CZ20022047A3 - Farmaceutické kompozice poskytující zvýšenou koncentraci léčiva - Google Patents

Farmaceutické kompozice poskytující zvýšenou koncentraci léčiva Download PDF

Info

Publication number
CZ20022047A3
CZ20022047A3 CZ20022047A CZ20022047A CZ20022047A3 CZ 20022047 A3 CZ20022047 A3 CZ 20022047A3 CZ 20022047 A CZ20022047 A CZ 20022047A CZ 20022047 A CZ20022047 A CZ 20022047A CZ 20022047 A3 CZ20022047 A3 CZ 20022047A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
drug
concentration
polymer
environment
composition
Prior art date
Application number
CZ20022047A
Other languages
English (en)
Inventor
Walter Christian Babcock
William John Curatolo
Dwayne Thomas Friesen
Douglas Alan Lorenz
James Alan Schriver Nightingale
Ravi Mysore Shanker
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of CZ20022047A3 publication Critical patent/CZ20022047A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Oblast techniky
Předložený vynález se týká kompozic obsahujících kombinaci léčiva a polymeru zvyšujícího koncentraci, který zvyšuje koncentraci léčiva v prostředí použití ve srovnání s kontrolními kompozicemi, které neobsahují polymer zvyšující koncentraci.
Dosavadní stav techniky
Málo rozpustná léčiva často projevují špatnou biologickou dostupnost nebo nestejnoměrnou absorpci, přičemž stupeň nestejnoměrnosti bývá ovlivňován faktory, jako je například úroveň dávky, stav nasycenosti pacienta a forma léčiva. Zvýšení biologické dostupnosti málo rozpustných léčiv bylo objektem mnoha výzkumů. Zvýšení biologické dostupnosti spočívá na zlepšení koncentrace léčiva v roztoku za účelem zlepšení absorpce.
Je známo, že mnoho léčiv s nízkou rozpustností se může formulovat tak, aby se zvyšovala maximální koncentrace léčiva, které se bude rozpouštět ve vodném roztoku v testech in vitro. Když se takové léčivo ve formě se zlepšenou rozpustností zpočátku rozpouští v prostředí použití, jako je například žaludeční šťáva, forma léčiva se zlepšenou rozpustností zpočátku poskytuje vyšší koncentraci *
rozpuštěného léčiva v prostředí použití ve srovnání s jinými formami léčiva a ve srovnání s rovnovážnou koncentrací léčiva. Kromě toho se ukázalo, že když se takové formy testují in vivo, mohou zvyšovat relativní biologickou dostupnost léčiva, pravděpodobně alespoň dočasným zvyšováním koncentrace rozpuštěného léčiva přítomného v gastrointestinálním (Gl) traktu. Avšak jak se uvádí níže, dosažená vyšší koncentrace pomocí formy léčiva se zlepšenou rozpustností, rychle se měnící na formu s malou rozpustností po dodání do prostředí použití, je často pouze dočasná.
Například je známo, že jistá málo rozpustná léčiva se mohou formulovat na formy dobře rozpustných solí, které poskytují dočasná zlepšení koncentrace léčiva v prostředí použití ve srovnání s jinými solnými formami léčiva.
Příkladem takového léčiva je sertralin, který má ve formě laktátové soli vyšší rozpustnost ve vodě při pH 3 než hydrochloridová solná forma. Avšak když se sůl s dobrou rozpustností, jako je například laktát sertralinu, dávkuje do vodného roztoku (in vitro nebo in vivo), který obsahuje vysoké hladiny přítomného chloridu a rovněž pufrů pro kontrolu pH, zvýšená rozpustnost laktátu sertralinu má krátké trvání nebo se jí vůbec nedosahuje, protože sertralin se rychle přeměňuje na krystalickou nebo amorfní hydrochloridovou formu nebo na volnou zásaditou formu, která má nižší rozpustnost než laktát sertralinu.
Jiná forma léčiv známá pro poskytnutí alespoň dočasně zvýšených koncentrací v roztoku léčiv s malou rozpustností obsahuje léčivo v hydratované nebo solvatované krystalické formě. Takové formy mají často vyšší rozpustnost ve vodě ve srovnání s krystalickou formou s nejnižší rozpustností a proto poskytují vyšší koncentrace léčiva.
Je známo, že jistá léčiva jsou schopna vytvářet více než jednu krystalickou strukturu s identickým chemickým složením (na rozdíl od solí, solvátu nebo hydrátů, které mají odlišné chemické složení). Tyto různé krystalové struktury se často označují jako polymorfní formy. Polymorfní formy zahrnují další formu léčiva, která dočasně poskytuje zvýšené • · · • · · koncentrace v roztoku. Jisté polymorfní formy, zde rovněž označované jako „krystalické formy s vysokou energií, mají vyšší rozpustnost ve vodě, a proto mohou poskytovat zvýšenou koncentraci léčiva ve vodě ve srovnání s jinými krystalovými strukturami a ve srovnání s rovnovážnou koncentrací.
Rovněž je dobře známo, že amorfní forma léčiva s malou rozpustností, které je schopno existovat v krystalické nebo amorfní formě, může rovněž dočasně poskytovat vyšší koncentrace léčiva ve vodě ve srovnání s rovnovážnou • koncentrací léčiva v prostředí použití. Předpokládá se, že amorfní forma léčiva se rozpouští rychleji než krystalická forma, přičemž často se rozpouští rychleji, než se může léčivo vysrážet z roztoku. Následkem toho amorfní forma může dočasně poskytovat vyšší koncentraci léčiva, než je rovnovážná koncentrace léčiva.
Jiným způsobem, který může dočasně poskytovat vyšší koncentraci léčiva než rovnovážnou koncentraci je zahrnutí solubilizátoru do lékové formy. Takové solubilizátory zvyšují rozpustnost léčiva ve vodě. Příkladem použití solubilizátoru s léčivem pro zvýšení rozpustnosti ve vodě je použití solubilizátorů se sertralinem. Jak se zveřejňuje v obecně postoupené PCT přihlášce č. 99/01120, nyní US patent
č. _, když se sertralin současně rozpouští ve vodném roztoku se solubilizátorem, například s kyselinou citrónovou, • rozpustnost sertralinu se prudce zvýší. Jak se uvádí výše, když se hydrochlorid sertralinu dávkuje společně s kyselinou citrónovou do pufrového roztoku obsahujícího chlorid nebo gastrointestinálního traktu, dosažená maximální koncentrace sertralinu může překročit rozpustnost hydrochloridu sertralinu. Toto zvýšení koncentrace je pravděpodobně částečně způsobeno lokálně nižším pH v prostředí použití v důsledku přítomnosti kyseliny citrónové a částečně v důsledku přítomnosti citrátových protiiontů, protože citrát • · sertralinu je více rozpustný než chlorid sertralinu. Avšak zvýšená koncentrace má typicky krátké trvání, protože sertralin se rychle přeměňuje na málo rozpustnou formu, která by mohla být v závislosti na prostředí použití pevnou krystalickou nebo amorfní hydrochloridovou solí a/nebo krystalickou nebo amorfní volnou zásadou.
Ještě další metodou pro dočasné dosažení vyšší koncentrace léčiva než rovnovážná koncentrace v prostředí použití je formulování léčiva jako vodného nebo organického roztoku. Léčivo se může například rozpustit v polyethylenglykolu (PEG) nebo ve vodném roztoku PEG, ke kterému se může přidat kyselina nebo zásada, nebo léčivo se může rozpustit ve vodném roztoku kyseliny nebo zásady. Alternativně se léčivo může rozpustit ve farmaceuticky přijatelné organické kapalině, jako je například glycerol, mono-, di- nebo triacylgleroly, tuky nebo oleje.
I když tyto formy léčiv se zlepšenou rozpustností projevují zpočátku zvýšenou koncentraci léčiva v prostředí použití, přesto je zlepšená koncentrace často krátkodobá. Typicky je zpočátku zvýšená koncentrace léčiva pouze dočasná a rychle se. vrací na nižší rovnovážnou koncentraci. Například zatímco konkrétní solná forma zásaditého léčiva může projevovat zlepšenou počáteční koncentraci ve vodě, léčivo se často v žaludeční šťávě přeměňuje na jinou solnou formu (typicky na hydrochloridovou solnou formu), která má mnohem nižší rovnovážnou koncentraci. V jiných případech si léčivo uchovává přijatelnou rozpustnost v gastrickém roztoku s nižším pH, ale typicky se vysráží ve formě volné zásady léčiva za přechodu do tenkého střeva, kde je pH vysoké, typicky od 4,4 do 7,5. Protože absorpce léčiva se vyskytuje především ve střevech, takové dávkovači formy léčiva, které si nezachovávají vysokou koncentraci léčiva ve střevním roztoku, typicky přinášejí pouze malé zlepšení biologické ·· ···· dostupnosti. Rovněž solná forma kyselého léčiva s vysokou rozpustností se může rychle přeměňovat na jinou solnou formu, která má mnohem nižší rovnovážnou koncentraci. Podobné účinky se pozorují právě u solných forem léčiv s obojetnými ionty s vysokou rozpustností. Podobně když se krystalická forma léčiva s vysokou energií (například polymorfní forma) rozpouští, léčivo se často rychle sráží nebo krystalizuje z roztoku, protože se mění na krystalickou formu s nižší energií nebo na amorfní formu s nižší rozpustností, která způsobuje, že koncentrace rozpuštěného léčiva se neblíží k nižší rovnovážné koncentraci.
Jeden z přístupů pro zvýšení biologické dostupnosti léčiv s malou rozpustností se týkal tvorby amorfních disperzí léčiv s polymery. Příklady pokusů o zvýšení koncentrace léčiva tvorbou disperze léčiva s polymerem zahrnují Lehr et al., US patent č. 5,368,864, Kanikanti et al., US patent č. 5,707,655 a Nakamichi et al., US patent č. 5,456,923.
Avšak vytváření amorfní disperze léčiva s polymerem (polymery) má jisté nevýhody. Existuje zde riziko, že v procesu tvorby disperze se bude léčivo měnit. Například jistá léčiva se mohou rozkládat při zvýšené teplotě použité pro tvorbu disperzí. Jisté procesy využívají organická rozpouštědla, která se musí úplně odstraňovat kvůli zabránění rozkladu léčiva. Musí se volit rozpouštědla, která rozpouštějí léčivo i polymer. Proces tvorby takových disperzí je rovněž časově náročný a drahý. Kromě toho tyto disperze mohou být v jistých případech nestabilní a mohou se časem chemicky rozkládat při mírné teplotě a vlhkosti nebo léčivo, se může přeměňovat na amorfní nebo krystalickou formu s nižší energií a nižší rozpustností.
Zvýšení rozpustnosti za použití kombinací léčiva a polymeru se rovněž popsalo. Například Martin et al., US patent č. 4,344,934 smíchal málo rozpustná léčiva s polymery, ·· ···· jako je například hydroxypropylmethylcel-ulóza (HPMC) a ke směsi léčiva a polymeru přidal vodný roztok povrchově aktivní látky. I když to mělo za následek zlepšené rozpouštění, je zde pouze nepatrné zvýšení koncentrace léčiva ve srovnání s rovnovážnou koncentrací. Piergiorgio et al., US patent č. 4,880,623 použil rozpouštědlo vyvolávající současné srážení nífedipinu s PEG a adsorboval ho na polymeru, jako je například HPMC nebo na jiných nosičích. I když se pozorovala zvýšená biologická dostupnost léčiva, neprovádělo se žádné srovnání mezi odlišnými formami léčiv. Uedo et al., US patent č. 5,093,372 smíchal obtížně rozpustné léčivo exifon s polymery, jako je například HPMC za účelem zvýšení biologické dostupnosti. Avšak nemělo to následek žádnou zvýšenou koncentraci léčiva směsi léčiva a polymeru ve srovnání s objemnou krystalickou formou léčiva.
Kromě toho kombinování léčiva se solubilizačními polymery není univerzálně dostupné pro zlepšení biologické dostupnosti pro všechna málo rozpustná léčiva. Solubilizace léčiv je obvykle velmi závislá na chemické struktuře a fyzikálních vlastnostech specifického léčiva, a proto i konkrétní polymer, jestli je nějaký přítomný, který se může osvědčit pro solubilizaci léčiva, se mění od léčiva k léčivu. Často je obtížné a časově náročné vybrat polymery, které dokáží zlepšit solubilizaci, protože interakce léčiva a polymeru je těžko pochopitelná. Přidání polymerů často jednoduše urychlí rozpouštění léčiva na rozdíl od poskytnutí zvýšené koncentrace.
Usui et al., Inhibitory Effects of Watersoluble Polymers on Precipitation of RS-8359, Inťl J. of Pharmaceutics 154 (1997) 59-66, zveřejňuje použití tří polymerů, zejména hydroxypropylmethylcelulózy, hydroxypropylcelulózy a polyvinylpyrrolidonu pro potlačení srážení málo rozpustného léčiva RS-8359. Léčivo a polymer se rozpustily ve směsi 0,5N ·· ·· » · · • · ··· «««·
HC1 a methanolu a potom přidaly k roztoku fosfátového pufru. Usui et al. pozoroval, že jednotlivé polymery inhibovaly krystalizaci léčiva.
Proto je stále potřebná kompozice obsahující léčivo, která poskytuje zvýšenou koncentraci léčiva ve vodném roztoku ve srovnání s rovnovážnou koncentrací léčiva, která udržuje koncentraci léčiva v takovém roztoku po prodlouženou dobu nebo alespoň snižuje rychlost, kterou se koncentrace léčiva snižuje ze zvýšené koncentrace na rovnovážnou koncentraci, kterou je možno připravit za použití procesů, které nebudou léčivo měnit nebo rozkládat, která se může připravit bez spoléhání na zpracování rozpouštědla, která je stabilní za typických podmínek skladování, která se může snadno a levně připravit a která nakonec zvyšuje biologickou dostupnost málo rozpustných léčiv. Tyto požadavky a další, které budou odborníkům v tomto oboru zřejmé, jsou předmětem předloženého vynálezu, který je shrnut a podrobně popsán níže.
Podstata vynálezu
Předložený vynález překonává nevýhody z dosavadního stavu techniky poskytnutím kompozice obsahující 1) léčivo ve formě se zlepšenou rozpustností a 2) polymer zvyšující koncentraci.
V prvním aspektu předloženého vynálezu se polymer zvyšující koncentraci smíchá s formou léčiva v dostatečném množství tak, aby kompozice zajišťovala maximální koncentraci léčiva v prostředí použití, která je alespoň 1,25-krát vyšší než rovnovážná koncentrace léčiva v prostředí použití bez přítomného polymeru. Kompozice rovněž poskytuje koncentraci léčiva v prostředí použití, která překračuje rovnovážnou koncentraci po delší dobu než kontrolní kompozice, která ♦· ···· obsahuje ekvivalentní množství léčiva ve formě se zlepšenou rozpustností, která neobsahuje polymer zvyšující koncentraci.
Ve druhém aspektu předloženého vynálezu je polymer zvyšující koncentraci přítomný v dostatečném množství tak, aby kompozice poskytovala plochu rozpouštění pod křivkou závislosti koncentrace na času (AUC) po dobu alespoň 90 minut během 1200 minut bezprostředně po zavedení do prostředí použití, která je alespoň 1,25-krát větší než příslušná plocha pod křivkou poskytovanou stejnou kontrolní kompozicí uvedenou výše.
Ve třetím aspektu předloženého vynálezu je přítomný polymer zvyšující koncentraci v dostatečném množství tak, aby kompozice poskytovala relativní biologickou dostupnost, která je alespoň 1,25.
Ve čtvrtém aspektu předloženého vynálezu se poskytuje způsob současného podávání 1) léčiva ve formě se zlepšenou rozpustností a 2) polymeru zvyšujícího koncentraci pacientovi, který takové léčivo potřebuje. Polymer zvyšující koncentraci se současně podává v dostatečném množství tak, aby se zajistila v prostředí použití pacienta maximální koncentrace léčiva, která je alespoň 1,25-krát vyšší než rovnovážná koncentrace léčiva v prostředí použití pacienta bez přítomného polymeru. Tento způsob rovněž poskytuje koncentraci léčiva v prostředí použití pacienta, která překračuje rovnovážnou koncentraci po delší dobu než kontrolní kompozice uvedená výše.
V pátém aspektu předloženého vynálezu se poskytuje způsob současného podávání 1) léčiva ve formě se zlepšenou rozpustností a 2) polymeru zvyšujícího koncentraci pacientovi, který takové léčivo potřebuje. Polymer zvyšující koncentraci se současně podává v dostatečném množství tak, aby se poskytla v prostředí použití pacienta plocha rozpouštění pod křivkou závislosti koncentrace na času po «··· dobu alespoň 90 minut během 1200 minut bezprostředně po zavedení do prostředí použití pacienta, která je alespoň 1,25-krát větší než příslušná plocha pod křivkou poskytnutou stejnou kontrolní kompozicí uvedenou výše.
V šestém aspektu předloženého vynálezu se poskytuje způsob současného podávání 1) léčiva ve formě se zlepšenou rozpustností a 2) polymeru zvyšujícího koncentraci pacientovi, který takové léčivo potřebuje. Polymer zvyšující koncentraci se současně podává v dostatečném množství tak, aby se zajistila alespoň 1,25-násobná relativní biologická dostupnost.
Výraz „forma se zlepšenou rozpustností použitý zde označuje formu léčiva, která má zvýšenou rozpustnost ve srovnání s nejméně rozpustnou formou známého léčiva. Tedy tento výraz znamená, že existuje méně rozpustná forma léčiva a je známa nebo byla zjištěna, tj. známa například z vědecké nebo patentové literatury nebo zjištěna výzkumníkem nebo jinak známa výzkumníkovi. Výraz „forma se zlepšenou rozpustností může sestávat z dobře rozpustné formy léčiva samotného, může být kompozicí obsahující dobře rozpustnou formu léčiva a inertní nosiče nebo může být kompozicí obsahující léčivo v málo rozpustné nebo v dobře rozpustné formě a jeden nebo více nosičů, které způsobují zvýšení rozpustnosti léčiva, bez ohledu na délku času, během kterého je rozpustnost zvýšena. Příklady „forem se zlepšenou rozpustností zahrnují bez omezení 1) krystalickou dobře rozpustnou formu léčiva, například sůl; 2) krystalickou formu léčiva s vysokou energií; 3) hydratovanou nebo solvatovanou krystalickou formu léčiva; 4) amorfní formu léčiva (například léčivo, které může existovat jako amorfní nebo krystalické); 5) směs léčiva (amorfního nebo krystalického) a solubilizátoru; nebo 6) roztok léčiva rozpuštěného ve vodné nebo organické kapalině.
• 9 ♦· • · · • 9 · · • 9 · · • · · • · 9 · 9 • · 9 '9 • 9 9 · ·· ····
Alternativně výraz „forma se zlepšenou rozpustností označuje formu léčiva samotného nebo v kompozici popsané výše, která při dodání do in vivo prostředí použití (jako je například gastrointestinální trakt savců) nebo do fyziologicky relevantního in vitro roztoku (jako je například fosfátem pufrovaný fyziologický roztok nebo duodenální roztok postícího modelu popsaný níže) poskytuje nebo je schopná poskytovat alespoň dočasně koncentraci léčiva, která je alespoň 1,25-krát vyšší než rovnovážná koncentrace léčiva v prostředí použití. (Výraz „rovnovážná koncentrace, použitý zde, je definován níže).
Forma léčiva se zlepšenou rozpustností je ta, která vyhovuje alespoň jedné z výše uvedených definicí.
Protože krystalická volná zásada a krystalické hydrochloridové formy zásaditého léčiva mají obecně relativně malou rozpustnost ve srovnání s jinými formami léčiva a protože rozpuštěné léčivo se obecně sráží v prostředí gastrointestinálního traktu živočichů jako jedna z těchto krystalických, forem (nebo jejich amorfní protějšky), přednostní formou zásaditého léčiva se zlepšenou rozpustností je forma léčiva, která má rozpustnost ve vodě alespoň 2-krát vyšší než rozpustnost více rozpustné krystalické hydrochloridové solné formy léčiva a léčiva ve formě krystalické volné zásady..
V přednostním provedení podle vynálezu polymer zvyšující koncentraci má hydrofobní část a hydrofilní část. V nejvíce přednostním provedení je polymerem zvyšujícím koncentraci ionizovatelný polymer, který je rozpustný v prostředí použití, když se významně ionizuje při fyziologicky příslušném pH.
Tuhými kompozicemi podle předloženého vynálezu jsou obecně kombinace obsahující formu se zlepšenou rozpustností a polymer zvyšující koncentraci. Výraz „kombinace použitý ·· 4444 «4 4· ·«
4 4 4 4 4 »44 4 * *44 • 4 ' 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4
4444 4 4 44 44
4 4
4 4 4
44 v tomto textu znamená, že forma se zlepšenou rozpustností a polymer zvyšující koncentraci mohou být navzájem ve vzájemném fyzikálním kontaktu nebo v těsné blízkosti, ale bez nutnosti fyzikálního smíchání. Například tuhá kompozice může být ve formě vícevrstvé tablety, známé v tomto oboru, přičemž jedna nebo více vrstev obsahuje formu se zlepšenou rozpustností a jedna nebo více odlišných vrstev obsahuje polymer zvyšující koncentraci. Jiný příklad může tvořit potažená tableta, přičemž forma léčiva se zlepšenou rozpustností nebo polymer zvyšující koncentraci nebo oba mohou být přítomné v jádru tablety a obal může obsahovat formu se zlepšenou rozpustností nebo polymer zvyšující koncentraci nebo oba. Alternativně kombinace může být ve formě jednoduché suché fyzikální směsi, ve které forma se zlepšenou rozpustností a rovněž polymer zvyšující koncentraci jsou smíchány ve formě částeček a ve které si částečky bez ohledu na velikost zachovávají stejné individuální fyzikální vlastnosti, které se projevují v celém objemu. Může se použít jakýkoliv obvyklý způsob smíchávání polymeru a léčiva navzájem, jako je například fyzikální míchání a granulace za sucha nebo za mokra, které v podstatě nemění léčivo a polymer na molekulární disperzi.
( t
Alternativně se léčivo a polymer zvyšující koncentraci současně může podávat pacientovi, který takové léčivo potřebuje. Léčivo a polymer zvyšující koncentraci se mohou podávat v oddělených nebo ve stejných dávkovačích formách a mohou se rovněž podávat v postatě ve stejném čase nebo v odlišných časech.
Avšak kompozice obsahující disperze léčiva a polymeru, zejména molekulární disperze zveřejněné v dosavadním stavu techniky, jak bylo uvedeno výše, přičemž disperze se tvoří před dodáním do prostředí použití, netvoří součást předloženého vynálezu a jsou z něho vyloučeny. Obecně molekulární disperze léčiva a polymeru je taková, ve které ♦ » 9919
99
9 9
9 99 9 9 fyzikální vlastnosti směsi, jako je například teplota tání nebo teplota skelného přechodu, se transformují z charakteristik objemového (tj. nedispergovaného) polymeru a léčiva. V kompozicích podle předloženého vynálezu, jak se zveřejňuje výše, léčivo a rovněž polymer si zachovává své individuální příslušné fyzikální vlastnosti, jako je například teplota tání a/nebo teplota skelného přechodu. Tedy součást předloženého vynálezu netvoří pevné kompozice vytvořené rozpuštěním léčiva a polymeru zvyšujícího koncentraci v rozpouštědle a potom vysušením z rozpouštědla nebo současným mletím nebo extrudováním za tepla nebo vysrážením pomocí smíchání roztoku polymeru a roztoku léčiva tak, aby se vysrážela disperze polymeru a léčiva, nebo jinými způsoby tak, aby se vytvořila molekulární disperze léčiva a polymeru zvyšujícího koncentraci.
Součástí předloženého vynálezu není ani speciální případ, při kterém se zásadité léčivo s vysokou gastrickou (pH 1 nebo 2) rozpustností a nízkou intestinální (pH 6 až 8) rozpustností dávkuje jako jeho forma s nejnižší rozpustností s polymerem zvyšujícím koncentraci. V takových případech se vysoké koncentrace léčiva dosahuje spíše v důsledku účinku přirozeně se vyskytujícího kyselého prostředí v žaludku než v důsledku použití formy léčiva se zlepšenou rozpustností. Protože hlavní složkou předloženého vynálezu je kombinování formy léčiva se zlepšenou rozpustností s polymerem zvyšujícím koncentraci, případy, ve kterých se vysoké rozpustnosti léčiva dosahuje pouze v důsledku přirozeného prostředí žaludku, netvoří součást předloženého vynálezu.
