KR20100038188A

KR20100038188A - 수분산성 건성 약학적 조성물의 신규 제조 방법 및 그에 의해 수득한 약학적 조성물

Info

Publication number: KR20100038188A
Application number: KR1020107000196A
Authority: KR
Inventors: 패트릭 비나이
Original assignee: 코아텍홀딩
Priority date: 2007-07-06
Filing date: 2008-07-07
Publication date: 2010-04-13
Also published as: FR2918277A1; CA2694059A1; RU2497502C2; FR2918277B1; BRPI0814027A2; RU2010103999A; JP2010532336A; WO2009024686A3; WO2009024686A2; JP5560188B2; EP2192894A2; US20130064897A1

Abstract

본 발명은 건강의 필요성, 및 건강에 관련된 것으로, 더욱 특히 수용해성이 불량하거나 또는 수불용성이거나 또는 위액에서 염으로 전환될 수 없는 활성성분을 용해시켜서 장내 흡수를 개선하는 방법에 관한 것으로, 폴리옥시에틸렌 32 지방산 에스테르에 1 이상의 활성 성분이 분산된 다음 얻어진 분산액을 유동층상에서 과립형 부형제에 열 분무하는 것을 포함한다.

Description

수분산성 건성 약학적 조성물의 신규 제조 방법 및 그에 의해 수득한 약학적 조성물{NOVEL METHOD FOR PRODUCING DRY HYDRODISPERSIBLE PHARMACEUTICAL FORMS}

본 발명은 수분산성 건성 약학적 조성물의 신규 제조 방법 및 그에 의해 수득한 약학적 조성물에 관한 것이다.

약물의 약리학적 및 독성학적 특성의 전통적인 연구의 측면을 통하여, 활성의 결정 인자의 하나는 활성 성분의 흡수의 양적 특성이라는 것이 수해 전에 밝혀졌다. 답의 세기 및 흔히 그의 성질은 수용체 기관의 수준에서 도달한 농도에 따라 달라지는 사실로 인하여 동력학(kinetics)은 점점 전신적 연구의 주체가 되고 있다. 약동학(Pharmacokinetics) 및 생체이용률(bioavailability)에 대한 이들 연구의 중요성은 소화 방식을 통하여 투여하기에 가장 적합한 것을 얻는 측면에서 제조 방법 동안 갈레닉 방식(galenical manner)으로 실시되는 변형에 대한 관심을 표명하였다.

약물의 장내 흡수가 미약한 주요 문제는 흡수가 좁은 영역의 장에서 단시간 내에 일어나는 사실과 연관되어 있는 것으로 보인다. 흡수를 증가시키기 위하여, 활성 성분이 즉시 그리고 용해가능한 형태로 전달되는 것이 중요하다.

이들 약물은 물에서 제한된 용해도를 갖거나 또는 위장에서 통과하는 동안 염형성능이 불량해서 오직 부분적으로 흡수된다. 앞의 문헌은 소화관을 통한 흡수는 비이온성 능동장력제(tensioactive agents)의 부가뿐만 아니라 용해제의 부가에 의해 입자의 크기를 연구하는 것에 의해 바람직한 방식으로 변형될 수 있다.

한편 활성성분의 미세화는 분말성 생성물의 외부 비표면적을 적절한 방식으로 증가시켜 상기 문제 해결을 제시하고 있다. 그러나, 미세화는 분산제 또는 연질 젤라틴 캅셀 중의 로딩과 같은 일부 약학적 제형에만 적합하다. 이것은 흡수 문제에 대한 일반적인 해결책일 수 없으며, 일부 활성 성분은 쉽게 용해되거나 또는 약한 화학 구조를 가지고 있어 미세화하기 어렵다.

능동장력제를 부가하는 것은 일부 활성성분의 용해도를 증가시키므로 흡수 동력학을 개선시키지만 이것이 전신적으로 더 높은 혈중 농도를 얻도록 허용하는 것은 아니다. 또한 유의한 결과를 얻기 위하여 상당량의 능동장력제(25 내지 50%)를 부가할 필요가 있다. 소화관을 통한 통과에서 이러한 개선은 소화 점막의 투과성 증가를 비롯한 표면장력 감소의 결과인 것으로 보인다. 그러나. 이들 상당량의 능동장력제는 흔히 완하 효과(laxative effect)를 가져오며, 양호한 흡수에는 영향을 주지 않는다.

