SK8562002A3 - Pharmaceutical compositions providing enhanced drug concentrations - Google Patents

Pharmaceutical compositions providing enhanced drug concentrations Download PDF

Info

Publication number
SK8562002A3
SK8562002A3 SK856-2002A SK8562002A SK8562002A3 SK 8562002 A3 SK8562002 A3 SK 8562002A3 SK 8562002 A SK8562002 A SK 8562002A SK 8562002 A3 SK8562002 A3 SK 8562002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
drug
concentration
polymer
environment
composition
Prior art date
Application number
SK856-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Walter Christian Babcock
William John Curatolo
Dwayne Thomas Friesen
Douglas Alan Lorenz
James Alan Schrive Nightingale
Ravi Mysore Shanker
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of SK8562002A3 publication Critical patent/SK8562002A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka kompozícií obsahujúcich kombináciu liečiva a polyméru zvyšujúceho koncentráciu, ktoré zvyšujú koncentráciu liečiva v prostredí použitia v porovnaní s kontrolnými kompozíciami, ktoré neobsahujú polymér zvyšujúci koncentráciu.
Doterajší stav techniky
Málo rozpustné liečivá často prejavujú zlú biologickú dostupnosť alebo nerovnomernú absorpciu, pričom stupeň nerovnomernosti býva ovplyvňovaný faktormi, ako je napríklad úroveň dávky, stav nasýtenosti pacienta a forma liečiva. Zvýšenie biologickej dostupnosti málo rozpustných liečiv bolo objektom mnohých výskumov. Zvýšenie biologickej dostupnosti spočíva v zlepšení koncentrácie liečiva v roztoku za účelom zlepšenia absorpcie.
Je známe, že mnoho liečiv s nízkou rozpustnosťou sa môže formulovať tak, aby sa zvyšovala maximálna koncentrácia liečiva, ktoré sa bude rozpúšťať vo vodnom roztoku v testoch in vitro. Keď sa také liečivo vo forme so zlepšenou rozpustnosťou spočiatku rozpúšťa v prostredí použitia, ako je napríklad žalúdočná šťava, forma liečiva so zlepšenou rozpustnosťou spočiatku poskytuje vyššiu koncentráciu rozpusteného liečiva v prostredí použitia v porovnaní s inými formami liečiva a v porovnaní s rovnovážnou koncentráciou liečiva. Okrem toho sa ukázalo, že keď sa také formy testujú in vivo, môžu zvyšovať relatívnu biologickú dostupnosť liečiva, pravdepodobne aspoň dočasným zvyšovaním koncentrácie rozpusteného liečiva prítomného v gastrointestinálnom (GI) trakte. Avšak ako sa uvádza nižšie, dosiahnutá vyššia koncentrácia pomocou formy liečiva so zlepšenou rozpustnosťou, rýchlo sa meniacej na formu s malou rozpustnosťou po dodaní do prostredia použitia, je často len dočasná.
Napríklad je známe, že isté málo rozpustné liečivá sa môžu formulovať na formy dobre rozpustných solí, ktoré poskytujú dočasné zlepšenia koncentrácie liečiva v prostredí použitia v porovnaní s inými solnými formami liečiva. Príkladom takého liečiva je sertralín, ktorý má vo forme laktátovej soli vyššiu rozpustnosť vo vode pri pH 3 ako hydrochloridová solná forma. Avšak keď sa soľ s dobrou rozpustnosťou, ako je napríklad laktát sertralínu, dávkuje do vodného roztoku (in vitro alebo in vivo), ktorý obsahuje vysoké hladiny prítomného chloridu a taktiež tlmivých roztokov na kontrolu pH, zvýšená rozpustnosť laktátu sertralínu má krátke trvanie alebo sa vôbec nedosahuje, pretože sertralín sa rýchlo premieňa na kryštalickú alebo amorfnú hydrochloridovú formu alebo na voľnú zásaditú formu, ktorá má nižšiu rozpustnosť ako laktát sertralínu.
Iná forma liečiv známa na poskytnutie aspoň dočasne zvýšených koncentrácií v roztoku liečiv s malou rozpustnosťou obsahuje liečivo v hydratovanej alebo solvatovanej kryštalickej forme. Také formy majú často vyššiu rozpustnosť vo vode v porovnaní s kryštalickou formou s najnižšou rozpustnosťou, a preto poskytujú vyššiu koncentráciu liečiva.
Je známe, že isté liečivá sú schopné vytvárať viac ako jednu kryštalickú štruktúru s identickým chemickým zložením (na rozdiel od solí, solvátov alebo hydrátov, ktoré majú odlišné chemické zloženie) . Tieto rôzne kryštálové štruktúry sa často označujú ako polymorfné formy. Polymorfné formy zahŕňajú ďalšiu formu liečiva, ktorá dočasne poskytuje zvýšené koncentrácie v roztoku. Isté polymorfné formy, tu taktiež označované ako „kryštalické formy s vysokou energiou, majú vyššiu rozpustnosť vo vode, a preto môžu poskytovať zvýšenú koncentráciu liečiva vo vode v porovnaní s inými kryštálovými štruktúrami a v porovnaní s rovnovážnou koncentráciou.
Taktiež je dobre známe, že amorfná forma liečiva s malou rozpustnosťou, ktoré je schopné existovať v kryštalickej alebo amorfnej forme, môže taktiež dočasne poskytovať vyššiu koncentráciu liečiva vo vode v porovnaní s rovnovážnou koncentráciou liečiva v prostredí použitia. Predpokladá sa, že amorfná forma liečiva sa rozpúšťa rýchlejšie ako kryštalická forma, pričom často sa rozpúšťa rýchlejšie, ako sa môže liečivo vyzrážať z roztoku. Následkom toho amorfná forma môže dočasne poskytovať vyššiu koncentráciu liečiva, ako je rovnovážna koncentrácia liečiva.
Iným spôsobom, ktorý môže dočasne poskytovať vyššiu koncentráciu liečiva ako rovnovážnu koncentráciu, je zahrnutie solubilizátora do liekovej formy. Také solubilizátory zvyšujú rozpustnosť liečiva vo vode. Príkladom použitia solubilizátora s liečivom na zvýšenie rozpustnosti vo vode je použitie solubilizátorov so sertralínom. Ako sa zverejňuje vo všeobecne postúpenej PCT prihláške č. 99/01120, teraz US patent č. ___________, keď sa sert.ralin súčasne rozpúšťa vo vodnom roztoku so solubilizátorom, napríklad s kyselinou citrónovou, rozpustnosť sertralínu sa prudko zvýši. Ako sa uvádza vyššie, keď sa hydrochlorid sertralínu dávkuje spoločne s kyselinou citrónovou do tlmivého roztoku obsahujúceho chlorid alebo gastrointestinálneho traktu, dosiahnutá maximálna koncentrácia sertralínu môže prekročiť rozpustnosť hydrochloridu sertralínu. Toto zvýšenie koncentrácie je pravdepodobne čiastočne spôsobené lokálne nižším pH v prostredí použitia v dôsledku prítomnosti kyseliny citrónovej a čiastočne v dôsledku prítomnosti citrátových antiónov, pretože citrát sertralínu je viac rozpustný ako chlorid sertralínu. Avšak zvýšená koncentrácia má typicky krátke trvanie, pretože sertralín sa rýchlo premieňa na málo rozpustnú formu, ktorá by mohla byť v závislosti od prostredia použitia tuhou kryštalickou alebo amorfnou hydrochloridovou solou a/alebo kryštalickou alebo amorfnou voľnou zásadou.
Ešte ďalšou metódou na dočasné dosiahnutie vyššej koncentrácie liečiva ako rovnovážnej koncentrácie v prostredí použitia je formulovanie liečiva ako vodného alebo organického roztoku. Liečivo sa môže napríklad rozpustiť v polyetylénglykole (PEG) alebo vo vodnom roztoku PEG, ku ktorému sa môže pridať kyselina alebo zásada, alebo liečivo sa môže rozpustiť vo vodnom roztoku kyseliny alebo zásady. Alternatívne sa liečivo môže rozpustiť vo farmaceutický prijateľnej organickej kvapaline, ako je napríklad glycerol, mono-, di- alebo triacylgleroly, tuky alebo oleje.
