 크게 기대하기는 어렵다.

현재 아세클로페낙은 신속하게 약물의 발현을 나타내기 위하여 수용성 가용화제로 가용화시킨 연질캅셀 제형이 판매되고 있다. 그러나 가수분해되기 쉬운 아세클로페낙의 특성으로 장기보존시 안정성 문제가 대두되고 있다.

따라서 아세클로페낙에 대하여 용출특성 및 안정성을 증가시킬 수 있는 다양한 조성에 대해서 연구한 결과 난용성 약물인 아세클로페낙, 오일류의 혼합물 및 현탁화제를 함유하는 새로운 연질캅셀제를 사용하여 아세클로페낙의 용출율과 제품의 안정성이 우수함을 발견하고, 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명은 가수 분해되기 쉬운 아세클로페낙의 특성으로 장기 보존시 발생하는 안정성 문제를 해결하고, 용출율과 안정성이 우수한 아세클로페낙의 연질캅슐제를 제공하는 것이다.

본 발명의 적절한 실시 형태에 의하면 아세클로페낙을 함유하는 연질캅셀제는 아세클로페낙, 오일류 및 현탁화제를 혼합 가용화시켜 제조된 아세클로페낙 액상 조성물을 함유한다.

본 발명의 다른 실시 형태에 의하면, 상기 오일류는 대두유, 해바라기유, 옥수수유, 면실유, 폴리옥실수소화피마자유, 깨유 및 미네랄오일로 구성된 그룹으로부터 선택된 1종의 오일류와 팜유의 질량비가 3 : 1 내지 7 : 1이다.

본 발명의 또 다른 실시 형태에 의하면, 상기 오일류는 대두유, 해바라기유, 옥수수유, 면실유, 폴리옥실수소화피마자유, 깨유 및 미네랄오일로 구성된 그룹으로부터 선택된 1종의 오일류와 팜유의 질량비가 4.1 : 1 내지 4.2 : 1이다.

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본 발명의 또 다른 실시 형태에 의하면, 현탁화제는 백납, 석납 및 밀납으로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 1종 이상의 혼합물일 수 있다.

본 발명에 의한 아세클로페낙의 연질캅슐제는 그 용출 및 함량 안정성이 우수하여 가속 조건과 실온조건에서 함량, 용출 및 성상의 경시변화가 거의 없으며, 기존 시판 아세클로페낙 연질캡슐에 비해 월등한 안정성 및 용출율을 나타낸다.

본 발명에 따른 연질캅셀은 약리학적 유효성분인 아세클로페낙을 오일류 및 혼합상에 용해 또는 현탁시켜 액상 또는 페이스트상의 충전 내용물을 젤라틴 피막 조성물에 충전시킴으로써 제조된다.

연질캅셀 제형으로서 내용 약물의 일반적인 처방 및 조제방법은 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜과 같은 수용성 기제에 주성분 약물을 가용화 또는 현탁시키는 방법이다. 그러나 가수분해되기 쉬운 아세클로페낙의 특성으로 기존 제품들과 마찬가지로 장기보존시 안정성 문제가 있다. 이는 수용성 가용화제에 적은 양이지만 수분을 포함하고 있기 때문이다.

이러한 문제점을 해결하기 위해 본 발명은 수분을 포함하고 있는 가용화제 대신 단순히 오일류에 아세클로페낙을 현탁시킨 후, 일반적인 미분화 공정을 거쳐 일정한 입자 크기를 가지게 함으로써, 일정한 용출율을 유지하면서도 오일상 안에 현탁되어 있는 난용성 활성제인 아세클로페낙이 젤라틴 피막내의 수분과의 접촉을 차단하여 아세클로 페낙의 가수성 분해를 억제하는 특징이 있다.

일반적인 미분화 공정에는, 예를 들어, 혼합된 유상을 콜로이드 밀로서 유상 자체를 분쇄하여 현탁되어 있는 아세클로페낙을 미분화하는 공정이 이용될 수 있다.