다른 방법은 유화제 즉 탄화수소의 지방산 에스테르(수크로오스 에스테르)의 부가로 구성되며 다른 원리를 포함한다. 이러한 에스테르는 분자의 친유성을 증가시키고 장내 장벽 통과를 용이하게 한다. 그러나, 이러한 유형의 가공은 아주 친유성인 분자와 결정적인 결과를 생성하며 고 농도의 상기 에스테르를 필요로 한다.

더욱 최근, 생물학적 액체에서의 용해도가 불량한 활성성분의 흡수를 개선하기 위하여, 고체 분산액을 제조하는 동안 용해 동력학을 증가시키는 것을 시험하여 왔다. Chiou et al.에 의해 J. Pharm. Sci. 60 (1964) 1281-1302에 기재된 바와 같은 제조 측면에서 사용된 방법과 관련된 시스템을 달성하는 것으로 이루어진 이들 고체 분산액은 다양한 결정 상태에 상응하는 다양한 구조를 제공할 수 있다 (참조: Fort et al. Pharm. Helv. Acta Helv. 62 (1987) 23-27). 고상으로 간주되는 유리질 상태(vitreous)는 그의 구조적 불규칙에 원인이 되는 액체 상을 포함한다. 이러한 유리질 상태는 약간 규칙성이 있고 또 파괴되기 쉽다. 이것은 수성 매질에서 용해성이 불량한 물질에 대한 용해 속도 면에서 증가시키는 유의한 방식에 공헌한다. 그러나, 고체 분산액, 더욱 특히 마크로골(Macrogol) 또는 폴록사머(Poloxamer)를 기본으로 한 고체 분산액의 제조와 관련한 다수의 문헌에도 불구하고, 상기 수법은 그것을 일반화하는데 어려움으로 인하여 그 개발이 제한되는 것으로 알려져 있다. 일부 경우에서 용해 속도는 중요하다. 다른 경우에는 용해 속도는 더 느리고 또 점근적 값(asymptotic value)에 도달하는 경향이 있다.

따라서, 동일한 활성 성분에 대해서 또 유사한 농도에서도 공-용해화제의 성질에 따라서 용해 속도에서 현저한 차이가 관측되었다. 일부 경우에서는 장기간에 걸친 접촉 시간 세트 후에도 활성 성분의 완전한 용해화에 도달할 수 없거나 또는 기껏해야 재결정화되는 경향이 관찰되었다.

상기 문제를 해결하기 위한 다른 방법은 수성 매질에서 향상된 용해도를 갖는 친수성 비히클(vehicle) 중에서 치료제의 고체 분산액을 개발하였다. 이 방법은 먼저 폴리비닐 피롤리돈과 같은 아주 친수성인 중합체가 부가된 휘발성이 아주 강한 유기 용매에 치료 활성 성분을 용해시키는 것으로 구성된다. 그 후, 용매를 증류제거로 건조시켜 치료제 및 친수성 중합체의 공-석출물(co-precipitate)을 생성한다.

이 방법은 흡수 동력학의 분명한 개선을 허락하지만, 아무 종류의 활성 성분에 적합한 것은 아니다. 또한, 상기 수법은 흔히 소화성 매질에 의해 습윤되는 능력을 증가시키는 능동장력제의 용액을 혼합할 필요가 있고, 또 경우에 따라 고체 분산액의 저장 동안 생기는 결정 생성 현상을 제한한다. 결정성 생성물의 제조는 시간과 관련한 용해 속도 감소에 공헌한다 (참조: Kigudin et al. Chem. Pharm. Bull 9 (1961) 866-872, Duchene D. Pharma 1(11) (1985) 1 064 1073).