I keď tieto formy liečiv so zlepšenou rozpustnosťou prejavujú spočiatku zvýšenú koncentráciu liečiva v prostredí použitia, napriek tomu je zlepšená koncentrácia často krátkodobá. Typicky je spočiatku zvýšená koncentrácia liečiva iba dočasná a rýchlo sa vracia na nižšiu rovnovážnu koncentráciu. Napríklad zatiaľ čo konkrétna soľná forma zásaditého liečiva môže prejavovať zlepšenú počiatočnú koncentráciu vo vode, liečivo sa často v žalúdočnej šťave premieňa na inú soľnú formu (typicky na hydrochloridovú soľnú formu), ktorá má omnoho nižšiu rovnovážnu koncentráciu. V iných prípadoch si liečivo uchováva prijateľnú rozpustnosť v gastrickom roztoku s nižším pH, ale typicky sa vyzráža vo forme voľnej zásady liečiva za prechodu do tenkého čreva, kde je pH vysoké, typicky od 4,4 do 7,5. Pretože absorpcia liečiva sa vyskytuje predovšetkým v črevách, také dávkovacie formy liečiva, ktoré si nezachovávajú vysokú koncentráciu liečiva v črevnom roztoku, typicky prinášajú iba malé zlepšenie biologickej dostupnosti. Taktiež soľná forma kyslého liečiva s vysokou rozpustnosťou.sa môže rýchlo ( premieňať na inú soľnú formu, ktorá má omnoho nižšiu rovnovážnu koncentráciu. Podobné účinky sa pozorujú práve pri soľných formách liečiv s obojakými iónmi s vysokou rozpustnosťou. Podobne, keď sa kryštalická forma liečiva s vysokou energiou (napríklad polymorfné forma) rozpúšťa, liečivo sa často rýchlo zráža alebo kryštalizuje z roztoku, pretože sa mení na kryštalickú formu s nižšou energiou alebo na amorfnú formu s nižšou rozpustnosťou, ktorá spôsobuje, že koncentrácia rozpusteného liečiva sa neblíži k nižšej rovnovážnej koncentrácii.
Jeden z prístupov na zvýšenie biologickej dostupnosti liečiv s malou rozpustnosťou sa týkal tvorby amorfných disperzií liečiv s polymérmi. Príklady pokusov o zvýšenie koncentrácie liečiva tvorbou disperzie liečiva s polymérom zahŕňajú Lehr et al., US patent č. 5,368,864, Kanikanti et al., US patent č. 5,707,655 a Nakamichi et al., US patent č. 5,456,923.
Avšak vytváranie amorfnej disperzie liečiva s polymérom (polymérmi) má isté nevýhody. Existuje tu riziko, že v procese tvorby disperzie sa bude liečivo meniť. Napríklad isté liečivá sa môžu rozkladať pri zvýšenej teplote použitej na tvorbu disperzii. Isté procesy využívajú organické rozpúšťadlá, ktorá sa musia úplne odstraňovať kvôli zabráneniu rozkladu liečiva. Musia sa voliť rozpúšťadlá, ktoré rozpúšťajú liečivo i polymér. Proces tvorby takých disperzií je taktiež časovo náročný a drahý. Okrem toho tieto disperzie môžu byť v istých prípadoch nestabilné a môžu sa časom chemicky rozkladať pri miernej teplote a vlhkosti alebo liečivo sa môže premieňať na amorfnú alebo kryštalickú formu s nižšou energiou a nižšou rozpustnosťou.
Zvýšenie rozpustnosti použitím kombinácií liečiva a polyméru sa taktiež opísalo. Napríklad Martin et al., US patent č. 4,344,934 zmiešal málo rozpustné liečivá s polymérmi, ako je napríklad hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC) a k zmesi liečiva a polyméru pridal vodný roztok povrchovo aktívnej látky. I keď to malo za následok zlepšenie rozpúšťania, je tu iba nepatrné zvýšenie koncentrácie liečiva v porovnaní s rovnovážnu koncentráciou. Piergiorgio et al., US patent č. 4,880,623 použil rozpúšťadlo vyvolávajúce súčasné zrážanie nifedipínu s PEG a adsorboval ho na polyméri, ako je napríklad HPMC alebo na iných nosičoch. I keď sa pozorovala zvýšená biologická dostupnosť liečiva, neuskutočňovalo sa žiadne porovnanie medzi odlišnými formami liečiv. Uedo et al., US patent č. 5,093,372 zmiešal ťažko rozpustné liečivo exifon s polymérmi, ako je napríklad HPMC za účelom zvýšenia biologickej dostupnosti. Avšak nemalo to za následok žiadnu zvýšenú koncentráciu liečiva zmesi liečiva a polyméru v porovnaní s objemnou kryštalickou formou liečiva.
Okrem toho kombinovanie liečiva so solubilizačnými polymérmi nie je univerzálne dostupné na zlepšenie biologickej dostupnosti pre všetky málo rozpustné liečivá. Solubilizácia liečiv je obvykle veľmi závislá od chemickej štruktúry a fyzikálnych vlastností špecifického liečiva, a preto i konkrétny polymér, ak je nejaký prítomný, ktorý sa môže osvedčiť na solubilizáciu liečiva, sa mení od liečiva k liečivu. Často je ťažké a časovo náročné vybrať polyméry, ktoré dokážu zlepšiť solubilizáciu, pretože interakcia liečiva a polyméru je ťažko pochopiteľná. Pridanie polymérov často jednoducho urýchli rozpúšťanie liečiva na rozdiel od poskytnutia zvýšenej koncentrácie.
Usui et al., Inhibítory Effects of Watersoluble Polymers on Precipitation of RS-8359, Inť1 J. of Pharmaceutics 154 (1997) 59-66, zverejňuje použitie troch polymérov, najmä hydroxypropylmetylcelulózy, hydroxypropylcelulózy a polyvinylpyrolidónu na potlačenie zrážania málo rozpustného liečiva RS-8359. Liečivo a polymér sa rozpustili v zmesi 0,5N HC1 a metanolu a potom pridali k roztoku fosfátového tlmivého roztoku. Usui et al. pozoroval, že jednotlivé polyméry inhibovali kryštalizáciu liečiva.
Preto je stále potrebná kompozícia obsahujúca liečivo, ktorá poskytuje zvýšenú koncentráciu liečiva vo vodnom roztoku v porovnaní s rovnovážnou koncentráciou liečiva, ktorá udržiava koncentráciu liečiva v takom roztoku predĺžený čas alebo aspoň znižuje rýchlosť, ktorou sa koncentrácia liečiva znižuje zo zvýšenej koncentrácie na rovnovážnu koncentráciu, ktorú možno pripraviť použitím procesov, ktoré nebudú liečivo meniť alebo rozkladať, ktorá sa môže pripraviť bez spoliehania sa na spracovanie rozpúšťadla, ktorá je stabilná za typických podmienok skladovania, ktorá sa môže ľahko a lacno pripraviť a ktorá nakoniec zvyšuje biologickú dostupnosť málo rozpustných liečiv. Tieto požiadavky a ďalšie, ktoré budú odborníkom v tomto odbore zrejmé, sú predmetom predloženého vynálezu, ktorý je zhrnutý a podrobne opísaný nižšie.
Podstata vynálezu
Predložený vynález prekonáva nevýhody z doterajšieho stavu techniky poskytnutím kompozície obsahujúcej 1) liečivo vo forme so zlepšenou rozpustnosťou a 2) polymér zvyšujúci koncentráciu.
V prvom aspekte predloženého vynálezu sa polymér zvyšujúci koncentráciu zmieša s formou liečiva v dostatočnom množstve tak, aby kompozícia zaisťovala maximálnu koncentráciu liečiva v prostredí použitia, ktorá je aspoň 1,25-krát vyššia ako rovnovážna koncentrácia liečiva v prostredí použitia bez prítomného polyméru. Kompozícia taktiež poskytuje koncentráciu liečiva v prostredí použitia, ktorá prekračuje rovnovážnu koncentráciu dlhší čas ako kontrolná kompozícia, ktorá obsahuje ekvivalentné množstvo liečiva vo forme so zlepšenou rozpustnosťou, ktorá neobsahuje polymér zvyšujúci koncentráciu.
V druhom aspekte predloženého vynálezu je polymér zvyšujúci koncentráciu prítomný v dostatočnom množstve tak, aby kompozícia poskytovala plochu rozpúšťania pod krivkou závislosti koncentrácie od času (AUC) aspoň 90 minút v priebehu 1200 minút bezprostredne po zavedení do prostredia použitia, ktorá je aspoň 1,25-krát väčšia ako príslušná plocha pod krivkou poskytovanou rovnakou kontrolnou kompozíciou uvedenou vyššie.
V treťom aspekte predloženého vynálezu je prítomný polymér zvyšujúci koncentráciu v dostatočnom množstve tak, aby kompozícia poskytovala relatívnu biologickú dostupnosť, ktorá je aspoň 1,25.
V štvrtom aspekte predloženého vynálezu sa poskytuje spôsob súčasného podávania 1) liečiva vo forme so zlepšenou rozpustnosťou a 2) polyméru zvyšujúceho koncentráciu pacientovi, ktorý také liečivo potrebuje. Polymér zvyšujúci koncentráciu sa súčasne podáva v dostatočnom množstve tak, aby sa zaistila v prostredí použitia pacienta maximálna koncentrácia liečiva, ktorá je aspoň 1,25-krát vyššia ako rovnovážna koncentrácia liečiva v prostredí použitia pacienta bez prítomného polyméru. Tento spôsob taktiež poskytuje koncentráciu liečiva v prostredí použitia pacienta, ktorá prekračuje rovnovážnu koncentráciu dlhší čas ako kontrolná kompozícia uvedená vyššie.
