JPH0977663A

JPH0977663A - フルタミド組成物

Info

Publication number: JPH0977663A
Application number: JP18167396A
Authority: JP
Inventors: Minoru Aoki; 稔青木; Shigetoshi Shoji; 栄敏東海林; Yuichi Yazawa; 勇一矢沢; Chikara Komuro; 主税小室; Takashi Terada; 隆寺田
Original assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date: 1995-07-07
Filing date: 1996-06-24
Publication date: 1997-03-25

Abstract

(57)【要約】【課題】フルタミド及び非イオン性界面活性剤を必須成
分とするか、更にこれらと低級多価アルコール脂肪酸エ
ステル類を必須成分とするフルタミド組成物を提供す
る。【解決手段】本発明によるフルタミド組成物は溶出性及
び生体吸収率が非常に優れたものであり、これらにより
臨床効果に要する用量も低減化することが出来、また副
作用の軽減化も可能とし、臨床上に於いて極めて有用で
ある。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、フルタミドを有効
成分とする新規なフルタミド組成物に関するものであ
る。

【０００２】

【従来の技術】フルタミド（化学名；２−メチル−Ｎ−
〔４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル〕
プロパンアミド）は非ステロイド性抗アンドロゲン作用
を有し、副作用の少ない制癌剤として、前立腺癌等の治
療に広く用いられている（例えば、プログレス・イン・
カンサー・リサーチ・アンド・テラピー、３１巻、５０
７〜５１８頁、１９８４年）。フルタミドに関する経口
製剤として、例えば、特開昭４８−１００３９号公報に
は澱粉、乳糖等を添加した錠剤、カプセルが開示され、
ＵＳＰ−４４７４８１３号公報には乳糖、ラウリル硫酸
ナトリウム、結晶セルロース、澱粉を添加した錠剤が、
更には乳糖、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリビニルピロ
リドン、アルコール、とうもろこし澱粉を添加したカプ
セル剤が開示されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】従来のフルタミド経口
製剤は胃、小腸でフルタミド製剤が崩壊し生体内移行を
するに際し、血中への吸収率が悪いという難点があっ
た。この為、薬効を上げるには、大容量の製剤を頻回投
与する必要があった。そのため、小容量の製剤で１日１
〜２回投与すればよい製剤の開発が望まれてきた。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意研究の
結果、フルタミドにポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６
０等の非イオン性界面活性剤を添加した組成物が、更に
は非イオン性界面活性剤にグリセリン脂肪酸エステル類
などの低級多価アルコール脂肪酸エステルを添加した組
成物が、特に後記する条件を備えた各成分及び組成物を
用いると、フルタミドの生体吸収率が良好なることを見
いだした。そして、本発明により、有効な治療の達成に
必要とされるフルタミド用量レベルの低減化を可能と
し、患者への副作用軽減も可能とした。

【０００５】すなわち、本発明は１．フルタミド及び非イオン性界面活性剤を必須成分と
するフルタミド組成物に関する。より詳しくは、２．（１）フルタミド、（２）非イオン性界面活性剤及
び（３）低級多価アルコール脂肪酸エステル類を必須成
分とするフルタミド組成物。

【０００６】３．非イオン性界面活性剤が下記の条件を
達成するものであることを特徴とする前記２項の組成
物。（１）２０℃においてフルタミドを少なくとも１００ｍ
ｇ／ｇ以上、好ましくは少なくとも１５０ｍｇ／ｇ以上
溶解する。４．低級多価アルコール脂肪酸エステル類が下記の条件
を達成するものであることを特徴とする３項の組成物。（１）２０℃においてフルタミドを少なくとも２０ｍｇ
／ｇ以上、好ましくは少なくとも３０ｍｇ／ｇ以上、よ
り好ましくは少なくとも３５ｍｇ／ｇ以上溶解する。

【０００７】５．４項の組成物が下記の条件を達成する
ものであることを特徴とする４項記載の組成物。（１）該組成物からフルタミドを除いた担体組成物が、
２０℃において、フルタミドを少なくとも９０ｍｇ／ｇ
以上、好ましくは少なくとも１００ｍｇ／ｇ以上溶解す
る。（２）該組成物を水と混合して、その水混合液中でのフ
ルタミド濃度が少なくとも７０μｇ／ｍｌ以上、好まし
くは少なくとも９０μｇ／ｍｌ以上で溶解し、フルタミ
ドを析出しない。６．５項記載の組成物を経口用カプセルの形態とした製
剤。