Rozličné aspekty předloženého vynálezu mají jednu nebo více z následujících výhod.
Forma léčiva se zlepšenou rozpustností při rozpouštění v prostředí použití poskytuje počáteční koncentraci léčiva, která překračuje rovnovážnou koncentraci léčiva, zatímco ti· ··»· ♦· ♦· ti 9 · • ··· ti · ti • tititi ·♦ ♦ ti titi • · · • · ··» • · · · • ti ·· • ti · ti · « • ♦ ti · » ·· titi polymer zvyšující koncentraci zpomaluje rychlost, kterou zpočátku zvýšená koncentrace léčiva klesá na rovnovážnou koncentraci. To vede k tomu, že kompozice podle předloženého vynálezu poskytují zlepšenou plochu rozpouštění pod křivkou („AUC), která je větší než v případě léčiva samotného. I když se nepožaduje, aby to bylo v rozsahu předloženého vynálezu, v některých aspektech forma se zlepšenou rozpustností poskytuje maximální koncentraci léčiva, která překračuje maximální koncentraci léčiva dosaženou samotným léčivem. Přesto se výhody předloženého vynálezu mohou získat pouze zpomalováním rychlosti, kterou se zvýšená koncentrace léčiva snižuje na rovnovážnou koncentraci, dokonce bez zvýšení maximální koncentrace léčiva ve srovnání s léčivem samotným.
V každém případě zlepšení AUC znamená, že kompozice podle předloženého vynálezu mohou rovněž poskytovat zvýšenou biologickou dostupnost léčiva zvýšením koncentrace léčiva, které zůstává rozpuštěné v prostředí použití, zejména v gastrointestinálním traktu. Zlepšení koncentrace léčiva v roztoku umožňuje vyšší dosažené hladiny v krvi, v některých případech umožňující účinnou hladinu, které se má dosáhnout, nebo v jiných případech umožňujíc účinné hladiny v krvi, kterých se má dosáhnout při nižších hladinách dávkování léčiva, které zase snižuje množství léčiva, které se musí. dávkovat, snižuje variabilitu hladiny v krvi a rovněž snižuje velikost dávkovači formy v závislosti na množství potřebného polymeru. Proto kompozice podle předloženého vynálezu umožňují účinné použití léčiv s malou rozpustností ve vodě, která jinak nemají dostatečně vysokou biologickou dostupnost k tomu, aby byly účinné, a rovněž zvyšují biologickou dostupnost za účelem snižování potřebné dávky.
Protože kompozice podle předloženého vynálezu poskytují vyšší koncentraci v prostředí použití a protože když se • · ·· • ·
dosáhne vysoká koncentrace léčiva, tato koncentrace má tendenci zůstávat vysoká v důsledku inhibice srážení nebo krystalizace léčiva, snižují dále tyto kompozice nepříznivé účinky chemických látek přítomných v prostředí použití, jako jsou například chloridové nebo vodíkové ionty nebo soli žlučových kyselin, na absorpci léčiva. Tedy v případech, kdy prostředím použití je gastrointestinální trakt, kompozice podle předloženého vynálezu budou projevovat malou variabilitu při stavu nasycenosti nebo hladu u člověka nebo zvířete.
Kromě toho u těchto forem, ve kterých je léčivo přítomné v krystalickém stavu, je malá pravděpodobnost, že léčivo změní svůj fyzikální nebo chemický stav například různými rozkladnými reakcemi a obráceně, že své farmaceutické charakteristiky změní během přípravy dávkovači formy nebo během skladování ve srovnání například s tuhou amorfní disperzí léčiva, které může podléhat rozkladu nebo krystalizací při skladování. Kromě toho, protože kompozice obsahující krystalické léčivo jsou jednoduché fyzikální směsi (na rozdíl od disperzí), tyto kompozice netrpí problémy spojenými se stabilitou při skladování jako mnoho disperzí. Kompozice mají povahu pevných směsí nebo jednoduchých roztoků, jsou rovněž snadno připravitelné za použití obvyklých technik směšování.
Výše uvedené a jiné cíle, znaky a výhody předloženého vynálezu budou .více srozumitelné s ohledem na následující podrobný popis vynálezu.
Následuje podrobný popis přednostních provedení.
Předložený vynález poskytuje kompozici obsahující léčivo ve formě se zlepšenou rozpustností a polymer zvyšující koncentraci. Formou se zlepšenou rozpustností může být krystalická dobře rozpustná solná forma léčiva, krystalická forma léčiva s vysokou energií (například polymorfní forma s vysokou rozpustností), hydratovaná nebo solvatovaná krystalická forma léčiva, amorfní forma léčiva, směs léčiva se solubilizátorem nebo roztok léčiva ve vodné nebo organické kapalině. Vhodné léčivo nebo léčiva a vhodný polymer nebo polymery zvyšující koncentraci se diskutují podrobně níže.
Pevné léčivo ve formě se zlepšenou rozpustností a polymer zvyšující koncentraci se označují jako „jednoduché fyzikální směsi, když se smíchávají za použití obvyklých technik směšování, jako je nápříklad směšování a fyzikální směšování suchých složek navzájem nebo směšování granulaci za sucha nebo za mokra. Tedy jednoduchá fyzikální směs léčiva a polymeru znamená, že ve směsi má léčivo vlastnosti, jako je například teplota tání v případě krystalického léčiva nebo teplota skelného přechodu v případě amorfního léčiva, které odpovídají vlastnostem léčiva samotného. To je v rozporu s molekulární disperzí léčiva a polymeru, u které se nepozoruje žádná teplota tání léčiva a pozoruje se teplota skelného přechodu, která se liší od polymeru a léčiva samotného a mění se jako funkce hmotnostního poměru léčiva a polymeru v disperzi.
Léčivo ve formě se zlepšenou rozpustností a polymer zvyšující koncentraci se může kombinovat rovněž současným podáváním těchto dvou složek do prostředí použití. Výraz „současné podávání -znamená, že forma léčiva se zlepšenou rozpustností se podává odděleně od polymeru zvyšujícího koncentraci, ale ve stejném obecném časovém rozvrhu.
Například forma léčiva se zlepšenou rozpustností se může. podávat ve své vlastní dávkovači formě, která se podává přibližně ve stejnou dobu jako polymer zvyšující koncentraci, který je v oddělené dávkovači formě. Časový rozdíl mezi podáváním léčiva ve formě se zlepšenou rozpustností a polymeru zvyšujícího koncentraci je takový, aby se dostaly do • · • · · · • ·· · fyzického kontaktu v prostředí použití. Když se nepodávají současně ve stejnou dobu, je obecně přednostní podávat polymer zvyšující koncentraci před podáváním léčiva ve formě se zlepšenou rozpustností.
Je známo, že mnoho léčiv je schopno existovat v několika formách a mohou se formulovat do formy se zlepšenou rozpustností za účelem poskytnutí zpočátku zvýšené koncentrace léčiva ve vodě ve srovnání s rovnovážnou koncentrací formy léčiva s nejnižší rozpustností. Avšak v nepřítomnosti polymeru zvyšujícího koncentraci se zpočátku zvýšená koncentrace léčiva se může často rychle snižovat na přibližně rovnovážnou koncentraci léčiva, protože se léčivo sráží nebo krystalizuje z roztoku. To se může odehrávat různými mechanismy. Například dobře rozpustná solná forma se může v důsledku přítomnosti jiných iontů v prostředí použití měnit na jinou solnou formu s nižší rovnovážnou koncentrací. Rozpuštěné léčivo může rovněž měnit svůj iontový stav například protonizací nebo deprotonizací s výsledným vysrážením nebo krystalizaci z roztoku jako forma s nižší rozpustností. Alternativně se může krystalická forma s vysokou energií při rozpouštění rychle měnit na krystalickou formu s nízkou energií, která má nižší rovnovážnou koncentraci. Podobně se léčivo může smíchat se solubilizátorem. Například zejména, když je léčivem zásada, léčivo může mít vyšší rozpustnost ve vodě při nízkém pH. Takové léčivo se může smíchat se solubilizátorem, jako je například anorganická nebo organická kyselina. Kyselina může sloužit jako solubilizátor snížením pH v dávkovači formě a rovněž v prostředí použití v blízkosti dávkovači formy, tedy zvýšením lokální rozpustnosti léčiva. Avšak protože léčivo difunduje ven z dávkovači formy, pH prostředí použití se může zvyšovat v důsledku nižší koncentrace solubilizační kyseliny, tedy může se snižovat rozpustnost léčiva a výsledkem je
000 vysrážení léčiva. Tedy takové formy léčiva se zlepšenou rozpustností samy o sobě mají obecně omezený úspěch při vytváření požadovaného zvýšení biologické dostupnosti.
V některých případech je vysrážení nebo krystalizace jako formy s nízkou rozpustností tak rychlá, že maximální rozpustností formy se zlepšenou rozpustností se ani nedosáhne.
Základem předloženého vynálezu bylo poznání autorů vynálezu, že zpočátku zvýšená koncentrace léčiva v roztoku poskytnutá léčivem ve formě se zlepšenou rozpustností by se mohla zachovat a některých případech zvýšit zpomalením srážení, krystalizace nebo přeměny léčiva na formy s nižší rozpustností prostřednictvím použití polymeru zvyšujícího koncentraci. Tedy bez naznačení jakéhokoliv konkrétního mechanismu působení se předpokládá, že polymery zvyšující koncentraci podle předloženého vynálezu se mohou pokládat za inhibitory krystalizace nebo srážení. Neočekávaně se to může provést jednoduchou kombinací polymeru zvyšujícího koncentraci s léčivem, když jé léčivo v pevné formě, na rozdíl k vytváření disperze léčiva a polymeru. Alternativně může být polymer potažen na povrchu tablet nebo granulí obsahujících léčivo nebo dokonce podáván odděleně, ale do stejného prostředí použití jako forma léčiva se zlepšenou rozpustností a stále po značnou dobu způsobovat udržování vyšší koncentrace léčiva, než je rovnovážná koncentrace léčiva, a vyšší biologickou dostupnost. Navíc, když je léčivo ve formě roztoku v kapalině, polymer se může současně rozpustit s léčivem v kapalině, suspendovat v kapalině nebo dokonce zahrnout do stěny kapsle nebo obalu, který obsahuje kapalinu.
Protože léčivo může často existovat v jakékoliv z mnoha pevných krystalických nebo amorfních forem a protože vzájemná přeměna mezi těmito formami je často nepředvídatelná, může ··· ·
být potřebná velmi krátká až velmi dlouhá doba, během které koncentrace rozpuštěného léčiva dosáhne své rovnovážné hodnoty ve vodném roztoku. V každém případě přítomnost polymeru zvyšujícího koncentraci prodlužuje čas potřebný pro pokles koncentrace léčiva na rovnovážnou hodnotu. Ve skutečnosti, když se kompozice podle vynálezu dávkují do prostředí použití, jako je například gastrointestinální trakt, kde se rozpuštěné léčivo absorbuje z gastrointestinální tekutiny, mnoho nebo všechna léčiva se mohou absorbovat předtím, než se léčivo v podstatě přemění na svou formu s nejnižší rozpustností. Typická zvýšení koncentrace rozpuštěného léčiva se rovnají 1,25-násobku až 20-násobku a v některých případech 20-násobku až 100-násobku rovnovážné koncentrace léčiva. Například, když kontrola poskytuje rovnovážnou koncentraci 1 mg/ml a kompozice poskytuje maximální koncentraci léčiva 1,25 mg/ml, kompozice poskytuje 1,25-násobné zvýšení.
I když není žádoucí vázat se konkrétní teorií, předpokládá se, že polymer nebo polymery zvyšující koncentraci podle předloženého vynálezu obecně nemají kapacitu značně solubilizovat nerozpustná léčiva (tj. zvyšovat rovnovážnou rozpustnost volného léčiva). Místo toho se předpokládá, že polymery zvyšující koncentraci hlavně způsobují snižování rychlosti srážení nebo krystalizace léčiva potom, když se léčivo nejprve rozpustí. Přítomnost polymeru nebo polymerů zvyšujících koncentraci tedy umožňuje, aby zpočátku zvýšená nebo zlepšená koncentrace, poskytnutá pomocí formy léčiva se zlepšenou rozpustností, se alespoň částečně udržovala po dobu alespoň několika minut a v některých případech po dobu několika hodin. Navíc v případech, kdy rozpouštění formy léčiva se zlepšenou rozpustností je pomalé a srážení formy léčiva s malou rozpustností v nepřítomnosti polymeru zvyšujícího koncentraci je rychlé, přítomnost polymeru
4· ··· · zvyšujícího koncentraci může mít za následek pozorovanou maximální koncentraci léčiva, která je značně vyšší, než se pozorovala v nepřítomnosti polymeru.
Jeden z možných mechanismů zlepšení koncentrace léčiva zahrnuje spojené útvary polymeru zvyšujícího koncentraci a rozpuštěného léčiva do formy „spojených útvarů polymeru a léčiva. Takové spojené útvary mohou tvořit různé formy, včetně polymerních micel, agregátů polymeru a léčiva s vysokou energií s velikostí v rozsahu od několika nanometrů do 1000 nanometrů, koloidy léčiva stabilizované polymerem nebo komplexy polymeru a léčiva. Alternativním hlediskem je to, že rozpuštěné léčivo se začíná srážet nebo krystalizovat z roztoku (například protože začíná tvorba krystalizačních zárodků), polymer adsorbuje tyto agregáty léčiva nebo zárodky krystalů, zabraňujíc nebo alespoň zpomalujíc tvorbu zárodků krystalů nebo procesu růstu krystalů. V každém případě přítomnost polymeru slouží pro zvýšení množství léčiva, které je rozpuštěné nebo alespoň vhodné pro absorpci. Léčivo přítomné v různých spojených útvarech léčiva a polymeru uvedených výše je zjevně celkem labilní a může přispívat k procesu absorpce léčiva.
Polymery zvyšující koncentraci podle předloženého vynálezu poskytují zvýšenou koncentraci léčiva v prostředí použití překračujíc rovnovážnou koncentraci delší dobu než kontrolní kompozice obsahující ekvivalentní množství léčiva ve formě se zlepšenou rozpustností, když se podrobí testu rozpouštění. To znamená, že i když kontrolní kompozice může poskytovat zvýšenou koncentraci léčiva v prostředí použití, která překračuje rovnovážnou koncentraci, kontrola takto působí kratší dobu než kompozice podle předloženého vynálezu, které obsahují polymer zvyšující koncentraci. Přednostně kompozice podle předloženého vynálezu poskytují zvýšenou koncentraci léčiva, která je vyšší než rovnovážná koncentrace ·· ··· · ··· · ·« poskytovaná kontrolní kompozicí, po dobu o alespoň 15 minut, přednostně o alespoň 60 minut a více přednostně alespoň o 90 minut déle ve srovnání s koncentrací léčiva poskytovanou kontrolní kompozicí, která neobsahuje polymer zvyšující koncentraci.
Zde použitý výraz „koncentrace léčiva v roztoku nebo v prostředí použití označuje léčivo, které, může být rozpuštěno ve formě solvatovaných monomerních molekul, takzvaného „volného léčiva nebo jakékoliv submikronové struktury obsahující léčivo, spojeného útvaru, agregátu, koloidu nebo micely. Zde použitý výraz „prostředí použití může označovat in vivo prostředí gastrointestinálního traktu, subkutánní prostor, vaginální trakt, arteriální a venózní krevní cévy, pulmonální trakt nebo intramuskulární tkáň živočichů, jako jsou například savci a zejména člověk, nebo in vitro prostředí testovacího roztoku, jako je například fosfátem pufrovaný fyziologický roztok (PBS) nebo duodenální roztok hladovějícího modelu (MFD). Vhodným PBS roztokem je vodný roztok obsahující 20 mM fosforečnanu sodného, 47 mM fosforečnanu draselného, 87 mM NaCl a 0,2 mM KC1, nastavený na pH 6,5. Vhodným MFD roztokem je stejný PBS roztok, ve kterém je přídavně 7,3 mM sodné soli kyseliny taurocholové a 1,4 mM l-palmitoyl-2-oleyl-sn-glycero-3-fosfocholinu.
Autoři vynálezu našli v jistých případech přesvědčivý důkaz existence léčiva ve formě agregátů polymeru s léčivem, když se kompozice podle vynálezu rozpouštějí v prostředí použití. Zjistilo se zejména, že když se léčivo ve formě se zlepšenou rozpustností rozpouští v prostředí použití s hladinou, která překračuje hodnotu jeho rovnovážné koncentrace, společně s polymerem zvyšujícím koncentraci, existuje zde velké zvýšení rozptylu světla roztokem.
Dynamická měření rozptylu světla ukazují, že když se rozpouští pouze polymer (jako je například HPMCAS nebo CAP), • · · · · · · · · · · • · · · ·· · · ·· ·· ·· pozoruje se malý počet agregátů polymeru s rozsahem středních velikostí 10 nm až 20 nm. Když se k takovému roztoku přidá léčivo, probíhá obecně malá změna signálu rozptylu světla, dokud celková koncentrace léčiva nepřekročí rovnovážnou koncentraci léčiva. Při těchto vyšších hladinách léčiva se signál rozptylu světla prudce zesiluje a dynamická analýza rozptylu světla ukazuje, že střední velikost částic v roztoku je mnohem větší, typicky 50 nm až 1 000 nm a v některých případech od 10 až do 2 000 nm.
NMR analýza takových roztoků (vytvořených pomocí kompozic podle vynálezu) a rovněž chemická analýza jakékoliv nerozpuštěné sraženiny ukazuje, že částice poskytující zesílení signálu rozptylu světla jsou složeny z polymeru a léčiva. I když se kompozice těchto agregátů polymeru a léčiva mění se specifickou identitou léčiva a polymeru zvyšujícího koncentraci a rovněž s jejich množstvím, agregáty polymeru a léčiva obecně obsahují přibližně 5 % hmotn. až přibližně 90 % hmotn. polymeru, zbytek obsahuje nekrystalické léčivo. Navíc agregáty polymeru a léčiva mohou rovněž obsahovat značná množství vody. Jakmile existují vhodné podmínky, agregáty polymeru a léčiva se obecně vytvářejí rychle, během několika minut a jsou ihned stabilní, při tom se často mění množství a velikost pouze o 20 % až 50 % nebo méně v průběhu 1 až 20 hodin, fyziologicky relevantního časového rozvrhu.
Navíc NMR analýza takových roztoků vytvořených rozpuštěním kompozic podle předloženého vynálezu v prostředí použití ukázala, že mají koncentrace „volného léčiva, které překračují rozpustnost krystalického léčiva 1,5-násobně až 10-násobně nebo více a které jsou dokonce vyšší než rozpustnost amorfního léčiva. Takové „supernasycené koncentrace léčiva se mohou zachovávat jednu hodinu až 20 hodin nebo déle, déle než po dostatečnou dobu pro zvýšení • 4 4444
4 · 4 4 4 4
4444 4 4 44 44
2.2 rychlosti absorpce léčiva a pro celkové množství léčiva absorbovaného z gastrointestinálního traktu.
Kompozice podle vynálezu se může testovat in vivo nebo více obvykle in vitro za účelem zjištění, zda patří do rozsahu předloženého vynálezu. Kompozice se může testovat pomocí rozpouštění tím, že se přidá k PBS nebo MFD roztoku a třepe pro urychlení rozpouštění. Kompozice nebo způsob podávání léčiva, které splňuje alespoň jedno nebo více koncentračních kritérií v PBS nebo MFD nebo splňuje jedno nebo více kritérií týkajících se koncentrace nebo biologické dostupnosti, když se dávkuje orálně do gastrointestinálního traktu živočichů, včetně savců, jako je například člověk, je kompozicí nebo způsobem podle předloženého vynálezu.
V jednom z aspektů kompozice podle předloženého vynálezu obsahující léčivo ve formě se zlepšenou rozpustností kombinované s polymerem zvyšujícím koncentraci poskytují maximální koncentraci léčiva v prostředí použití, která je alespoň 1,25-krát vyšší než rovnovážná koncentrace léčiva v prostředí použití poskytovaná kontrolní kompozicí bez polymeru. Kromě toho koncentrace léčiva poskytovaná kompozicí překračuje rovnovážnou koncentraci delší dobu než koncentrace léčiva poskytovaná obvyklou kontrolní kompozicí. Obvyklou nebo kontrolní kompozicí je samotné léčivo ve formě se zlepšenou rozpustností nebo kombinované s inertním rozpouštědlem o hmotnosti ekvivalentní s hmotností polymeru zvyšujícího koncentraci v kompozici podle vynálezu.
Přednostně maximální koncentrace léčiva dosažená pomocí kompozice podle předloženého vynálezu je alespoň 2-krát vyšší a více přednostně alespoň 3-krát vyšší než rovnovážná koncentrace poskytovaná kontrolou.
Odborně řečeno, rovnovážná koncentrace léčiva se získá, když se koncentrace léčiva v roztoku s časem nemění. V tomto bodě se léčivo změnilo na svou formu s nejnižší energií,
0« 000 ·
0« 4
I 0 0 0 0« 0 0
0000 0« • 0 000 0 0 0 «•••000· 0
0'0 0 0 0 00 0
00 00 00 která je dostupná z jejího specifického prostředí. Touto formou je typicky krystalická forma léčiva s nejnižší rozpustností. V některých případech může být rychlost tvorby formy léčiva s nejnižší energií a nejnižší rozpustností z roztoků in vitro nebo in vivo neobyčejně malá, vyžadující dny nebo měsíce. Protože doba setrvání orálně podávaného léčiva v gastrointestinálním traktu je typicky pouze zpravidla 24 hodin, pro účely předloženého vynálezu může být rovnovážná koncentrace léčiva určena jako koncentrace léčiva v době 20 hodin po dodání do prostředí použití. Tedy zde a v nárocích použitý výraz „rovnovážná koncentrace znamená koncentraci léčiva poskytovanou pomocí kontrolní kompozice v in vitro experimentech rozpouštění (jako je například PBS a MFD roztok) po 20 hodinách nebo koncentraci léčiva poskytovanou kontrolní kompozicí naměřenou za použití in vivo experimentů po 20 hodinách, kde dostatečné množství léčiva je v kontrole takové, aby maximální teoretická koncentrace léčiva poskytovaná kontrolou byla větší než rozpustnost léčiva. I když se v některých případech může koncentrace léčiva stále měnit po 20 hodinách, přesto srovnání provedení kompozic podle předloženého vynálezu s „rovnovážnou koncentrací poskytovanou kontrolní kompozicí naměřenou po 20 hodinách v prostředí použití umožňuje stanovení, zda kompozice patří do rozsahu vynálezu.
Alternativně kompozice podle předloženého vynálezu poskytují AUC rozpouštění po dobu alespoň 90 minut během 1200 minut bezprostředně po zavedení do prostředí použití, která je 1,25-krát větší než AUC rozpouštění poskytovaná kontrolní kompozicí obsahující ekvivalentní množství léčiva ve formě se zlepšenou rozpustností, ale neobsahující polymer zvyšující koncentraci. AUC rozpouštění je integrací diagramu koncentrace léčiva proti času během specifického časového intervalu. Pro účely určení, zda kompozice nebo způsob je «· ···« <« <« *« ·♦ ·· ··· · · » • ··· · · ··· · · ♦ ........... · • « 9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 99 99 99 součástí předloženého vynálezu se AUC rozpouštění vypočítá v časovém intervalu kratším než 90 minut až do časového intervalu delšího než 1200 minut. Jako časový interval se může zvolit jakýkoliv časový interval mezi časem zavedení do prostředí použití (čas = 0) a časem 1200 minut po zavedení do prostředí použití. Tedy přijatelné časové intervaly zahrnují například 1) interval od okamžiku zavedení do prostředí použití do 90 minut po zavedení do prostředí použití; 2) od okamžiku zavedení do prostředí použití do 180 minut po zavedení do prostředí použití; 3) od 90 minut po zavedení do prostředí použití do 180 minut po zavedení do prostředí použití; a 4) od 300 minut po zavedení do prostředí použití do 1200 minut po zavedení do prostředí použití. Kompozice nebo způsob je součástí předloženého vynálezu, pokud splňuje kritéria rozpouštění AUC pro alespoň jeden přijatelný časový interval. In vitro stanovení AUC se mohou provést pomocí zobrazení závislosti koncentrace léčiva na času po rozpouštění koncentrace léčiva, například v PBS nebo MFD roztoku. Měření AUC in vivo, při kterém je prostředím použití například gastrointestinální trakt, je komplikovanější. Vyžaduje vzorkování gastrointestinální tekutiny jako funkce času, a tedy je méně přednostní než test rozpouštění in vitro nebo test relativní biologické dostupnosti in vivo.