V piatom aspekte predloženého vynálezu sa poskytuje spôsob súčasného podávania 1) liečiva vo forme so zlepšenou rozpustnosťou a 2) polyméru zvyšujúceho koncentráciu pacientovi, ktorý také liečivo potrebuje. Polymér zvyšujúci koncentráciu sa súčasne podáva v dostatočnom množstve tak, aby sa v prostredí použitia pacienta poskytla plocha rozpúšťania pod krivkou závislosti koncentrácie od času aspoň 90 minút v priebehu 1200 minút bezprostredne po zavedení do prostredia použitia pacienta, ktorá je aspoň 1,25-krát väčšia ako príslušná plocha pod krivkou poskytnutou rovnakou kontrolnou kompozíciou uvedenou vyššie.
V šiestom aspekte predloženého vynálezu sa poskytuje spôsob súčasného podávania 1) liečiva vo forme so zlepšenou rozpustnosťou a 2) polyméru zvyšujúceho koncentráciu pacientovi, ktorý také liečivo potrebuje. Polymér zvyšujúci koncentráciu sa súčasne podáva v dostatočnom množstve tak, aby sa zaistila aspoň 1,25-násobná relatívna biologická dostupnosť.
Výraz „forma so zlepšenou rozpustnosťou, použitý tu, označuje formu liečiva, ktorá má zvýšenú rozpustnosť v porovnaní s najmenej rozpustnou formou známeho liečiva. Teda tento výraz znamená, že existuje menej rozpustná forma liečiva a je známa alebo bola zistená, t.j. známa napríklad z. vedeckej alebo patentovej literatúry alebo zistená výskumníkom alebo inak známa výskumníkovi. Výraz „forma so zlepšenou rozpustnosťou môže pozostávať z dobre rozpustnej formy liečiva samotného, môže byť kompozíciou obsahujúcou dobre rozpustnú formu liečiva a inertné nosiče alebo môže byť kompozíciou obsahujúcou liečivo v málo rozpustnej alebo v dobre rozpustnej forme a jeden alebo viac nosičov, ktoré spôsobujú zvýšenie rozpustnosti liečiva bez ohľadu na dĺžku času v priebehu ktorého je rozpustnosť zvýšená. Príklady „foriem so zlepšenou rozpustnosťou zahŕňajú bez obmedzenia
1) kryštalickú dobre rozpustnú formu liečiva, napríklad sol;
2) kryštalickú formu liečiva s vysokou energiou; 3) hydratovanú alebo solvatovanú kryštalickú formu liečiva; 4) amorfnú formu liečiva (napríklad liečivo, ktoré môže existovať ako amorfné alebo kryštalické); 5) zmes liečiva (amorfného alebo kryštalického) a solubilizátora; alebo 6) roztok liečiva rozpusteného vo vodnej alebo organickej kvapaline.
Alternatívne výraz „forma so zlepšenou rozpustnosťou označuje formu liečiva samotného alebo v kompozícii opísanej vyššie, ktorá pri dodaní do in vivo prostredia použitia (ako je napríklad gastrointestinálny trakt cicavcov) alebo do fyziologicky relevantného in vitro roztoku (ako je napríklad fosfátom tlmený fyziologický roztok alebo duodenálny roztok postiaceho sa modelu opísaný nižšie) poskytuje alebo je schopná poskytovať aspoň dočasne koncentráciu liečiva, ktorá je aspoň 1,25-krát vyššia ako rovnovážna koncentrácia liečiva v prostredí použitia. (Výraz „rovnovážna koncentrácia, použitý tu, je definovaný nižšie).
Forma liečiva so zlepšenou rozpustnosťou je tá, ktorá vyhovuje aspoň jednej z vyššie uvedených definícií.
Pretože kryštalická voľná zásada a kryštalické
Y ' hydrochloridové formy zásaditého liečiva majú všeobecne relatívne malú rozpustnosť v porovnaní s inými formami liečiva a pretože rozpustené liečivo sa všeobecne zráža v prostredí gastrointestinálneho traktu živočíchov ako jedna z týchto kryštalických foriem (alebo ich amorfné náprotivky), prednostnou formou zásaditého liečiva so zlepšenou rozpustnosťou je forma liečiva, ktorá má rozpustnosť vo vode aspoň 2-krát vyššiu ako rozpustnosť viac rozpustnej kryštalickej hydrochloridovéj soľnej formy liečiva a liečiva vo forme kryštalickej voľnej zásady.
V prednostnom uskutočnení podľa vynálezu polymér zvyšujúci koncentráciu má hydrofóbnu časť a hydrofilnú časť. V najviac prednostnom uskutočnení je polymérom zvyšujúcim koncentráciu ionizovatelný polymér, ktorý je rozpustný v prostredí použitia, keď sa významne ionizuje pri fyziologicky príslušnom pH.
Tuhými kompozíciami podľa predloženého vynálezu sú všeobecne kombinácie obsahujúce formu so zlepšenou rozpustnosťou a polymér zvyšujúci koncentráciu. Výraz „kombinácia použitý v tomto texte znamená, že forma so zlepšenou rozpustnosťou a polymér zvyšujúci koncentráciu môžu byť navzájom vo vzájomnom fyzikálnom styku alebo v tesnej blízkosti, ale bez nutnosti fyzikálneho zmiešania. Napríklad tuhá kompozícia môže byť vo forme viacvrstvovej tablety, známej v tomto odbore, pričom jedna alebo viac vrstiev obsahuje formu so zlepšenou rozpustnosťou a jedna alebo viac odlišných vrstiev obsahuje polymér zvyšujúci koncentráciu. Iný príklad môže tvoriť obalená tableta, pričom forma liečiva so zlepšenou rozpustnosťou alebo polymér zvyšujúci koncentráciu alebo obidve tieto látky môžu byť prítomné v jadre tablety a obal môže obsahovať formu so zlepšenou rozpustnosťou alebo polymér zvyšujúci koncentráciu alebo obidve tieto látky. Alternatívna kombinácia môže byť vo forme jednoduchej suchej fyzikálnej zmesi, v ktorej forma so zlepšenou rozpustnosťou a taktiež polymér zvyšujúci koncentráciu sú zmiešané vo forme čiastočiek a v ktorej si čiastočky bez ohľadu na veľkosť zachovávajú rovnaké individuálne fyzikálne vlastnosti, ktoré sa prejavujú v celom objeme. Môže sa použiť akýkoľvek obvyklý spôsob zmiešavania polyméru a liečiva navzájom, ako je napríklad fyzikálne miešanie a granulácia za sucha alebo za mokra, ktoré v podstate nemenia liečivo a polymér na molekulovú disperziu.
Alternatívne sa liečivo a polymér zvyšujúci koncentráciu súčasne môže podávať pacientovi, ktorý také liečivo potrebuje. Liečivo a polymér zvyšujúci koncentráciu sa môžu podávať v oddelených alebo v rovnakých dávkovacích formách a môžu sa taktiež podávať v podstate v rovnakom čase alebo v odlišnom čase.
Avšak kompozícia obsahujúca disperzie liečiva a polyméru, najmä molekulové disperzie zverejnené v doterajšom stave techniky, ako bolo uvedené vyššie, pričom disperzia sa tvorí pred dodaním do prostredia použitia, netvoria súčasť predloženého vynálezu a sú z neho vylúčené. Všeobecne molekulová disperzia liečiva a polyméru je taká, v ktorej fyzikálne vlastnosti zmesi, ako je napríklad teplota topenia alebo teplota skleného prechodu, sa transformujú z charakteristík objemového (t.j. nedispergovaného) polyméru a liečiva. V kompozíciách podľa predloženého vynálezu, ako sa zverejňuje vyššie, liečivo a taktiež polymér si zachováva svoje individuálne príslušné fyzikálne vlastnosti, ako je napríklad teplota topenia a/alebo teplota skleného prechodu. Teda súčasť predloženého vynálezu netvoria tuhé kompozície vytvorené rozpustením liečiva a polyméru zvyšujúceho koncentráciu v rozpúšťadle a potom vysušením z rozpúšťadla alebo súčasným mletím alebo extrudovaním za tepla alebo vyzrážaním pomocou zmiešania roztoku polyméru a roztoku liečiva tak, aby sa vyzrážala disperzia polyméru a liečiva, alebo inými spôsobmi tak, aby sa vytvorila molekulová disperzia liečiva a polyméru zvyšujúceho koncentráciu.
Súčasťou predloženého vynálezu nie je ani špeciálny prípad, pri ktorom sa zásadité liečivo s vysokou gastrickou (pH 1 alebo 2) rozpustnosťou a nízkou intestinálnou (pH 6 až
8) rozpustnosťou dávkuje ako jeho forma s najnižšou rozpustnosťou s polymérom zvyšujúcim koncentráciu. V takých prípadoch sa vysoká koncentrácia liečiva dosahuje skôr v dôsledku účinku prirodzene sa vyskytujúceho kyslého prostredia v žalúdku ako v dôsledku použitia formy liečiva so zlepšenou rozpustnosťou. Pretože hlavnou zložkou predloženého vynálezu je kombinovanie formy liečiva so zlepšenou rozpustnosťou s polymérom zvyšujúcim koncentráciu, prípady, v ktorých sa vysoká rozpustnosť liečiva dosahuje iba v dôsledku prirodzeného prostredia žalúdka, netvoria súčasť predloženého vynálezu.