오일류로는 마카다미유(macadamia ternifolia nut oil), 수소화 고-에루식산 평지씨유(hydrogenated hi-erucic acid rape seed oil), 올리브유(olive oil), 호호바유(jojoba oil), 혼성 해바라기유(hybrid sunflower(helian thus annuus)oil), 닌씨유(neen(mdlia azadirachta) seed oil), 들장미유(dog rose(rosa canina) lips oil), 땅콩유(penut oil), 옥수수유(corn oil), 깨유(sesame oil), 유채꽃유(canbra oil), 면실유(cottonseed oil), 팜유(palm oil), 대두유(soybean oil), 코코넛유(coconut oil), 피마자유(castor oil) 및 폴리옥실수소화피마자유(castor hydrogenated polyoxyl)등의 수소화된 식물유등이 사용될 수 있으며 미네랄오일(mineral oil), 세레신(ceresin), 오조케리트(ozokerite)등의 광물류를 사용할 수 있다.

오일류는 1종 혹은 2종 이상의 혼합물일 수 있으나, 바람직하게는 2종 이상의 오일류의 혼합물일 수 있다. 2종 이상의 혼합물은 특별한 안정화제, 가용화제 없이 아세클로페낙의 안정성을 높이고 용출율을 유지시킬 수 있다.

오일류는 마카다미유, 수소화 고-에루식산 평지씨유, 올리브유, 호호바유, 혼성 해바라기유, 닌씨유, 들장미유, 땅콩유, 옥수수유, 깨유, 유채꽃유, 면실유, 대두유, 코코넛유, 피마자유, 폴리옥실수소화피마자유, 미네랄오일, 세레신 및 오조케리트로 구성된 그룹으로부터 선택된 1종의 오일류와 팜유의 혼합물일 수 있다.

본 발명의 실시예에 따르면, 연질캅슐제의 안정성은 혼합물인 오일류의 혼합 율에 따라 다른 수치를 보이며, 바람직하게는 팜유 이외의 오일류와 팜유의 혼합물의 질량비가 3 : 1 내지 7 : 1인 경우 좋은 안정성을 보인다.

현탁화제로서는 백납(white wax), 석납(paraffin wax), 밀납(bees wax), 동물성스테아린산염(animal stearates), 왁스혼합물(wax mixture), 알루미늄 모노스테레이트(alminum monosterate), 에토셀(Ethocel, ethylcellulose), 폴리에칠렌 글리콜 4000 및 6000(polyethylene glycol), 레시틴(lecithin) 및 아세틸모노글리세라이드(acetylated monoglycerides)등을 사용할 수 있으며 바람직하게는 백납, 석납, 밀납을 사용할 수 있다.

본 발명으로 제조된 연질캅셀제는 그 용출 및 함량 안정성이 우수하여 가속 조건과 실온조건에서 경시변화를 측정한 결과 함량, 용출 및 성상의 경시변화가 거의 없었으며, 기존 시판 아세클로페낙 연질캡슐에 비해 월등한 안정성 및 용출율을 나타내었다. 따라서 본 발명의 효과는 종래의 제형에 비해 우수한 안정성과 용출율을 지닌 제형을 발명한 것이다.

이하 실시예 및 비교예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이러한 실시예들로 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.

<실시예 1>

처방 1은 아세클로페낙 100mg, 대두유 176mg과 팜유 50mg을 혼합한 오일류, 현탁화제인 백납 3mg과 레시틴 30mg 및 산화방지제 BHT(Butylated Hydroxy Toluene) 1mg를 혼합 가용화시켜 제조된 아세클로페낙 액상 조성물을 함유하는 연 질캅셀제이며, 본 발명에서의 연질캅셀 피막은 일반적으로 사용하는 젤라틴, 가소제의 소프트겔 처방으로 통상의 제조방법으로 제조된다. 또한 본 발명의 아세클로페낙의 안정성을 향상시킨 연질캅셀은 현재 일반적 방법인 로타리식 자동충전기를 사용하여 통상의 충전방법으로 성형한 다음 건조 및 선별공정을 거쳐 제조된다.

처방 2는 용제로 다이메틸아이소소르비드 30mg을 사용하며, 팜유를 30mg, 레시틴을 20mg 사용하는 것을 제외하고는 처방 1과 같다.