【０００８】７．非イオン性界面活性剤がポリオキシエ
チレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプ
ロピレングリコール、ポリソルベート、ラウロマクロゴ
ールから選択される１種以上の化合物である５項の組成
物。８．低級多価アルコール脂肪酸エステル類がヒマシ油、
中鎖脂肪酸トリグリセリド、酢酸モノグリセリドから選
択される化合物である７項の組成物。

【０００９】９．２項のフルタミド組成物が更に、補助
剤としてポリ低級アルキレングリコール、水溶性セルロ
ース誘導体、クエン酸トリエチルまたはポリビニルピロ
リドンを含むことを特徴とする２項の組成物。１０．フルタミド１部に対して、非イオン性界面活性剤
０．５〜１０部及びグリセリン脂肪酸エステル類０．３
〜１５部よりなるフルタミド組成物。

【００１０】１１．フルタミド１部に対して、非イオン
性界面活性剤０．２〜７部、グリセリン脂肪酸エステル
類０．５〜１０部及び補助剤０．１〜３部よりなるフル
タミド組成物。１２．組成物全量に対して、フルタミド６〜３０Ｗ／Ｗ
％、基剤として非イオン界面活性剤１０〜８７Ｗ／Ｗ
％、及びグリセリン脂肪酸エステル類７〜８３Ｗ／Ｗ％
または、補助剤７〜３０Ｗ／Ｗ％からなるフルタミド組
成物。１３．組成物全量に対して、フルタミド８〜２５Ｗ／Ｗ
％、非イオン性界面活性剤１２〜７３Ｗ／Ｗ％、グリセ
リン脂肪酸エステル類１５〜７５Ｗ／Ｗ％及び補助剤５
〜２５Ｗ／Ｗ％からなるフルタミド組成物。

【００１１】１４．（１）フルタミド６〜１５Ｗ／Ｗ
％（２）（ａ）３０℃において固体もしくは半固体状非イ
オン性界面活性剤又は、（ｂ）該固体もしくは半固体状
非イオン性界面活性剤が少なくとも５０Ｗ／Ｗ％と残部
液状非イオン性界面活性剤との混合非イオン界面活性剤
４０〜７０Ｗ／Ｗ％および（３）ヒマシ油又は中鎖脂肪酸トリグリセリド１５〜
５４Ｗ／Ｗ％からなる５項の組成物。１５．（１）フルタミド１０〜３０Ｗ／Ｗ％（２）３０℃において液状のポリオキシエチレン硬化ヒ
マシ油１０〜４０Ｗ／Ｗ％（３）ヒマシ油又は中鎖脂肪酸トリグリセリド３０〜
６０Ｗ／Ｗ％（４）補助剤５〜２０Ｗ／Ｗ％からなる９項の組成物に関するものである。

【００１２】

【発明の実施の形態】本発明において、非イオン性界面
活性剤とは通常製剤に添加される非イオン性界面活性剤
を示し、例えば、（１）テトラオレイン酸ポリオキシエ
チレンソルビット等のポリオキシエチレン長鎖脂肪酸エ
ステル類、（２）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０
（ＨＣＯ５０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６
０（ＨＣＯ６０）等のポリオキシエチレン硬化ヒマシ
油エステル類、（３）ポリソルベート４０、ポリソルベ
ート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０等
のポリオキシエチンソルビタン脂肪酸エステル類、
（４）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコ
ール類（例えば、プロピレンオキシド及びエチレンオキ
シドの平均重合度がそれぞれ約３０及び１６０であるプ
ルロニックＦ６８）、ポリオキシエチレンオキシプロピ
レンセチルエーテル等のプロックポリマー類、（５）ト
リイソステアリン酸ポリオキシエチレングリセリン、モ
ノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリン等のポリ
オキシエチレングリセリン脂肪酸エステル類、（６）セ
スキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタ
ン、モノステアリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソ
ルビタン、モノラウリン酸ソルビタン等のソルビタン脂
肪酸エステル類、（７）セトマクロゴール１０００、ポ
リオキシエチレンセチルエーテル、ラウロマクロゴール
等のポリオキシエチレンアルキルエーテル類が挙げられ
る。

【００１３】本願で好ましい非イオン性界面活性剤とし
ては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキ
シエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリソルベート８０、プ
ルロニックＦ６８、ラウロマクロゴールが挙げられ、特
に好ましくは、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０
（ＨＣＯ６０）、プルロニックＦ６８が挙げられる。
本発明の非イオン性界面活性剤は、２０℃においてフル
タミドを少なくとも１００ｍｇ／ｇ以上、好ましくは少
なくとも１５０ｍｇ／ｇ以上溶解する。本願発明におい
てはこれら非イオン界面活性剤を１種以上混合して用い
ても何らさしつかえない。