V přednostním provedení kompozice obsahující směs poskytuje zvýšenou relativní biologickou dostupnost. Obecně kompozice nebo způsoby, které se vyhodnocují za použití jednoho nebo více in vitro testovacích metod a pokládají se za součást vynálezu, se budou provádět dobře rovněž in vivo. Biologická dostupnost léčiv v kompozicích nebo při způsobech podle předloženého vynálezu se může testovat in vivo u živočichů, jako jsou například savci a lidé, za použití obvyklých způsobů pro provádění takového stanovení. Vhodnou měrou in vivo biologické dostupnosti je „relativní biologická •ti ···· ·· ·« ·· titi
9 9 9 9 9 9
9999 9 9 9 99 9 9 9 • · · 9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 9 9 99 9 9 99 dostupnost, definovaná jako poměr AUC plazmy nebo séra stanovené z diagramu závislosti koncentrace léčiva v séru nebo v plazmě na času měřeném pro kompozici nebo způsob podle předloženého vynálezu k AUC plazmy nebo séra kontrolní kompozice nebo způsobu, které neobsahují polymer zvyšující koncentraci.
Kompozice podle předloženého vynálezu dosahuje relativní biologické dostupnosti, která je alespoň 1,25. Přednostně je relativní biologická dostupnost poskytovaná kompozicí podle předloženého vynálezu alespoň 1,5, více přednostně alespoň 2 a ještě více přednostně alespoň 3.
Kompozice nebo způsoby podle vynálezu se podrobují jednomu nebo více in vitro testům rozpouštění nebo in vivo testu biologické dostupnosti nebo oběma testům in vitro a rovněž in vivo.
Koncentrace rozpuštěného léčiva v testu rozpouštění se typicky měří vzorkováním testovaného média a analýzou koncentrace rozpuštěného léčiva. Pro zabránění relativně velikým částicím léčiva, které by poskytovaly chybné stanovení, se testovaný roztok filtruje nebo centrifuguje. Za „rozpuštěné léčivo se považuje materiál, který prochází přes 0,45 pm vstřikovací filtr nebo alternativně materiál, který zůstává v supernatantu po centrifugování. Filtrace se může provádět za použití 13 mm, 0,45 μπι polyvinylidindífluoridového vstřikovacího filtru prodávaného firmou Scientific Resources pod obchodním označením TITAN®. Centrifugování se typicky provádí v polypropylenové mikrocentrifugační zkumavce centrifugováním při přibližně 13 000 g přibližně 60 sekund. Mohou se použít jiné podobné filtrační nebo centrifugační způsoby a získají se užitečné výsledky. Například za použití jiných typů mikrofiltrů se mohou získat hodnoty trochu vyšší nebo nižší (± 10 až 40 %) než u filtru uvedeného výše, ale budou stále umožňovat identifikaci přednostních kompozic. Pro ·* ···· • · • · ř··· • · · · * ·· ·* odborníky v tomto oboru bude zřejmé, že tato definice „rozpuštěného léčiva zahrnuje nejenom monomerní solvatované molekuly léčiva, ale rovněž široký rozsah druhů, jako jsou například polymerní spojené útvary léčiva, které mají submikronové rozměry, jako jsou například agregáty léčiva, agregáty směsí polymeru a léčiva, micely, polymerní micely, koloidní částice nebo nanokrystaly, komplexy polymeru a léčiva a jiné takové druhy obsahující léčivo, které jsou přítomné ve filtrátu nebo supernatantu ve specifikovaném testu rozpouštění.
Léčivo
Předložený vynález je užitečný pro jakékoliv léčivo schopné formulace do formy se zlepšenou rozpustností. Výraz „léčivo je konvenční, označující sloučeninu s prospěšnými profylaktickými a/nebo terapeutickými vlastnostmi, když se podává živočichům, zejména lidem. Léčivo nemusí být málo rozpustné, aby mělo prospěch z předloženého vynálezu, i když málo rozpustná léčiva představují přednostní třídu pro použití podle vynálezu. Dokonce léčivo, které nicméně projevuje značnou rozpustnost v požadovaném prostředí použití, může mít prospěch ze zvýšené rozpustnosti a biologické dostupnosti vhodně vytvořené pomocí předloženého vynálezu, pokud přídavek polymeru zvyšujícího koncentraci může snižovat velikost dávky potřebné pro terapeutickou účinnost nebo zvýšení rychlosti absorpce léčiva v případech, kdy je potřebný rychlý začátek účinnosti léčiv.
Předložený vynález je zejména užitečný, když léčivem je „léčivo s malou rozpustností, což znamená, že léčivo může být „prakticky nerozpustné ve vodě, což znamená, že léčivo má minimální rozpustnost ve vodě při fyziologicky relevantním pH (například pH 1 až 8) menší než 0,01 mg/ml, „nepatrně rozpustné ve vodě, tj. má rozpustnost ve vodě do přibližně 1
9999
99
9 9 • 9 999
9 9 9
99 *«
9 9
999
9 9
9999 99
9 9
9 9
9 9
9 9 · ·* ·« až 2 mg/ml nebo dokonce malou pro hodnocení rozpustnosti ve vodě, mající rozpustnost ve vodě od přibližně 1 mg/ml do přibližně 20 až 40 mg/ml. Obecně se může uvést, že léčivo má poměr rozpustnosti dávky k vodě větší než 10 ml a více typicky větší než 100 ml, přičemž rozpustnost léčiva je minimální hodnota sledovaná v jakémkoliv fyziologicky relevantním vodném roztoku (například v roztocích s hodnotami pH 1 až 8) včetně USP simulovaných gastrických a intestinálních pufrů.
Přednostní třídy léčiv zahrnují bez omezení antihypertonika, anxiolytika, protisrážlivé prostředky, antikonvulzíva, prostředky snižující hladinu glukózy v krvi, prostředky snižující překrvení, antihistaminika, antitusika, antineoplastika, beta-blokátory, protizánětlivé prostředky, antipsychotika, prostředky zlepšující kognitivní schopnosti, prostředky snižující hladinu cholesterolu, prostředky proti obezitě, prostředky proti autoimunitním poruchám, prostředky proti impotenci, antibakteriální a antifungální prostředky, hypnotika, antiparkinsonika, prostředky proti Alzheimerově nemoci, antibiotika, antidepresiva a antivirové prostředky.
Specifické příklady výše uvedených a jiných tříd léčiv a terapeutických prostředků proveditelné pomocí vynálezu se uvádějí níže pouze jako příklad. Mělo by se chápat, že každé uvedené léčivo zahrnuje neutrální formu léčiva, farmaceuticky přijatelné soli a rovněž proléčiva. Specifické příklady antihypertonik zahrnují prazosin, nifedipin, trimazosin a doxazosin; specifickým příkladem anxiolytika je hydroxyzin; specifickým příkladem prostředku snižujícího hladinu glukózy v krvi je glipizid; specifickým příkladem prostředku proti impotenci je citrát sildenafilu; specifické příklady antineoplastik zahrnují chlorambucil, lomustin a echinomycin; specifickým příkladem antineoplastika imidazolového typu je tubulazol; specifické příklady protizánětlivých prostředků ····
4· '«· • »4 ♦ ··· ♦ 4 · * • · ·
4444 ·· ·· 44 « 4 4
4 444
4 4 · · • · · · ·· 44
4 ·
4 9 t 9
9 9 4
44 zahrnují betametason, prednisolon, aspirin, flurbiprofen a ( + ) -N-{4-[3- (4-fluorfenoxy) fenoxy]-2-cyklopenten-l-yl}-Nhydroxymočovinu; specifickým příkladem barbiturátů je fenobarbital; specifické příklady antivirových prostředků zahrnují acyclovir, nelfinavir a virazol; specifické příklady vitaminů a nutričních prostředků zahrnují retinol a vitamin E; specifické příklady beta-blokátorů zahrnují timolol a nadolol; specifickým příkladem emetik je apomorfin; specifické příklady diuretik zahrnují chlorthalidon a spironolakton; specifickým příkladem protisrážlivých prostředků je dikumarol; specifické příklady kardiotonik zahrnují digoxin a digitoxin; specifické příklady androgenů zahrnují 17-methyltestosteron a testosteron; specifickým příkladem minerálních kortikoidů je dezoxykortikosteron; specifickým příkladem steroidních hypnotik a anestetik je alfaxalon; specifické příklady anabolických prostředků zahrnují fluoxymesteron a methanstenolon; specifické příklady antidepresiv zahrnují sulpirid, [2,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-4-yl]-(1-ethylpropyl)amin, 3, 5-dimethyl-4-(3'-pentoxy)-2-(2',4',6'-trimethylfenoxy)pyridin, pyroxidin, fluoxetin, paroxetin, venlafaxin a sertralin; specifické příklady antibiotik zahrnují ampicilin a penicilín G; specifické příklady antiinfekčních prostředků zahrnují bezalkoniumchlorid a chlorhexidin; specifické příklady koronárních vazodilatátorů zahrnují nitroglycerin a mioflazin; specifickým příkladem hypnotik je etomidat; specifické příklady inhibitorů karboanhydrázy zahrnují acetazolamid a chlorzolamid; specifické příklady antifungálních prostředků zahrnují ekonazol, terkonazol, flukonazol, vorikonazol a griseofulvin; specifickým příkladem antiprotozoárních prostředků je metronidazol; specifické příklady anthelmintik zahrnují thiabendazol a oxfendazol a morantel; specifické příklady antihistaminik zahrnují • · · · astemizol, levokabastin, cetirizin a cinnarizin; specifické příklady antipsychotik zahrnují ziprasidon, fluspirilen, risperidon a penfluridol; specifické příklady gastrointestinálních prostředků zahrnují loperamid a cisaprid; specifické příklady antagonistů sérotoninu zahrnují ketanserin a míanserin; specifickým příkladem anestetik je lidokain; specifickým příkladem hypoglycemického prostředku je acethexamid; specifickým příkladem antiemetik je dimenhydrinát; specifickým příkladem antibakteriálního prostředku je kotrimoxazol; specifickým příkladem dopaminergního prostředku je L-DOPA; specifické příklady prostředků proti Alzheimerově nemoci zahrnují THA a donepezil; specifickým příkladem prostředku proti vředům a H2 antagonisty je famotidin; specifické příklady sedativ a hypnotik zahrnují chlordiazepoxid a triazolam; specifickým příkladem vazodilatátoru je alprostadil; specifickým příkladem inhibitoru krevních destiček je prostacyklin; specifické příklady ACE-inhibitorů a antihypertonik zahrnují kyselinu enalaprilovou a lisinopril; specifické příklady tetracyklinových antibiotik zahrnují oxytetracyklin a minocyklin; specifické příklady makrolidových antibiotik zahrnují erytromycin, azitromycin, klaritromycin a spiramycin; specifické příklady inhibitorů glykogenfosforylázy zahrnují [R- (R*S*)]-5-chlor-N-[2-hydroxy-3-{methoxymethylamino}-3-oxo-l-(fenylmethyl)propyl-lH-indol-2-karboxamid a t(1S)-benzyl-(2R)-hydroxy-3-((3R,4S)-dihydroxypyrrolidin-1-yl)-3-oxypropyl]amid kyseliny 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové.
Dalšími příklady léčiv proveditelnými pomocí vynálezu jsou léčivo snižující hladinu glukózy chlorpropamid, antifungální flukonazol, antíhypercholesterolemikum atorvastatin kalcium, antipsychotikum thiothixen hydrochlorid, anxiolytikum hydroxyzin hydrochlorid a doxepinhydrochlorid, antihypertonikum amlodipin besylát, • · · · · ···· · · ··· • · · ·
protizánětlivé prostředky piroxikam, valdikoxib, karprofen a celikoxib a antibiotika karbenicilin indanyl sodium, bekampicilin hydrochlorid, troleandomycin a doxycyklin hyklát.
Léčivo je ve formě se zlepšenou rozpustností, jak se definuje výše v popisu vynálezu. Avšak mohou se použít jiná testovací média pro stanovení, jestli je léčivo ve formě se zlepšenou rozpustností, vhodné médium je odlišné od každého léčiva. Obecně řečeno, forma léčiva se zlepšenou rozpustností bude poskytovat maximální koncentraci v testovacím prostředí, která je vyšší než rovnovážná koncentrace poskytovaná při formě léčiva s nižší rozpustností ve stejném testovacím médiu. Navíc, protože maximální koncentrace poskytovaná léčivem v testovacím médiu je vždy vyšší nebo rovná rovnovážné koncentraci poskytované stejným léčivem ve stejném testovacím médiu, léčivo se považuje za formu se zlepšenou rozpustností, pokud je maximální koncentrace poskytovaná léčivem v testovacím médiu vyšší než maximální koncentrace poskytovaná formou léčiva s nižší koncentrací.
Při provádění pokusu pro stanovení, zda léčivo je ve formě se zlepšenou rozpustností, se musí postupovat opatrně, protože rychlost, kterou se forma léčiva se zlepšenou rozpustností bude měnit na svůj stav s nejnižší energií (tj . na formu s nízkou rozpustností), jak se uvádí výše, se bude velmi měnit v závislosti na léčivu a testovacím médiu. Jak se uvádí výše, rychlost, kterou se forma léčiva se zlepšenou rozpustností bude měnit na svou formu s nejnižší energií, se bude velmi měnit v závislosti na léčivu a bude velmi závislá na prostředí použití, ve kterém se forma léčiva vyhodnocuje. Proto je potřebné vyhodnocovat zlepšení rozpustnosti specifické formy léčiva v in vitro testu, kde se prostředí použití pečlivě kontroluje. 'Léčivo ve formě se zlepšenou rozpustností bude poskytovat alespoň dočasně koncentraci • · . - . ··· ·· · ···· · ···· · · · . ·· ··· · · · · ! !. ! ( · · »··· ····
..·· ·· ·· ·· ·· ·· 31 rozpuštěného léčiva v in vitro testovacím médiu, jako je například destilovaná voda nebo PBS nebo MFD roztok, při fyziologicky relevantním pH (například 1 až 8), která je vyšší než rovnovážná koncentrace poskytovaná léčivem ve formě s nižší rozpustností. Zjistilo se, že destilovaná voda při 37 °C je vhodným prostředím použití pro testování zlepšení rozpustnosti formy léčiva pro stanovení, zda forma léčiva je formou se zlepšenou rozpustností.
V jednom aspektu předloženého vynálezu je forma léčiva se zlepšenou rozpustností krystalická a je dobře rozpustnou solnou formou léčiva. Zde použitý výraz „dobře rozpustná solná forma znamená, že léčivem je solná forma, která poskytuje v alespoň jednom in vitro testovacím médiu maximální koncentraci léčiva, která je vyšší než rovnovážná koncentrace poskytovaná formou léčiva s nejnižší rozpustností. Léčivem může být jakákoliv farmaceuticky přijatelná solná forma zásaditého, kyselého léčiva nebo léčiva ve formě obojetných iontů, které splňuje toto kriterium. Příklady solných forem pro zásaditá léčiva zahrnují hydrochloridy, hydrobromidy, chloridy, bromidy, acetáty, jodidy, mesyláty, fosforečnany, maleáty, citráty, sulfáty, tartaráry, laktáty a podobně. Příklady solných forem pro kyselá léčiva zahrnují sodné, vápenaté, draselné, zinečnaté, hořečnaté, lithné, hlinité, megluminové, diethanolaminové, benzatinové, cholinové a prokainové soli a podobně. Tyto soli se mohou použít rovněž pro léčiva ve formě obojetných iontů.
I když v podstatě jakákoliv solná forma specifického zásaditého léčiva může poskytovat vyšší koncentraci léčiva v prostředí použití ve srovnání se známou solnou formou léčiva s nižší koncentrací, obecně platí, že volná zásaditá nebo hydrochloridové forma zásaditého léčiva má malou rozpustnost ve vodě ve srovnání s jinými solnými formami • · » · · • · • · · · stejného léčiva. Navíc v prostředí použití gastrointestinálního traktu savců je volná zásada a hydrochloridová forma zásaditého léčiva obvykle, formou léčiva, s níž bude rozpouštějící se léčivo v rovnováze. Tedy tam, kde forma léčiva se zlepšenou rozpustností obsahuje pouze zásadité léčivo, musí forma se zlepšenou rozpustností poskytovat zlepšenou koncentraci léčiva v prostředí použití ve srovnání s volnou zásadou a hydrochloridovou formou léčiva. Přednostními dobře rozpustnými solnými formami jsou ty solné formy, které mají rozpustnost ve vodě alespoň 1,25-krát, přednostně alespoň 2-krát a více přednostně alespoň 5-krát vyšší než rozpustnost lépe rozpustné z krystalické volné zásady a krystalické hydrochloridové solné formy ve vodě. Avšak, jak se popisuje výše, když forma se zlepšenou rozpustností obsahuje léčivo kombinované se solubilizátorem, mohou se použít málo rozpustné solné formy nebo dokonce volná zásaditá forma léčiva.
Dále by se mělo s odkazem na málo rozpustná zásaditá léčiva poznamenat, že mají typicky vyšší rozpustnost v gastrickém prostředí žaludku s nízkým pH ve srovnání s rozpustností ve střevech nebo kolonu, které mají typicky pH 6 až 8. Tedy přesto, že dávkování známé formy léčiva s nejnižší rozpustností do gastrického prostředí může tvořit' vysokou koncentraci rozpuštěného léčiva, takové kompozice a způsoby netvoří součást předloženého vynálezu.
Přednostně, když se forma léčiva se zlepšenou rozpustností skládá pouze z krystalické solné formy zásaditého léčiva, forma léčiva se zlepšenou rozpustností poskytuje koncentraci léčiva v gastrické tekutině nebo simulované gastrické tekutině, která je vyšší než maximální koncentrace léčiva poskytovaná volnou zásadou nebo hydrochloridovou solnou formou léčiva ve stejné tekutině.
Kromě toho, když forma léčiva se zlepšenou rozpustností > ·. ·· ·· ·· ···· ·» ... ϊ ϊ .
···· · ·.·· · · · sestává pouze z krystalického zásaditého léčiva, které se rozpouští v přítomnosti gastrické tekutiny (tj. je více rozpustné v gastrické tekutině než v intestinální tekutině), kompozice obsahující formu zásaditého léčiva se zlepšenou rozpustností a polymer zvyšující koncentraci přednostně poskytuje zlepšenou relativní biologickou dostupnost ve srovnání s kontrolou obsahující ekvivalentní množství stejného léčiva, ale v málo rozpustné formě (jako je například hydrochloridová solná forma) a ekvivalentní množství polymeru zvyšujícího koncentraci.
Příkladem zásaditého léčiva s krystalickou dobře rozpustnou solnou formou je sertralin. Při pH 3 má laktát sertralinu rozpustnost 256 mg/ml (vyjádřeno jako volná zásada) v destilované vodě, přičemž hydrochloridová solná forma má rozpustnost pouze 3 mg/ml (vyjádřeno jako volná zásada). Po orálním podání laktátu sertralinu do simulované nebo skutečné gastrické tekutiny si léčivo vyměňuje laktátové protiionty za chloridové ionty přítomné v gastrické tekutině a sráží se nebo krystalizuje jako chloridová sůl a/nebo volná zásada, dokud se nedosáhne rovnovážné koncentrace. Rovnovážná koncentrace je nižší než maximální koncentrace poskytovaná laktátem sertralinu. Rozpustnost léčiva se rovněž snižuje, když se pH okolní tekutiny zvyšuje v důsledku zvýšené přeměny léčiva na volnou zásadu, která má rozpustnost 0,2 mg/ml při pH 7 a která je nižší než rozpustnost chloridové solné formy. Tedy krystalický laktát sertralinu je formou se zlepšenou rozpustností ve srovnání s krystalickou hydrochloridovou formou a krystalickou formou volné zásady sertralinu.
Mělo by se poznamenat, že i když se jako testovací médium pro stanovení, zda léčivo je ve formě se zlepšenou rozpustností, může použit destilovaná voda, není obecně přednostní pro použití jako in vitro prostředí použití, protože její pH a obsah chloridů neodráží pH a obsah chloridů • ·· · ·· · · přítomný v typickém in vivo prostředí použití. Tedy forma se zlepšenou rozpustností přednostně poskytuje zvýšenou koncentraci léčiva ve srovnání s rovnovážnou koncentrací v in vitro prostředí použití, které má obsah chloridů přibližně stejný, jako se předpokládá v in vivo prostředí použití a pH přibližně 6 až 8.
Alternativně v jiném odděleném aspektu předloženého vynálezu léčivo existuje v krystalické formě s vysokou energií, která má zlepšenou rozpustnost ve srovnání s krystalickou formou s nízkou energií. Je známo, že jistá léčiva mohou krystalizovat v několika odlišných krystalických formách. Takové krystalické formy jsou často označovány jako „polymorfní formy. Zde použitý výraz „krystalická forma s vysokou energií znamená, že léčivo je v krystalické formě, která poskytuje alespoň v in vitro testovacím médiu maximální koncentraci léčiva, která je vyšší než rovnovážná koncentrace léčiva poskytovaná jinou krystalickou formou s nižší energií.
Příkladem takového léčiva je „Al forma [(1S)-benzyl-3-((3R, 4S)-dihydroxypyrrolidin-l-yl)-(2R)-hydroxy-3-oxypropyl]amidu kyseliny 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové, která má rozpustnost v PBS přibližně 480 gg/ml, zatímco „A2 forma má rozpustnost v PBS pouze 87 gg/ml.
V ještě dalším zvláštním aspektu předloženého vynálezu je léčivo v kompozici v amorfní formě, i když může být toto léčivo schopné existovat v amorfní nebo krystalické formě. Léčivo ve své amorfní formě poskytuje alespoň v in vitro testovacím médiu maximální koncentraci léčiva, která je vyšší než rovnovážná koncentrace léčiva poskytovaná léčivem v krystalické formě. Příkladem takového léčiva je[(lS)-benzyl-3-((3R,4S)-dihydroxypyrrolidin-l-yl)-(2R)-hydroxy-3-oxypropyljamid kyseliny 5-chlor~lH-indol-2-karboxylové, přičemž Cmax jeho amorfní formy v MFD roztoku s pH 6,5 je 270 gg/ml, ·· · · · · ·· ·» ř · · • · · · zatímco Cmax jeho krystalické formy v MFD roztoku s pH 6,5 je pouze 160 μς/ιτιΐ.
V ještě dalším zvláštním aspektu předloženého vynálezu formou léčiva se zlepšenou rozpustností je směs léčiva se solubilizátorem. Směs léčiva a solubilizátoru poskytuje alespoň dočasně v in vitro testovacím médiu maximální koncentraci léčiva, která je vyšší než rovnovážná koncentrace léčiva poskytovaná léčivem bez solubilizátoru. Příkladem takové směsi léčiva a solubilizátoru je hydrochlorid sertralinu smíchaný s kyselinou citrónovou, jejichž rovnovážná rozpustnost při pH 3 je 28 mg/ml ve srovnání s 3 mg/ml hydrochloridu sertralinu. Příklady solubilizátorů zahrnují povrchově aktivní látky; prostředky pro regulování pH, jako jsou například pufry, organické kyseliny, soli organických kyselin, organické a anorganické zásady a soli organických a anorganických zásad; triacylglyceroly; částečné acylglyceroly; deriváty triacylglycerolů, polyoxyethylenethery a polyoxypropylenethery a jejich kopolymery; estery sorbitanu; polyoxyethylenestery sorbitanu, uhličitanové soli; aikylsulfonáty a cyklodextriny. V tomto ohledu je přednostní léčivo i solubilizátor v pevném stavu.