Rozličné aspekty predloženého vynálezu majú jednu alebo viac z nasledujúcich výhod.
Forma liečiva so zlepšenou rozpustnosťou pri rozpúšťaní v prostredí použitia poskytuje počiatočnú koncentráciu liečiva, ktorá prekračuje rovnovážnu koncentráciu liečiva, zatiaľ čo polymér zvyšujúci koncentráciu spomaľuje rýchlosť, ktorou spočiatku zvýšená koncentrácia liečiva klesá na rovnovážnu koncentráciu. To vedie k tomu, že kompozície podľa predloženého vynálezu poskytujú zlepšenú plochu rozpúšťania pod krivkou („AUC), ktorá je väčšia ako v prípade liečiva samotného. I keď sa nepožaduje, aby to bolo v rozsahu predloženého vynálezu, v niektorých aspektoch forma so zlepšenou rozpustnosťou poskytuje maximálnu koncentráciu liečiva, ktorá prekračuje maximálnu koncentráciu liečiva dosiahnutú samotným liečivom. Napriek tomu sa výhody predloženého vynálezu môžu získať iba znižovaním rýchlosti, ktorou sa zvýšená koncentrácia liečiva znižuje na rovnovážnu koncentráciu, dokonca bez zvýšenia maximálnej koncentrácie liečiva v porovnaní s liečivom samotným.
V každom prípade zlepšenie AUC znamená, že kompozície podľa predloženého vynálezu môžu taktiež poskytovať zvýšenú biologickú dostupnosť liečiva zvýšením koncentrácie liečiva, ktoré zostáva rozpustené v prostredí použitia, najmä v gastrointestinálnom trakte. Zlepšenie koncentrácie liečiva v roztoku umožňuje vyššie dosiahnuté hladiny v krvi, v niektorých prípadoch umožňujúce účinnú hladinu, ktorá sa má dosiahnuť, alebo v iných prípadoch umožňujúc účinné hladiny v krvi, ktoré sa majú dosiahnuť pri nižších hladinách dávkovania liečiva, ktoré zase znižuje množstvo liečiva, ktoré sa musí dávkovať, znižuje variabilitu hladiny v krvi a taktiež znižuje veľkosť dávkovacej formy v závislosti od množstva potrebného polyméru. Preto kompozície podľa predloženého vynálezu umožňujú účinné použitie liečiv s malou rozpustnosťou vo vode, ktoré inak nemajú dostatočne vysokú biologickú dostupnosť na to, aby boli účinné, a taktiež zvyšujú biologickú dostupnosť za účelom znižovania potrebnej dávky.
Pretože kompozície podľa predloženého vynálezu poskytujú vyššiu koncentráciu v prostredí použitia a pretože keď sa dosiahne vysoká koncentrácia liečiva, táto koncentrácia má tendenciu zostávať vysoká v dôsledku inhibície zrážania alebo kryštalizácie liečiva, znižujú ďalej tieto kompozície nepriaznivé účinky chemických látok prítomných v prostredí použitia, ako sú napríklad chloridové alebo vodíkové ióny alebo soli žlčových kyselín, na absorpciu liečiva. Teda v prípadoch, kedy prostredím použitia je gastrointestinálny trakt, kompozície podľa predloženého vynálezu budú prejavovať malú variabilitu pri stave nasýtenosti alebo hladu u človeka alebo zvieraťa.
Okrem toho pri týchto formách, v ktorých je liečivo prítomné v kryštalickom stave, je malá pravdepodobnosť, že liečivo zmení svoj fyzikálny alebo chemický stav, napríklad rôznymi rozkladnými reakciami a obrátene, že svoje farmaceutické charakteristiky zmení v priebehu prípravy dávkovacej formy alebo v priebehu skladovania v porovnaní napríklad s tuhou amorfnou disperziou liečiva, ktorá môže podliehať rozkladu alebo kryštalizácii pri skladovaní. Okrem toho, pretože kompozície obsahujúce kryštalické liečivo sú jednoduché fyzikálne zmesi (na rozdiel od disperzii), tieto kompozície netrpia problémami spojenými so stabilitou pri skladovaní ako mnoho disperzií. Kompozície majú povahu tuhých zmesí alebo jednoduchých roztokov, sú taktiež ľahko pripraviteľné použitím obvyklých techník zmiešavania.
Vyššie uvedené a iné ciele, znaky a výhody predloženého vynálezu budú viac zrozumiteľné s ohľadom na nasledujúci podrobný opis vynálezu.
Nasleduje podrobný opis prednostných uskutočnení.
Predložený vynález poskytuje kompozíciu obsahujúcu liečivo vo forme so zlepšenou rozpustnosťou a polymér zvyšujúci koncentráciu. Formou so zlepšenou rozpustnosťou môže byť kryštalická dobre rozpustná soľná forma liečiva, kryštalická forma liečiva s vysokou energiou (napríklad polymorfná forma s vysokou rozpustnosťou), hydratovaná alebo solvatovaná kryštalická forma liečiva, amorfná forma liečiva, zmes liečiva so solubilizátorom alebo roztok liečiva vo vodnej alebo organickej kvapaline. Vhodné liečivo alebo liečivá a vhodný polymér alebo polyméry zvyšujúce koncentráciu sa diskutujú podrobne nižšie.
Tuhé liečivo vo forme so zlepšenou rozpustnosťou a polymér zvyšujúci koncentráciu sa označujú ako „jednoduché fyzikálne zmesi, keď sa zmiešavajú použitím obvyklých techník zmiešavania, ako je napríklad zmiešavanie a fyzikálne zmiešavanie suchých zložiek navzájom alebo zmiešavanie granuláciou za sucha alebo za mokra. Teda jednoduchá fyzikálna zmes liečiva a polyméru znamená, že v zmesi má liečivo vlastnosti, ako je napríklad teplota topenia v prípade kryštalického liečiva alebo teplota skleného prechodu v prípade amorfného liečiva, ktoré zodpovedajú vlastnostiam liečiva samotného. To je v rozpore s molekulovou disperziou liečiva a polyméru, pri ktorej sa nepozoruje žiadna teplota topenia liečiva a pozoruje sa teplota skleného prechodu, ktorá sa líši od polyméru a liečiva samotného a mení sa ako funkcia hmotnostného pomeru liečiva a polyméru v disperzii.
Liečivo vo forme so zlepšenou rozpustnosťou a polymér zvyšujúci koncentráciu sa môže kombinovať taktiež súčasným podávaním týchto dvoch zložiek do prostredia použitia. Výraz „súčasné podávanie znamená, že forma liečiva so zlepšenou rozpustnosťou sa podáva oddelene od polyméru zvyšujúceho koncentráciu, ale v rovnakom všeobecnom časovom rozvrhu. Napríklad forma liečiva so zlepšenou rozpustnosťou sa môže podávať vo svojej vlastnej dávkovacej forme, ktorá sa podáva približne v rovnakom čase ako polymér zvyšujúci koncentráciu, ktorý je v oddelenej dávkovacej forme. Časový rozdiel medzi podávaním liečiva vo forme so zlepšenou rozpustnosťou a polyméru zvyšujúceho koncentráciu je taký, aby sa dostali do fyzického kontaktu v prostredí použitia. Keď sa nepodávajú súčasne v rovnakom čase, je všeobecne prednostné podávať polymér zvyšujúci koncentráciu pred podávaním liečiva vo forme so zlepšenou rozpustnosťou.
Je známe, že mnoho liečiv je schopných existovať v niekolkých formách a môžu sa formulovať do formy so zlepšenou rozpustnosťou za účelom poskytnutia spočiatku zvýšenej koncentrácie liečiva vo vode v porovnaní s rovnovážnu koncentráciou formy liečiva s najnižšou rozpustnosťou. Avšak v neprítomnosti polyméru zvyšujúceho koncentráciu sa spočiatku zvýšená koncentrácia liečiva môže často rýchlo znižovať na približne rovnovážnu koncentráciu liečiva, pretože liečivo sa zráža alebo kryštalizuje z roztoku. To sa môže odohrávať rôznymi mechanizmami. Napríklad dobre rozpustná solná forma sa môže v dôsledku prítomnosti iných iónov v prostredí použitia meniť na inú solnú formu s nižšou rovnovážnou koncentráciou. Rozpustené liečivo môže taktiež meniť svoj iónový stav napríklad protonizáciou alebo deprotonizáciou s výsledným vyzrážaním alebo kryštalizáciou z roztoku ako forma s nižšou rozpustnosťou. Alternatívne sa môže kryštalická forma s vysokou energiou pri rozpúšťaní rýchlo meniť na kryštalickú formu s nízkou energiou, ktorá má nižšiu rovnovážnu koncentráciu. Podobne sa liečivo môže zmiešať so solubilizátorom. Napríklad najmä, keď je liečivom zásada, liečivo môže mať vyššiu rozpustnosť vo vode pri nízkom pH. Také liečivo sa môže zmiešať so solubilizátorom, ako je napríklad anorganická alebo organická kyselina. Kyselina môže slúžiť ako solubilizátor znížením pH v dávkovacej forme a taktiež v prostredí použitia v blízkosti dávkovacej formy, teda zvýšením lokálnej rozpustnosti liečiva. Avšak pretože liečivo difunduje von z dávkovacej formy, pH prostredia použitia sa môže zvyšovať v dôsledku nižšej koncentrácie solubilizačnej kyseliny, teda môže sa znižovať rozpustnosť liečiva a výsledkom je vyzrážanie liečiva. Teda také formy liečiva so zlepšenou rozpustnosťou samy o sebe majú všeobecne obmedzený úspech pri vytváraní požadovaného zvýšenia biologickej dostupnosti. V niektorých prípadoch je vyzrážanie alebo kryštalizácia formy s nízkou rozpustnosťou taká rýchla, že maximálna rozpustnosť formy so zlepšenou rozpustnosťou sa ani nedosiahne.