【００１４】本発明において、低級多価アルコール脂肪
酸エステル類とは、グリコール脂肪酸エステル、グリセ
リン脂肪酸エステル、プロピレン脂肪酸エステルを示
す。本願においてはグリセリン脂肪酸エステルが好まし
い。本発明の低級多価アルコール脂肪酸エステル類は、
２０℃においてフルタミドを少なくとも２０ｍｇ／ｇ以
上、好ましくは少なくとも３０ｍｇ／ｇ以上、より好ま
しくは少なくとも３５ｍｇ／ｇ以上溶解する。本発明に
おいて、グリセリン脂肪酸エステル類とは主成分として
グリセリンにモノ、ジ、トリに各々脂肪酸がエステル化
した化合物からなるものを示す。例えば、その具体例と
しては（１）ヒマシ油、大豆油、トウモロコシ油、ラッ
カセイ油、ナタネ油、オリーブ油、ゴマ油、ツバキ油、
ヤシ油等の植物油、（２）牛油、豚油、馬油等の動物
脂、（３）中鎖脂肪酸トリグリセリド；主として飽和脂
肪酸〔ＣＨ₃（ＣＨ₂)_nＣＯＯＨ、ｎは４〜１０〕トリ
グリセリドよりなり、例えば日本薬局方外医薬品成分規
格収載のミグリオール（ミツバ貿易）、パナセート（日
本油脂）、ＯＤＯ、ココナード、（４）脂肪酸モノーお
よびジーグリセリド類；例えばグリセリンモノステアレ
ート（商品名；ＭＧＳ−Ａ；ニコール）、グリセリルモ
ノミリステート、グリセリルモノオレアート、グリセリ
ルジステアレート、グリセリルジオレエート酢酸モノグ
リセリド（商品名；マイバセット；イーストマン社）、
コハク酸モノグリセリド等が挙げられる。

【００１５】本発明において好ましいグリセリン脂肪酸
エステル類とは、ヒマシ油、中鎖脂肪酸トリグリセリ
ド、グリセリンモノステアレート、酢酸モノグリセリド
が好ましい。本願発明においては、これらグリセリン脂
肪酸エステル類を適宜、１種以上混合して用いてもさし
つかえない。

【００１６】本発明において、溶解補助剤としては製剤
中のフルタミドの溶解性を上げるもの、例えばポリ低級
アルキレングリコール、具体的にはマクロゴール類、例
えばマクロゴール４００、マクロゴール１５００、マク
ロゴール４０００、マクロゴール６０００が、また溶解
性を上げると共に水中に投入したときにフルタミドの析
出をしにくくするものに、クエン酸トリエチル、ポリビ
ニルピロリドン及び水溶性セルロース誘導体、例えば、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース・アセテート（Ｈ
ＰＭＣ−ＡＳ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰ
Ｃ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げ
られる。ポリビニルピロリドンの分子量は特に制限な
く、分子量４万のものも７０万のものも区別なく使用し
うるが、分子量１万〜１００万好ましくは２万〜１０万
程度のものがよい。

【００１７】本発明の組成物は下記の条件を達成するも
のであることを特徴とする。（１）該組成物からフルタミドを除いた担体組成物が、
２０℃において、フルタミドを少なくとも９０ｍｇ／ｇ
以上、好ましくは少なくとも１００ｍｇ／ｇ以上溶解す
る。（２）該組成物を水と混合して、その水混合液中でのフ
ルタミド濃度が少なくとも７０μｇ／ｍｌ以上、好まし
くは少なくとも９０μｇ／ｍｌ以上で溶解し、フルタミ
ドを析出しない。前記したように、本発明においての非イオン性界面活性
剤、低級多価アルコール脂肪酸エステル類及び組成物
は、フルタミドの溶解性、水中でのフルタミドが析出せ
ずに溶解している条件について挙げた。これらの測定は
フルタミドを各溶剤に加熱等して溶解させて後、フルタ
ミド結晶が析出するのを目視して、その時点のフルタミ
ド濃度を求めた値である。

【００１８】本願発明においては、非イオン性界面活性
剤を用いることで、フルタミドの胃腸での吸収率が従来
の製剤に較べ良好であることが判った。更に、好ましく
は、非イオン性界面活性剤とグリセリン脂肪酸エステル
類を添加した担体がフルタミドの胃腸よりの吸収により
有利であることが判った。この効果を得るには、非イオ
ン性界面活性剤とグリセリン脂肪酸エステルの量比は製
剤中でフルタミドが溶融し、かつ胃腸液中に崩壊した
際、ミセル状態を保ちフルタミドの析出を防ぐ量比であ
ることが必要である。また、本願での補助剤は添加する
ことによりフルタミドの製剤中での溶解性をより高め、
製剤容量を小さくすることに有用であった。