Existuje mnoho faktorů, které se berou v úvahu při volbě vhodného solubilizátoru pro léčivo. Solubilizátor by neměl interagovat škodlivě s léčivem. Kromě toho solubilizátor by měl být vysoce účinný při minimálních množstvích pro způsobení zlepšené rozpustnosti. Rovněž je potřebné, aby solubilizátor měl vysokou rozpustnost v prostředí použití.
Pro kyselá, zásaditá a zwitteriontová léčiva jsou jako užitečné solubilizátory známy organické kyseliny a soli organických kyselin, organické a anorganické zásady a soli organických a anorganických zásad. Obecně je potřebné, aby tyto sloučeniny měly velký počet ekvivalentů kyseliny nebo zásady na gram. Kromě toho obecně se vyžaduje, aby kyselý • · · · • · · · ·» ·· • ♦ · • · · · « • ♦ · · ·· ·· nebo zásaditý solubilizátor byl vybrán tak, aby sůl tvořená iontovou formou léčiva a příslušnou konjugovanou kyselinou nebo zásadou solubilizátoru měla vysokou rozpustnost. Výběr solubilizátoru bude tedy velmi záviset na vlastnostech léčiva.
V ještě dalším zvláštním aspektu předloženého vynálezu je formou léčiva se zlepšenou rozpustností roztok nebo suspenze léčiva v podstatě rozpuštěného nebo suspendovaného v kapalině na koncentraci, která je alespoň 10-krát vyšší než rovnovážná koncentrace léčiva v prostředí použití. Příklady kapalin vhodných pro tuto formu léčiva se zlepšenou rozpustností zahrnují tríacylglycerolové rostlinné oleje
J nemisitelne s vodou, jako je například světlicový olej, sezamový olej, kukuřičný olej, ricinový olej, kokosový olej, bavlníkový olej, sojový olej, olivový olej a podobně; s vodou nemísitelné rafinované a syntetické a polosyntetické oleje, jako je například minerální olej, triacylglyceroly známé jako MIGLYOLY®, včetně triacylglycerolů kyseliny kaprylové a kaprinové a triacylglycerolů kyseliny kaprylové, kaprinové a linolové, triacylglycerolových olejů s dlouhým řetězcem, jako je například triolein, a jiných triacylglycerolů se smíšenými řetězci, které jsou při teplotě místnosti kapalné, monoacylglyceroly, diacylglyceroly a směsi mono-, di- a triacylglycerolů; mastné kyseliny a estery; s vodou mísitelné. alkoholy, glycerol a propylenglykol a s vodou mísitelné polyethylenglykoly (PEG), které jsou kapalné při teplotě prostředí použití (která je typicky přibližně 35 až 40 °C), jako je například PEG-400. Příklady takových látek, které jsou komerčně dostupné, zahrnují kukuřičný olej, propylenglykol, CREMOPHOR RH-40 (polyoxy-40-hydrogenovaný ricinový olej), LABRAFIL M 2125 (linoleoylpolyoxyl-6-glyceroly) a 1944 (oleoylpolyoxyl-6-glyceroly), ethanol, PEG 400, Polysorbat 80, glycerol, mátová silice, sójový olej ·· ···· ·· ·· ·* ** • · · · · · • ·♦· · · ··· • · · « · · · «9· · ·· ·· ·· (triacylglycerol s dlouhým řetězcem), sezamový olej (triacylglycerol s dlouhým řetězcem), propylenkarbonát a tokoferoyl-TPGS. Další důležité komerční materiály zahrnují MIGLYOL 812 (triacylglyceroly kyseliny kaprylové a kaprinové), kyselinu olejovou, olivový olej (triacylglycerol s dlouhým řetězcem), CAPMUL MCM (monoacylglycerol se středně dlouhým řetězcem), CAPMUL PG-8 (propylenglykolkaprylylmonoacylglyceroly a propylenglykolkaprylyldiacylglyceroly), CREMOPHOR EL (polyoxyl-35 ricinový olej), LABRASOL (kaprylokaproylpolyoxyl-8-glyceroly), triacetin (acetyltriacylglycerol), MAISINE 35-1 (glycerylmonolinoleát), OLICINE (glycerylmonooleát/linoleát), PECEOL (glycerylmonooleát), TRANSCUTOL P (diethylenglykolmonoethylether), PLUROL Oleique CC (polyglyceryl-6-dioleát), LAUROGLYCOL 90 (propylenglykolmonolaurát), CAPRYOL 90 (propylenglykolmonokaprylát),
MYVACETS (acetylované monoacylglyceroly), ARLACERS (ester sorbitanu s mastnými kyselinami), PLURONICS (kopolymery propylenu a ethylenoxidu)), BRIJ 30 (polyoxyethylen-4laurylether), GELUCIRE 44/14 (lauroylpolyoxyl-32-acylglyceroly) a GELUCIRE 33/01 (estery glycerolu s mastnými kyselinami). Směsi těchto a dalších příslušných materiálů jsou přijatelné, pokud jsou kapalné při teplotě prostředí použití, která je typicky přibližně 35 až 40 °C.
Polymery zvyšující koncentraci
Polymery zvyšující koncentraci vhodné pro použití v různých aspektech předloženého vynálezu by měly být inertní v tom smyslu,, že chemicky nereagují s léčivem nepříznivým způsobem a měly by mít alespoň jistou rozpustnost ve vodném roztoku při fyziologicky příslušném pH (například 1 až 8). Vhodný může být skoro každý neutrální nebo ionizovatelný polymer, který má rozpustnost ve vodě alespoň 0,1 mg/ml alespoň v jedné části rozsahu pH 1 až 8.
9999
99 • · * • 9 9 9 9
9 9 · ·9 9
9» 99
Přednostní třída polymerů zvyšujících koncentraci zahrnuje ionizovatelné a neionizovatelné celulózové polymery (včetně polymerů s etherovými nebo esterovými nebo se směsí etherových a esterových substituentů a jejich kopolymerů, včetně takzvaných „enterických a „neenterických polymerů); a vinylové polymery a kopolymery se substituenty hydroxy, alkylacyloxy a cykloamido. Přednostní jsou rovněž polymery zvyšující koncentraci, které mají „amfifilní povahu, což znamená, že polymer má hydrofobní a hydrofilní části.
Amfifilní a/nebo ionizovatelné polymery jsou přednostní z toho důvodu, že se předpokládá, že takové polymery mají tendenci poměrně silně interagovat s léčivem a mohou podporovat tvorbu různých typů spojených útvarů polymeru s léčivem popsaných výše. Kromě toho odpudivost souhlasných nábojů ionizovaných skupin takových polymerů může sloužit pro omezení velikosti spojených útvarů polymeru s léčivem na nanometrický nebo submikronový rozsah. Například, zatímco není žádoucí vázat se na konkrétní teorii, takové spojené útvary polymeru s léčivem mohou obsahovat hydrofobní shluky léčiva obklopené polymerem zvyšujícím koncentraci s hydrofobními oblastmi polymeru obrácených směrem dovnitř k léčivu a s hydrofilními oblastmi obrácenými směrem ven do vodného prostředí. Alternativně v závislosti na specifické chemické povaze léčiva mohou ionizované funkční skupiny polymeru asociovat, například prostřednictvím iontových párů nebo vodíkových vazeb, s iontovými nebo polárními skupinami léčiva. V případě ionizovatelných polymerů hydrofilní oblasti polymeru mohou zahrnovat ionizované funkční skupiny. Taková seskupení léčiva a polymeru zvyšujícího koncentraci v roztoku se mohou dobře podobat nabitým polymerním micelárním strukturám. V každém případě bez ohledu na mechanismus působení pozorovali autoři vynálezu, že amfifilní polymery, zejména ionizovatelné celulózové polymery, jako jsou
AA AAAA
AA ·· ·« AA
AAA · · ♦ · A A
AAA* · A AAA AAA
AA AAA · A AAA A A • AA A A A A AAAA AAA· ·Α AA AA ·· AA například polymery uvedené níže, se ukázaly jako schopné interagovat s léčivem za inhibice jeho krystalizace.
Amfifilní celulózové polymery se mohou připravovat substitucí celulózových polymerů na kterémkoliv nebo na všech 3 hydroxylových substituentech přítomných v každé sacharidové opakující se jednotce alespoň jedním poměrně hydrofobním substituentem. Hydrofobním substituentem může být prakticky jakýkoliv substituent, který může vrátit ceiulózovému polymeru v podstatě nerozpustnost ve vodě, pokud je substituován na dostatečně vysokou úroveň nebo stupeň substituce. Hydrofilními oblastmi polymeru mohou být ty části, které jsou poměrně nesubstituovány, protože nesubstituovaná hydroxyly jsou samy o sobě poměrně hydrofilní, nebo ty části, které jsou substituovány hydrofilními substituenty. Příklady hydrofobních substituentů zahrnují alkylové skupiny vázané etherovými vazbami, jako je například methyl, ethyl, propyl, butyl atd.; nebo esterovými vazbami vázané alkylové skupiny, jako je například acetát, propíonát, butyrát atd.; a arylové skupiny vázané etherovými a/nebo esterovými vazbami, jako je například fenyl, benzoát nebo fenylát. Hydrofilní skupiny zahrnují neionizovatelné skupiny vázané etherovými nebo esterovými vazbami, jako jsou například hydroxyalkylové substituenty, hydroxyethyl, hydroxypropyl, a alkyletherové skupiny, jako je například ethoxyethoxy nebo methoxymethoxy. Obzvláště přednostní hydrofilní substituenty jsou takové, které jsou vázány etherovými nebo esterovými vazbami na celulózu a po substituci mají ionizovatelné skupiny, jako jsou například karboxylové kyseliny, thiokarboxylové kyseliny, substituované fenoxyskupiny, aminy, fosfáty nebo sulfonáty. Specifické substituenty zahrnují sukcinát, citrát, ftalát, trimellitát, hydroxyfenoxy, aminoethoxy, thiosukcinát, diethylaminoethoxy, trimethylaminoethoxy, sulfonátethoxy a fosfátethoxy.
·· ···· ·· ·· • · · • ·1· 1 · • · ···· ·« ·· *» • · · • · ·*· • · · · ·· ··
Mělo by se poukázat na to, že název polymeru, jako je například „acetát-ftalát celulózy (CAP) označuje jakoukoliv skupinu celulózových polymerů, které mají acetátové a ftalátové skupiny navázané esterovými vazbami k podstatné části hydroxyskupin celulózového polymeru. Obecně stupeň substituce každé substituentové skupiny může být v rozmezí 0,1 až 2,9, pokud jsou další kriteria polymeru vhodná.
„Stupeň substituce se týká průměrného počtu tří hydroxylů na sacharidovou opakující se jednotku v řetězci celulózy, které byly substituovány. Například, jestliže všechny z hydroxylů v řetězci celulózy byly substituovány ftalátem, stupeň substituce ftalátem je 3. Do každého typu polymerové skupiny se zahrnují rovněž celulózové polymery, které mají přídavné substituenty přidané v poměrně malých množstvích, které v podstatě nemění charakteristiky polymeru.
Rovněž by se mělo poukázat na to, že v nomenklatuře polymerů zde použité, jsou substituenty vázané etherovými vazbami uvedeny před „celulózou jako složka navázaná k etherové skupině; například „kyselina ethylbenzoovácelulóza má substituenty kyseliny ethoxybenzoové. Podobně substituenty vázané esterovými vazbami jsou uváděny před „celulózou jako karboxylát; například „ftalát celulózy má jednu karboxylovou skupinu každé ftalátové složky navázanou esterovou vazbou k polymeru a další karboxylovou skupinu nezreagovanou.
Specifické příklady celulózových polymerů, které vyhovují definici amfifilnosti a mají hydrofilní a hydrofobní oblasti, zahrnují polymery, jako je například CAP a acetáttrimellitát celulózy (CAT), ve kterých opakující se jednotky celulózy, které mají jeden nebo více acetátových substituentů, jsou hydrofobní ve srovnání s takovými, které nemají žádné acetátové substituenty nebo mají jeden nebo více ionizovaných ftalátových nebo trimellitových substituentů; a • to ···· ♦ · ·· • to · • ··· toto ♦ toto • to·»· ·· · to to · • · to ·· toto polymery, jako je například hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC) nebo acetát hydroxypropylcelulózy (HPCA), ve kterých opakující se celulózové opakující se jednotky, které mají poměrně velký počet methoxy nebo acetátových substituentů ve srovnání s nesubstituovanými hydroxylovými nebo hydroxypropylovými substituenty, představují hydrofobní oblasti ve srovnání s jinými opakujícími se jednotkami polymeru.
Necelulózovými polymery, které vyhovují této definici amfifilnosti, jsou kopolymery poměrně hydrofilního a poměrně hydrofobního monomeru. Příklady zahrnují akrylátové a methakrylátové kopolymery. Vzorové komerční jakostní třídy takových kopolymerů zahrnují EUDRAGITY, které jsou kopolymery methakrylátů a akrylátů vyrobenými firmou Rohm Tech lne., Malden, Massachusetts.
Příkladné ionizovatelné polymery, které jsou alespoň částečně ionizované při fyziologicky příslušném pH, které se mohou použít jako polymer zvyšující koncentraci, zahrnují acetát-sukcinát hydroxypropylmethylcelulózy, sukcinát hydroxypropylmethylcelulózy, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, acetát-sukcinát hydroxyethylmethylcelulózy, acetátftalát hydroxyethylmethylcelulózy, karboxyethylcelulózu, karboxymethylcelulózu, karboxymethylethylcelulózu a polymethakryláty s funkčními skupinami karboxylové kyseliny.
Příkladné neionizovatelné polymery, které se mohou použít jako polymery zvyšující koncentraci, zahrnují acetát hydroxypropylmethylcelulózy, hydroxypropylmethylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, methylcelulózu, hydroxyethylmethylcelulózu, acetát hydroxyethylcelulózy, hydroxyethylethylcelulózu, polyvinylalkoholy, které mají alespoň jednu část svých opakujících se jednotek v nehydrolyzované (vinylacetátové) formě, kopolymery polyvinylalkoholu a polyvinylacetátu, polyethylenglykol, kopolymery polyethylen44 444· • 4· · ·« ·· • 4 4
4 444 • · 4 · 4 •4 44 44 glykolu a polypropylenglykolů, polyvinylpyrrolidon a kopolymery polyethylenu a polyvinylalkoholu a chitan.
Jedna z tříd polymerů, které splňují požadavky předloženého vynálezu, zahrnuje celulózové polymery s aromatickým substituentem navázaným esterovými nebo etherovými vazbami, ve kterých má polymer stupeň substituce alespoň 0,1. Příkladné aromatické substituenty zahrnují benzoát, fenoxy a ethoxyfenyl. Aby takové polymery s aromatickými substituenty měly rovněž požadovanou rozpustnost ve vodě, je rovněž potřebné, aby na polymeru byly navázány dostatečné hydrofilní skupiny, jako je například hydroxypropylová skupina nebo funkční skupina karboxylové kyseliny. Takové skupiny karboxylové kyseliny mohou být k polymeru navázány etherovými vazbami, jako v případě karboxyethylových skupin, nebo mohou být navázány esterovými vazbami, jako v případě sukcinátových skupin. Skupina karboxylové kyseliny a aromatická skupina se mohou kombinovat do jediného substituentu, jak je to například v případě aromatických skupin substituovaných karboxylovou kyselinou, které mohou být navázány esterovými vazbami, které zahrnují ftalát, trimellitát, různé izomery kyseliny pyridindikarboxylové, tereftalát, isoftalát a alkyl-substituované deriváty těchto skupin. Příkladné aromatické skupiny substituované karboxylovou skupinou, která může být navázána prostřednictvím etherové vazby, zahrnují salicylovou kyselinu, alkoxybenzoové kyseliny, jako je například ethoxybenzoová kyselina nebo propoxybenzoová kyselina, různé izomery alkoxyftalové kyseliny, jako je například ethoxyftalová kyselina a ethoxyisoftalová kyselina a různé izomery alkoxynikotinové kyseliny, jako je například ethoxynikotinová kyselina a ethoxypikolinová kyselina.
Obzvláště vhodnou podskupinou celulózových ionizovatelných polymerů jsou takové, které mají funkční ·· 4444 • 4 44 4« *4 ··· 4 4 4 4 4 « • 4 44 4 4444 4 4 4 • · * · ·4 4 4 44 4
4444 44 44 44 44 44 aromatický substituent karboxylové kyseliny a rovněž alkylátový substituent. Příklady polymerů zahrnují acetátftalát celulózy, acetát-ftalát methylcelulózy, acetát-ftalát ethylcelulózy, acetát-ftalát hydroxypropylcelulózy, acetátftalát hydroxypropylmethylcelulózy, acetát-ftalát-sukcinát hydroxypropylcelulózy, propionát-ftalát celulózy, butyrátftalát hydroxypropylcelulózy, acetát-trimellitát celulózy, acetát-trimellitát methylcelulózy, acetát-trimellitát ethylcelulózy, acetát-trimellitát hydroxypropylcelulózy, acetát-trimellitát hydroxypropylmethylcelulózy, acetát— trimellitát-sukcinát hydroxypropylcelulózy, propionáttrimellitát celulózy, butyrát-trimellitát celulózy, acetáttereftalát celulózy, acetát-isoftalát celulózy, acetátpyridinkarboxylát celulózy, salicylová kyselina-acetát celulózy, hydroxypropylsalicylová kyselina-acetát celulózy, ethylbenzoová kyselina-acetát celulózy, hydroxypropylethylbenzoová kyselina-acetát celulózy, ethylftalová kyselinaacetát celulózy, ethylnikotinová kyselina-acetát celulózy a ethylpikolinová kyselina-acetát celulózy.
Další obzvláště potřebnou podskupinou celulózových ionizovatelných polymerů je taková, která má nearomatický karboxylátový substituent. Příkladné polymery zahrnují acetát-sukcinát hydroxypropylmethylcelulózy, sukcinát hydroxypropylmethylcelulózy, acetát-sukcinát hydroxypropylcelulózy, acetát-sukcinát hydroxyethylmethylcelulózy, sukcinát hydroxyethylmethylcelulózy a acetát-sukcinát hydroxyethylcelulózy.
Ještě více přednostními polymery jsou acetát-sukcinát hydroxypropylmethylcelulózy, acetát-ftalát celulózy, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, acetát-ftalát methylcelulózy, acetát-ftalát hydroxypropylcelulózy, acetát-trimellitát celulózy, acetát-tereftalát celulózy a acetát-isoftalát celulózy. Nejvíce přednostními polymery jsou acetát-sukcinát
99 «Η ·· ♦ · ♦ ··· 9 9 9
9 99 9 9 99 9 9 9 9 • · ··« 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 99 99 99 ·· 9 999 hydroxypropylmethylcelulózy, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, acetát-ftalát celulózy a acetát-trimellitát celulózy.
Pokud se o specifických polymerech diskutuje jako o vhodných pro použití ve směsích podle předloženého vynálezu, směsi takových polymerů mohou být rovněž vhodné. Tedy výraz „polymer zvyšující koncentraci je určen pro zahrnutí směsí polymerů kromě jednotlivých druhů polymeru.
Příprava kompozic
Kompozice podle předloženého vynálezu se mohou připravovat smícháním léčiva za sucha nebo za mokra nebo směsi léčiv s polymerem zvyšujícím koncentraci za účelem tvorby kompozice. Procesy smíchávání zahrnují fyzikální zpracování a rovněž granulaci za mokra a procesy potahování. Může se použít jakýkoliv způsob, který v podstatě nemění léčivo a polymer na molekulární disperzi.
Způsoby smíchávání zahrnují například konvekční smíchávání, střihové smíchávání a difúzní smíchávání. Konvekční smíchávání zahrnuje pohyb poměrně velkého množství materiálu z jedné části práškové vrstvy ke druhé pomocí čepelí nebo lopatek, rotačních šneků nebo převrácením práškové vrstvy. Střihové smíchávání se provádí, když se v materiálu, který se má míchat, tvoří kluzné plochy. Difúzní smíchávání zahrnuje výměnu polohy mezi jednotlivými částicemi. Toto smíchávání se může provádět za použití zařízení s kontinuálním nebo diskontinuálním provozem.
Čističi míchačky (například duplikátorové) jsou obvykle používaným zařízením pro diskontinuální způsob. Kontinuální míchání se může použít pro zlepšení stejnorodosti kompozice.
Pro přípravu kompozic podle předloženého vynálezu se může rovněž použít mletí. Mletí je mechanický proces snižování velikosti částic tuhých látek (rozmělnění). Protože ·· titi ti» »· 91 ti*titi • titi ·«· «ti ti • ti-»ti ti · ··« ti * ti • ti tititi titi tititi ti <
ti titi ·«·· titi·· • tititi titi titi titi titi ·· v některých případech může mletí měnit krystalickou strukturu a způsobovat chemické změny u některých materiálů, volí se obvykle podmínky mletí, které nemění fyzikální stav léčiva v tom smyslu, že léčivo a polymer se nemíchají na molekulární úrovni za tvorby disperze polymeru a léčiva. Nejběžnšjšími typy mlecích zařízení jsou rotační frézovací, kladivové, válcové a fluidní mlýny. Volba zařízení závisí na charakteristikách složek ve formě léčiva (například měkké, hrubé nebo drobivé). Pro některé z těchto procesů se mohou volit techniky mletí za sucha nebo za mokra, rovněž v závislosti na charakteristikách složek (například na stabilitě léčiva v rozpouštědle). Procesy mletí mohou sloužit současně jako procesy míchání, pokud jsou přiváděné materiály heterogenní. Běžné procesy míchání a mletí vhodné pro použití v předloženém vynálezu se kompletněji popisují v práci Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (3d Ed. 1986). Složky kompozic podle předloženého vynálezu se mohou rovněž kombinovat procesy granulace za sucha nebo za mokra, pokud podmínky granulace byly vybrány tak, aby neměnily podstatnou část léčiva na molekulární, disperzi polymeru a léčiva.
Kromě fyzikálních směsí popsaných výše může kompozice podle předloženého vynálezu vytvářet jakékoliv zařízení nebo soubor zařízení, které provádí dodávání léčiva ve formě se zlepšenou rozpustností a rovněž polymeru zvyšujícího koncentraci do prostředí použití. Tedy v případě orálního podávání savci může dávkovači formu tvořit vrstvená tableta, ve které jedna nebo více vrstev obsahuje formu léčiva se zlepšenou rozpustností a jedna nebo více vrstev obsahuje polymer zvyšující koncentraci. Alternativně může být dávkovači formou potažená tableta, ve které jádro tablety obsahuje formu léčiva se zlepšenou rozpustností a obal obsahuje polymer zvyšující koncentraci. Kromě toho forma • fe 4··· • fe fefe ·· ·· fefe· · fe · · * · fe fefefe · · fefefe fefefe • fefe fefefefe fefefefe • fefefe ·< fefe fe* ·· ·· léčiva se zlepšenou rozpustností a polymer zvyšující koncentraci mohou být ještě přítomné v odlišných dávkovačích formách, jako jsou například tablety nebo granule, a mohou se podávat současně nebo odděleně, pokud se forma léčiva se zlepšenou rozpustností a rovněž polymer zvyšující koncentraci podávají takovým způsobem, že léčivo a polymer mohou přijít do styku v prostředí použití. Když se forma léčiva se zlepšenou rozpustností a polymer zvyšující koncentraci podávají odděleně, obecně je přednostní dodávání polymeru před léčivem.
Množství polymeru zvyšujícího koncentraci vzhledem k množství léčiva přítomného ve směsi podle předloženého vynálezu závisí na léčivu a polymeru zvyšujícím koncentraci a může se velmi měnit od hmotnostního poměru léčiva k polymeru 0,1 do 5. Avšak ve většině případů je přednostní, aby poměr léčiva a polymeru byl větší než 0,05 a menší než 2,5 a často se zvýšení koncentrace léčiva nebo relativní biologické dostupnosti pozoruje při poměrech léčiva a polymeru 1 nebo méně nebo pro některá léčiva dokonce při 0,2 nebo méně. Minimální poměr léčiva a polymeru, který poskytuje uspokojivé výsledky, se mění v závislosti na léčivu a nejlépe se stanoví v testech rozpouštění in vitro a/nebo in vivo.