Základom predloženého vynálezu bolo poznanie autorov vynálezu, že spočiatku zvýšená koncentrácia liečiva v roztoku poskytnutá liečivom vo forme so zlepšenou rozpustnosťou by sa mohla zachovať a niektorých prípadoch zvýšiť spomalením zrážania, kryštalizácie alebo premeny liečiva na formy s nižšou rozpustnosťou prostredníctvom použitia polyméru zvyšujúceho koncentráciu. Teda bez naznačenia akéhokoľvek konkrétneho mechanizmu pôsobenia sa predpokladá, že polyméry zvyšujúce koncentráciu podľa predloženého vynálezu sa môžu pokladať za inhibítory kryštalizácie alebo zrážania. Neočakávane sa to môže uskutočniť jednoduchou kombináciou polyméru zvyšujúceho koncentráciu s liečivom, keď je liečivo v tuhej forme, na rozdiel od vytvárania disperzie liečiva a polyméru. Alternatívne môže byť polymér potiahnutý na povrchu tabliet alebo granúl obsahujúcich liečivo alebo dokonca podávaný oddelene, ale do rovnakého prostredia použitia ako forma liečiva so zlepšenou rozpustnosťou a stále značne dlhý čas spôsobovať udržiavanie vyššej koncentrácie liečiva, ako je rovnovážna koncentrácia liečiva, a vyššiu biologickú dostupnosť. Navyše, keď je liečivo vo forme roztoku v kvapaline, polymér sa môže súčasne rozpustiť s liečivom v kvapaline, suspendovať v kvapaline alebo dokonca zahrnúť do steny kapsuly alebo obalu, ktorý obsahuje kvapalinu.
Pretože liečivo môže často existovať v akejkoľvek z mnohých tuhých kryštalických alebo amorfných foriem a pretože vzájomná premena medzi týmito formami je často nepredvídateľná, môže byť potrebný veľmi krátky až veľmi dlhý čas, v priebehu ktorého koncentrácia rozpusteného liečiva dosiahne svoju rovnovážnu hodnotu vo vodnom roztoku. V každom prípade prítomnosť polyméru zvyšujúceho koncentráciu predlžuje čas potrebný na pokles koncentrácie liečiva na rovnovážnu hodnotu. V skutočnosti, keď sa kompozície podľa vynálezu dávkujú do prostredia použitia, ako je napríklad gastrointestinálny trakt, kde sa rozpustené liečivo absorbuje z gastrointestinálnej tekutiny, mnoho alebo všetky liečivá sa môžu absorbovať predtým, ako sa liečivo v podstate premení na svoju formu s najnižšou rozpustnosťou. Typické zvýšenia koncentrácie rozpusteného liečiva sa rovnajú 1,25-násobku až 20-násobku a v niektorých prípadoch 20-násobku až 100-násobku rovnovážnej koncentrácie liečiva. Napríklad, keď kontrola poskytuje rovnovážnu koncentráciu 1 mg/ml a kompozícia poskytuje maximálnu koncentráciu liečiva 1,25 mg/ml, kompozícia poskytuje 1,25-násobné zvýšenie.
I keď nie je žiaduce viazať sa konkrétnou teóriou, predpokladá sa, že polymér alebo polyméry zvyšujúce koncentráciu podlá predloženého vynálezu všeobecne nemajú kapacitu značne solubilizovať nerozpustné liečivá (t.j. zvyšovať rovnovážnu rozpustnosť voľného liečiva). Miesto toho sa predpokladá, že polyméry zvyšujúce koncentráciu spôsobujú hlavne znižovanie rýchlosti zrážania alebo kryštalizácie liečiva potom, keď sa liečivo najprv rozpustí. Prítomnosť polyméru alebo polymérov zvyšujúcich koncentráciu teda umožňuje, aby spočiatku zvýšená alebo zlepšená koncentrácia, poskytnutá pomocou formy liečiva so zlepšenou rozpustnosťou, sa aspoň čiastočne udržiavala aspoň niekoľko minút a v niektorých prípadoch niekoľko hodín. Navyše v prípadoch, kedy rozpúšťanie formy liečiva so zlepšenou rozpustnosťou je pomalé a zrážanie formy liečiva s malou rozpustnosťou v neprítomnosti polyméru zvyšujúceho koncentráciu je rýchle, prítomnosť polyméru zvyšujúceho koncentráciu môže mať za následok pozorovanú maximálnu koncentráciu liečiva, ktorá je značne vyššia, ako sa pozorovala v neprítomnosti polyméru.
Jeden z možných mechanizmov zlepšenia koncentrácie liečiva zahŕňa spojenie polyméru zvyšujúceho koncentráciu a rozpusteného liečiva do formy „spojených útvarov polyméru a liečiva. Také spojené útvary môžu tvoriť rôzne formy, vrátane polymérnych micel, agregátov polyméru a liečiva s vysokou energiou s veľkosťou v rozsahu od niekoľkých nanometrov do 1000 nanometrov, koloidy liečiva stabilizované polymérom alebo komplexy polyméru a liečiva. Alternatívnym hľadiskom je to, že rozpustené liečivo sa začína zrážať alebo kryštalizovať z roztoku (napríklad pretože začína tvorba kryštalizačných zárodkov), polymér adsorbuje tieto agregáty liečiva alebo zárodky kryštálov, zabraňujúc alebo aspoň spomaľujúc tvorbu zárodkov kryštálov alebo proces rastu kryštálov. V každom prípade prítomnosť polyméru slúži na zvýšenie množstva liečiva, ktoré je rozpustené alebo aspoň vhodné na absorpciu. Liečivo prítomné v rôznych spojených útvaroch liečiva a polyméru uvedených vyššie je zjavne celkom labilné a môže prispievať k procesu absorpcie liečiva.
Polyméry zvyšujúce koncentráciu podľa predloženého vynálezu poskytujú zvýšenú koncentráciu liečiva v prostredí použitia prekračujúc rovnovážnu koncentráciu dlhší čas ako kontrolná kompozícia obsahujúca ekvivalentné množstvo liečiva vo forme so zlepšenou rozpustnosťou, keď sa podrobí testu rozpúšťania. To znamená, že i keď kontrolná kompozícia môže poskytovať zvýšenú koncentráciu liečiva v prostredí použitia, ktorá prekračuje rovnovážnu koncentráciu, kontrola takto pôsobí kratší čas ako kompozície podľa predloženého vynálezu, ktoré obsahujú polymér zvyšujúci koncentráciu. Prednostne kompozície podľa predloženého vynálezu poskytujú zvýšenú koncentráciu liečiva, ktorá je vyššia ako rovnovážna koncentrácia poskytovaná kontrolnou kompozíciou, o aspoň 15 minút, prednostne o aspoň 60 minút a viac prednostne aspoň o 90 minút dlhšie v porovnaní s koncentráciou liečiva poskytovanou kontrolnou kompozíciou, ktorá neobsahuje polymér zvyšujúci koncentráciu.
Tu použitý výraz „koncentrácia liečiva v roztoku alebo v prostredí použitia označuje liečivo, ktoré môže byť rozpustené vo forme solvatovaných monomérnych molekúl, takzvaného „voľného liečiva alebo akejkoľvek submikrónovej štruktúry obsahujúcej liečivo, spojeného útvaru, agregátu, koloidu alebo micely. Tu použitý výraz „prostredie použitia môže označovať in vivo prostredie gastrointestinálneho traktu, subkutánny priestor, vaginálny trakt, arteriálne a venózne krvné cievy, pulmonálny trakt alebo intramuskulárne tkanivo živočíchov, ako sú napríklad cicavce a najmä človek, alebo in vitro prostredie testovacieho roztoku, ako je napríklad fosfátom tlmený fyziologický roztok (PBS) alebo duodenálny roztok hladujúceho modelu (MFD). Vhodným PBS roztokom je vodný roztok obsahujúci 20 mM fosforečnanu sodného, 47 mM fosforečnanu draselného, 87 mM NaCl a 0,2 mM KC1, nastavený na pH 6,5. Vhodným MFD roztokom je rovnaký PBS roztok, v ktorom je prídavné 7,3 mM sodnej soli kyseliny taurocholovej a 1,4 mM l-palmitoyl-2-oleyl-sn-glycero-3fosfocholínu.