처방 3은 용제를 다이메틸아이소소르비드 대신 카비톨 30mg 사용한 것을 제외하고는 처방 1과 같다.

표 1은 처방 1 내지 3의 성분 함량 및 함량비를 나타낸 표이며, 표 2는 처방 1 내지 3의 안정성 실험 결과를 나타낸 표이다.

<안정성 실험>

안정성실험은 실온과, 40℃ 75%(humidity) 항온항습기에서 각각 실험을 으며, 약 20캅셀 이상을 취하여 내용물의 무게를 달고 잘 섞은 다음 아세클로페낙으로서 10mg 해당량을 정확히 취하여 메탄올에 녹여 표선에 맞추어 정확히 100ml가 되도록 한 액을 검액으로 한다. 따로 아세클로페낙 표준품 10mg을 정밀히 취하여 메탄올에 녹여 100ml가 되도록 한액을 표준액으로 하여 다음의 기기조건에서 대한약전 일반시험법 중 액체크로마토그래프법에 따라 시험하여 검액 및 표준액의 아세클로페낙의 피크면적 At 및 As를 구한다.

기기조건 : 자외부 흡광광도계(277nm)

칼람 : C18 ODS

칼람온도 : 40℃

이동상 : 아세토니트릴 : Buffer (68 : 32)

유량 : 1.0ml/min

buffer : 5mM 인산염 완충액으로 pH를 7.4로 조정한 후, 0.45um 멤브레인 필터로 여과하여 사용한다.

[표 1]

분류	성분	처방 1		처방2		처방 3
		함량 (mg)	함량비 (%)	함량 (mg)	함량비 (%)	함량 (mg)	함량비 (%)
약리학적 유효성분	아세클로페낙	100	27.8	100	27.8	100	27.8
용제	카비톨	-	-	-	-	30	8.3
용제	다이메틸 아이소소르비드	-	-	30	8.3	-	-
오일류	대두유	176	48.9	176	48.9	176	48.9
오일류	팜유	50	13.9	30	8.3	30	8.3
현탁화제	백납	3	0.8	3	0.8	3	0.8
현탁화제	레시틴	30	8.3	20	5.6	20	5.6
산화방지제	BHT	1	0.3	1	0.3	1	0.3
제조일자		06.08.18		06.08.18		06.08.18

[표 2]

시험 일자	안정성(%)
	처방 1	처방 2	처방 3
06.08.25	97.6	105.6	105.8
06.09.22	96.8	101.3	102.4
06.10.25	93.5	99.2	98.1
06.12.16	92.3	98.7	97.2

<실시예 2>

처방 4는 아세클로페낙 100mg, 대두유 205mg과 팜유 50mg을 혼합한 오일류, 현탁화제인 백납 10mg 및 산화방지제 BHT(Butylated Hydroxy Toluene) 1mg를 혼합 가용화시켜 제조된 아세클로페낙 액상 조성물을 함유하는 연질캅셀제이며, 연질캅셀 피막과 연질캅셀제의 제조 공정은 실시예 1과 같다.

처방 5는 백남을 3mg 사용하고, 산화방지제 BHT를 사용하지 않은 것을 제외하고는 처방 4와 같다.

처방 6은 대두유를 207mg 사용하는 것을 제외하고는 처방 5와 같다.

처방 7은 대두유를 210mg 사용하는 것을 제외하고는 처방 5와 같다.

처방 8은 대두유를 207mg 사용하고 현탁화제인 SiO₂를 20mg 사용하는 것을 제외하고는 처방 5와 같다.

표 3은 처방 4 내지 8의 성분 함량 및 함량비를 나타낸 표이며, 표 4는 처방 4 내지 8의 안정성 실험 결과를 나타낸 표이다.