Obecně pro maximalizování koncentrace léčiva nebo relativní biologické dostupnosti léčiva jsou přednostní nižší poměry léčiva a polymeru. Při nízkých poměrech léčiva a polymeru je vhodný polymer zvyšující koncentraci dostupný v roztoku, aby zajistil inhibici srážení nebo krystalizace léčiva z roztoku, a tedy průměrná koncentrace léčiva je mnohem vyšší. Pro vysoké poměry léčiva a polymeru může být v roztoku nedostatek polymeru zvyšujícího koncentraci a snadněji může probíhat srážení nebo krystalizace léčiva.
Avšak množství polymeru zvyšujícího koncentraci, které se může použít v dávkovači formě, je často omezeno požadavky na
• · · celkovou hmotnost dávkovači formy. Například, když je požadováno orální dávkování pro lidi, pří nízkých poměrech léčiva a polymeru může být celková hmotnost léčiva a polymeru nepřijatelně velká pro dodání požadované dávky v jednotlivé tabletě nebo kapsli. Tedy často je nezbytné použití poměrů léčiva a polymeru, které jsou menší než optimální v specifických dávkovačích formách, pro poskytnutí dostatečné dávky léčiva v dávkovači formě, která je dostatečně malá, aby se snadno dodávala do prostředí použití.
Excipienty a dávkovači formy
I když hlavními složkami přítomnými v kompozicích podle předloženého vynálezu jsou pouze léčivo, které se má podávat ve své formě se zlepšenou rozpustností, a polymer (polymery) zvyšující koncentraci, může být užitečné zahrnutí dalších excipientů do kompozice. Tyto excipienty se mohou využít se směsí léčiva a polymeru za účelem formulování směsi na tablety, kapsle, suspenze, prášky pro suspenze, krémy, transdermální náplasti, depotní formy a podobně. Léčivo a polymer zvyšující koncentraci se mohou přidávat k dalším složkám dávkovači formy v podstatě jakýmkoliv způsobem, který podstatně nemění léčivo. Kromě toho, jak se popisuje výše, léčivo ve své formě se zlepšenou rozpustností a polymer zvyšující koncentraci se mohou smíchat s excipienty odděleně za vzniku různých granulí nebo vrstev nebo obalů nebo jader nebo dokonce oddělených dávkovačích forem.
Velmi užitečnou třídou excipientů jsou povrchově aktivní látky. Vhodné povrchově aktivní látky zahrnují mastné kyseliny a alkylsulfonáty; komerční povrchově aktivní látky, jako je například benzethaniumchlorid (HYAMINE® 1622, dostupný od firmy Lon,za, lne., Fairlawn, N. J.) ; DOCUSATE SODIUM (dostupný od firmy Mallinckrodt Spec. Chem., St. Louis, MO) ; polyoxyethylenethery esterů sorbitanu s mastnými kyselinami • · (TWEEN , dostupný od firmy ICI Americas lne., Wilmington, DE) ; LIPOSORB® P-20 (dostupný od firmy Lipochem lne., Patterson NJ) ; CAPMUL® POE-O (dostupný od firmy Abitec Corp.,
Janesville, Wl) a přírodní povrchově aktivní látky, jako je například sodná sůl kyseliny taurocholové, l-palmitoyl-2oleoyl-sn-glycero-3-fosfocholin, lecitin a další fosfolipidy a monoacylglyceroly a diacylglyceroly. Takové látky se mohou výhodně používat pro zvýšení rychlosti rozpouštění podporováním zvlhčování, a tím zvýšením maximální koncentrace rozpuštěné látky, a rovněž pro inhibici krystalizace nebo srážení léčiva interakcí s rozpuštěným léčivem mechanismem, jako je například tvorba komplexů, tvorba inkluzních komplexů, tvorba micel nebo adsorpce na povrch pevného léčiva krystalického nebo amorfního. Tyto povrchově aktivní látky mohou představovat až do 5 % hmotn. kompozice.
Přidání mofifikátorů pH, jako jsou například kyseliny, zásady nebo pufry, může být rovněž užitečné pro zpomalování rozpouštění kompozice (například kyseliny, jako je kyselina citrónová nebo kyselina jantarová, když je polymer aniontový) nebo alternativně pro zvyšování rychlosti rozpouštění kompozice (například zásady, jako je acetát sodný nebo aminy, když je polymer aniontový).
Jako součást kompozice samotné nebo prostřednictvím granulace za mokra nebo mechanicky nebo jinými způsoby se mohou přidávat rovněž běžné matricové materiály, komplexotvorná činidla, solubilizátory, plniva, rozvolňovadla (dezintegrátory) nebo pojivá. Tyto látky mohou představovat až 90 % hmotn. kompozice.
Příklady matricových materiálů, plniv nebo ředidel zahrnují laktózu, mannitol, xylitol, mikrokrystalickou celulózu, fosforečnan vápenatý a škrob.
···· ·· ♦· ·· ·· ··
Příklad rozvolňovadel zahrnují sodný glykol-át škrobu, alginát sodný, sodnou sůl kařboxymethylcelulózy, methylcelulózu a sodnou sůl kroskarmelózy.
Příklady pojiv zahrnují methylcelulózu, mikrokrystalickou celulózu, škrob a gumy, jako je například guarová guma a tragant. . /
Příklady mazadel zahrnují stearát hořečnatý a stearát vápenatý.
V kompozicích podle předloženého vynálezu se mohou využívat další běžné formy excipientů včetně excipientů dobře známých v oboru. Obecně se mohou pro obvyklé účely a v typických množstvích bez nepříznivého ovlivňování vlastností kompozic používat excipienty, jako jsou například pigmenty, lubrikanty, příchuti a podobně. Tyto excipienty se mohou použít za účelem formulování kompozice na tablety, kapsle, suspenze, prášky pro suspenze, krémy, transdermální náplasti a podobně.
Kompozice podle předloženého vynálezu se mohou používat v široké rozmanitosti dávkovačích forem pro podávání léčiv. Příklady dávkovačích forem jsou prášky nebo granule, které se mohou orálně brát suché nebo rekonstituované přidáním vody za vzniku pasty, kaše, suspenze nebo roztoku; tablety; kapsle; multičásticové formy; a pilulky. S kompozicemi podle předloženého vynálezu se mohou smíchat, mlít nebo granulovat různé přísady za vzniku materiálu vhodného pro výše uvedené dávkovači formy.
V jistých případech celková dávkovači forma nebo částice, granule nebo kuličky, které tvoří dávkovači formu, mohou mít lepší charakteristiky, pokud jsou obaleny enterickýcm polymerem za účelem zabraňování nebo zpomalování rozpouštění, dokud dávkovači forma neopustí žaludek. Příklady enterických obalovacích materiálů zahrnují HPMCAS, HPMCP,
CAP, CAT, polymethakryláty s funkčními skupinami karboxylové • · • · kyseliny a polyakryláty s funkčními skupinami karboxylové kyseliny.
Kompozice podle předloženého vynálezu se mohou podávat v dávkovači formě s řízeným uvolňováním. V takové dávkovači formě je kompozice léčiva ve formě se zlepšenou rozpustností a polymeru zvyšujícího koncentraci včleněna do erodovatelné polymerní matrice (skeletu). Erodovatelnou matricí se rozumí ve vodě erodovatelná (odbouratelná) nebo ve vodě bobtnající nebo ve vodě rozpustná v tom smyslu, že je buď erodovatelná nebo bobtnavá nebo rozpustná v čisté vodě nebo za přítomnosti kyseliny nebo zásady pro ionizování polymerní matrice dostatečně pro způsobení eroze nebo rozpuštění. Erodovatelná polymerní matrice při kontaktu s vodným prostředím použití nasává vodu a vytváří ve vodě nabobtnaný gel nebo „matrici, která zadržuje směs léčiva se zlepšenou rozpustností a polymeru zvyšujícího koncentraci. Ve vodě nabobtnaná matrice se postupně odbourává, bobtná, rozpadává se nebo rozpouští v prostředí použití, a tím řídí uvolňování směsi léčiva do prostředí použití.
Alternativně se kompozice podle předloženého vynálezu mohou podávat prostřednictvím neerodovatelné matrice nebo se do ní mohou zabudovat.
Alternativně se směs léčiva podle předloženého vynálezu může dodávat za použití obalené osmotické dávkovači formy s řízeným uvolňováním. Tato dávkovači forma má dvě složky: a) jádro, které obsahuje osmotický prostředek a léčivo ve formě se zlepšenou rozpustností a polymer zvyšující koncentraci buď smíchané, nebo v oddělených částech jádra; a b) nerozpustný a neerodovatelný obal obklopující jádro, přičemž tento obal řídí pronikání vody do jádra z vodného prostředí použití, aby se zajistilo uvolňování léčiva extruzí částí nebo celého jádra do prostředí použití. Osmotickým prostředkem nacházejícím se v jádře tohoto útvaru může být ve .vodě
• · · · • · · • · · · · • · • · • · · · bobtnavý hydrofilní polymer, osmogen nebo osmotický prostředek. Obal je přednostně polymerní, vodu propouštějící a má alespoň jeden otvor pro dodávání.
Alternativně se směs léčiva podle předloženého vynálezu může podávat prostřednictvím obalené hydrogelové dávkovači formy s řízeným uvolňováním, která má tři složky: a) kompozici obsahující léčivo ve formě se zlepšenou rozpustností, b) ve vodě bobtnající kompozici, přičemž tato ve vodě bobtnající kompozice je v oddělené části v jádře tvořeném kompozicí obsahující léčivo a ve vodě bobtnající kompozicí, a c) obal obklopující jádro, který propouští vodu, je ve vodě nerozpustný a má alespoň jeden otvor pro dodávání. Při používání jádro nasává vodu přes obal, ve vodě bobtnající kompozice nabobtnává a zvyšuje se tlak v jádře a kompozice obsahující léčivo se fluidizuje. Protože obal zůstává neporušený, kompozice obsahující léčivo se vytlačuje ven otvorem pro dodávání do prostředí použití. Polymer zvyšující koncentraci se může dodávat v oddělené dávkovači formě, může být začleněn v kompozici obsahující léčivo nebo může tvořit celý obal nebo část obalu použitého pro dávkovači formu.
Když je formou léčiva se zlepšenou rozpustností roztok nebo suspenze léčiva ve vodné nebo organické kapalině, kompozice se může podávat prostřednictvím měkkých želatinových nebo tvrdých želatinových kapslí, které jsou dobře známy v tomto oboru. Tyto dávkovači formy obsahují vnější pouzdro z měkké ve vodě rozpustné nebo tvrdé želatiny, které zapouzdřuje vehikulum, ve kterém je rozpuštěné a/nebo suspendované léčivo. Příklady vehikul použitých pro tyto účely jsou uvedeny výše. Zde může být polymer zvyšující koncentraci rozpuštěn nebo suspendován ve vodné nebo organické kapalině. Alternativně může být vnější pouzdro z měkké nebo tvrdé želatiny potaženo polymerem zvyšujícím koncentraci nebo může být z tohoto polymeru vyrobeno.
0 0 0 0« • · • 0
000« «·
Alternativně se kompozice podle předloženého vynálezu mohou podávat společně v tom smyslu, že léčivo ve své formě se zlepšenou rozpustností se může podávat odděleně od polymeru zvyšujícího koncentraci, ale ve stejném obecném časovém režimu jako polymer zvyšující rozpustnost. Tedy léčivo ve formě se zlepšenou rozpustností se může podávat například ve své vlastní dávkovači formě, která se podává přibližně ve stejné době jako polymer zvyšující koncentraci, který je v oddělené dávkovači formě. Pokud se podávají odděleně, je obecně přednostní podávání léčiva v jeho formě se zlepšenou rozpustností a také polymeru zvyšujícího koncentraci během 60 minut navzájem za sebou tak, aby byly přítomny spolu v prostředí použití. Když se nepodávají současně, polymer zvyšující koncentraci se podává přednostně před léčivem ve formě se zlepšenou rozpustností.
Kromě výše uvedených přísad nebo excipientů je teoreticky užitečné použití jakýchkoliv běžných materiálů a postupů přípravy vhodných dávkovačích forem za použití kompozic podle předloženého vynálezu, známých odborníkům v tomto oboru.
Další znaky a provedení předloženého vynálezu budou zřejmé z následujících příkladů, které se uvádějí spíše pro ilustraci předloženého vynálezu než pro omezování jeho určeného rozsahu.
Příklady provedení vynálezu
Příklady 1 až 3
Tyto příklady demonstrují kompozici obsahující směs amorfního léčiva a polymeru zvyšujícího koncentraci a také test in vitro rozpouštění známý jako mikrocentrifugační metoda. Tato metoda se použila pro testování rozpouštění směsí acetátu-sukcinátu hydroxypropylmethylcelulózy MF • · • · · · ·· · ·· · • · · · · · · · · ···· · · ··· · · · ····*··* ·..··..· ······.· kvality (HPMCAS-MF, obsahující 23,4 % methoxy, 7,2 % hydroxypropoxy, 9,4 % acetylu, 11,0 % sukcinoylu; s průměrnou molekulovou hmotností 10 000 až 20 000, vyrobený firmou Shin Etsu) a amorfního [(1S)-benzyl-3-((3R,4S)-dihydroxypyrrolidin-1-yl)-(2R)-hydroxy-3-oxypropyl]amidu kyseliny 5-ehlor-lHindol-2-karboxylové (inhibitor glykogenfosforylázy) (léčivo 1) . Maximální koncentrace léčiva 1 Cmax pro amorfní formu v MFD roztoku s pH 6,5 je 270 μg/ml, zatímco Cmax krystalické formy je pouze 160 μg/ml.
Amorfní léčivo (zde forma se zlepšenou rozpustností) se připravila přidáním 10 g léčiva 1 ke 118 g acetonu a 6,2 g vody. Rozpouštědlo se z tohoto roztoku rychle odstranilo sušením pomocí rozprašování. Během sušení pomocí rozprašování se roztok léčiva umístil do tlakové nádoby, která dávkovala roztok léčiva kontrolovanou rychlostí do komerční rozprašovací sušičky (Mobile Minor Hi-Tec for Non-Aqueous Feed Spray Dryer, vyrobená firmou Niro A/S, Soburg, Dánsko). Rozprašovací sušička Niro obsahuje rozprašovač s tryskou pro dvě tekutiny, který je namontován ve vrchní části sušicí komory. Do trysky se přiváděl rozprášený plynný dusík s tlakem 270 kPa a roztok léčiva se přiváděl rychlostí 197 g/min. Sušicí plyn (dusík zahřátý na 197 °C) se přiváděl do sušicí komory přes přívodní potrubí, které obklopuje trysku pro dvě tekutiny. Materiál vysušený rozprašováním se odváděl z komory se sušicím plynem přes dopravní potrubí a přecházel do cyklonu. V horní části cyklonu prostřednictvím výfukového otvoru unikal dusík a odpařené rozpouštědlo. Materiál vysušený rozprašováním se shromáždil v kanistru. Materiálem byl suchý, bílý, v podstatě amorfní prášek. Výtěžek amorfního léčiva byl 43 %.
V boxu s kontrolovanou teplotou 37 °C se odvážilo přesně 3,6 mg amorfního léčiva 1 do osmi prázdných mikrotitračních zkumavek (polypropylen, Sorenson Bioscience, lne.).
* ··· ·· «4 44 ·· ··
Teoretická maximální přesycená koncentrace sloučeniny v roztoku byla 2000 gg/ml (3,6 mg léčiva [1000 gg/l mg]/l,8 ml = 2000 gg/ml). (Teoretická maximální přesycená koncentrace, která je zkrácena na teoretická CmaX, představuje koncentraci v případě, že veškerá sloučenina byla rozpuštěna). Testy se prováděly dvojmo.
Kontrola 1 obsahovala pouze amorfní léčivo 1 ve zkumavkách 1 a 2. Pro příklad 1 se do zkumavek 3 a 4 přidalo 1,2 g HPMCAS-MF. Pro příklad 2 se do zkumavek 5 a 6 přidalo 3,6 mg HPMCAS-MF. Pro příklad 3 se do zkumavek 7 a 8 přidalo 10,8 mg HPMCAS-MF. Tyto čtyři skupiny vzorků představovaly kontrolu 1 amorfního léčiva a kompozice 1, 2 a 3 s poměrem léčiva a polymeru 3:1Λ 1:1 a 1:3.
V čase 0 se do každé zkumavky při 37 °C přidalo 1,8 ml roztoku PBS (8,2 mM NaCl, 1,1 mM Na2HPO4, 4,7 mM KH2PO4, pH 6,5, 290 mOsm/kg). Centrifugační zkumavky se uzavřely a spustil se časovač. Zkumavky se potom 60 sekund kontinuálně míchaly při nejvyšší rychlosti míchačky Fisher Vortex Genie 2. Zkumavky se potom přenesly do centrifugy (Marathon, Model Micro A) a potom centrifugovaly při 13 000 g 60 sekund.
V čase 4 minuty se ze supernatantu zbaveného pevných látek pipetou oddělil 50 μΐ vzorek do centrifugačních zkumavek. Pevné látky v centrifugační zkumavce se resuspendovaly kontinuálním mícháním vzorku ve vortexové míchačce během 30 sekund. Centrifugační zkumavka se vrátila do centrifugy a ponechala stát nerušeně, dokud se nevybral další vzorek.
Každý vzorek se centrifugoval, testoval a resuspendoval, jak se popisuje výše. Každý vzorek se zředil přidáním 50 μί supernatantu k 250 μί methanolu a koncentrace sloučeniny se stanovila vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) (Hewlett Packard 1100, kolona Zorbax SB C18, 35 % acetonitrilu (ACN)/65 % H2O, absorbance měřená při 297 nm spektrofotometrem s diodovým polem).
« · · ··· · · * • ··· · · ··· · · · · · · · · · ··· · · • · · · · · · · · · · ···· ·· ·· »· ·· ··
Vzorky se odebíraly po 4, 10, 20, 40, 90, 180 a 1200 minutách, jak se popisuje výše, analyzovaly a vypočítala se koncentrace sloučeniny. Údaje jsou shrnuty v tabulce 1.1.
Každý z příkladů 1 až 3 podporuje koncentraci léčiva v roztoku vyšší než rovnovážná koncentrace poskytovaná kontrolou 1 déle než 20 hodin (1200 minut).
Tabulka 1.1
Čas (min) [Léčivo 1] (gg/ml)
Kontrola 1 (léčivo samotné) 1 (3:1 léčivo 1 : HPMCAS-MF) 2 (1:1 léčivo 1 : HPMCAS-MF) 3 (1:3 léčivo 1 : HPMCAS-MF)
4 574 714 754 998
10 507 736 739 1032
20 286 695 835 1064
40 217 690 845 1132
90 187 728 897 1184
180 208 683 917 1301
1200 203 440 626 1377
Vypočítala se dosažená maximální koncentrace léčiva (Cmax), plocha rozpouštění pod křivkou zobrazující koncentraci léčiva 1 proti času od 0 do 90 minut (AUCgo) a koncentrace po 20 hodinách nebo 1200 minutách (C1200) a zaznamenala do tabulky 1.2 společně s teoretickou Cmax. Teoretická Cmax je koncentrace léčiva, která by se získala, pokud by se rozpustilo celé množství léčiva 1, tj. celková hmotnost účinného léčiva dávkovaného do testovaného roztoku v gg dělená celkovým objemem testovaného roztoku v ml. Jak je zřejmé, Cmax pro příklad 1, 2 a 3 byla 1,28-krát, 1,6-krát a 2,4-krát vyšší než Cmax pro amorfní léčivo samotné (kontrola 1) , zatímco AUC90 pro příklady 1, 2 a 3 byla 2,7-krát, 3,0-krát a 4,2-krát vyšší než AUC90 pro amorfní léčivo samotné (kontrola 1).
• · ·· • · · • · ·· ·*··
Tabulka 1.2
Příklad c ^max (gg/ml) AUC90 (min*gg/ml) C1200 (pg/ml) Teoretická c '-'max (gg/ml)
Kontrola 1 (léčivo samotné) 574 23500 203 2000
1 (3:1 léčivo 1 HPMCAS-MF) 736 62200 440 2000
2 (1:1 léčivo 1 HPMCAS-MF) 917 74200 626 2000
3 (1:3 léčivo 1 HPMCAS-MF) 1377 98400 1377 2000
Příklad 4
Tento příklad demonstruje jinou kompozici amorfního léčiva 1 a polymeru zvyšujícího koncentraci. Amorfní léčivo 1 se připravilo podle popisu v příkladu 1 a rozpouštění se měřilo pro orální prášek pro konstituční (OPC) suspenzi v testu in vitro známém jako „transferový test v gastrickém pufru a PBS. Tento test napodobňuje orální podávání dávkovači formy OPC vystavením působení malého objemu kyselé tekutiny (gastrický pufr) po dobu 30 minut a potom vystavením působení roztoku PBS (intestinální pufr).
Pro tyto testy se do 500 ml rozpouštěcí baňky při 37 °C přidalo 40 ml gastrického pufru (0,084 M HCI, 0,058 M NaCl, 700 kPa, pH 1,2). Kontrola 2 sestávala z 0,6 g amorfního léčiva 1. Příklad 4 sestával z 0,6 g amorfního léčiva 1 a 1,8 g HPMCAS-MF. Složky kontroly 2 a příkladu 4 se odvážily do OPC lahviček a do každé lahvičky se přidalo 15 ml 2% (hmotn.) Tweenu 80. Každý roztok se míchal 2 minuty. Do každé OPC
4 44
4 4 • 4 44 •4 4444 • 4 44 • 4 4 • 4 4 4 4
4444 44 4 4 44 44 44 lahvičky se přidala deionizovaná voda (105 ml), každá lahvička se dvakrát převrátila a obsahy se přidaly do jednotlivých rozpouštěcích baněk. Každá OPC lahvička se vypláchla do jednotlivé rozpouštěcí baňky dvakrát, pokaždé za použití 60 ml deionizované vody. Každá rozpouštěcí baňka se 30 minut míchala při 100 ot./min a po 25 minutách se z každé baňky odebral vzorek. PO 30 minutách míchání se z každé baňky rozpouštěcí přidalo 0,55 ml 10% NaOH a 200 ml 2,5x PBS (PBS roztok s 2,5-násobnou koncentrací standardního pufru). pH roztoku v každé baňce se nastavilo na 6,5 pomocí 10% NaOH.
Vzorky se odebíraly po 4, 10, 20, 40, 90, 180 a 1200 minutách po nastavení pH na 6,5. Provádělo se to odebráním čtyř kapek z každé rozpouštěcí baňky a přenesením kapek do mikrocentrifugační zkumavky. Vzorky se centrifugovaly 1 minutu při 13.000 g. Supernatant (50 μΐ) se odstranil a přidal k 250 μΐ methanolu v HPLC lahvičce. Koncentrace léčiva se měřily za použití HPLC. Výsledky jsou znázorněny v tabulce 2.1.
Tabulka 2.1
Čas (min) [Léčivo 1] (gg/ml)
Kontrola 2: (léčivo 1 samotné) Přiklad 4 (1:2 léčivo 1 HPMCAS-MF)
0 720 427
4 359 857
10 357 880
20 325 893
40 291 886
90 263 923
180 251 765
1200 237 528
♦ · · ·· ·· • 4 4
444 • 4 • 4 4444 • 4 4 4 4 • 444 444 • 4 4 4 4 4 4 • 4 44
Cmax, AUCigo (AUC vypočítaná od 0 do 180 minut) , C1200 a. teoretická Cmax jsou znázorněny v tabulce 2.2.
Tabulka 2.2
Příklad Cmax (gg/ml) auc180 (min*gg/ml) C1200 (gg/ml) Teoretická. c '-•max (gg/ml)
Kontrola 2 (léčivo 1 samotné) 720 50800 237 1250
Příklad 4 (1:2 léčivo 1: HPMCAS-MF) 923 155600 528 1250
Jak znázorňují údaje, Cmax pro příklad 4 sestávající z amorfního léčiva s polymerem HPMCAS-MF byla 1,28-krát vyšší než u kontroly 2 sestávající z amorfního léčiva samotného, zatímco AUCigo pro příklad 4 byla 3-krát vyšší než AUCiso pro kontrolu 2.
Příklady 5 až 9
Tyto příklady demonstrují kompozice amorfního léčiva 1 smíchaného v různých poměrech s polymerem zvyšujícím koncentraci. Amorfní léčivo 1 (15 mg) se přidalo do mikrocentrifugačních zkumavek obsahujících 1,5 ml PBS roztoku a měnící se koncentrace HPMCAS-MF. Uskutečňování rozpouštění se měřilo při 37 °C za použití mikrocentrifugačního způsobu popsaného v příkladu 1. Koncentrace léčiva se měřila v době 1,5 hodiny a 20 hodin pro každou koncentraci polymeru. Výsledky jsou znázorněny v tabulce 3.