【００１９】これらの割合比は、非イオン性界面活性剤
とグリセリン脂肪酸エステルを併用する場合は、非イオ
ン性界面活性剤１重量部に対しグリセリン脂肪酸エステ
ル約０．２〜約１０重量部、好ましくは約０．３〜約７
重量部程度である。補助剤を更に添加して用いる場合
は、非イオン性界面活性剤及びグリセリン脂肪酸エステ
ルを加算して１重量部に対し、約０．０５〜約０．７重
量部、好ましくは約０．０８〜約０．５重量部添加する
ことが好ましい。本発明における各成分の割合比を示す
と以下の通りである。本発明組成物において、フルタミ
ドと基剤の割合比はフルタミド１重量部（重量部を以下
部と略す）に対して基剤は通常１．５部以上、好ましく
は３部以上、その上限は通常２０部、好ましくは１５部
である。従って、好ましい基剤はフルタミド１部に対し
１．５〜２０部、より好ましくは３〜１５部である。

【００２０】更に、担体が非イオン性界面活性剤とグリ
セリン脂肪酸エステル類又は補助剤からなる場合は、フ
ルタミド１部に対して通常非イオン性界面活性剤は０．
５部以上、好ましくは１部以上、その上限は１０部、好
ましくは７部であり、グリセリン脂肪酸エステル類又は
補助剤は通常０．３部以上、好ましくは０．５部以上、
その上限は１５部、好ましくは１０部である。従って、
フルタミド１部に対し、非イオン性界面活性剤０．５〜
１０部、好ましくは１〜７部程度、グリセリン脂肪酸エ
ステル類又は補助剤が０．３〜１５部、好ましくは０．
５〜１０部が好ましい。

【００２１】更に、基剤が非イオン性界面活性剤とグリ
セリン脂肪酸エステル類及び補助剤からなる場合は、フ
ルタミド１部に対して通常非イオン性界面活性剤は０．
２部以上、好ましくは０．５部以上、その上限は７部、
好ましくは４部程度、グリセリン脂肪酸エステル類は通
常０．５部以上、好ましくは１部以上、その上限は１０
部、好ましくは５部程度、補助剤は０．１部以上、好ま
しくは０．３部以上、その上限は６部、好ましくは３部
である。従ってフルタミド１部に対し、非イオン界面活
性剤０．２〜７部、好ましくは０．５〜４部、グリセリ
ン脂肪酸エステル類０．５〜１０部、好ましくは１〜５
部、溶解補助剤０．１〜３部、好ましくは０．３〜２部
が好ましい。

【００２２】フルタミド、非イオン性界面活性剤、グリ
セリン脂肪酸エステル類及び補助剤の製剤組成物全体に
対する好ましい割合（Ｗ／Ｗ％以下％と略す）は、次の
通りである。フルタミド３％以上、より好ましくは６％以上、
更に好ましくは８％以上で、上限は４０％、より好まし
くは３０％、更に好ましくは２５％非イオン性界面活性剤５％以上、より好ましくは１
０％以上、更に好ましくは１２以上で、上限は９７％、
より好ましくは８７％、更に好ましくは７３％

【００２３】グリセリン脂肪酸エステル類無添加でも良いが、より好ましくは７％以上、更に好ま
しくは１５％以上で、上限は９０％、より好ましくは８
３％、更に好ましくは７５％補助剤無添加でも良いが、より好ましくは７％
以上、更に好ましくは１５％以上で、上限は３５％、よ
り好ましくは３０％、更に好ましくは２５％

【００２４】本製剤の好ましい製剤組成を示すと下記の
通りである。（ｉ）基剤として非イオン性界面活性剤とグリセリン脂
肪酸エステルまたは補助剤を用いた場合；フルタミド６〜３０％非イオン性界面活性剤１０〜８７％グリセリン脂肪酸エステル類７〜８３％又は補助剤７〜３０％（ii）基剤として非イオン性界面活性剤とグリセリン脂
肪酸エステル類及び補助剤を用いた場合；フルタミド８〜２５％非イオン性界面活性剤１２〜７３％グリセリン脂肪酸エステル類１５〜７５％補助剤５〜２５％