[표 3]

분류	성분	처방 4		처방 5		처방 6		처방 7		처방 8
		함량 (mg)	함량비 (%)	함량 (mg)	함량비 (%)	함량 (mg)	함량비 (%)	함량 (mg)	함량비 (%)	함량 (mg)	함량비 (%)
약리학적 유효성분	아세클로페낙	100	27.3	100	27.9	100	27.8	100	27.5	100	26.3
오일류	대두유	205	56.0	205	57.3	207	57.5	210	57.9	207	54.5
오일류	팜유	50	13.7	50	14	50	13.9	50	13.8	50	13.2
현탁화제	백납	10	2.7	3	0.8	3	0.8	3	0.8	3	0.8
현탁화제	SiO2	-	-	-	-	-	-	-	-	20	5.3
산화방지제	BHT	1	0.3	-		-	-	-	-	-	-
제조일자		06.10.15		06.10.15		06.10.15		06.10.15		06.10.15
대두유 : 팜유의 성분비		4.10 : 1		4.10 : 1		4.14 : 1		4.20 : 1		4.14 : 1

[표 4]

시험 일자	안정성(%)
	처방 4	처방 5	처방 6	처방 7	처방 8
06.10.20	99.87	103.2	101.0	102.3	102.5
06.12.21	99.5	102.9	101.8	102.1	102.1
07.03.25	99.8	102.1	101.2	102.5	102.3
07.06.16	98.6	101.9	101.5	102.3	101.8
07.09.12	98.2	101.5	101.4	102.2	100.9
07.12.09	98.1	101.9	100.9	102.2	101.2
08.03.12	97.9	101.2	100.8	102.1	100.8

<실시예 3>

처방 9는 아세클로페낙 100mg, 해바라기유 207mg과 팜유 50mg을 혼합한 오일류, 현탁화제인 백납 3mg을 혼합 가용화시켜 제조된 아세클로페낙 액상 조성물을 함유하는 연질캅셀제이며, 연질캅셀 피막과 연질캅셀제의 제조 공정은 실시예 1과 같다.

처방 10은 해바라기유 대신 옥수수유 207mg을 사용하는 것을 제외하고는 처방 9와 같다.

처방 11은 해바라기유 대신 면실유 207mg을 사용하는 것을 제외하고는 처방 9와 같다.

처방 12는 해바라기유 대신 폴리옥실수소화피마자유 207mg을 사용하는 것을 제외하고는 처방 9와 같다.

처방 13은 해바라기유 대신 깨유 207mg을 사용하는 것을 제외하고는 처방 9와 같다.

처방 14는 해바라기유 대신 미네랄오일 207mg을 사용하는 것을 제외하고는 처방 9와 같다.

표 5는 처방 9 내지 14의 성분 함량 및 함량비를 나타낸 표이며, 표 6은 처방 9 내지 14의 안정성 실험 결과를 나타낸 표이다.

[표 5]

분류	성분	처방 9		처방 10		처방 11		처방 12		처방 13		처방 14
		함량 (mg)	함량비 (%)	함량 (mg)	함량비 (%)	함량 (mg)	함량비 (%)	함량 (mg)	함량비 (%)	함량 (mg)	함량비 (%)	함량 (mg)	함량비 (%)
약리학적 유효성분	아세클로 페낙	100	27.8	100	27.8	100	27.8	100	27.8	100	27.8	100	27.8
오일류	해바라기유	207	57.5	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
오일류	옥수수유	-	-	207	57.5	-	-	-	-	-	-	-	-
오일류	면실유	-		-	-	207	57.5	-	-	-	-	-	-
오일류	폴리옥실수소화피 마자유	-	-	-	-	-	-	207	57.5	-	-	-	-
오일류	깨유	-	-	-	-	-	-	-	-	207	57.5	-	-
오일류	미네랄오일	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	207	57.5
오일류	팜유	50	13.9	50	13.9	50	13.9	50	13.9	50	13.9	50	13.9
현탁화제	백납	3	0.8	3	0.8	3	0.8	3	0.8	3	0.8	3	0.8
제조일자		06.10.25		06.10.25		06.10.25		06.10.25		06.10.25		06.10.25

[표 6]

시험 일자	안정성(%)
	처방 9	처방 10	처방 11	처방 12	처방 13	처방 14
06.10.26	100.8	101.2	100.3	101.2	101.3	100.5
06.12.28	100.2	101.3	100.3	101.1	101.3	100.3
07.03.28	100.3	101.0	100.4	100.98	100.9	100.2
07.06.26	100.4	100.9	100.1	101.1	101.2	100.6
07.09.23	100.1	101.1	99.89	100.89	100.9	100.3
07.12.18	100.2	101.2	100.0	100.9	101.3	100.5
08.03.20	100.1	100.9	100.1	100.9	101.2	100.5