·· ··»·
ΦΦ φφ ·Φ φφ • φ φ φ · · φ φ φ • ··· φ φ φφφ φφφ • φ φφφ φφ φφφ φ φ • φφ φφφφ φφφφ ···· φφ φφ φφ φφ φφ
Tabulka 3
Příklad Léčivo 1 : HPMCAS-MF poměr (hmotn.:hmotn.) [Léčivo] 1,5 hod (gg/ml) [Léčivo] 20 hod (gg/ml)
Kontrola 3 žádný HPMCAS-MF 224 196
5 20:1 447 289
6 10:1 487 293
7 5:1 4928 1550
8 1:1 7453 5431
9 1:2 8099 7451
Údaje v tabulce 3 znázorňují, že dokonce při nízkých koncentracích polymeru, se pozorovalo jisté zvýšení koncentrace. Avšak tento účinek se zvyšoval se snížením hmotnostního poměru léčivo:polymer. To ukazuje, že pro maximalizování zvýšení koncentrace musí být v kompozici přítomný polymer v dostatečném množství.
Příklady 10 a 11
Tyto příklady demonstrují kompozice léčiva v dobře rozpustné solné formě (formě se zlepšenou rozpustností) a polymeru zvyšujícího rozpustnost. Jak se uvedlo v části popisující léčiva se zlepšenou rozpustností, laktát sertralinu (léčivo 2) je rozpustnou solnou formou antidepresíva laktátu sertralinu. Rozpustnost laktátu sertralinu je 256 mg/ml (vypočteno za použití molární hmotnosti volné zásady, která je 306 g/mol), zatímco rozpustnost hydrochloridové soli je pouze 3 mg/ml (vypočteno za použití molární hmotnosti volné zásady) , přičemž obě byly měřeny při pH 3.
Při těcht.o testech se k 0,9 ml HPLC vody v každé ze šesti mikrocentrifugačních zkumavek přidalo 1,8 mg laktátu sertralinu. Pro kontrolu 4 se do zkumavek 1 a 2 přidalo 0,9 • titi ti titi • ·· ti ti • ti • ti • ti tititi* • ti ti ti ti ti titi ti • ♦ ti ti • ti ·♦ ml 2x PBS (PBS roztok s 2-násobnou koncentraci standardního pufru) nastaveného na pH 8,0. V příkladu 10 se do zkumavek 3 a 4 přidalo 0,9 ml 2x PBS (pH 8,0) obsahujícího 3,6 mg HPMCAS-MF. V příkladu 11 se do zkumavek 5 a 6 přidalo 0,9 ml 2x PBS (pH 8,0) obsahujícího 3,6 mg CAT. Kontrola 4 neobsahovala žádný polymer zvyšující koncentraci.
Charakteristiky rozpouštění se měřily při 37 °C za použití mikrocentrifugační metody popsané v příkladu 1.
Vzorky se odebíraly po 4, 10, 20, 40, 90 a 180 minutách, jak se popisuje v příkladu 1. Vzorky se zředily v 35% Η2<0/65% ACN (objem/objem) a analyzovaly pomocí HPLC. Mobilní fází byl 35% (objem.) 0,025 M triethylamin s 0,05M kyselinou octovou v HPLC vodě v ACN. Použitou analytickou kolonou byla Phenomenex ODS 20 a koncentrace léčiva se stanovila za použití detekce s diodovým polem při 230 nm. Výsledky mikrocentrifugačního testu jsou znázorněny v tabulce 4.1.
Tabulka 4.1
Čas (min) [Léčivo 2] (gg/ml)
Kontrola 4 (léčivo 2 samotné) Přiklad 10 (1:2 léčivo 2 : HPMCAS-MF) Přiklad 11 (1:2 léčivo 2: CAT)
4 101 617 456
10 89 550 376
20 72 459 321
40 67 413 286
90 63 373 283
180 60 341 245
Tyto údaje znázorňují, že u kompozic obsahujících polymer zvyšující koncentraci byla maximální koncentrace léčiva 2 4,5-krát až 6,1-krát vyšší než u kontroly 4.
* 4
4 4*4 4 « · • · 44 • · 4 4 4 4
4 444 444 ♦ 4 444 44 444 4 4 • · ♦ 4444 >444
4444 44 >4 44 44 44
Tabulka 4.2
^-umax auc180 Teoretická
Příklad (gg/ml) (min*μg/ml) c ^max (gg/ml)
Kontrola 4 (léčivo 2 samotné) 101 11700 1000
10 (1:2 léčivo 2: HPMCAS-MF) 617 70300 1000
11 (1:1 léčivo 2: CAT) 456 50900 1000
Tabulka 4.2 znázorňuje, že AUCigo pro kompozici obsahující HPMCAS-MF byla 6,0-krát větší než pro kontrolu 4 a AUCieo pro kompozici obsahující CAT byla 4,4-krát větší než pro kontrolu 4.
Příklady 12 až 14
Tyto příklady demonstrují kompozici obsahující léčivo ve formě dobře rozpustné soli (zde forma se zlepšenou rozpustností) a polymer zvyšující koncentraci. Mesylát ziprasidonu (léčivo 3) je rozpustná solná forma antipsychotického prostředku ziprasidonu. V těchto testech se 0,5 mg léčiva přidalo do každé z 8 mikrocentrifugačních zkumavek. Pro kontrolu 5 se do zkumavek 1 a 2 nepřidal žádný polymer zvyšující koncentraci. V příkladu 12 se do zkumavek 3 a 4 přidal 1,0 mg CAT. V příkladu 13 se do zkumavek 5 a 6 přidal 1,0 mg CAP (kvalita NF od firmy Eastman Fine Chemical of Kingsport, Tennessee). V příkladu 14 se do zkumavek 7 a 8 přidal 1,0 mg HPMCP (kvalita NF od firmy Eastman Chemical Company).
Charakteristiky rozpouštění se měřily při 37 °C za použití mikrocentrifugační metody popsané v příkladu 1. V »4 44 • · 4
4 44
4
4 4 94 *· 4*44
44
4 4 4 4 * • · 444 · 4 4
4 4 4 4 4 4 4
94 44 44 každém testu se 0,616 mg léčiva 3 přidalo do mikrocentrifugační zkumavky. V čase 0 se do každé zkumavky přidalo 1,8 ml PBS. Koncentrace léčiva se měřila za použití HPLC s mobilní fází 60 % objem. 0,02 Μ KH2PO4, pH 3,0 v ACN a detekce s diodovým polem při 254 nm. Výsledky rozpouštění jsou znázorněny v tabulce 5.1.
Tabulka 5.1
Čas (min) [Léčivo 3] (gg/ml)
Kontrola 5 (léčivo 3 samotné) Přiklad 12 (1:2 léčivo 3 : CAT) Přiklad 13 (1:2 léčivo 3 : CAP) Přiklad 14 (1:2 léčivo 3 : HPMCP
10 3 23 18 22
20 11 23 21 18
40 6 11 22 6
90 7 6 25 6
180 1 5 23 12
Tabulka 5.2 uvádí Cmax, AUCi80 a teoretickou Cmax. Cmax v příkladech 12 až 14 byla 2,0-krát až 2,3-krát vyšší než u kontroly 5, zatímco AUCiso v příkladech 12 a 13 byla 1,6-krát až 4-krát vyšší než u kontroly 5.
• r ·* ♦« ·· ·· • · * · * · fe · t » ·,♦ » · ··» 9 9 1 · 9 1 9 1 · ' · · · · ·<«· 0« ·« 11 11 11
Tabulka 5.2
Příklad Cjnax (gg/ml) AUCi8o (min*pg/ml) Teoretická o Omax (pg/ml)
Kontrola 5 (léčivo 3 samotné) 11 1000 342
12 (1:2 léčivo 3 : CAT) 23 1600 342
13 (1:2 léčivo 3 : CAP) 25 4000 342
14 (1:2 léčivo 3 : HPMCP) 22 1600 342
Příklady 15 a 16
Tyto příklady demonstrují kompozice léčiva v krystalickém stavu s vysokou energií (zde forma se zlepšenou rozpustností) a polymeru zvyšujícího koncentraci. Mesylátová sůl inhibitoru epidermálního růstového faktoru receptoru tyrosinkinázy (inhibitoru EGFR-TK) [6, 7-bis-(2methoxyethoxy) chinazolin-4-yl]- (3-ethinylfenyl) aminu (léčivo 4) se izolovala v různých polymorfních formách s odlišnou rozpustností. Například forma „A má rozpustnost 102 ggA/ml ve vodě, zatímco forma „C má rozpustnost 28 ggA/ml. Tyto polymorfní formy jsou metastabilními formami, které se mohou rychle navzájem přeměňovat s více stabilními formami za dosažení nižší rovnovážné koncentrace v prostředí použití.
V těchto příkladech se studovala polymorfní forma „A.
V těchto testech se 2,5 mg polymorfní formy „A léčiva 4 přidalo do každé ze 6 mikrocentrifugačních zkumavek. Pro kontrolu 6 se do zkumavek 1 a 2 nepřidal žádný polymer •r ···· » « · » · « » · · ► · · · ·* • · * • ·»· • · » ····*»** zvyšující koncentraci. V příkladu 15 se do zkumavek 3 a 4 přidalo 1,2 mg HPMCAS-MF. V příkladu 16 se do zkumavek 5 a 6 přidalo 1,2 mg HPMCP.
Charakteristiky rozpouštění se měřily při 37 °C za použití mikrocentrifugační metody. V čase 0 se do zkumavek 1 až 6 přidalo 1,8 ml PBS. Koncentrace léčiva se měřila za použití HPLC. Mobilní fází byla směs (55:45 (objem/objem)) 0,2% (hmotn.) kyseliny trifluoroctové nastavené na pH 3,0 pomocí hydroxidu amonného v HPLC vodě a směs acetonitrilu a isopropylalkoholu (85:15 (objem/objem)). Analytickou kolonou byla Inertsil C8 a koncentrace léčiva se stanovila za použití detekce s diodovým polem při 252 nm. Výsledky testů rozpouštění jsou znázorněny v tabulce 6.1.
Tabulka 6.1
Čas (min) [Léčivo 4] (gg/ml)
Kontrola 6 (léčivo 4 samotné) Příklad 15 (2,1:1 léčivo 4 : HPMCAS-MF) Příklad 16 (2,1:2 léčivo 4 : HPMCP)
4 17 287 164
10 18 113 41
20 21 34 32
40 14 36 44
90 18 29 49
1200 10 32 121
Tabulka 6.2 znázorňuje, že Cmax pro kompozici obsahující HPMCAS-MF (příklad 15) byla 1.3,7-krát vyšší než pro kontrolu 6, zatímco AUCgo byla 3,2-krát vyšší než pro kontrolu 6. Cmax pro kompozici obsahující HPMCP (příklad 16) byla 7,8-krát vyšší než pro kontrolu 6, zatímco AUCg0 byla 2,9-krát vyšší než u kontroly 6.
• · · · • · · · • · ·· · • · · · · · 4
4 4 · 4 4 ••44 ·· 44 • ·· ·
Tabulka 6.2
Příklad Cmax (μς/κιΐ) AUC90 (ιπίη*μς/πι1) Cl200 (gg/ml) Teoretická Cmax (gg/ml)
Kontrola 6 (léčivo 4 samotné) 21 1500 10 1391
15 (2,1:1 léčivo 4 : HPMCAS-MF) 287 4800 32 1391
16 (2,1:1 léčivo 4 : HPMCP) 164 4400 121 1391
Příklad 17
Tento příklad demonstruje solubilizátor smíchaný s léčivem jako formu léčiva se zlepšenou rozpustností. Rozpustnost hydrochloridu sertralinu (léčivo 5) při 37 °C se stanovila při pH 3,1 ve vodě (nastavené na pH 3,1 pomocí kyseliny octové) a v nasycené kyselině citrónové při stejném pH. Jak se znázorňuje v tabulce 7.1, rozpustnost léčiva 5 byla výrazně zvýšena v přítomnosti kyseliny citrónové za poskytnutí faktoru zlepšení rozpustnosti 9,3. Tedy kyselina citrónová je vynikajícím solubilizátorem pro léčivo 5.
Tabulka 7.1
Forma léčiva Sertralin.HC1 (mg/ml)
Léčivo 5 3
Léčivo 5 v nasycené kyselině citrónové 28
ββ «0 00 0 0 0
· 0 0 0 ·
000 0 0
0 • 0 0 0 ·· 0000
Pro příklad 17 se připravil roztok obsahující 1000 gg/ml léčiva 5, 500 gg/ml kyseliny citrónové a 1000 gg/ml HPMCAS-MF ve fosfátovém pufru (pH 7,9). Pro kontrolu 7 se připravil roztok neobsahující žádný polymer zvyšující koncentraci.
Charakteristiky rozpouštění se měřily při 37 °C za použití mikrocentrifugační metody popsané v příkladu 1.
Vzorky se odebíraly po 15, 30, 60, 120 a 240 minutách, jak se popisuje v příkladu 1, a analyzovaly na léčivo 5 za použití stejného postupu jako v příkladu 10. Výsledky těchto testů jsou uvedeny v tabulce 7.2 a s různými vypočtenými hodnotami jsou zaznamenány v tabulce 7.3.
Tabulka 7.2
Příklad Čas (min) [Léčivo 5] (pg/ml)
17 15 106
30 94
60 55
120 59
240 58
Kontrola 7 5 -
15 64
30 52
60 55
120 52
240 39
Tabulka 7.3
Příklad Qnax (μς/πιΐ) auc120 (min*gg/ml) Teoretická c ^max (pg/ml)
Příklad 17 106 8700 1000
Kontrola 7 64 6500 1000
• · • ·
Tyto údaje ukazují, že přídavek polymeru HPMCAS zvyšujícího koncentraci měl za následek Cmax pro příklad 17, která byla 1,7-násobně vyšší než u kontroly 7. Kromě toho AUC3.20 byla 1,3-násobně vyšší než u kontroly 7.
Příklad 18
Tento příklad demonstruje využití předloženého vynálezu in vivo. Vodné roztoky rozpustné formy léčiva a polymeru zvyšujícího koncentraci se podávaly psům. Formou léčiva se zlepšenou rozpustností byla mesylátová sůl léčiva hemifumarátu 4—[3—[4— (2-methylimidazol-l-yl) fenylthiojfenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboxamidu (léčivo 6). Pro toto léčivo je rozpustnost hydrochloridové soli 0,37 mgA/ml při pH 4, zatímco rozpustnost mesylátové soli (forma léčiva se zlepšenou rozpustností) je 3,7 mgA/ml při pH 4.
Rozpustnost obou těchto forem léčiva se snižuje se zvyšujícím se pH. Při pH 7 je rozpustnost hydrochloridové soli 0,0009 mgA/ml a rozpustnost mesylátové soli je 0,0042 mgA/ml.
Ideální by bylo užitečné udržovat vyšší rozpustnost formy léčiva se zlepšenou rozpustností v gastrické tekutině a rovněž udržovat koncentraci léčiva, když se pH v intestinálním roztoku zvyšuje.
Příklad 18 se uskutečnil jako suspenze obsahující 15 mgA léčiva 6 ve fyzikální směsi léčiva 6 a HPMCAS-LF (1:10 (hmotnost/hmotnost)). Kontrola 8 neobsahovala žádný HPMCAS. Suspenzní kompozice pro příklad 18 a kontrolu 8 jsou uvedeny v tabulce 8.1.
·· ··· ·
Tabulka 8.1
Složka Příklad 18 (g) Kontrola 8 (g)
Léčivo 6 (0,814 účinnost) 0,246 0,246
HPMCAS 2,000 -
Sterilní voda 40 40
pH 2,9 4,1
Po hladovění přes noc se psům dávkovalo 20 ml suspenze a potom bezprostředně následovalo 10 cm3 proudu vzduchu prostřednictvím chirurgicky zavedeného vstupního otvoru přímo do vzestupného tračníku. Z jugulární vény se před dávkováním a v době 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 a 24 hodin po dávkování shromáždila krev (5 ml).
Plazmové koncentrace léčiva 6 ve standardech, kontrolách a studovaných vzorcích se stanovily za použití LC/MS analýzy. Alikvoty 100 μΐ plazmy ze vzorků, standardy a kontroly se přidaly do vhodných jamek 96-jamkové plotny a potom se do každé jamky přidalo 5 μΐ interního standardu (IS) 4-[5-fluor3-[4-(2-methylimidazol-l-yl)benzyloxy]fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-karboxamidu (10 gg/ml ve směsi acetonitrilu a vody (50:50)). Potom následoval přídavek 100 μΐ acetonitrilu do každé jamky. Po vortexování a centrifugování (5 minut při 1730 g) se supernatant z každé jamky přenesl do nové jamky 96-jamkové plotny a 20 μΐ se injektovalo do systému LC/MS. Systém HPLC s obrácenými fázemi se skládal z analytické kolony Waters C18 Symmetry® (2,1 mm x 150 mm). Rozpouštědly mobilní fáze byly: rozpouštědlo A = 5 mM acetát amonný s 1 % isopropylalkoholu na litr mobilní fáze a rozpouštědlo B = acetonitril s 1 % isopropylalkoholu na litr mobilní fáze. Gradient byl 0 až 3,0 minut, 100% A až 0% A, v čase 3,1 minuty přepnutí zpět na 100% A, při průtokové rychlosti 0,5 ml/min. Retenční doba pro léčivo 6 a rovněž pro IS byla přibližně 2,6 minut. Detekce se prováděla hmotnostním spektrometrem SCIEX PE API-150 opatřeným rozhraním Turbo IonSpray. Kladné ionty se monitorovaly pro kvantifikaci léčiva 6 (m/z 394,1) a IS (m/z 410,3). Pro konstrukci standardní křivky se použil poměr odpovědí špičkové oblasti léčiva 6 k internímu standardu za použití lineární minimální mocniny regrese s l/x2 zatížením. Dolní mez kvantifikace (LLOQ) analýzy plazmy byla 0,01 μς/πιΐ a horní mez kvantifikace (ULOQ) byla 5 μς/ιηΐ. Průběh analýzy se monitoroval zahrnutím vlastností kontrolních vzorků připravených v psí plazmě.
Farmakokinetické údaje jsou uvedeny v tabulce 8.2, kde Cmax je maximální koncentrace léčiva 6 pozorovaná v plazmě, vypočítaná jako průměr z počtu psů dávkovaných každou formou. AUC1200 je průměrná plocha pod křivkou závislosti koncentrace léčiva 6 v plazmě na čase od 0 do 24 hodin (1200 minut).
Tabulka 8.2
Příklad Dávka1 (mg) n2 Cmax ^g/ml) AUC1200 (μς-ή/ιηΐ)
Příklad 18 50 1 1,41 9, 63
Kontrola 8 50 2 0,28 3,12
1 Průměrná hmotnost psů použitých v této studii byla přibližně 9 kg.
2 Počet studovaných psů.
Tyto údaje demonstrují, že fyzikální směs HPMCAS a léčiva 6, která se prostřednictvím tračníku dávkuje bíglovi, poskytla vyšší systémové vystavení léčivu 6 než při dávkování • · ···· ·· ·· ·· ·· samotného léčiva 6. Cmax a AUCiíoo pro formu HPMCAS byla 5,0krát a 3,1-krát vyšší než u kontroly. Tyto údaje demonstrují užitečnost předloženého vynálezu při dodávání sloučenin do tračníku.
Příklad 19
Příklad 19 demonstruje podobnou kompozici jako v příkladu 18, která byla testována in vitro následujícím postupem. Příklad 19 se provedl nejdříve přidáním 20 ml deionizované vody do malé skleněné kádinky a nastavením pH na hodnotu 1 až 2 pomocí 10M HC1. Dále se v tomto roztoku mícháním po dobu 5 minut rozpustilo 100 mg léčiva 6. Během této doby pH zůstávalo v rozmezí 1 až 2 a konečná koncentrace léčiva 6 byla 5 mg/ml.
Tato směs léčiva 6 se potom stejným dílem rozdělila do dvou malých skleněných kádinek, z nichž každá obsahovala magnetické míchadlo. Do jedné kádinky se přidalo 10 mg vzorku HPMCAS-LF (příklad 19) a do druhé kádinky (kontrola 9) se nepřidal žádný polymer zvyšující koncentraci. Tedy poměr léčiva a polymeru v tomto testu byl 1:4 (hmotnost:hmotnost). pH obou směsí se potom nastavilo na 6,8 za použití 0,lM a 0,01M NaOH. Baňky se zakryly a směsi se míchaly.
V době 60, 120, 180, 240 a 1440 minut se odebraly vzorky (» 1 ml) za použití skleněné Pasteurovy pipety. Každý vzorek se přenesl do 1,0 ml plastové stříkačky s připojeným 1,2 μη vstřikovacím filtrem Gelman Acrodisc. Vzorky se potom vytlačovaly přes filtr do skleněné HPLC injekční ampulky, uzavřely, ihned analyzovaly prostřednictvím HPLC a vypočítala se koncentrace sloučenin. Vzorky se analyzovaly za použití kolony Zorbax C8 Reverse Phase, 5 μπι, 4,6 x 150 mm s detekcí při 264 nm.
Výsledky těchto testů jsou znázorněny v tabulce 9.1 a 9.2. Ukazují, že Cmax příkladu 19 byla 2,5-krát vyšší než u • · • · kontroly 9. Kromě toho AUCieo pro příklad 19 byla 3,7-krát vyšší než pro kontrolu 9. Tyto výsledky se shodují s testy in vivo popsanými v příkladu 18.
Tabulka 9.1
[Léčivo 6] (gg/ml)
Čas Příklad 19 Kontrola 9
(min) (1:4 léčivo 6: HPMCAS-LF) (léčivo 6 samotné)
60 46 21
120 52 7
180 47 9
240 51 6
1440 36 4
Tabulka 9.2
^max auc180 Teoretická
Vzorek (Hg/ml) (Γηϊη*μς/πι1) Cmax (gg/nil)
Příklad 19 (1:4 léčivo 6 :HPMCAS-LF) 52 7290 250
Kontrola 9 (léčivo 6 samotné) 21 1950 250
Příklad 20
Tvorba agregátů léčiva a polymeru v roztoku se demonstrovala za použití analýzy dynamického rozptylu světla. Měnící se množství amorfního léčiva 1 a HPMCAS-MF se přidávala k PBS a měřil se rozptyl světla za použití třídiče částic PSS-NICOMP 380 Submicron Particle Sizer. Pro tyto ·· • · • to • · · pokusy se 0,1, 1,0, 10,0, 25,0 nebo 50,0 mg pevného amorfního léčiva 1 se přidalo do třecí misky s 200 mg MPCAS-MF a míchalo za použití špachtle. Každá směs léčiva a polymeru se potom přidala k 50 ml PBS vyváženému při 37 °C po dobu 2 hodin. Tabulka 10 znázorňuje konečné koncentrace polymeru a léčiva v roztoku. Po 2 hodinách se odebral 1 ml roztoku a pět minut centrifugoval při 13.000 ot./min. Měřil se dynamický rozptyl světla (založený na difúzi částic) supernatantu z každého centrifugovaného vzorku a vypočítala se velikost částic každého léčiva a polymeru v roztoku. Koncentrace léčiva a polymeru v roztoku a příslušná průměrná velikost částic pro všechny částice v roztoku jsou uvedeny v tabulce 10. Mělo by se poukázat na .to, že pro roztoky č. 5 a č. 6 je uvedená hodnota průměrem přibližně 85 % množství částic v rámci přibližně 30 % této průměrné velikosti.