한편, 상기 수법은 분자량이 10.000 내지 5000 범위인 폴리비닐 피롤리돈과 같은 고 친수성 락탐에서 및 산소화되거나 또는 염소화된 용매 또는 이들 용매의 혼합물에서 공석출물의 생성을 필요로 한다 (참조: USP 5.776.495).

더 최근의 방법은 라이프 사이언스의 이름으로 출원된 WO 2005/034920호에서 찾아 볼 수 있으며, 이 문헌은 "용융 투여" 수법을 개시하고 있다. 이 수법은 물에서 용해도가 불량한 분자의 더 우수한 경구 흡수를 허락한다. 이 수법은 소화관의 상피에서 침투를 용이하게 하는 용매에 분자를 용해시켜서 혈류에서 통과를 허락하는 것으로 이루어진다.

상기 문헌에 기재된 용매는 소수성이거나 또는 물과 섞일 수 있는 친수성으로서 250℃보다 낮은 융점을 갖는 부형제이다. 바람직한 용매는 폴록사머 188 (Poloxamer 188)과 혼합되거나 혼합되지 않은 폴리에틸렌 글리콜이다.

폴리옥시에틸렌 32 스테아레이트는 상기 문헌에서 언급되지 않았고, 또 분말의 생성에 필요한 불활성 물질은 미세결정성 셀룰로오스가 아니라 락토오스이다.

본 발명은 물에서 용해도가 불량하거나 불용성인 활성성분, 또는 위액에서 염으로 전환될 수 없는 활성성분에 대한 용해 문제 및 장내 흡수 문제에 대한 훨씬 더 간단하고 또 훨씬 더 만족스런 해결책을 제공한다.

본 발명에 따른 방법은 용이하게 용융될 수 있는 폴리옥시에틸렌 32의 지방산 에스테르에 1개 또는 수 개의 활성 성분이 분산된 분산액을 달성하는 것으로 이루어진다. 상기 분산액은 유동층상 (fluidised bed)에서 과립형 부형제(excipient)에 열(hot) 분무된다. 따라서 형성된 분말상 혼합물은 불활성, 비 독성의 약학적으로 허용되는 담체에 의해 임의 희석된 후 약학적 조성물로 분리된다.

표현 "용이하게 용융될 수 있는"은 80℃ 이하, 더욱 특히 40 내지 50℃에서 상기 에스테르가 용융되는 것을 의미한다.

본 발명의 바람직한 양태에서, 폴리옥시에틸렌 32의 지방산 에스테르로서는 폴리옥시에틸렌 32의 디스테아레이트가 사용되며, 그의 용융은 50 내지 60℃ 근처에서 생긴다.

폴리옥시에틸렌 32의 디스테아레이트는 시중에서 판매되고 있다. 동일 패밀리의 제품은 상품명 Kessco® PEG 1540 (Stepan)으로 시판되고 있다.

다른 바람직한 양태에 따르면, 과립형 부형제는 셀룰로오스, 덱스트란, 콜로이드성 실리카, 비닐 피롤리돈의 중합체 또는 공중합체, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리 카르보필과 같은 아크릴 중합체 및 유사 물질과 같은 불활성 물질이다.

과립형의 바람직한 물질은 미세결정성 셀룰로오스, 바람직하게는 상품명 AVICEL PH, 특히 상품명 AVICEL PH 105으로 시판되는 약학적 등급이다.

폴리옥시에틸렌 32의 지방산 에스테르에 분산된 활성 성분의 함량은 이들 에스테르가 아주 우수한 용매이기 때문에 광범위로 다양할 수 있다. 따라서 희석 용액뿐만 아니라 농축 용액도 얻을 수 있다.

지방산 에스테르에서 활성 성분의 바람직한 농도는 30 내지 50% 활성 성분 범위이다. 이러한 함량은 용액을 쉽게 형성하게 한다. 바람직한 농도는 40 내지 50%의 활성 성분이다.