<용출률 실험>

상기의 실시예 2의 처방6과 실시예 3의 처방 9 내지 14에서 제조된 일정함량의 아세클로페낙 함유 연질캅셀제제를 대한약전 제 7 개정 용출시험법에 의하여 용출 시험하였다. 용출액으로는 pH 7.8 인산염완충액을 사용하였으며 용출법은 패들법을 사용하고 용출액은 900ml, 교반속도는 100rpm, 용출온도는 37±0.5℃에서 수 행하였다. 0, 5, 10, 15, 30, 45, 60분에 시료 5ml을 취하고 동량의 용출액을 가했다. 분석조건은 위의 용출시험에서 얻은 액을 0.45㎛ 멤브레인필터로 여과한 액을 HPLC를 이용하여 아세클로페낙을 정량하였다. 분석파장은 277nm, 이동상은 아세토니트릴 : pH 7.4 인산염완충액=68:32 용액이고 유속은 1.0ml/min, 컬럼은 C18 ODS를 사용하였다.

결과는 도 1과 같다.

<비교예 1>

처방 15는 아세클로페낙 100mg, 용제로 PEG 400(폴리에틸렌그리콜, polyethylene glycol 400) 200mg과 다이메틸아이소소르비드 50mg, 산화방지제로 토코페롤 아세테이트 2.13mg과 아스코르빈산 2.5mg를 사용하여 혼합 가용화시켜 제조된 아세클로페낙 액상 조성물을 함유하는 연질캅셀제이며, 연질캅셀 피막과 연질캅셀제의 제조 공정은 실시예 1과 같다.

처방 16은 아세클로페낙 100mg, 용제로 PEG 400(폴리에틸렌그리콜, polyethylene glycol 400) 218mg를 사용하여 혼합 가용화시켜 제조된 아세클로페낙 액상 조성물을 함유하는 연질캅셀제이며, 연질캅셀 피막과 연질캅셀제의 제조 공정은 실시예 1과 같다.

처방 17은 산화방지제로 BHT(butylated hydroxy toluene) 0.25mg을 사용하는 것을 제외하고는 처방 16와 같다.

처방 18은 가용화제로 SLS(sodium lauryl sulfate) 1.25mg을 사용하는 것을 제외하고는 처방 17과 같다.

처방 19는 가용화제로 PVP K-30(poly vinyl pyrrolidone K-30) 4mg, 산화방지제 BHT(butylated hydroxy toluene) 0.13mg을 사용하는 것을 제외하고는 처방 16과 같다.

표 7은 처방 15 내지 19의 성분 함량 및 함량비를 나타낸 표이며, 표 8은 처방 15 내지 19의 안정성 실험 결과를 나타낸 표이다.

[표 7]

분류	성분	처방 15		처방 16		처방 17		처방 18		처방 19
		함량 (mg)	함량비 (%)	함량 (mg)	함량비 (%)	함량 (mg)	함량비 (%)	함량 (mg)	함량비 (%)	함량 (mg)	함량비 (%)
약리학적 유효성분	아세클로페낙	100	28.2	100	31.4	100	31.4	100	31.3	100	28.24
용제	PEG 400	200	56.4	218	68.6	218	68.5	218	68.2	250	70.60
용제	다이메틸 아이소소르비드	50	14.1	-	-	-	-	-	-	-	-
가용화제	PVP K-30	-	-	-	-	-	-	-	-	4	1.13
가용화	SLS	-	-	-	-	-	-	1.25	0.4	-	-
산화방지제	토코페롤 아세테이트	2.13	0.6	-	-	-	-	-	-	-	-
산화방지제	BHT	-	-	-	-	0.25	0.1	0.25	0.1	0.13	0.03
산화방지제	아스코르빅산	2.5	0.7	-	-	-	-	-	-	-	-
제조일자		05.05.13		05.10.02		05.10.07		05.10.08		05.10.22

[표 8]