Autori vynálezu našli v istých prípadoch presvedčivý dôkaz existencie liečiva vo forme agregátov polyméru s liečivom, keď sa kompozície podľa vynálezu rozpúšťajú v prostredí použitia. Zistilo sa najmä to, že keď sa liečivo vo forme so zlepšenou rozpustnosťou rozpúšťa v prostredí použitia s hladinou, ktorá prekračuje hodnotu jeho rovnovážnej koncentrácie, spoločne s polymérom zvyšujúcim koncentráciu, existuje tu veľké zvýšenie rozptylu svetla roztokom. Dynamické merania rozptylu svetla ukazujú, že keď sa rozpúšťa iba polymér (ako je napríklad HPMCAS alebo CAP), pozoruje sa malý počet agregátov polyméru s rozsahom stredných veľkostí 10 nm až 20 nm. Keď sa k takému roztoku pridá liečivo, prebieha všeobecne malá zmena signálu rozptylu svetla, kým celková koncentrácia liečiva neprekročí rovnovážnu koncentráciu liečiva. Pri týchto vyšších hladinách liečiva sa signál rozptylu svetla prudko zosilňuje a dynamická analýza rozptylu svetla ukazuje, že stredná veľkosť častíc v roztoku je omnoho väčšia, typicky 50 nm až 1 000 nm a v niektorých prípadoch od 10 až do 2 000 nm.
NMR analýza takých roztokov (vytvorených pomocou kompozícií podľa vynálezu) a taktiež chemická analýza akejkoľvek nerozpustenej zrazeniny ukazuje, že častice poskytujúce zosilnenie signálu rozptylu svetla sú zložené z polyméru a liečiva. I keď sa kompozícia týchto agregátov polyméru a liečiva mení so špecifickou identitou liečiva a polyméru zvyšujúceho koncentráciu a taktiež s ich množstvom, agregáty polyméru a liečiva všeobecne obsahujú približne 5 % hmotn. až približne 90 % hmotn. polyméru, zvyšok obsahuje nekryštalické liečivo. Navyše agregáty polyméru a liečiva môžu taktiež obsahovať značné množstvá vody. Len čo existujú vhodné podmienky, agregáty polyméru a liečiva sa všeobecne vytvárajú rýchlo, v priebehu niekoľkých minút a sú ihneď stabilné, pri tom sa často mení množstvo a veľkosť iba o 20 % až 50 % alebo menej v priebehu 1 až 20 hodín, fyziologicky relevantného časového rozvrhu.
Navyše NMR analýza takých roztokov vytvorených rozpustením kompozícií podľa predloženého vynálezu v prostredí použitia ukázala, že majú koncentrácie „voľného liečiva, ktoré prekračujú rozpustnosť kryštalického liečiva
1,5-násobne až 10-násobne alebo viac a ktoré sú dokonca vyššie ako rozpustnosť amorfného liečiva. Také „presýtené koncentrácie liečiva sa môžu zachovávať jednu hodinu až 20 hodín alebo dlhšie, dlhšie ako dostatočný čas na zvýšenie rýchlosti absorpcie liečiva a na celkové množstvo liečiva absorbovaného z gastrointestinálneho traktu.
Kompozícia podľa vynálezu sa môže testovať in vivo alebo viac obvykle in vitro za účelom zistenia, či patrí do rozsahu predloženého vynálezu. Kompozícia sa môže testovať pomocou rozpúšťania tým, že sa pridá k PBS alebo MFD roztoku a pretrepáva sa na urýchlenie rozpúšťania. Kompozícia alebo spôsob podávania liečiva, ktoré spĺňajú aspoň jedno alebo viac koncentračných kritérií v PBS alebo MFD alebo spĺňajú jedno alebo viac kritérií týkajúcich sa koncentrácie alebo biologickej dostupnosti, keď sa dávkuje orálne do gastrointestinálneho traktu živočíchov, vrátane cicavcov, ako je napríklad človek, je kompozíciou alebo spôsobom podľa predloženého vynálezu.
V jednom z aspektov kompozície podľa predloženého vynálezu obsahujúce liečivo vo forme so zlepšenou rozpustnosťou kombinované s polymérom zvyšujúcim koncentráciu poskytujú maximálnu koncentráciu liečiva v prostredí použitia, ktorá je aspoň 1,25-krát vyššia ako rovnovážna koncentrácia liečiva v prostredí použitia poskytovaná kontrolnou kompozíciou bez polyméru. Okrem toho koncentrácia liečiva poskytovaná kompozíciou prekračuje rovnovážnu koncentráciu dlhší čas ako koncentrácia liečiva poskytovaná, obvyklou kontrolnou kompozíciou. Obvyklou alebo kontrolnou kompozíciou je samotné liečivo vo forme so zlepšenou rozpustnosťou alebo kombinované s inertným rozpúšťadlom s hmotnosťou ekvivalentnou s hmotnosťou polyméru zvyšujúceho koncentráciu v kompozícii podľa vynálezu. Prednostne maximálna koncentrácia liečiva dosiahnutá pomocou kompozície podľa predloženého vynálezu je aspoň 2-krát vyššia a viac prednostne aspoň 3-krát vyššia ako rovnovážna koncentrácia poskytovaná kontrolou.
Odborne povedané, rovnovážna koncentrácia liečiva sa získa, keď sa koncentrácia liečiva v roztoku s časom nemení. V tomto bode sa liečivo zmenilo na svoju formu s najnižšou energiou, ktorá je dostupná z jej špecifického prostredia. Touto formou je typicky kryštalická forma liečiva s najnižšou rozpustnosťou. V niektorých prípadoch môže byť rýchlosť tvorby formy liečiva s najnižšou energiou a najnižšou rozpustnosťou z roztokov in vitro alebo in vivo neobyčajne malá, vyžadujúca dni alebo mesiace. Pretože čas zotrvania orálne podávaného liečiva v gastrointestinálnom trakte je typicky iba spravidla 24 hodín, na účely predloženého vynálezu môže byť rovnovážna koncentrácia liečiva určená ako koncentrácia liečiva v čase 20 hodín po dodaní do prostredia použitia. Teda tu a v nárokoch použitý výraz „rovnovážna koncentrácia znamená koncentráciu liečiva poskytovanú pomocou kontrolnej kompozície v in vitro experimentoch rozpúšťania (ako je napríklad PBS a MFD roztok) po 20 hodinách alebo koncentráciu liečiva poskytovanú kontrolnou kompozíciou, nameranú použitím in vivo experimentov po 20 hodinách, kde dostatočné množstvo liečiva je v kontrole také, aby maximálna teoretická koncentrácia liečiva poskytovaná kontrolou bola vyššia ako rozpustnosť liečiva. I keď sa v niektorých prípadoch môže koncentrácia liečiva stále meniť po 20 hodinách, napriek tomu porovnanie uskutočnení kompozícii podlá predloženého vynálezu s „rovnovážnou koncentráciou poskytovanou kontrolnou kompozíciou, nameranou po 20 hodinách v prostredí použitia umožňuje stanovenie, či kompozícia patrí do rozsahu vynálezu.
Alternatívne kompozície podlá predloženého vynálezu poskytujú AUC rozpúšťania aspoň 90 minút v priebehu 1200 minút bezprostredne po zavedení do prostredia použitia, ktorá je 1,25-krát väčšia ako AUC rozpúšťania poskytovaná kontrolnou kompozíciou obsahujúcou ekvivalentné množstvo liečiva vo forme so zlepšenou rozpustnosťou, ale neobsahujúcou polymér zvyšujúci koncentráciu. AUC rozpúšťania je integráciou diagramu koncentrácie liečiva proti času v priebehu špecifického časového intervalu. Na účely určenia, či kompozícia alebo spôsob je súčasťou predloženého vynálezu, sa AUC rozpúšťania vypočíta v časovom intervale kratšom ako 90 minút až do časového intervalu dlhšieho ako 1200 minút. Ako časový interval sa môže zvoliť akýkoľvek časový interval medzi časom zavedenia do prostredia použitia (čas =0) a časom 1200 minút po zavedení do prostredia použitia. Teda prijateľné časové intervaly zahŕňajú napríklad 1) interval od okamihu zavedenia do prostredia použitia do 90 minút po zavedení do prostredia použitia; 2) od okamihu zavedenia do prostredia použitia do 180 minút po zavedení do prostredia použitia; 3) od 90 minút po zavedení do prostredia použitia do 180 minút po zavedení do prostredia použitia; a 4) od 300 minút po zavedení do prostredia použitia do 1200 minút po zavedení do prostredia použitia. Kompozícia alebo spôsob je súčasťou predloženého vynálezu, ak spĺňa kritériá rozpúšťania AUC na aspoň jeden prijateľný časový interval. In vitro stanovenia AUC sa môžu uskutočniť pomocou zobrazenia závislosti koncentrácie liečiva od času po rozpúšťaní kompozície liečiva, napríklad v PBS alebo MFD roztoku. Meranie AUC in vivo, pri ktorom je prostredím použitia napríklad gastrointestinálny trakt, je komplikovanejšie. Vyžaduje vzorkovanie gastrointestinálnej tekutiny ako funkcie času, a teda je menej prednostné ako test rozpúšťania in vitro alebo test relatívnej biologickej dostupnosti in vivo.