Tabulka 10
Roztok č. Koncentrace léčiva 1 (mg/ml) Koncentrace HPMCAS-MF (mg/ml) Velikost částic (nm)
1 0 2,0 . 12
2 0, 002 2,0 18
3 0,02 2,0 16
4 0,2 2,0 14
5 0,5 2,0 84
6 1,0 2,0 83
Když není přítomné žádné léčivo (roztok č. 1), v důsledku agregace polymeru (HPMCAS-MF) jsou přítomné malé částice o velikosti přibližně 10 až 20 nm pravděpodobně jako výsledek jeho amfifilnosti. Pří nízkých koncentracích amorfního léčiva 1 (0,002 až 0,2 mg/ml) rozptyl světla ·· ·· ·· · · • · · · · φ · · · • ··· · ···· · φ · ···· ·* ·· *«· *·♦**··* ukazuje pouze malé částice v roztoku (o velikosti přibližně 10 až 20 nm), jako pro polymer samotný. Pro vyšší koncentrace amorfního léčiva 1 (> 0,5 mg/ml), které jsou výše uvedenou rozpustností amorfního léčiva 1 (přibližně 0,2 až 0,4 mg/ml), jsou přítomné částice o velikosti přibližně 80 až 85 nm. To demonstruje tvorbu agregátů polymeru a léčiva v roztoku a ukazuje, že množství léčiva potřebného pro tvorbu agregátů je přibližně stejné nebo vyšší než rozpustnost amorfního léčiva.
Zvýšení koncentrace poskytované těmito agregáty polymeru a léčiva bylo demonstrováno pro koncentrace léčiva 1 vyšší >
než koncentrace znázorněné v tabulce 10 (mnohem vyšší než rozpustnost amorfního léčiva). V testu rozpouštění popsaném v příkladu 9 se 10,0 mg/ml amorfního léčiva 1 přidalo k PBS při 37 °C s 20 mg/ml HPMCAS-MF. Kontrolou v příkladu 9 bylo amorfní léčivo samotné. Koncentrace léčiva 1 měřené v době 1,5 hodiny byly 224 μρ/πιΐ pro amorfní léčivo samotné a 8,099 μ9/ιη1 pro příklad 9. Poměr léčiva k polymeru v příkladu 9 odpovídá poměru použitému v roztoku č. 6 výše (tabulka 10) .
Tvorba agregátů polymeru a léčiva v roztoku umožňuje léčivu 1 setrvávat v roztoku při koncentraci velmi přesahující jeho rozpustnost v amorfním stavu.
Pro stanovení kompozic agregátů léčiva a polymeru se vytvořily roztoky č. 4, č. 5 a č. 6 uvedené výše (tabulka 10) a analyzovaly se za použití HPLC a NMR. Léčivo a polymer se přidaly k PBS při 37 °C. Dvě hodiny po přidání léčiva a polymeru se vzorky centrifugovaly (5 minut při 13 000 ot./min). Koncentrace volného léčiva a volného polymeru v supernatantu se stanovily pomocí NMR. Pro stanovení celkového množství rozpuštěného léčiva v supernatantu po centrifugací se použila HPLC, přičemž supernatant obsahoval „volné (solvatované) léčivo a léčivo v agregátech polymeru a léčiva. Odstředěná sraženina se rozpustila v DMSO a analyzovala pomocí NMR za účelem získání koncentrací léčiva a • · ·· ♦ · * • · ··· ·· · · polymeru. Množství léčiva obsaženého v agregátech léčiva a polymeru se zjistilo odčítáním koncentrace volného léčiva v supernatantu od celkového rozpuštěného léčiva. Množství polymeru obsaženého v agregátech léčiva a polymeru se zjistilo odčítáním volného polymeru a polymeru v sraženině od celkového přidaného polymeru. Výsledky jsou znázorněny v tabulce 11 níže.
Tabulka 11
Roz- Celková Konc. Konc. Konc. Celkové Léčivo 1 Polymer Léčivo 1 Polymer
tok konc. HPMCAS- volného volného rozpuš- v v v agregá- vagre-
(δ·) léčiva 1 MF léčiva 1 polymeru těné léčivo sraženině sraženině těch gátech
(gg/ml) (gg/ml) v roztoku (gg/ml) v roztoku (gg/ml) 1 (gg/ml) (gg/ml) (gg/ml) (gg/ml) (gg/ml)
4 200 2000 166 1770 198 0 0 32 230
5 500 2000 265 1367 462 47 88 197 545
6 1000 2000 301 1004 542 377 535 241 461
Údaje v tabulce 11 ukazují, že pro koncentrace léčiva překračující mez rozpustnosti (roztoky č. 5 a č. 6) je velký procentuální podíl celkového rozpustného léčiva obsažen v agregátech léčiva a polymeru. Kromě toho koncentrace volného léčiva pro roztok č. 6 je přibližně 3,8-krát vyšší než rozpustnost krystalického léčiva 1 (80 gg/ml) a přibližně 1,5-krát vyšší než rozpustnost amorfního léčiva 1 (200 gg/ml).
Termíny a výrazy, které se použily ve výše uvedeném popisu, se zde používají jako termíny pro popis a nikoli pro omezení a při použití takových termínů a výrazů není záměrem vyloučení ekvivalentů znázorněných a popsaných znaků nebo jejich částí; je zřejmé, že rozsah vynálezu je definován a omezen pouze následujícími nároky.
«· fefe fefe · • fefefe · • fe • fefefe fe * · · · · * fefe fefefefe fefefefe • fefefe fefe fefe fe* fefe fefe

Claims (33)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Kompozice obsahující:
    a) léčivo ve farmaceuticky přijatelné formě se zlepšenou rozpustností; a
    b) polymer zvyšující koncentraci kombinovaný s touto formou se zlepšenou rozpustností v dostatečném množství, aby tato kompozice poskytla po zavedení do prostředí použití maximální koncentraci léčiva v prostředí použití, která je alespoň 1,25-krát vyšší než rovnovážná koncentrace léčiva v tomto prostředí použití, a koncentraci léčiva v prostředí použití, která překračuje rovnovážnou koncentraci po delší dobu než koncentrace léčiva v tomto prostředí použití poskytovaná kontrolní kompozicí, přičemž kontrolní kompozice neobsahuje polymer zvyšující koncentraci a obsahuje ekvivalentní množství léčiva ve formě se zlepšenou rozpustností.
  2. 2. Kompozice podle nároku 1,vyznačující se tím, že léčivem ve formě se zlepšenou rozpustností je krystalická, dobře rozpustná solná forma léčiva.
  3. 3. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že léčivem ve formě se zlepšenou rozpustností je krystalická forma léčiva s vysokou energií.
  4. 4. Kompozice podle nároku 1,vyznačující se tím, že léčivo ve formě se zlepšenou rozpustností je amorfní.
    /.I
  5. 5. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že léčivem ve formě se zlepšenou rozpustností je kompozice obsahující směs léčiva a solubilizátoru.
    i ♦ ··· • · • * ·« ·· ·« ·« * · ♦ · · • · · · · 9 ·
  6. 6. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že léčivem ve formě se zlepšenou rozpustností je roztok léčiva v podstatě rozpuštěného v kapalině na koncentraci, která je alespoň 10-krát vyšší než rovnovážná koncentrace léčiva v prostředí použití.
  7. 7. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že polymer zvyšující koncentraci má hydrofobní část a hydrofilní část.
  8. 8. Kompozice podle nároku 1,vyznačující se tím, že polymerem zvyšujícím koncentraci je celulózový ionizovatelný polymer, který je rozpustný v prostředí použití, když je ionizován.
  9. 9. Kompozice podle nároku 8,vyznačující se tím, že polymer je zvolen ze souboru zahrnujícího acetátftalát celulózy, acetát-ftalát methylcelulózy, acetát-ftalát ethylcelulózy, acetát-ftalát hydroxypropylcelulózy, acetátftalát hydroxypropylmethylcelulózy, acetát-ftalát-sukcinát hydroxypropylcelulózy, ftalát-propionát celulózy, butyrátftalát hydroxypropylcelulózy, acetát-trimellitát celulózy, acetát-trimellitát methylcelulózy, acetát-trimellitát ethylcelulózy, acetát-trimellitát hydroxypropylcelulózy, acetát-trimellitát hydroxypropylmethylcelulózy, acetáttrimellitát-sukcinát hydroxypropylcelulózy, propionáttrimellitát celulózy, butyrát-trimellitát celulózy, acetáttereftalát celulózy, acetát-isoftalát celulózy, acetátpyridínkarboxylát celulózy, salicylová kyselina-acetát celulózy, hydroxypropylsalicylová kyselina-acetát celulózy, ethylbenzoová kyselina-acetát celulózy, hydroxypropylethylbenzoová kyselina-acetát celulózy, ethylftalová kyselina4
    4 4 4 4 • 4 44
    4 4 4
    4 4 44
    4 4 4
    4444 44
    4 4 4 4 • 4 44 ·· 4444
    4 4 4 • 44
    4 4 4 4
    44 44 acetát celulózy, ethylnikotinová kyselina-acetát celulózy a ethylpikolinová kyselina-acetát celulózy.
  10. 10. Kompozice podle nároku 8,vyznačující se tím, že polymer je zvolen ze souboru zahrnujícího acetátsukcinát hydroxypropylmethylcelulózy, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, acetát-ftalát celulózy a acetát-trimellitát celulózy.
  11. 11. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že polymerem je neionizovatelný celulózový polymer.
  12. 12. Kompozice podle nároku 11, vyznačuj ící se t 1 m , že polymer je zvolen ze souboru zahrnujícího acetát hydroxypropylmethylcelulózy, hydroxypropylmethylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, methylcelulózu, hydroxyethylmethylcelulózu, acetát hydroxyethylcelulózy a hydroxyethylethylcelulózu.
  13. 13. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že polymerem je ionizovatelný necelulózový polymer.
  14. 14. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že polymerem je neionizovatelný necelulózový polymer.
  15. 15. Kompozice podle nároku 1, vyznačuj ícíse tím, že poskytuje plochu rozpouštění pod křivkou závislosti koncentrace na čase v prostředí použití po dobu alespoň 90 minut během 1200 minut bezprostředně po zavedení do prostředí použití, která je alespoň 1,25-krát větší než příslušná plocha pod křivkou poskytovanou kontrolní kompozicí.
    • · »0 ···· ·· 00 *0 ··· ··· · « 0 • · · · 0 0 0 0 0 · * 9
    TQ 0 00 0000 00·· ' Ο 0000 00 00 00 φφ φφ
  16. 16. Kompozice obsahující:
    a) léčivo ve farmaceuticky přijatelné formě se zlepšenou rozpustností; a
    b) polymer zvyšující koncentraci kombinovaný s léčivem v dostatečném množství tak, aby tato kompozice poskytla po zavedení do prostředí použití plochu rozpouštění pod křivkou závislosti koncentrace na čase v tomto prostředí použití po dobu alespoň 90 minut během 1200 minut bezprostředně po zavedení do prostředí použití, která je alespoň 1,25-krát větší než příslušná plocha pod křivkou poskytnutou kontrolní kompozicí, přičemž tato kontrolní kompozice neobsahuje polymer zvyšující koncentraci a obsahuje ekvivalentní množství léčiva ve formě se zlepšenou rozpustností.
  17. 17. Kompozice obsahující
    a) léčivo ve farmaceuticky přijatelné formě se zlepšenou rozpustností; a
    b) polymer zvyšující koncentraci kombinovaný s tímto léčivem v dostatečném množství, aby tato kompozice poskytovala po zavedení do prostředí použití relativní biologickou dostupnost alespoň 1,25.
  18. 18. Způsob podávání léčiva, vyznačující se tím, že zahrnuje současné podávání
    a) léčiva ve formě se zlepšenou rozpustností; a
    b) polymeru zvyšujícího koncentraci;
    přičemž polymer zvyšující koncentraci se současně podává s touto formou se zlepšenou rozpustností v dostatečném množství, aby se po zavedení do prostředí použití poskytla maximální koncentrace léčiva v prostředí použití, která je alespoň 1,25-krát vyšší než rovnovážná koncentrace léčiva v prostředí použití poskytovaná kontrolní kompozicí;
    ·· 99 99 99 • 99 9 9 9 9 · ·
    999 9 9 9·· 9 9 9 • · 999 9< 999 9 9
    ........ ;
    ·» ·♦ ·· <» ·» · · »9 léčiva v prostředí koncentraci po delší ·« ···· přičemž se poskytuje koncentrace použití, která překračuje rovnovážnou dobu, než koncentrace léčiva v prostředí použití poskytovaná kontrolní kompozicí;
    a přičemž kontrolní kompozice neobsahuje polymer zvyšující koncentraci a obsahuje ekvivalentní množství léčivka ve formě se zlepšenou rozpustností;
    pacientovi, který toto léčivo potřebuje.
  19. 19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se. tím, že léčivo se podává odděleně od polymeru zvyšujícího koncentraci.
  20. 20. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že léčivo a polymer zvyšující koncentraci se podávají v podstatě ve stejnou dobu.
  21. 21. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že léčivo se podává v kompozici obsahující rovněž polymer zvyšující koncentraci.
  22. 22. Způsob podávání léčiva, vyznačující se tím, že zahrnuje současné podávání
    a) léčiva ve formě se zlepšenou rozpustností; a
    b) polymeru zvyšujícího koncentraci;
    přičemž polymer zvyšující koncentraci se současně podává s léčivem v dostatečném množství, aby se po zavedení do prostředí použití poskytla plocha rozpouštění pod křivkou závislosti koncentrace na čase v tomto prostředí použití po dobu alespoň 90 minut během 1200 minut bezprostředně po zavedení do prostředí použití, která je alespoň 1,25-krát větší než příslušná plocha pod křivkou poskytnutou kontrolní kompozicí;
    ·« • · • ♦·· • · · • ♦ ·· ···· • · ···♦ *· a přičemž kontrolní kompozice neobsahuje polymer zvyšující koncentraci a obsahuje ekvivalentní množství léčiva ve formě se zlepšenou rozpustností;
    pacientovi, který toto léčivo potřebuje.
  23. 23. Způsob podávání léčiva, vyznačující se tím, že zahrnuje současné podávání
    a) léčiva ve formě se zlepšenou rozpustností; a
    b) polymeru zvyšujícího koncentraci;
    přičemž polymer zvyšující koncentraci se současně podává s léčivem v dostatečném množství, aby se po zavedení do prostředí použití poskytla relativní biologická dostupnost alespoň 1,25-krát větší než v případě kontrolní kompozice, přičemž kontrolní kompozice neobsahuje polymer zvyšující koncentraci a obsahuje ekvivalentní množství léčiva ve formě se zlepšenou rozpustností;
    pacientovi, který toto léčivo potřebuje.
  24. 24. Vodný roztok vytvořený podáváním pevného léčiva ve formě se zlepšenou rozpustností a polymeru zvyšujícího koncentraci do prostředí použití, vyznačující se tím, že obsahuje:
    a) léčivo a polymer zvyšující koncentraci alespoň částečně rozpuštěné v tomto roztoku;
    b) alespoň část rozpuštěného léčiva asociovaného s alespoň částí polymeru do velkého počtu spojených útvarů léčiva a polymeru, přičemž tyto spojené útvary mají velikost přibližně 10 až 1000 nanometrů; a
    c) maximální koncentraci léčiva, která je alespoň 1,25krát vyšší než rovnovážná koncentrace léčiva v prostředí použití, a koncentraci léčiva, která překračuje rovnovážnou koncentraci po delší dobu než koncentrace léčiva v tomto prostředí použití poskytovaná kontrolní kompozicí, přičemž
    99 ··
    9 9 9 • * 999
    9 9 9 '
    9 9 9
    99 99
    99 99
    9 9 9
    9 999 • 9 9
    9 9 9
    99 9 9 9« •9 9999
    9 9 * « 9 9 ♦ 99 9
    9 9 9 9
    99 99 kontrolní kompozice neobsahuje polymer zvyšující koncentraci a obsahuje ekvivalentní množství léčiva ve formě se zlepšenou rozpustností.
  25. 25. Roztok podle nároku 24,vyznačující se tím, že léčivem ve formě se zlepšenou rozpustností je krystalická dobře rozpustná solná forma léčiva.
  26. 26. Roztok podle nároku 24,vyznačující se tím, že léčivem ve formě se zlepšenou rozpustností je krystalická forma léčiva s vysokou energií.
  27. 27. Roztok podle nároku 24, vyznačující se tím, že léčivo ve formě se zlepšenou rozpustností je amorfní.
  28. 28. Roztok podle nároku 24, vyznačující se tím, že léčivem ve formě se zlepšenou rozpustností je kompozice obsahující směs léčiva a pevného solubilizátoru.
  29. 29. Roztok podle nároku 24, vyznačující se tím, že prostředí použití je in vivo.
  30. 30. Roztok podle nároku 29, vyznačující se tím, že prostředí použití je zvoleno ze souboru zahrnujícího gastrointestinální trakt, subkutánní prostor, vaginální trakt, pulmonální trakt, arteriální a venózní krevní cévy a intramuskulární tkáň živočichů.
  31. 31. Roztok podle nároku 24, vyznačující se tím, že prostředí použití je in vitro.
    ·· ·4 • 4 4
    4 44 4
    4 4 4 4
    4 4 9
    4449 4* • 9 94
    4 4 4
    4 4 49 4 β 4 9 4
    4 9 4 ·
    44 44 ·» 4494
    4 4 4
    4 · ·
    4 4 · ·
    4 4 9 4
    44 ··
  32. 32. Roztok podle nároku 24,vyznačující se tím, že polymer zvyšující koncentraci má hydrofobní část a hydrofilní část.
  33. 33. Vodný roztok vytvořený podáváním léčiva ve formě se zlepšenou rozpustností a polymeru zvyšujícího koncentraci do prostředí použití, vyznačující se tím, že obsahuje *
    a) léčivo a polymer zvyšující koncentraci alespoň » částečně rozpuštěné v tomto roztoku;
    b) alespoň část rozpuštěného léčiva asociovaného s alespoň částí polymeru do velkého počtu spojených útvarů léčiva a polymeru, přičemž tyto spojené útvary mají velikost přibližně 10 až 1000 nanometrů;
    c) polymer zvolený ze souboru zahrnujícího acetátsukcinát hydroxypropylmethylcelulózy, acetát-ftalát celulózy, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, acetát-ftalát methylcelulózy, acetát-ftalát hydroxypropylcelulózy, acetáttrimellitát celulózy, acetát-tereftalát celulózy a acetátisoftalát celulózy; a
    d) maximální koncentraci léčiva, která je alespoň 1,25-krát vyšší než rovnovážná koncentrace léčiva v prostředí použití, a koncentraci léčiva, která překračuje rovnovážnou koncentraci po delší dobu než koncentrace léčiva v tomto a prostředí použití poskytovaná kontrolní kompozicí, přičemž kontrolní kompozice neobsahuje polymer zvyšující koncentraci a obsahuje ekvivalentní množství léčiva ve formě se zlepšenou rozpustností.
CZ20022047A 1999-12-23 2000-12-01 Farmaceutické kompozice poskytující zvýšenou koncentraci léčiva CZ20022047A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17184199P 1999-12-23 1999-12-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20022047A3 true CZ20022047A3 (cs) 2003-09-17

Family

ID=22625351

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022047A CZ20022047A3 (cs) 1999-12-23 2000-12-01 Farmaceutické kompozice poskytující zvýšenou koncentraci léčiva

Country Status (39)

Country Link
US (6) US8026286B2 (cs)
EP (3) EP1712222A3 (cs)
JP (2) JP2003518485A (cs)
KR (1) KR100558239B1 (cs)
CN (1) CN1402629A (cs)
AP (1) AP2002002552A0 (cs)
AR (1) AR027065A1 (cs)
AU (1) AU784340B2 (cs)
BG (1) BG106764A (cs)
BR (1) BR0016555A (cs)
CA (1) CA2395331C (cs)
CO (1) CO5261563A1 (cs)
CR (1) CR6654A (cs)
CZ (1) CZ20022047A3 (cs)
DZ (1) DZ3227A1 (cs)
EA (1) EA006402B1 (cs)
EC (1) ECSP003847A (cs)
EE (1) EE200200357A (cs)
GE (1) GEP20053427B (cs)
GT (1) GT200000219A (cs)
HR (1) HRP20020531A2 (cs)
HU (1) HUP0204372A3 (cs)
IL (1) IL149186A0 (cs)
IS (1) IS6344A (cs)
MA (1) MA26853A1 (cs)
MX (1) MXPA02006324A (cs)
NO (1) NO20022998L (cs)
OA (1) OA12124A (cs)
PA (1) PA8508701A1 (cs)
PE (1) PE20010977A1 (cs)
PL (1) PL357470A1 (cs)
SK (1) SK8562002A3 (cs)
SV (1) SV2002000248A (cs)
TN (1) TNSN00252A1 (cs)
TR (1) TR200201617T2 (cs)
UY (1) UY26496A1 (cs)
WO (1) WO2001047495A1 (cs)
YU (1) YU43702A (cs)
ZA (1) ZA200204962B (cs)

Families Citing this family (113)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US20030236236A1 (en) * 1999-06-30 2003-12-25 Feng-Jing Chen Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
US7364752B1 (en) 1999-11-12 2008-04-29 Abbott Laboratories Solid dispersion pharamaceutical formulations
WO2001034119A2 (en) * 1999-11-12 2001-05-17 Abbott Laboratories Inhibitors of crystallization in a solid dispersion
GEP20053427B (en) * 1999-12-23 2005-01-25 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical Compositions Providing Enhanced Drug Concentrations
AR028253A1 (es) 2000-03-16 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Inhibidores de la glucogeno fosforilasa
DE10026698A1 (de) * 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
US7674480B2 (en) * 2000-06-23 2010-03-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Rapidly expanding composition for gastric retention and controlled release of therapeutic agents, and dosage forms including the composition
AU2002309172A1 (en) * 2001-06-22 2003-01-08 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions containing polymer and drug assemblies
EP1269994A3 (en) 2001-06-22 2003-02-12 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers
US20030060422A1 (en) * 2001-08-31 2003-03-27 Balaji Venkataraman Tannate compositions and methods of treatment
US7429238B2 (en) * 2001-10-15 2008-09-30 The Regents Of The University Of Michigan Systems and methods for the generation of crystalline polymorphs
HUP0501186A2 (en) * 2001-12-03 2006-05-29 Novacea Pharmaceutical compositions comprising active vitamin d compounds
BR0307344A (pt) * 2002-02-01 2004-12-14 Pfizer Prod Inc Composições farmacêuticas de dispersões amorfas de fármacos e materiais formadores de microfase lipofìlica
RU2004123621A (ru) * 2002-02-01 2005-04-10 Пфайзер Продактс Инк. (Us) Лекарственные формы с немедленным высвобождением, содержащие твердые дисперсии лекарств
ES2309294T3 (es) 2002-02-01 2008-12-16 Pfizer Products Inc. Formas de dosificacion farmaceutica de liberacion controlada de un inhibidor de la proteina de transferecncia de ester de colesterilo.
EP1920766B1 (en) * 2002-02-01 2017-08-23 Bend Research, Inc Pharmaceutical compositions of amorphous dispersions of drugs and lipophilic microphase-forming materials
US6717015B2 (en) 2002-03-28 2004-04-06 Synthon Bv Venlafaxine besylate
WO2003082262A2 (en) * 2002-03-28 2003-10-09 Synthon B.V. Compositions of venlafaxine base
US6696496B2 (en) 2002-03-28 2004-02-24 Synthon Bv Low water-soluble venlafaxine salts
RU2005103625A (ru) * 2002-08-12 2005-08-20 Пфайзер Продактс Инк. (Us) Фармацевтические композиции полуупорядоченных лекарств и полимеров
ES2428354T3 (es) 2002-09-18 2013-11-07 Trustees Of The University Of Pennsylvania Rapamicina para usar en la inhibición o prevención de la neovascularización coroidea
WO2004050068A1 (en) * 2002-11-29 2004-06-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base
US20050026877A1 (en) * 2002-12-03 2005-02-03 Novacea, Inc. Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds
JP4542743B2 (ja) 2002-12-26 2010-09-15 Ｋｄｌ株式会社 ピリドン誘導体の溶液状医薬組成物
OA13050A (en) 2003-04-29 2006-11-10 Pfizer Ltd 5,7-diaminopyrazolo [4,3-D] pyrimidines useful in the treatment of hypertension.
US20050020546A1 (en) * 2003-06-11 2005-01-27 Novacea, Inc. Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds
JP2007527394A (ja) * 2003-07-01 2007-09-27 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 拡散層調節固体
US20050048118A1 (en) * 2003-07-25 2005-03-03 Joan Cucala Escoi Modified release venlafaxine hydrochloride tablets
WO2005011635A2 (en) * 2003-08-04 2005-02-10 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drugs and lipophilic microphase-forming materials
US8377952B2 (en) * 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
JP2007504266A (ja) * 2003-09-02 2007-03-01 ファイザー・プロダクツ・インク ジプラシドンの持続放出剤形
US20060003002A1 (en) * 2003-11-03 2006-01-05 Lipocine, Inc. Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release
FR2861992B1 (fr) * 2003-11-10 2007-07-20 Sanofi Synthelabo Composition pharmaceutique destinee a l'administration orale d'un derive de pyrazole-3-carboxamide.