【００２５】上記好ましい製剤組成での基剤組成の好ま
しい成分の組合せは、前記した通りの非イオン性界面活
性剤としてポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリ
ソルベート８０、プルロニックＦ６８またはラウロマク
ロゴールが挙げられ、グリセリン脂肪酸エステル類とし
ては、ヒマシ油、中鎖脂肪酸トリグリセリド、グリセリ
ンモノステアレートまたは酢酸モノグリセリドが挙げら
れ、溶解補助剤としてはマクロゴール４００、クエン酸
トリエチルまたはポリビニルピロリドンが挙げられこれ
らの上記（ｉ）（ii）での組合せ割合が好ましい。更に
好ましくは、上記基剤組成で、非イオン性界面活性剤と
してポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、プルロニッ
クＦ６８を用い、脂肪酸エステル類としてヒマシ油、中
鎖脂肪酸トリグリセリドを用い、補助剤としてポリビニ
ルピロリドンを用いた上記（ｉ）（ii）での組合せ割合
が特に好ましい。

【００２６】更には、好ましい組成物として次のものが
挙げられる。（１）フルタミド６〜１５Ｗ／Ｗ％（２）（ａ）３０℃において固体もしくは半固体状非イ
オン性界面活性剤又は、（ｂ）該固体もしくは半固体状
非イオン性界面活性剤が少なくとも５０Ｗ／Ｗ％と残部
液状非イオン性界面活性剤との混合非イオン界面活性剤
４０〜７０Ｗ／Ｗ％（３）ヒマシ油又は中鎖脂肪酸トリグリセリド１５〜
５４Ｗ／Ｗ％からなる組成物。固体もしくは半固体非イ
オン性界面活性剤とは、例えば前記のプルロニックＦ６
８等が挙げられる。更には、（１）フルタミド
１０〜３０Ｗ／Ｗ％（２）３０℃において液状のポリオキシエチレン硬化ヒ
マシ油１０〜４０Ｗ／Ｗ％（３）ヒマシ油又は中鎖脂肪酸トリグリセリド３０〜
６０Ｗ／Ｗ％（４）補助剤５〜２０Ｗ／Ｗ％からなる組成物。

【００２７】本発明の組成物は基本的に経口用カプセル
製剤（ゼラチン硬カプセル、ゼラチン軟カプセル）とし
て用いられるが、他の経口用剤型として液剤、ペース
ト、錠剤、顆粒剤等としての形態で用いても良い。従っ
て、これらの適する製剤とする為に、添加剤として、上
記のもの以外に医薬品、食品等に通常使用される無毒性
の賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、防腐剤、安定化
剤、分散剤、着色剤、香味剤などを添加しても良い。後
記するように、本発明の組成物による製剤、例えば硬カ
プセル剤は溶出試験及びイヌでの体内吸収率試験におい
ても、著しく優れた、効果を有するものであることが判
った。従って、本発明の組成物を臨床に適用した場合、
従来品に較べ小容量の製剤または投与回数を抑えること
ができる。例えば、現在市販されているフルタミド１２
５ｍｇ含有錠剤は前立腺癌の適用において１日３回程度
服用することとされている。

【００２８】この観点に於いて、本発明の組成物は、例
えば４０ｍｇ〜８０ｍｇフルタミド含有カプセル剤程度
で、従来の１２５ｍｇフルタミド錠又はカプセルと同等
の効果が期待されるものである。従って、本願硬カプセ
ル剤の臨床適用では、例えば、フルタミド６０ｍｇまた
は８０ｍｇ含有製剤で１日３回、フルタミド１２５ｍｇ
含有製剤で１日２回程度で、臨床効果が発揮されるもの
である。尚、用法・用量設定は以上に限られるものでな
い。

【００２９】

【作用】

試験例１．溶出試験試験方法及び結果日本薬局方記載の溶出試験法第２法に基づいて、試験液
として０．１Ｍ酢酸緩衝液ｐＨ４．０を２５０ｍｌを用
い、回転数１００ｒｐｍで試験した。本発明品として実
施例記載の硬カプセル剤（フルタミド４０ｍｇ相当）及
び対照品を各々シンカーに入れ試験液に投入した後、経
時的に２時間迄サンプリングを行った。サンプリング溶
液をメンブランフィルター（０．４５μｍ）でろ過し、
ＵＶ法でフルタミド含量を測定した。各々の硬カプセル
剤について、理論値に対する最高溶出値を百分率として
表１に示した。

【００３０】対照例１（市販錠剤組成物のフルタミド４
０ｍｇ相当分）及び対照例２（フルタミド４０ｍｇとラ
ウリル硫酸ナトリウム２００ｍｇ含有の硬カプセル）の
最高溶出率は３０％程度であった。一方、本発明の実施
例の硬カプセル剤の最高溶出率は平均で７０％程度であ
り、対照例に比し２．３倍程高いものであった。このこ
とは、本願発明の硬カプセル剤が溶出性の優れた組成物
であることを示すものである。