본 발명에 따른 조성물에 혼입할 수 있는 활성 성분 중에서, 다음을 주로 사용할 수 있다:

● 소염제 및 진통제

살살레이트

베노릴레이트

옥사메타신

인도메타신

파라세타몰

피록시캄

티에닐산

에텐자미드

트라마돌

● 면역억제제

시클로스포린

타크롤리무스

● 항히스타민제

테르페나딘

브롬페니라민

클로르페니라민

● 항진균제 및 항트리코모나스제

메트로니다졸

오르니다졸

답손

이트라코나졸

테르비나핀

● 항바이러스제

시타라빈

간시클로비르

아시클로비르

● 항정신병제

설피리데

설토프리데

아미설프리데

● 호르몬

에스타라디올 및 그의 에스테르 (17β-발레레이트)

에스트론

에스트리올

프로게스테론 및 그의 유도체

● 심혈관제 및 혈관확장제

도부타민

딜티아젬

니페디핀 및 그의 유사체 (니트렌디핀, 니솔디핀....)

● 항궤양제

피렌제핀

라니티딘

오메프라졸

란소프라졸

● 항균 생성물

에리쓰로마이신

플루메퀸

옥시테트라시클린

피페라실린

세푸록심

암포테리신

● 항부정맥제

프로파페논

아미오다론

코르다론

플레카이니데

갈로파밀

베라파밀

디피리다몰

디이소피라미드

● 배설촉진제( uricosuric agents )

벤즈브로마론

프로베네시드

설핀피라존

알로푸리놀

● 항편두통제

플루나리진

에르고타민의 유도체

수마트립탄

● 항우울제

플루복사민

플루아니손

플루옥세틴

파록세틴

● 항호르몬제

플루타미드

● 기관지확장제

툴로부테롤

탈리놀올

프레날테올

● 항불안제

티오티센

트라조돈

독세핀

카르바마제핀

● 관상확장 약물( coronarodilatating drugs )

에타베린

펜톡시필린

에부르나모닌

● 이뇨제 약물

푸로세미드

트리암테렌

토라세미드

히드로클로로티아지드

● 진경제

플라복세이트

트리메부틴

플로로구시놀

● 칼슘 배출을 억제하는 약물

클로드로네이트

파미드로네이트

알렌드로네이트

● 항응고제

핀디온

트로멕산

● 진통제

펜타닐

덱스트로프로폭시펜

수펜타닐.

● 아편제 약물

날부핀

날트렉손

디히드로코데이논

부프레노르핀

메타돈

본 발명은 현저히 향상된 생체이용률을 갖고 활성성분이 고지혈증 치료제(antilipemic agent) 또는 저콜레스테롤혈증화제(hypochloesterolemizing agent)인 약학적 제형을 실현하기 위한 아주 특이적인 용도를 밝혀낸다.

더욱 자세하게는 예컨대 클로피브레이트, 페노피브레이트 겜피브로질, 베자피브레이트, 시프로피브레이트, 피리피브레이트 또는 심피브레이트와 같은 클로피브릭산 또는 페노피브릭산을 기본으로 하는 조성물을 들 수 있다.

아토르바스타틴, 세리바스타딘, 플루바스타틴, 프라바스타틴 및 그의 나트륨염, 또는 심바스타틴과 같은 HMG.CoA 환원효소 억제제 (스타틴) 및 수마트립탄 또는 프로바트립탄과 같은 트립탄을 들 수 있다.

클로피브릭산 유도체의 특정 경우에서, 폴리옥시에틸렌 32의 지방산 에스테르와 같은 용매의 중요성은 상기 화합물이 에스테르교환반응을 증진하거나 생성하지 않거나 또는 활성 성분의 독성을 증가시키지 않는 사실에 존재한다.

본 발명의 다른 특징은 프로게스테론, 안드로스테론, 클로르마디논 아세테이트, 또는 멜렌게스트롤과 같은 소화관에서 흡수되기 어렵거나 흡수되지 않는 호르몬 생성물의 생체이용가능한 제형을 얻는 것에 존재한다. 통상, 소화관을 통하여 활성인 화합물 (시프로테론, 데메게스톤, 프로메게스트톤, 노르 에티노디올 아세테이트, 에티닐 에스트라디올)을 얻기 위하여 당업자는 위치 17α 또는 위치 6α에서 알킬 유도체를 이용한다. 이 치환은 더욱 교묘하게 피해야 하는 독성 부작용 (안드로겐 또는 항-안드로겐 효과, 및 모든 간독성 효과)을 유도하는 결점을 나타낸다. 이것이 천연 프로게스테론 또는 그의 유도체 (디히드로프로게스테론, 17α-히드록시프로게스테론)이 사용되는 이유이다. 후자는 소화관을 통하여 활성이며 독성이 약하지만, 프로게스테론 자체보다는 독성이 덜하다. 본 발명에 따른 분산액은 불활성 담체에 분산된 활성 성분 이외에, 1 이상의 불활성, 비독성, 약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 약학적 조성물을 허용한다.