V prednostnom uskutočnení kompozícia obsahujúca zmes poskytuje zvýšenú relatívnu biologickú dostupnosť. Všeobecne kompozícia alebo spôsoby, ktoré sa vyhodnocujú použitím jedného alebo viacerých in vitro testovacích metód a pokladajú sa za súčasť vynálezu, sa budú uskutočňovať dobre taktiež in vivo. Biologická dostupnosť liečiv v kompozíciách alebo pri spôsoboch podľa predloženého vynálezu sa môže testovať in vivo u živočíchov, ako sú napríklad cicavce a ľudia, použitím obvyklých spôsobov na uskutočňovanie takého stanovenia. Vhodnou mierou in vivo biologickej dostupnosti je „relatívna biologická dostupnosť, definovaná ako pomer AUC plazmy alebo séra, stanovenej z diagramu závislosti koncentrácie liečiva v sére alebo v plazme od času meraného pre kompozíciu alebo spôsob podľa predloženého vynálezu, k AUC plazmy alebo séra kontrolnej kompozície alebo spôsobu, ktorý nezahŕňa polymér zvyšujúci koncentráciu.
Kompozícia podľa predloženého vynálezu dosahuje relatívnu biologickú dostupnosť, ktorá je aspoň 1,25. Prednostne je relatívna biologická dostupnosť poskytovaná kompozíciou podľa predloženého vynálezu aspoň 1,5, viac prednostne aspoň 2 a ešte viac prednostne aspoň 3.
Kompozície alebo spôsoby podlá vynálezu sa podrobujú jednému alebo viac in vitro testom rozpúšťania alebo in vivo testu biologickej dostupnosti alebo obidvom testom in vitro a taktiež in vivo.
Koncentrácia rozpusteného liečiva v teste rozpúšťania sa typicky meria vzorkovaním testovaného média a analýzou koncentrácie rozpusteného liečiva. Na zabránenie relatívne veľkým časticiam liečiva, ktoré by poskytovali chybné stanovenie, sa testovaný roztok filtruje alebo centrifuguje. Za „rozpustené liečivo sa považuje materiál, ktorý prechádza cez 0,45 μτη vstrekovací filter alebo alternatívne materiál, ktorý zostáva v supernatante po centrifugovaní. Filtrácia sa môže uskutočňovať použitím 13 mm, 0,45 μτπ polyvinylidéndifluoridového vstrekovacieho filtra predávaného firmou Scientific Resources pod obchodným označením TITAN®. Centrifugovanie sa typicky uskutočňuje v polypropylénovej mikrocentrifugačnej skúmavke centrifugovaním pri približne 13 000 g približne 60 sekúnd. Môžu sa použiť iné podobné filtračné alebo centrifugačné spôsoby a získajú sa užitočné výsledky. Napríklad použitím iných typov mikrofiltrov sa môžu získať hodnoty trochu vyššie alebo nižšie (± 10 až 40 %) ako pri filtri uvedenom vyššie, ale budú stále umožňovať identifikáciu prednostných kompozícií. Pre odborníkov v tomto odbore bude zrejmé, že táto definícia „rozpusteného liečiva zahŕňa nielen monomérne solvatované molekuly liečiva, ale taktiež široký rozsah druhov, ako sú napríklad polymérne spojené útvary liečiva, ktoré majú submikrónové rozmery, ako sú napríklad agregáty liečiva, agregáty zmesí polyméru a liečiva, micely, polymérne micely, koloidné častice alebo nanokryštály, komplexy polyméru a liečiva a iné také druhy obsahujúce liečivo, ktoré sú prítomné vo filtráte alebo supernatante v špecifikovanom teste rozpúšťania.
Liečivo
Predložený vynález je užitočný pre akékoľvek liečivo schopné formulácie do formy so zlepšenou rozpustnosťou. Výraz „liečivo je konvenčný, označujúci zlúčeninu s prospešnými profylaktickými a/alebo terapeutickými vlastnosťami, keď sa podáva živočíchom, najmä ľuďom. Liečivo nemusí byť málo rozpustné, aby malo prospech z predloženého vynálezu, i keď málo rozpustné liečivá predstavujú prednostnú triedu pre použitie podľa vynálezu. Dokonca liečivo, ktoré predsa len prejavuje značnú rozpustnosť v požadovanom prostredí použitia, môže mať prospech zo zvýšenej rozpustnosti a biologickej dostupnosti vhodne vytvorenej pomocou predloženého vynálezu, ak prídavok polyméru zvyšujúceho koncentráciu môže znižovať veľkosť dávky potrebnej na terapeutickú účinnosť alebo zvýšenie rýchlosti absorpcie liečiva v prípadoch, kedy je potrebný rýchly začiatok účinnosti liečiv.
Predložený vynález je užitočný najmä vtedy, keď liečivom je „liečivo s malou rozpustnosťou, čo znamená, že liečivo môže byť „prakticky nerozpustné vo vode, čo znamená, že liečivo má minimálnu rozpustnosť vo vode pri fyziologicky relevantnom pH (napríklad pH 1 až 8) menšiu ako 0,01 .mg/ml, „nepatrne rozpustné vo vode, t.j. má rozpustnosť vo vode do približne 1 až 2 mg/ml alebo dokonca príliš malú na hodnotenie rozpustnosti vo vode, majúce rozpustnosť vo vode od približne 1 mg/ml do približne 20 až 40 mg/ml. Všeobecne sa môže uviesť, že liečivo má pomer rozpustnosti dávky k vode väčšiu ako 10 ml a viac typicky väčšiu ako 100 ml, pričom rozpustnosť liečiva je minimálna hodnota sledovaná v akomkoľvek fyziologicky relevantnom vodnom roztoku (napríklad v roztokoch s hodnotami pH 1 až 8) vrátane USP simulovaných gastrických a intestinálnych tlmivých roztokov.
Prednostné triedy liečiv zahŕňajú bez obmedzenia antihypertoniká, anxiolytiká, protizrážanlivé prostriedky, antikonvulzíva, prostriedky znižujúce hladinu glukózy v krvi, prostriedky znižujúce prekrvenie, antihistaminiká, antitusiká, antineoplastiká, beta-blokátory, protizápalové prostriedky, antipsychotiká, prostriedky zlepšujúce kognitivne schopnosti, prostriedky znižujúce hladinu cholesterolu, prostriedky proti obezite, prostriedky proti autoimunitným poruchám, prostriedky proti impotencii, antibakteriálne a antifungálne prostriedky, hypnotiká, antiparkinsoniká, prostriedky proti Alzheimerovej chorobe, antibiotiká, antidepresíva a antivírusové prostriedky.
Špecifické príklady vyššie uvedených a iných tried liečiv a terapeutických prostriedkov uskutočniteľné pomocou vynálezu sa uvádzajú nižšie iba ako príklad. Malo by sa chápať, že každé uvedené liečivo zahŕňa neutrálnu formu liečiva, farmaceutický prijateľné soli a taktiež proliečivá. Špecifické príklady antihypertonik zahŕňajú prazosín, nifedipín, trimazosín a doxazosín; špecifickým príkladom anxiolytika je hydroxyzin; špecifickým príkladom prostriedku znižujúceho hladinu glukózy v krvi je glipizid; špecifickým príkladom prostriedku proti impotencii je citrát sildenafilu; špecifické príklady antineoplastik zahŕňajú chlorambucil, lomustín a echinomycín; špecifickým príkladom antineoplastika imidazolového typu je tubulazol; špecifické príklady protizápalových prostriedkov zahŕňajú betametazón, prednizolón, aspirín, flurbiprofén a ( + )-N-{4-[3-(4-fluórfenoxy)fenoxy]-2-cyklopenten-l-yl}-N-hydroxymočovinu; špecifickým príkladom barbiturátov je fenobarbital; špecifické príklady antivírusových prostriedkov zahŕňajú acyclovir, nelfinavir a virazol; špecifické príklady vitamínov a matričných prostriedkov zahŕňajú retinol a vitamín E; špecifické príklady beta-blokátorov zahŕňajú timolol a nadolol; špecifickým príkladom emetík je apomorfín; špecifické príklady diuretík zahŕňajú chlorthalidon a spironolaktón; špecifickým príkladom protizrážanlivých prostriedkov je dikumarol; špecifické príklady kardiotonik zahŕňajú digoxín a digitoxin; špecifické príklady androgénov zahŕňajú 17-metyltestosterón a testosterón; špecifickým príkladom minerálnych kortikoidov je dezoxykortikosterón; špecifickým príkladom steroidných hypnotík a anestetík je alfaxalon; špecifické príklady anabolických prostriedkov zahŕňajú fluoxymesterón a metanstenolón; špecifické príklady antidepresív zahŕňajú sulpirid, [2,6-dimetyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-4-yl]-(1-etylpropyl)amín, 3,5-dimetyl-4(3'-pentoxy)-2-(2',4',6'-trimetylfenoxy)pyridín, pyroxidín, fluoxetin, paroxetín, venlafaxín a sertralín; špecifické príklady antibiotík zahŕňajú ampicilín a penicilín G; špecifické príklady antiinfekčných prostriedkov zahŕňajú bezalkóniumchlorid a chlorhexidin; špecifické príklady koronárnych vazodilatátorov zahŕňajú nitroglycerín a mioflazín; špecifickým príkladom hypnotík je etomidat; špecifické príklady inhibítorov karboanhydrázy zahŕňajú acetazolamid a chlorzolamid; špecifické príklady antifungálnych prostriedkov zahŕňajú ekonazol, terkonazol, flukonazol, vorikonazol a griseofulvín; špecifickým príkladom antiprotozoárnych prostriedkov je metronidazol; špecifické príklady anthelmintík zahŕňajú tiabendazol a oxfendazol a morantel; špecifické príklady antihistaminik zahŕňajú astemizol, levokabastín, cetirizín a cínnarizín; špecifické príklady antipsychotík zahŕňajú ziprasidón, fluspirilen, risperidón a penfluridol; špecifické príklady gastrointestinálnych prostriedkov zahŕňajú loperamid a cisaprid; špecifické príklady antagonistov sérotonínu zahŕňajú ketanserin a mianserin; špecifickým príkladom anestetík je lidokaín; špecifickým príkladom hypoglycemického prostriedku je acethexamid; špecifickým príkladom antiemetík je dimenhydrinát; špecifickým príkladom antibakteriálneho prostriedku je kotrimoxazol; špecifickým príkladom dopamínergného prostriedku je L-DOPA; špecifické príklady prostriedkov proti Alzheimerovej chorobe zahŕňajú THA a . donepezil; špecifickým príkladom prostriedku proti vredom a H2 antagohistu je famotidín; špecifické príklady sedatív a hypnotík zahŕňajú chlórdiazepoxid a triazolam; špecifickým príkladom vazodilatátora je alprostadil; špecifickým príkladom inhibítora krvných doštičiek je prostacyklín; špecifické príklady ACE-inhibítorov a antihypertoník zahŕňajú kyselinu enalaprilovú a lisinopril; špecifické príklady tetracyklínových antibiotík zahŕňajú oxytetracyklín a minocyklín; špecifické príklady makrolidových antibiotík zahŕňajú erytromycín, azitromycín, klaritromycin a spiramycín; špecifické príklady inhibitorov glykogénfosforylázy zahŕňajú [R- (R*S*) ]-5-chlór-N-[2-hydroxy-3-{metoxymetylamino}-3-oxo-l-(fenylmetyl)propyl-lH-indol-2-karboxamid a [(1S)-benzyl-(2R)-hydroxy-3-((3R,4S)-dihydroxypyrolidin-1-yl)-3-oxypropyl]amid kyseliny 5-chlór-lH-indol-2-karboxylovej.