【００３１】

【表１】対照品１；市販錠剤（フルタミド１２５ｍｇ含有）を粉
砕分割し、フルタミド４０ｍｇ相当の組成物。対照品２；フルタミド４０部をエタノールに溶かし、更
にラウリル硫酸ナトリウム２００部を加えて溶解した
後、エタノールを減圧乾固して、この固体を粉砕し、１
カプセル当り２４０ｍｇ（フルタミド４０ｍｇ相当）に
充填した。

【００３２】試験例２生物学的利用能試験試験方法及び結果本発明の実施例の硬カプセル剤及び前記した対照例１及
び２を試験試料に用いた。試料を３匹のビーグル犬（雄
性、約１０〜１３ｋｇ）に経口投与し、経時的に２４時
間まで採血を行い、血漿中の有効成分（活性代謝物であ
るＯＨフルタミド）を高速液体クロマトグラフィーで測
定した。投与後の時間に対する血漿中薬剤濃度から血中
濃度下面積（ＡＵＣ）を台形規則によりもとめた。結果
を表２に示す。

【００３３】本発明の硬カプセル剤によるＡＵＣ値は対
照品に較べ平均で２．４倍程高い値が得られ、著しい吸
収性の増加が認められた。尚、溶出試験と生物学的利用
能試験による結果は対照例との比較において相関した関
係が認められた。

【００３４】

【表２】試料血中濃度下面積（ＡＵＣ）μｇ・ｈｒ／ｍｌ対照品１１３．４対照品２１４．０本発明実施例１２３１．９本発明実施例１３３１．７本発明実施例１４３２．９

【００３５】本発明品の製造方法は、フルタミド、界面
活性剤及び油脂、必要に応じて溶解補助剤を加え、室温
下で液体状態の組成は、室温で攪拌しながら、均一に溶
解させる。室温下で固体状態の組成では、溶融するまで
の温度に加温攪拌しながら、均一に溶解させる。次いで
調製された組成溶液の一定量を充填機にてハード又はソ
フトカプセルに充填しカプセル剤となす。室温で液体の
場合、またはペースト状の半固体でのハードカプセル充
填後は、ゼラチンを主成分として溶液を用いてカプセル
頭部と胴部の接合部にシールを施し液漏れを防止する。
また室温で固体の場合は、必ずしもカプセル剤に限定さ
れるものではなく、加温溶解のあと適当な型に入れ冷却
後取り出して錠剤あるいは、ペレット状に製したり、ま
たは冷却後粉砕して粒剤にすることが可能である。

【００３６】

【実施例】次に実施例をあげて本発明の製剤及びその製
造方法を具体的に説明する。実施例１．フルタミド４０部、ＨＣＯ６０を８０部、中
鎖脂肪酸トリグリセライド（商品名：パナセート８１
０）６０部、マクロゴール４００を２０部加えた後、室
温で攪拌溶解させる。この溶液を３５℃に加温して２号
ハードゼラチンカプセルに１個あたり４００ｍｇ（フル
タミド８０ｍｇ相当）ずつ充填しゼラチン溶液でシール
する。実施例２．フルタミド４０部、ＨＣＯ６０を４０部、ヒ
マシ油９０部、ポリビニルピロリドン（Ｋ２５）２０部
加えた後、７０〜９０℃に加温して攪拌溶解させる。こ
の溶液を６０℃に加温して４号ハードゼラチンカプセル
に１個あたり１９０ｍｇ（フルタミド４０ｍｇ相当）ず
つ充填しゼラチン溶液でシールする。

【００３７】実施例３．フルタミド１２部、ＨＣＯ６０
を２４部、中鎖脂肪酸トリグルセリド（商品名：ミグリ
オール８４０）２４部を加えた後、室温で攪拌溶解させ
る。この溶液を用いて平板法により１個あたり６００ｍ
ｇ（フルタミド１２０ｍｇ相当）ずつ充填し、乾燥させ
てソフトゼラチンカプセル剤とする。実施例４．フルタミド４０部、プルロニックＦ６８を１
８０部、加えた後、６０℃で攪拌溶解させた。この溶液
を６０℃に加温して２号ハードゼラチンカプセルに１個
あたり４４０ｍｇ（フルタミド８０ｍｇ相当）ずつ充填
する。