불활성 물질에 혼입한 후 유동층상에서 건조시켜 얻은 제제에 희석제, 로딩제(loading agent), 방향제, 착색제, 탈응집제, 젤화제 및/또는 필름-형성제를 부가할 수 있다.

활성성분에 대한 함량은 활성 성분 중에 최종 약학적 조성물이 효과적이고 비독성인 농도로 함유하는 방식으로 산출한다. 담체의 양은 활성 부분에 대한 농도가 50%, 즉 50%를 초과하지 않는 것으로 산출하며, 바람직하게는 20 내지 40%이다.

특수한 예는 미세결정성 셀룰로오스에 페노피브레이트의 흡착제를 기본으로 하는 약학적 조성물의 제조에 존재한다. 이들 조성물에서 활성 성분에 대한 함량은 50 내지 150 mg/단위 투여량 범위, 바람직하게는 60 mg, 90 mg 또는 130 mg의 페노피브레이트이다.

미세결정성 셀루로오스에 대한 함량은 40 내지 60 mg/단위 투여량 범위이다.

폴리옥시에틸렌 32- 디스테아레이트에 대한 함량은 5 내지 100 mg/단위 투여량일 수 있고, 담체에 대한 함량은 또한 5 내지 100 mg 범위이다.

페노피브레이트를 기본으로 하는 조성물, 프로게스테론을 기본으로 하는 조성물, 또는 아미오다론을 기본으로 하는 조성물이 이후에 예로서 제공된다. 이들은 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로도 제한하지 않는다.

본 발명에 따르면, 수용해성이 불량하거나 또는 수불용성이거나 또는 위액에서 염으로 전환될 수 없는 활성성분을 용해시켜서 장내 흡수를 개선하는 방법으로서, 폴리옥시에틸렌 32 지방산 에스테르에 1 이상의 활성 성분이 분산된 다음 얻어진 분산액을 유동층상에서 과립형 부형제에 열 분무하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.

도 1은 파라세타몰의 정제의 소화 후 흡수 시간 (시간으로 표시)에 따른 평균 혈중 농도(㎍/ml)를 도시하는 그래프이다.
도 2는 인도메타신을 투여한 후 흡수 시간 (시간으로 표시)에 따른 혈중 농도(㎍/ml)를 도시하는 그래프이다.
도 3은 수마트립탄을 투여한 후 흡수 시간 (시간으로 표시)에 따른 혈중 농도 (㎍/ml로 표시)를 도시하는 그래프이다.
도 4는 프로바트립탄을 투여한 후 흡수 시간 (시간으로 표시)에 따른 혈중 농도 (㎍/ml로 표시)를 도시하는 그래프이다.

실시예 I:

페노피브레이트 25 g

폴리옥시에틸렌 32 디스테아레이트 26 g

미세결정성 셀룰로오스 44 g

스테아르산 마그네슘 0.5 g

이렇게 제조된 혼합물은 단위 투여량 당 25 mg의 페노피브레이트를 함유하는 1000개의 연질 젤라틴 캅셀로 나뉜다.

실시예 II :

프로게스테론 30g

폴리옥시에틸렌 32 디스테아레이트 25g

미세결정성 셀룰로오스 55g

말토덱스트린 12g

탄산 칼슘 5g

활석 5g

각각 30 mg의 프로게스테론을 함유하는 1000개의 연질 젤라틴 캅셀.

실시예 III :

아미오다론

폴리옥시에틸렌 32 디스테아레이트

폴리비닐 피롤리돈

콜로이드성 실리카

쌀 녹말

150 mg 아미오다론을 각각 함유하는 1000개의 정제.