시험 일자	안정성(%)
	처방 15	처방 16	처방 17	처방 18	처방 19
05.05.16	99.6%	-	-	-	-
05.07.11	96.4%	-	-	-	-
05.09.19	79.7%	-	-	-	-
05.10.02	-	100.6%	-	-	-
05.10.13	-	-	100.1%	-	-
05.10.16	-	-	-	99.9%	-
05.10.20	-	97.3%	97.4%	-	-
05.11.04	-	-	-	-	102.2%
05.12.12	-	90.0%	88.4%	90.66%	91.19%
06.08.12	-	62.6%	63.4%	64.46%	68.08%

<비교예 2>

처방 20은 아세클로페낙 100mg, 용제로 PEG 400(폴리에틸렌그리콜, polyethylene glycol 400) 250mg, 가용화제로 PVP K-30(poly vinyl pyrrolidone K-30) 4mg과 SLS(sodium Lauryl sulfate) 1.25mg, 산화방지제로 BHT(Butylated Hydroxy Toluene) 0.25mg과 아스코르빈산 2mg를 사용하여 혼합 가용화시켜 제조된 아세클로페낙 액상 조성물을 함유하는 연질캅셀제이며, 연질캅셀 피막과 연질캅셀제의 제조 공정은 실시예 1과 같다.

처방 21은 가용화제인 SLS는 사용하지 않고, 산화방지제인 BHT(bytylated hydroxy toluene)를 0.5mg 사용하는 것을 제외하고는 처방 20과 같다.

처방 22는 가용화제로 PVP K-30 대신 PVP K-12 4mg, 산화방지제로 BHT(Butylated Hydroxy Toluene) 0.25mg을 사용하는 것을 제외하고는 처방 21과 같다.

처방 23은 아세클로페낙 100mg, 용제로 PEG 400(폴리에틸렌글리콜, polyethylene glycol 400) 200mg, 트리아세틴 20mg 및 다이메틸아이소소르비드 40mg, 산화방지제로 비타민 E 0.36mg을 사용하여 혼합 가용화시켜 제조된 아세클로페낙 액상 조성물을 함유하는 연질캅셀제이며, 연질캅셀 피막과 연질캅셀제의 제조 공정은 실시예 1과 같다.

처방 24은 아세클로페낙 100mg, 용제로 PEG 400(polyethylene glycol 400) 255mg, 가용화제로 PVP K-30(poly vinyl pyrrolidone K-30) 3.75mg과 SLS(sodium Lauryl sulfate) 1.25mg, 산화방지제로 BHA(butylated hydroxyanisole) 0.25mg을 사용하여 혼합 가용화시켜 제조된 아세클로페낙 액상 조성물을 함유하는 연질캅셀제이며, 연질캅셀 피막과 연질캅셀제의 제조 공정은 실시예 1과 같다.

처방 25는 아세클로페낙 100mg, 용제로 올레산 125mg, 계면활성제로 트윈 80(tween 80) 125mg, 산화방지제로 BHT(butylated hydroxyanisole) 1.875mg을 사용하여 혼합 가용화시켜 제조된 아세클로페낙 액상 조성물을 함유하는 연질캅셀제이며, 연질캅셀 피막과 연질캅셀제의 제조 공정은 실시예 1과 같다.

표 9는 처방 20 내지 25의 성분 함량 및 함량비를 나타낸 표이며, 표 10은 처방 20 내지 25의 안정성 실험 결과를 나타낸 표이다.

[표 9]

[표 10]

시험 일자	안정성(%)
	처방 20	처방 21	처방 22	처방 23	처방 24	처방 25
05.11.10	101.8%	101.9%	101.5%	-	-	-
05.11.15	-	-	-	100.2%	96.9%	결정생성
05.11.27	101.4%	101.8%	101.0%	-	-	-
05.01.02	93.6%	93.61%	92.15%	96.94%	94.3%	-
06.08.12	70.68%	71.29%	70.12%	69.21%	70.14%	-

<비교예 3>

처방 26은 아세클로페낙 100mg, 용제로 PEG 400(폴리에틸렌그리콜, polyethylene glycol 400) 147mg과 카비톨(Carbitol) 156mg, 산화방지제로 BHT(Butylated Hydroxy Toluene) 1mg을 사용하여 혼합 가용화시켜 제조된 아세클로페낙 액상 조성물을 함유하는 연질캅셀제이며, 연질캅셀 피막과 연질캅셀제의 제조 공정은 실시예 1과 같다.