【００３８】実施例５実施例４の加温溶液を冷却後、ミルを用いて粉砕し、１
６メッシュのふるいで篩過し粒剤を得た。実施例６．フルタミド４０部、プルロニックＦ６８を１
６０部、マクロゴール４００を２５部加えた後、５５℃
で攪拌溶解させる。この溶液を５５℃に加温して，錠剤
用の直径１２ｍｍ深さ４ｍｍの塩化ビニルのＰＴＰポケ
ットに４５０ｍｇずつを流し込み冷却後、フルタミド８
０ｍｇを含有する錠剤を得た。

【００３９】実施例７．フルタミド１０部、ポリソルベ
ート８０を３０部、グリセリン脂肪酸エステル（商品
名：マイバセット９−０８）４０部、マクロゴール４０
０を１０部加えた後、室温で攪拌溶解させる。この溶液
を用いて平板法により１個あたり５４０ｍｇ（フルタミ
ド６０ｍｇ相当）ずつ充填乾燥させてソフトゼラチンカ
プセル剤とする。実施例８．フルタミド４０部、ＨＣＯ６０を７０部、中
鎖脂肪酸トリグリセライド（商品名；パナセート８１
０）８０部、クエン酸トリエチルを３０部加えた後、室
温で攪拌溶解させる。この溶液を３５℃に加温して０号
ハードゼラチンカプセルに１個あたり６６０ｍｇ（フル
タミド１２０ｍｇ相当）ずつ充填しゼラチン溶液でシー
ルする。

【００４０】実施例９．フルタミド１０部、ポリオキシ
エチレンラウリルエーテル（日局：ラウロマクロゴー
ル）２０部、ヒマシ油４０部を加えた後、室温で攪拌溶
解させる。この溶液をロータリー充填機により１個あた
り７００ｍｇ（フルタミド１００ｍｇ相当）ずつ充填
し、乾燥させてソフトゼラチンカプセル剤とする。実施例１０．フルタミド１０部、プルロニックＦ６８を
４０部、ＨＣＯ６０を２０部、ダイズ油２５部を加えた
後、６０℃で攪拌溶解させる。この溶液を６０℃に加温
して２号ハードゼラチンカプセルに１個あたり３８０ｍ
ｇ（フルタミド４０ｍｇ相当）ずつ充填する。実施例１１．フルタミド４０部、プルロニックＦ６８を
３６０部加えて、７０℃で加熱溶解後、ハードゼラチン
カプセル１個あたり４００ｍｇ（フルタミド４０ｍｇ相
当）ずつ充填する。

【００４１】実施例１２．フルタミド４０部、プルロニ
ックＦ６８を１２０部及び中鎖脂肪酸トリグリセライド
（商品名；パナセート）４０部を加え７０℃で加熱溶解
後、ハードゼラチンカプセル１個あたり２００ｍｇ（フ
ルタミド４０ｍｇ相当）ずつ充填する。実施例１３．フルタミド４０部、プルロニックＦ６８を
１６０部、ＨＣＯ６０を８０部及びヒマシ油１００部を
加え７０℃で加熱溶解後、ハードゼラチンカプセル１個
あたり３８０ｍｇ（フルタミド４０ｍｇ相当）ずつ充填
する。

【００４２】実施例１４．フルタミド４０部、ＨＣＯ６
０を１００部及び酢酸モノグリセリド（商品名；マイバ
セット）２４０部を加えて溶解した後、ハードゼラチン
カプセルに１個あたり３８０ｍｇ（フルタミド４０ｍｇ
相当）ずつ充填する。実施例１５．フルタミド４０部、ＨＣＯ６０を１７０部
及び中鎖脂肪酸トリグリセライド（商品名；パナセー
ト）１７０部を加えて溶解した後、ハードゼラチンカプ
セル１個あたり３８０ｍｇ（フルタミド４０ｍｇ相当）
ずつ充填する。

【００４３】実施例１６．フルタミド４０部、プルロニ
ックＦ６８を１８０部及びヒドロキシプロピルセルロー
ス３部を加えて７０℃で加熱溶解した後、ハードゼラチ
ンカプセル１個あたり２２３ｍｇ（フルタミド４０ｍｇ
相当）ずつ充填する。実施例１７．フルタミド４０部、プルロニックＦ６８を
２２０部及びヒマシ油１２０部を加えて、７０℃で加熱
溶解した後、ハードゼラチンカプセル１個あたり３８０
ｍｇ（フルタミド４０ｍｇ相当）ずつ充填する。