본 발명은 설하 제형 및 볼내 정제의 제조에 관한 것이다. 이들은 설하 정제의 경우 혀 아래에 놓고 또는 볼내 정제의 경우 입천정에 고정시키기 위한 것이다. 이런 유형의 정제는 본 발명의 방법에 의해 실현되며 또 여전히 증가된 생체이용률을 나타낸다.

이들 설하 또는 볼내 정제는 본 발명에 따른 방법에 의해 제조되지만, 분말성 과립 생성물은 이후 결합제, 압축제 및 겔 형성제 부가에 의해 정제로 전환된다.

도 1 내지 도 4는 다수의 활성 성분에 대한 본 발명에 따른 조성물을 사용하여 실시한 약동학적 연구 결과를 도시한다. 각 화합물에 대해 최소효율농도(CEM)를 표시한다. 이하의 실시예에서, 상기 용어 제형 또는 제제는 용어 "조성물"과 동일하다.

도 1은 파라세타몰의 정제의 소화 후 흡수 시간 (시간으로 표시)에 따른 평균 혈중 농도(㎍/ml)를 도시하는 그래프이다. 본 발명에 따른 제형의 경우, 본 발명의 방법에 따라 제조한 350mg 파라세타몰을 기본으로 한 조성물을 사용하여 얻은 결과이다. 이들 결과는 동일 투여량의 파라세타몰을 함유하는 시판되는 정제에 의해 얻은 것과 비교해야 한다.

상기 도면으로부터, 본 발명에 따른 제형의 경우에서, 파라세타몰 정제를 소화한 지 오직 1시간 후에 농도 피이크에 도달하며 또 최대 농도 (Cmax)는 4.0 ㎍/ml보다 낮다.

다른 면으로, 파라세타몰의 CFM은 본 발명에 따른 파라세타몰을 기본으로 한 조성물에 대해 오직 1/2 시간내에 도달하는 반면에, 시판되는 조성물을 사용하면 오직 2시간 후에 상기 농도에 도달한다.

도 2는 인도메타신을 투여한 후 흡수 시간 (시간으로 표시)에 따른 혈중 농도(㎍/ml)를 도시하는 그래프이다. 이 도면은 활성성분이 인도메타신인 본 발명의 방법에 따라 제조한 제형을 시판되는 인도메타신 제형과 비교하여 얻은 결과를 도시한다.

상기에 나타낸 곡선으로부터, 최대 피이크 농도는 인도메타신을 투여한 지 오직 1시간 후에 나타나기 때문에 단시간 내에 나타난다. 또한 상기 피이크 시간에서 관측된 최대 농도 (Cmax)는 본 발명에 따른 제형의 경우 6 ㎍/ml이다. 시판되는 조성물의 경우, 혈중 온도 피이크를 관찰하기 위해서는 투여한 지 4시간 동안 기다릴 필요가 있고 또 시판되는 조성물의 최대 농도 (Cmax)는 4 ㎍/ml 보다 낮다. 또한 인도메타신 CEM은 본 발명에 따른 조성물을 투여한지 3시간 후에 도달하는 반면에, 시판되는 조성물에 의해서는 상기 농도는 결코 도달하지 않는다.

도 3은 수마트립탄을 투여한 후 흡수 시간 (시간으로 표시)에 따라 혈중 농도 (㎍/ml로 표시)를 도시하는 그래프이다. 곡선은 활성 성분이 수마트립탄인 본 발명에 따른 조성물을 사용하여 얻은 결과를 시판되는 제품을 사용하여 얻은 결과와 비교한 것을 도시한다.

상기 그래프에서 당업자는 혈중 농도 피이크가 본 발명에 따른 조성물을 투여한 후 1시간 내에 도달함을 달 수 있고 또 최대 농도 (Cmax)는 3 ㎍/ml이다.