US7572799B2 (en) 2003-11-24 2009-08-11 Pfizer Inc Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as Phosphodiesterase Inhibitors
US20050112204A1 (en) * 2003-11-25 2005-05-26 Pfizer Inc. Pharmaceutical formulations
CA2552126A1 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Actavis Group Hf Ziprasidone formulations
WO2005065657A2 (en) 2003-12-31 2005-07-21 Pfizer Products Inc. Solid compositions of low-solubility drugs and poloxamers
WO2005065645A2 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Actavis Group Hf Donepezil formulations
WO2005089511A2 (en) * 2004-03-19 2005-09-29 Transform Pharmaceuticals, Inc. Novel pharmaceutical forms, and methods of making and using the same
EP1742950B1 (en) 2004-04-07 2008-12-17 Pfizer Limited Pyrazolo[4,3-d] pyrimidines
US8158138B1 (en) 2004-05-20 2012-04-17 Fougera Pharmaceuticals, Inc. Urea compositions and their methods of manufacture
US7776358B2 (en) 2004-07-22 2010-08-17 Synthon Ip Inc. Extended release venlafaxine besylate tablets
AU2005278894A1 (en) * 2004-08-31 2006-03-09 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical dosage forms comprising a low-solubility drug and a polymer
EP2415484B1 (en) * 2004-09-17 2014-06-18 Durect Corporation Sustained local anesthetic composition containing SAIB
EP2548894A1 (en) 2005-02-03 2013-01-23 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions with enhanced performance
KR20070104931A (ko) 2005-02-09 2007-10-29 마커사이트, 인코포레이티드 안구 치료용 제제
US20070287719A1 (en) * 2005-03-11 2007-12-13 Pfizer Inc Salts, Prodrugs and Formulations of 1-[5-(4-Amino-7-Isopropyl-7H-Pyrrolo[2,3-D]Pyrimidine-5-Carbonyl)-2-Methoxy-Phenyl]-3-(2,4-Dichloro-Phenyl)-Urea
JP5243247B2 (ja) * 2005-07-28 2013-07-24 アイエスピー インヴェストメンツ インコーポレイテッド スプレー乾燥された粉体及び粒状化された材料の特性の改良方法、並びにそれによって製造した製品
CA2635797C (en) 2006-02-09 2015-03-31 Macusight, Inc. Stable formulations, and methods of their preparation and use
DK2001466T3 (en) 2006-03-23 2016-02-29 Santen Pharmaceutical Co Ltd LOW-DOSAGE RAPAMYCINE FOR TREATMENT OF VASCULAR PERMEABILITY-RELATED DISEASES
US8900619B2 (en) 2006-08-24 2014-12-02 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices for the release of therapeutic agents
US20100029743A1 (en) * 2006-09-27 2010-02-04 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Atorvastatin pharmaceutical compositions
US20080085315A1 (en) * 2006-10-10 2008-04-10 John Alfred Doney Amorphous ezetimibe and the production thereof
EP1920767A1 (en) * 2006-11-09 2008-05-14 Abbott GmbH & Co. KG Melt-processed imatinib dosage form
WO2008076780A2 (en) * 2006-12-14 2008-06-26 Isp Investments Inc. Amorphous valsartan and the production thereof
US8613946B2 (en) * 2006-12-21 2013-12-24 Isp Investment Inc. Carotenoids of enhanced bioavailability
US20080181961A1 (en) * 2007-01-26 2008-07-31 Isp Investments, Inc. Amorphous oxcarbazepine and the production thereof
EP2125938A2 (en) * 2007-01-26 2009-12-02 Isp Investments Inc. Formulation process method to produce spray dried products
ATE554751T1 (de) * 2007-07-13 2012-05-15 Bend Res Inc Nanopartikel mit einem nicht ionisierbaren polymer und einem anionischen zellulosepolymer
US20090203709A1 (en) * 2008-02-07 2009-08-13 Abbott Laboratories Pharmaceutical Dosage Form For Oral Administration Of Tyrosine Kinase Inhibitor
US8861813B2 (en) * 2008-03-13 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Multi-function, foot-activated controller for imaging system
US20100048524A1 (en) 2008-03-14 2010-02-25 Angela Brodie Novel C-17-Heteroaryl Steroidal CYP17 Inhibitors/Antiandrogens;Synthesis In Vitro Biological Activities, Pharmacokinetics and Antitumor Activity
US11304960B2 (en) 2009-01-08 2022-04-19 Chandrashekar Giliyar Steroidal compositions
JP2012516900A (ja) 2009-02-05 2012-07-26 トーカイ ファーマシューティカルズ，インク． ステロイド性ｃｙｐ１７阻害剤／抗アンドロゲン剤の新しいプロドラッグ
WO2010147978A1 (en) 2009-06-16 2010-12-23 Pfizer Inc. Dosage forms of apixaban
WO2011068403A2 (en) 2009-12-02 2011-06-09 Ultimorphix Technologies B.V. Novel n-{3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamjne salts
WO2011068872A2 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Alcon Research, Ltd. Carboxyvinyl polymer-containing nanoparticle suspension
US20130108701A1 (en) 2010-05-25 2013-05-02 Krishna Murthy Bhavanasi Solid Dosage Forms of Antipsychotics
US20120015913A1 (en) * 2010-07-15 2012-01-19 Delansorne Remi Formulations of 14-EPI-Analogues of Vitamin D
US9358241B2 (en) 2010-11-30 2016-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20180153904A1 (en) 2010-11-30 2018-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20120148675A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Basawaraj Chickmath Testosterone undecanoate compositions
WO2012094381A2 (en) 2011-01-05 2012-07-12 Hospira, Inc. Spray drying vancomycin
WO2012122279A1 (en) 2011-03-08 2012-09-13 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Solid dispersion formulations and methods of use thereof
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
TWI544922B (zh) 2011-05-19 2016-08-11 愛爾康研究有限公司 高濃度歐羅派特錠（ｏｌｏｐａｔａｄｉｎｅ）眼用組成物
US9119793B1 (en) 2011-06-28 2015-09-01 Medicis Pharmaceutical Corporation Gastroretentive dosage forms for doxycycline
JP5879803B2 (ja) * 2011-08-08 2016-03-08 ライオン株式会社 固形医薬組成物、その製造方法及び医薬製剤
RU2699358C2 (ru) * 2012-05-31 2019-09-05 Мерк Шарп И Доум Корп. Составы твердых дозированных лекарственных форм антагониста орексинового рецептора
NZ630763A (en) 2012-09-26 2017-01-27 Pfizer Apixaban liquid formulations
EP2908808A1 (en) 2012-10-18 2015-08-26 Abbvie Inc. Formulations of pyrimidinedione derivative compounds
EP2961775B1 (en) 2013-03-01 2020-04-08 Hercules LLC Pharmaceutical compositions with enhanced performance and improved processability
BR112015023098A2 (pt) 2013-03-14 2017-07-18 Univ Jefferson agentes de infrarregulação do receptor de andrógeno e usos dos mesmos
CN104043104B (zh) 2013-03-15 2018-07-10 浙江创新生物有限公司 含盐酸万古霉素的喷雾干粉及其工业化制备方法
US10842802B2 (en) 2013-03-15 2020-11-24 Medicis Pharmaceutical Corporation Controlled release pharmaceutical dosage forms
EA201690127A1 (ru) * 2013-07-30 2016-07-29 Джилид Коннектикут, Инк. Состав на основе ингибиторов syk
JP2016528252A (ja) 2013-08-12 2016-09-15 トーカイ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド アンドロゲン標的治療を使用する新生物障害の処置のためのバイオマーカー
TWI662037B (zh) 2013-12-23 2019-06-11 美商基利科學股份有限公司 脾酪胺酸激酶抑制劑
WO2015103490A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 Abbvie, Inc. Solid antiviral dosage forms
TW201613579A (en) 2014-06-24 2016-04-16 Astellas Pharma Inc Pharmaceutical composition for oral administration
US20170246187A1 (en) 2014-08-28 2017-08-31 Lipocine Inc. (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE
WO2016033556A1 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. BIOAVAILABLE SOLID STATE (17-β)-HYDROXY-4-ANDROSTEN-3-ONE ESTERS
ES2908479T3 (es) 2015-08-26 2022-04-29 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos para el tratamiento de trastornos inmunitarios e inflamatorios
AR106018A1 (es) 2015-08-26 2017-12-06 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos
AU2017248828A1 (en) 2016-04-15 2018-11-01 Janssen Sciences Ireland Uc Combinations and methods comprising a capsid assembly inhibitor
GB201609222D0 (en) 2016-05-25 2016-07-06 F2G Ltd Pharmaceutical formulation
RU2018145364A (ru) 2016-06-27 2020-07-28 Ачиллион Фармасьютикалс, Инк. Хиназолиновые и индольные соединения для лечения медицинских нарушений
CA3078723A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Nachiappan Chidambaram Oral testosterone undecanoate therapy
KR102117677B1 (ko) * 2018-03-08 2020-06-01 (주)이엘티사이언스 용해도가 개선된 축산용 삼종염 소독제 복합조성물
EA202092171A1 (ru) 2018-03-14 2020-12-01 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Анлимитед Компани Схема дозирования модулятора сборки капсида
WO2019193488A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Capsugel Belgium Nv Spray drying process for low aspect ratio particles comprising poly[(methyl methacrylate)-co-(methacrylic acid)]
EP3793527A1 (en) * 2018-05-14 2021-03-24 Capsugel Belgium NV Solid dosage forms with high active agent loading
KR20210034047A (ko) * 2018-07-19 2021-03-29 임펠 뉴로파마 인코포레이티드 파킨슨 병 치료를 위한 레보도파 및 도파 데카르복실라아제 저해제의 기도 전달
JP2021535112A (ja) 2018-08-20 2021-12-16 アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 補体ｄ因子の医学的障害の治療のための医薬化合物
EP3866773A4 (en) 2018-10-16 2022-10-26 Georgia State University Research Foundation, Inc. CARBON MONOXIDE PRODRUGS FOR THE TREATMENT OF MEDICAL CONDITIONS
US11339168B2 (en) 2019-02-22 2022-05-24 Kronos Bio, Inc. Crystalline forms of 6-(6-aminopyrazin-2-yl)-N-(4-(4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl)phenyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-amine as Syk inhibitors
US11819503B2 (en) 2019-04-23 2023-11-21 F2G Ltd Method of treating coccidioides infection
JP7188364B2 (ja) * 2019-11-25 2022-12-13 トヨタ自動車株式会社 車椅子乗客拘束構造
CA3167217A1 (en) 2020-01-13 2021-07-22 Durect Corporation Sustained release drug delivery systems with reduced impurities and related methods
WO2024012361A1 (zh) * 2022-07-11 2024-01-18 江苏恩华药业股份有限公司 阿法沙龙脂肪乳注射液及其制备方法

Family Cites Families (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4344934A (en) 1978-11-20 1982-08-17 American Home Products Corporation Therapeutic compositions with enhanced bioavailability
CA1146866A (en) 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
US4301146A (en) 1980-07-29 1981-11-17 G. D. Searle & Co. Stabilization of 16-oxygenated prostanoic acid derivatives
US4321253A (en) 1980-08-22 1982-03-23 Beatty Morgan L Suspension of microencapsulated bacampicillin acid addition salt for oral, especially pediatric, administration
DE3224619A1 (de) 1981-07-14 1983-05-19 Freund Industrial Co., Ltd., Tokyo Orale pharmazeutische zusammensetzung
FR2525108B1 (fr) 1982-04-19 1989-05-12 Elan Corp Ltd Medicaments a haut degre de solubilite et procede pour leur obtention
US4461759A (en) * 1983-01-03 1984-07-24 Verex Laboratories, Inc. Constant release rate solid oral dosage formulations of veropamil
US4933360A (en) 1983-03-16 1990-06-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Novel chlorthalidone process and product
US4517179A (en) 1983-04-29 1985-05-14 Pennwalt Corporation Rapid dissolving, uniform drug compositions and their preparation
DE3438830A1 (de) 1984-10-23 1986-04-30 Rentschler Arzneimittel Nifedipin enthaltende darreichungsform und verfahren zu ihrer herstellung
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
IT1187751B (it) 1985-10-15 1987-12-23 Eurand Spa Procedimento per la preparazione di formulazioni solidi di nifedipina ad elevata biodisponibilita' e ad effetto prolungato e formulazioni cosi' ottenute
IE63321B1 (en) 1986-02-03 1995-04-05 Elan Corp Plc Drug delivery system
JPS6314724A (ja) 1986-07-08 1988-01-21 Tooa Eiyoo Kk プラゾシン製剤
EP0315964B1 (en) 1987-11-11 1993-01-07 Laboratoires Pharmascience A novel pharmaceutical composition comprising exifone and water-soluble polymer
IE60383B1 (en) 1988-05-27 1994-07-13 Elan Corp Plc Controlled release pharmaceutical formulation
JP2528706B2 (ja) * 1988-05-30 1996-08-28 ゼリア新薬工業株式会社 ジヒドロピリジン化合物の製剤組成物
US5368864A (en) 1988-11-25 1994-11-29 Henning Berlin Gmbh Chemie- Und Pharmawerk Formulation of oxypurinol and/or its alkali and alkaline earth salts
JPH02149518A (ja) 1988-11-30 1990-06-08 Nikken Chem Co Ltd 経口投与用薬剤
IL92966A (en) 1989-01-12 1995-07-31 Pfizer Hydrogel-operated release devices
CA2020654A1 (en) * 1989-07-07 1991-01-08 Yohko Akiyama Stabilized fgf composition and production thereof
US5035897A (en) 1989-09-05 1991-07-30 Alza Corporation Dosage form for delivering soluble or insoluble drugs
JP2939491B2 (ja) * 1989-12-11 1999-08-25 株式会社アドバンス 機能性食品
JP2558396B2 (ja) 1990-06-28 1996-11-27 田辺製薬株式会社 放出制御型製剤
ES2093106T3 (es) 1990-07-19 1996-12-16 Otsuka Pharma Co Ltd Preparacion solida.
US5292520A (en) 1990-09-13 1994-03-08 Akzo N.V. Stabilized solid pharmaceutical composition containing acid addition salts of a basic drug and an alkaline stabilizer
US5102668A (en) 1990-10-05 1992-04-07 Kingaform Technology, Inc. Sustained release pharmaceutical preparation using diffusion barriers whose permeabilities change in response to changing pH
EP0482948A1 (en) 1990-10-26 1992-04-29 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha A medicament composition containing 6-substituted alkoxy quinoxaline derivative and its production
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
ATE159426T1 (de) 1991-04-16 1997-11-15 Nippon Shinyaku Co Ltd Verfahren zur herstellung einer festen dispersion
HU222501B1 (hu) 1991-06-28 2003-07-28 Endorecherche Inc. MPA-t vagy MGA-t tartalmazó nyújtott hatóanyag-felszabadulású gyógyászati készítmény és eljárás előállítására
JP2881519B2 (ja) 1991-07-09 1999-04-12 中塚工業 株式会社 艶消し立体模様箔糸原反の製造法
US5225204A (en) 1991-11-05 1993-07-06 Chen Jivn Ren Stable dosage of levothyroxine sodium and process of production
DK89592D0 (da) 1992-07-07 1992-07-07 Helle Broendsted Laegemiddelafgivelsesindretning samt fremgangsmaade til fremstilling deraf
US5811547A (en) 1992-10-14 1998-09-22 Nippon Shinyaju Co., Ltd. Method for inducing crystalline state transition in medicinal substance
JPH06128147A (ja) * 1992-10-20 1994-05-10 Masayasu Sugihara 水難溶性薬品の溶解性改善方法およびそれにより得られた薬品組成物
JPH06314724A (ja) 1993-04-28 1994-11-08 Hitachi Cable Ltd 半導体素子搭載用両面配線基板，及びそれを用いた半導 体装置
JP2916978B2 (ja) * 1993-08-25 1999-07-05 エスエス製薬株式会社 放出開始制御型製剤
US5773025A (en) 1993-09-09 1998-06-30 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release heterodisperse hydrogel systems--amorphous drugs
US5972383A (en) 1994-03-02 1999-10-26 Eli Lilly And Company Solid orally administerable raloxifene hydrochloride pharmaceutical formulation
TW384224B (en) 1994-05-25 2000-03-11 Nano Sys Llc Method of preparing submicron particles of a therapeutic or diagnostic agent
WO1996019239A1 (fr) 1994-12-21 1996-06-27 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Composition solide a solubilite et absorbabilite ameliorees
US5716642A (en) 1995-01-10 1998-02-10 Nano Systems L.L.C. Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents using surface active material derived from similar pharmaceutical agents
US5591456A (en) 1995-02-10 1997-01-07 Nanosystems L.L.C. Milled naproxen with hydroxypropyl cellulose as a dispersion stabilizer
US5573783A (en) 1995-02-13 1996-11-12 Nano Systems L.L.C. Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats
US5510118A (en) 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
JP3145409B2 (ja) * 1995-03-24 2001-03-12 フォーカル， インコーポレイテッド 活性酸素阻害剤の制御送達を用いる癒着の低減
US5654005A (en) 1995-06-07 1997-08-05 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release formulation having a preformed passageway
EP0784974B1 (en) 1995-07-26 2003-05-21 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. preparation of xanthine derivatives in a solid dispersion
GB9516268D0 (en) * 1995-08-08 1995-10-11 Danbiosyst Uk Compositiion for enhanced uptake of polar drugs from the colon
TW487582B (en) 1995-08-11 2002-05-21 Nissan Chemical Ind Ltd Method for converting sparingly water-soluble medical substance to amorphous state
DE19531684A1 (de) 1995-08-29 1997-03-06 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Arzneimittelzubereitungen mit kontrollierter Freisetzung
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
JPH09309828A (ja) 1996-03-18 1997-12-02 Eisai Co Ltd 溶解を改善した薬剤組成物
PL188164B1 (pl) * 1996-05-07 2004-12-31 Pfizer Trihydrat metanosulfonianu 5-{2-[4-1,2-benzizotiazol-3-ilo)-1-piperazynylo]etylo}-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu i środek farmaceutyczny
JPH107558A (ja) 1996-06-19 1998-01-13 Eisai Co Ltd 溶解性改善製剤
EP0826685A1 (en) * 1996-08-21 1998-03-04 Pfizer Inc. Stable, long acting salts of carboxamides for the treatment of joint disease
ZA977967B (en) * 1996-09-23 1999-03-04 Lilly Co Eli Combination therapy for treatment of psychoses
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
US5977158A (en) 1996-11-28 1999-11-02 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical formulations comprising levormeloxifene compounds
EA002481B1 (ru) 1997-07-01 2002-06-27 Пфайзер Продактс Инк. Композиция на основе солюбилизированного сертралина
EP0901786B1 (en) 1997-08-11 2007-06-13 Pfizer Products Inc. Solid pharmaceutical dispersions with enhanced bioavailability
HN1998000115A (es) 1997-08-21 1999-06-02 Warner Lambert Co Formas de dosificación farmacéuticas sólidas
WO1999017744A1 (en) * 1997-10-07 1999-04-15 Fuisz Technologies Ltd. Immediate release drug delivery forms
US6110502A (en) 1998-02-19 2000-08-29 Mcneil-Ppc, Inc. Method for producing water dispersible sterol formulations
BR9910481A (pt) 1998-06-11 2001-01-09 Upjohn Co Composição farmacêutica para comprimido de liberação não-contìnua
ES2157731B1 (es) 1998-07-21 2002-05-01 Liconsa Liberacion Controlada Preparacion farmaceutica oral de un compuesto de actividad antifungica y procedimiento para su preparacion.
WO2000018374A1 (en) 1998-10-01 2000-04-06 Elan Pharma International, Ltd. Controlled release nanoparticulate compositions
EP1027885B1 (en) * 1999-02-09 2008-07-09 Pfizer Products Inc. Basic drug compositions with enhanced bioavailability
ATE404178T1 (de) * 1999-02-10 2008-08-15 Pfizer Prod Inc Vorrichtung mit matrixgesteuerter wirkstofffreisetzung
ES2307482T3 (es) 1999-02-10 2008-12-01 Pfizer Products Inc. Dispersiones farmaceuticas solidas.
EP1027888B1 (en) 1999-02-10 2009-06-10 Pfizer Products Inc. Osmotic system for delivery of solid amorphous dispersions of drugs
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
BR0008059A (pt) 1999-12-08 2002-03-26 Pharmacia Corp Composições de valdecoxib
BR0008058A (pt) 1999-12-08 2002-03-26 Pharmacia Corp Forma de estado sólido de celecoxib tendo biodisposnibilidade melhorada
GEP20053427B (en) * 1999-12-23 2005-01-25 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical Compositions Providing Enhanced Drug Concentrations
PE20011184A1 (es) * 2000-03-16 2001-11-15 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la glucogeno-fosforilasa

Also Published As

Publication number Publication date
AP2002002552A0 (en) 2002-06-30
SV2002000248A (es) 2002-07-03
DZ3227A1 (fr) 2001-07-05
ZA200204962B (en) 2003-09-29
MXPA02006324A (es) 2002-12-13
HRP20020531A2 (en) 2004-02-29
IL149186A0 (en) 2002-11-10
US20110294902A1 (en) 2011-12-01
GT200000219A (es) 2002-06-14
PE20010977A1 (es) 2001-09-28
OA12124A (en) 2006-05-05
US9457095B2 (en) 2016-10-04
MA26853A1 (fr) 2004-12-20
EP1239835A1 (en) 2002-09-18
WO2001047495A1 (en) 2001-07-05
GEP20053427B (en) 2005-01-25
KR20020068061A (ko) 2002-08-24
CA2395331A1 (en) 2001-07-05
TR200201617T2 (tr) 2002-10-21
BG106764A (bg) 2003-03-31
EP1712222A2 (en) 2006-10-18
HUP0204372A2 (en) 2003-05-28
KR100558239B1 (ko) 2006-03-10
US20150190518A1 (en) 2015-07-09
AU1409101A (en) 2001-07-09
YU43702A (sh) 2004-11-25
CN1402629A (zh) 2003-03-12
SK8562002A3 (en) 2003-10-07
NO20022998L (no) 2002-08-15
US20120259022A1 (en) 2012-10-11
EP1712222A3 (en) 2012-06-20
TNSN00252A1 (fr) 2002-05-30
US8501231B2 (en) 2013-08-06
PA8508701A1 (es) 2002-12-11
US20020006443A1 (en) 2002-01-17
BR0016555A (pt) 2002-09-17
EA006402B1 (ru) 2005-12-29
CA2395331C (en) 2009-01-06
NO20022998D0 (no) 2002-06-21
JP2008101004A (ja) 2008-05-01
US8796341B2 (en) 2014-08-05
EE200200357A (et) 2003-10-15
CO5261563A1 (es) 2003-03-31
EP1239835B1 (en) 2013-03-20
US8980321B2 (en) 2015-03-17
EA200200431A1 (ru) 2002-10-31
US20140322325A1 (en) 2014-10-30
US8202912B2 (en) 2012-06-19
JP2003518485A (ja) 2003-06-10
IS6344A (is) 2002-04-16
HUP0204372A3 (en) 2004-06-28
UY26496A1 (es) 2001-07-31
AU784340B2 (en) 2006-03-16
US8026286B2 (en) 2011-09-27
US20130345236A1 (en) 2013-12-26
PL357470A1 (en) 2004-07-26
CR6654A (es) 2004-01-14
EP1738749A1 (en) 2007-01-03
AR027065A1 (es) 2003-03-12
ECSP003847A (es) 2001-06-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9457095B2 (en) Pharmaceutical compositions providing enhanced drug concentrations
US20230210778A1 (en) Formulations of Enzalutamide
JP2005523262A (ja) 薬物及び親油性ミクロ相形成物質の非晶質分散物の医薬組成物
EP1653927A2 (en) Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drugs and lipophilic microphase-forming materials
ES2663721T3 (es) Formulaciones de olmesartán