【００４４】実施例１８．フルタミド４０部、ＨＣＯ６
０を４０部、ヒマシ油８０部及びポリビニルピロリドン
２０部を加えて８０℃で加熱溶解した後、ハードゼラチ
ンカプセル１個あたり１８８ｍｇ（フルタミド４０ｍｇ
相当）ずつ充填する。

【００４５】

【発明の効果】本発明によるフルタミド組成物は溶出性
及び生体吸収率が非常に優れたものであり、これらによ
り臨床効果に要する用量も低減化することが出来、また
副作用の軽減化も可能とし、臨床上に於いて極めて有用
である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】フルタミド及び、非イオン性界面活性剤を
必須成分とするフルタミド組成物。
【請求項２】（１）フルタミド、（２）非イオン性界面
活性剤及び（３）低級多価アルコール脂肪酸エステル類
を必須成分とするフルタミド組成物。
【請求項３】非イオン性界面活性剤が下記の条件を達成
するものであることを特徴とする請求項２の組成物。（１）２０℃においてフルタミドを少なくとも１００ｍ
ｇ／ｇ以上溶解する。
【請求項４】低級多価アルコール脂肪酸エステル類が下
記の条件を達成するものであることを特徴とする請求項
３の組成物。（１）２０℃においてフルタミドを少なくとも２０ｍｇ
／ｇ以上溶解する。
【請求項５】請求項４の組成物が下記の条件を達成する
ものであることを特徴とする請求項４記載の組成物。（１）該組成物からフルタミドを除いた担体組成物が２
０℃において、フルタミドを少なくとも９０ｍｇ／ｇ以
上溶解する。（２）該組成物を水と混合して、その水混合液中でのフ
ルタミド濃度が少なくとも７０μｇ／ｍｌで溶解しフル
タミドを析出しない。
【請求項６】請求項５記載の組成物を経口用カプセルの
形態とした製剤。
【請求項７】非イオン性界面活性剤がポリオキシエチレ
ン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピ
レングリコール、ポリソルベート、ラウロマクロゴール
から選択される１種以上の化合物である請求項５の組成
物。
【請求項８】低級多価アルコール脂肪酸エステル類がヒ
マシ油、中鎖脂肪酸トリグリセリド、酢酸モノグリセリ
ドから選択される化合物である請求項７の組成物。
【請求項９】請求項２のフルタミド組成物が更に、補助
剤としてポリ低級アルキレングリコール、水溶性セルロ
ース誘導体、クエン酸トリエチルまたはポリビニルピロ
リドンを含むことを特徴とする請求項２の組成物。
【請求項１０】フルタミド１部に対して、非イオン性界
面活性剤０．５〜１０部及びグリセリン脂肪酸エステル
類０．３〜１５部よりなるフルタミド組成物。
【請求項１１】フルタミド１部に対して、非イオン性界
面活性剤０．２〜７部、グリセリン脂肪酸エステル類
０．５〜１０部及び補助剤０．１〜３部よりなるフルタ
ミド組成物。
【請求項１２】組成物全量に対して、フルタミド６〜３
０Ｗ／Ｗ％、担体として非イオン界面活性剤１０〜８７
Ｗ／Ｗ％及びグリセリン脂肪酸エステル類７〜８３Ｗ／
Ｗ％または、補助剤７〜３０Ｗ／Ｗ％からなるフルタミ
ド組成物。
【請求項１３】組成物全量に対して、フルタミド８〜２
５Ｗ／Ｗ％、非イオン性界面活性剤１２〜７３Ｗ／Ｗ
％，グリセリン脂肪酸エステル類１５〜７５Ｗ／Ｗ％及
び補助剤５〜２５Ｗ／Ｗ％からなるフルタミド組成物。
【請求項１４】（１）フルタミド６〜１５Ｗ／Ｗ％（２）（ａ）３０℃において固体もしくは半固体状非イ
オン性界面活性剤又は、（ｂ）該固体もしくは半固体状
非イオン性界面活性剤が少なくとも５０Ｗ／Ｗ％と残部
液状非イオン性界面活性剤との混合非イオン界面活性剤
４０〜７０Ｗ／Ｗ％および（３）ヒマシ油又は中鎖脂肪酸トリグリセリド１５〜
５４Ｗ／Ｗ％からなる請求項５の組成物。
【請求項１５】（１）フルタミド１０〜３０Ｗ／Ｗ％（２）３０℃において液状のポリオキシエチレン硬化ヒ
マシ油１０〜４０Ｗ／Ｗ％（３）ヒマシ油又は中鎖脂肪酸トリグリセリド３０〜
６０Ｗ／Ｗ％（４）補助剤５〜２０Ｗ／Ｗ％からなる請求項９の組成物。