시판되는 생성물의 경우에서 혈중 피이크는 투여한 지 오직 4시간 후에 나타나며 또 최대 농도 (C'max)는 시판되는 제품의 경우 2 ㎍/ml 보다 낮다. 반면에, 수마트립탄에 대한 CEM은 본 발명에 따른 조성물을 투여한 지 3시간 후에 도달하는 반면에 시판되는 제품의 경우 상기 CEM은 결코 도달하지 않는다.

Claims

80℃ 아래에서 용융되는 폴리옥시에틸렌 32의 지방산 에스테르에 1개 또는 수 개의 활성 성분을 분산시킨 다음, 얻어진 분산액을 유동층상 (fluidised bed)에서 과립형 담체에 열 분무하여 원래 공지된 방식으로 약학적 조성물로 전환되게 하는 것을 포함하는 건성 수분산성 약학적 조성물의 제조 방법.
제 1항에 있어서, 상기 폴리옥시에틸렌 32의 지방산 에스테르가 폴리옥시에틸렌 32의 디스테아레이트인 방법.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 과립형 담체가 불활성 물질인 방법.
제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 과립형 담체가 미세결정성 셀룰로오스인 방법.
제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리옥시에틸렌 32의 지방산 에스테르가, 그 융점이 50 내지 60℃ 범위인 폴리옥시에틸렌 32의 디스테아레이트인 방법.
제 1항에 있어서, 폴리옥시에틸렌 32의 지방산 에스테르에서 활성 성분에 대한 농도가 30 내지 50%인 방법.
제 1항에 있어서, 담체의 단위 흡수당 과립형 물질에 대한 농도는 활성 성분에 대한 농도가 50% 정도이도록 결정되는 방법.
제 1항에 있어서, 활성 성분 25 mg에서 페노피브레이트의 연질 젤라틴 캅셀의 제조 측면에서, 미세결정성 셀룰로오스의 양이 연질 젤라틴 캅셀 당 0.044 g 정도인 방법.
제 1항에 있어서, 활성 성분 30 mg에서 프로게스테론의 연질 젤라틴 캅셀의 제조 측면에서, 미세결정성 셀룰로오스의 양이 연질 젤라틴 캅셀 당 0.055 g 정도인 방법.
제 1항에 있어서, 활성 성분 또는 활성성분의 혼합물이, 약학적 조성물의 제조 측면에서, 1개 또는 수 개의 불활성, 비독성 약학적으로 허용되는 담체와 혼합되는 방법.
제 1항에 있어서, 활성성분이 폴리옥시에틸렌 32 디스테아레이트 중에 용해된 다음 미세결정성 셀룰로오스를 기본으로 한 담체 상에 분산된 페노피브레이트인 방법.
제 1항에 있어서, 활성 성분이 폴리옥시에틸렌 32 디스테아레이트 중에 용해된 다음 미세결정성 셀룰로오스를 기본으로 한 담체 상에 분산된 프로게스테론인 방법.
제 1항에 있어서, 활성 성분이 폴리옥시에틸렌 32 디스테아레이트 중에 용해된 다음 미세결정성 셀룰로오스를 기본으로 한 담체 상에 분산된 스타틴인 방법.
소화관에 적합한 1개 또는 수 개의 담체와 혼합된 제 1항에 따른 수분산성 조성물을 활성 성분으로 함유하는 경구용 약학적 조성물.
제 14항에 있어서, 상기 수분산성 조성물이 폴리옥시에틸렌 32 디스테아레이트에 대한 페노피브레이트 용액인 약학적 조성물.
제 14항에 있어서, 상기 수분산성 조성물이 폴리옥시에틸렌 32 디스테아레이트에 대한 프로게스테론 용액인 약학적 조성물.
제 14항에 있어서, 상기 수분산성 조성물이 폴리옥시에틸렌 32 디스테아레이트에 대한 아미오다론 용액인 약학적 조성물.
제 14항에 있어서, 활성 성분이 부프레노르핀 또는 폴리옥시에틸렌 32 디스테아레이트에 대해 용해된 그의 염 중의 하나인 약학적 조성물.
제 1항에 있어서, 약학적 조성물이 설하 정제 또는 볼내 정제 형태인 방법.
제 1항에 따른 방법으로 얻은 상기 기재된 약학적 조성물.