처방 27은 용제로 PEG 400은 사용하지 않고, 카비톨 256mg과 트리아세틴 142mg을 사용하는 것을 제외하고는 처방 26과 같다.

처방 28은 아세클로페낙 100mg, 용제로 카비톨(Carbitol) 150mg과 올레산(oleic acid) 110mg, 계면활성제로 라브라필 M1944CS(Labrafill M1944CS) 64mg을 사용하여 혼합 가용화시켜 제조된 아세클로페낙 액상 조성물을 함유하는 연질캅셀제이며, 연질캅셀 피막과 연질캅셀제의 제조 공정은 실시예 1과 같다.

처방 29는 아세클로페낙 100mg, 용제로 카비톨(Carbitol) 220mg, 디메틸아이소소르비드(Dimethylisosorbide) 50mg 및 MCT(중쇄지방트리글리세라이드, medium chain triglyceride) 150mg을 사용하여 혼합 가용화시켜 제조된 아세클로페낙 액상 조성물을 함유하는 연질캅셀제이며, 연질캅셀 피막과 연질캅셀제의 제조 공정은 실시예 1과 같다.

표 11은 처방 26 내지 29의 성분 함량 및 함량비를 나타낸 표이며, 표 12는 처방 26 내지 29의 안정성 실험 결과를 나타낸 표이다.

[표 11]

분류	성분	처방 26		처방 27		처방 28		처방 29
		함량 (mg)	함량비 (%)	함량 (mg)	함량비 (%)	함량 (mg)	함량비 (%)	함량 (mg)	함량비 (%)
약리학적 유효성분	아세클로페낙	100	24.75	100	20.04	100	23.58	100	19.23
용제	PEG 400	147	36.69	-	-	-	-	-	-
용제	카비톨	156	38.61	256	51.30	150	35.38	220	42.31
용제	트리아세틴	-	-	142	28.46	-	-	-	-
용제	디메틸 아이소소르비드	-	-	-	-	-	-	50	9.62
용제	올레산	-	-	-	-	110	25.94	-	-
용제	MCT	-	-	-	-	-	-	150	28.85
계면활성제	라브라필 M1944CS	-	-	-	-	64	15.09	-	-
산화방지제	BHT	1	0.25	1	0.20	-	-	-	-
	제조일자	06.03.11		06.03.11		06.03.17		06.03.17

[표 12]

시험 일자	안정성(%)
	처방 26	처방 27	처방 28	처방 29
06.03.22	103.5%	105.2%	102.1%	100.9%
06.05.24	101.1%	102.2%	99.89%	95.9%
06.07.19	98.73%	99.29%	95.24%	92.1%
06.08.17	88.24%	90.24%	89.15%	83.93%

도 1은 본 발명의 실시예 2의 처방 6과 실시예 3의 처방 9 내지 14에서 제조된 일정함량의 아세클로페낙 함유 연질캅셀제제의 용출률 실험 결과이다.

Claims (5)

1. 아세클로페낙, 오일류 및 현탁화제를 혼합 가용화시켜 제조된 아세클로페낙 액상 조성물을 함유하는 연질캅셀제에 있어서,

   상기 오일류는 대두유, 해바라기유, 옥수수유, 면실유, 폴리옥실수소화피마자유, 깨유 및 미네랄오일로 구성된 그룹으로부터 선택된 1종의 오일류와 팜유가 질량비로 3:1 내지 7:1로 혼합된 혼합물이고,

   상기 현탁화제는 백납, 석납 및 밀납으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1종 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 연질캅셀제.
2. 청구항 1에 있어서, 상기 오일류는 대두유, 해바라기유, 옥수수유, 면실유, 폴리옥실수소화피마자유, 깨유 및 미네랄오일로 구성된 그룹으로부터 선택된 1종의 오일류와 팜유가 질량비로 4.1:1 내지 4.2:1로 혼합된 혼합물인 것을 특징으로 하는 연질캅셀제.
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