Ďalšími príkladmi liečiv uskutočniteľnými pomocou vynálezu sú liečivo znižujúce hladinu glukózy chlórpropamid, antifungálny flukonazol, antihypercholesterolemikum atorvastatín kalcium, antipsychotikum tiotixén-hydrochlorid, anxiolytikum hydroxyzin-hydrochlorid a doxepín-hydrochlorid, antihypertonikum amlodipín besylát, protizápalové prostriedky piroxikam, valdikoxib, karprofén a celikoxib a antibiotiká karbenicilín-indanyl sodium, bekampicilín-hydrochlorid, troleandomycín a doxycyklín-hyklát.
Liečivo je vo forme so zlepšenou rozpustnosťou, ako sa definuje vyššie v opise vynálezu. Avšak môžu sa použiť iné testovacie médiá na stanovenie, či je liečivo vo forme so zlepšenou rozpustnosťou, vhodné médium je odlišné od každého liečiva. Všeobecne povedané, forma liečiva so zlepšenou rozpustnosťou bude poskytovať maximálnu koncentráciu v testovacom prostredí, ktorá je vyššia ako rovnovážna koncentrácia poskytovaná pri forme liečiva s nižšou rozpustnosťou v rovnakom testovacom médiu. Navyše, pretože maximálna koncentrácia poskytovaná liečivom v testovacom médiu je vždy vyššia alebo rovná rovnovážnej koncentrácii poskytovanej rovnakým liečivom v rovnakom testovacom médiu, liečivo sa považuje za formu so zlepšenou rozpustnosťou, ak je maximálna koncentrácia poskytovaná liečivom v testovacom médiu vyššia ako maximálna koncentrácia poskytovaná formou liečiva s nižšou koncentráciou.
Pri uskutočňovaní pokusu na stanovenie, či liečivo je vo forme so zlepšenou rozpustnosťou, sa musí postupovať opatrne, pretože rýchlosť, ktorou sa forma liečiva so zlepšenou rozpustnosťou bude meniť na svoj stav s najnižšou energiou (t.j. na formu s nízkou rozpustnosťou), ako sa uvádza vyššie, sa bude veľmi meniť v závislosti od liečiva a testovacieho média. Ako sa uvádza vyššie, rýchlosť, ktorou sa forma liečiva so zlepšenou rozpustnosťou bude meniť na svoju formu s najnižšou energiou, sa bude veľmi meniť v závislosti od liečiva a bude veľmi závislá od prostredia použitia, v ktorom sa forma liečiva vyhodnocuje. Preto je potrebné vyhodnocovať zlepšenie rozpustnosti špecifickej formy liečiva v in vitro teste, kde sa prostredie použitia starostlivo kontroluje. Liečivo vo forme so zlepšenou rozpustnosťou bude poskytovať aspoň dočasne koncentráciu rozpusteného liečiva v in vitro testovacom médiu, ako je napríklad destilovaná voda alebo PBS alebo MFD roztok, pri fyziologicky relevantnom pH (napríklad 1 až 8), ktorá je vyššia ako rovnovážna koncentrácia poskytovaná liečivom vo forme s nižšou rozpustnosťou. Zistilo sa, že destilovaná voda pri 37 °C je vhodným prostredím použitia na testovanie zlepšenia rozpustnosti formy liečiva na stanovenie, či forma liečiva je formou so zlepšenou rozpustnosťou.
V jednom aspekte predloženého vynálezu je forma liečiva so zlepšenou rozpustnosťou kryštalická a je dobre rozpustnou soľnou formou liečiva. Tu použitý výraz „dobre rozpustná soľná forma znamená, že liečivom je soľná forma, ktorá poskytuje v aspoň jednom in vitro testovacom médiu maximálnu koncentráciu liečiva, ktorá je vyššia ako rovnovážna koncentrácia poskytovaná formou liečiva s najnižšou rozpustnosťou. Liečivom môže byť akákoľvek farmaceutický prijateľná soľná forma zásaditého, kyslého liečiva alebo liečiva vo forme obojakých iónov, ktoré spĺňa toto kritérium. Príklady soľných foriem zásaditých liečiv zahŕňajú hydrochloridy, hydrobromidy, chloridy, bromidy, acetáty, jodidy, mesyláty, fosforečnany, maleáty, citráty, sulfáty, tartaráry, laktáty a podobne. Príklady soľných foriem kyslých liečiv zahŕňajú sodné, vápenaté, draselné, zinočnaté, horečnaté, Utne, hlinité, meglumínové, dietanolamínové, benzatínové, cholínové a prokaínové soli a podobne. Tieto soli sa môžu použiť taktiež pri liečivách vo forme obojakých iónov.
I keď v podstate akákoľvek soľná forma špecifického zásaditého liečiva môže poskytovať vyššiu koncentráciu liečiva v prostredí použitia v porovnaní so známou soľnou formou liečiva s nižšou koncentráciou, všeobecne platí, že voľná zásaditá alebo hydrochloridová forma zásaditého liečiva má malú rozpustnosť vo vode v porovnaní s inými soľnými formami rovnakého liečiva. Navyše v prostredí použitia gastrointestinálneho traktu cicavcov je voľná zásada a hydrochloridová forma zásaditého liečiva obvykle formou liečiva, s ktorou bude rozpúšťajúce sa liečivo v rovnováhe. Teda tam, kde forma liečiva so zlepšenou rozpustnosťou obsahuje iba zásadité liečivo, musí forma so zlepšenou rozpustnosťou poskytovať zlepšenú koncentráciu liečiva v prostredí použitia v porovnaní s voľnou zásadou a hydrochloridovou formou liečiva. Prednostnými dobre rozpustnými soľnými formami sú tie soľné formy, ktoré majú rozpustnosť vo vode aspoň 1,25-krát, prednostne aspoň 2-krát a viac prednostne aspoň 5-krát vyššiu ako rozpustnosť lepšie rozpustnej kryštalickej voľnej zásady a kryštalickej hydrochloridovej soľnej formy vo vode. Avšak, ako sa opisuje vyššie, keď forma so zlepšenou rozpustnosťou obsahuje liečivo kombinované so solubilizátorom, môžu sa použiť málo rozpustné soľné formy alebo dokonca voľná zásaditá forma liečiva.
Ďalej by sa malo s odkazom na málo rozpustné zásadité liečivá poznamenať, že majú typicky vyššiu rozpustnosť v gastrickom prostredí žalúdka s nízkym pH v porovnaní s rozpustnosťou v črevách alebo kolone, ktoré majú typicky pH 6 až 8. Teda napriek tomu, že dávkovanie známej formy liečiva s najnižšou rozpustnosťou do gastrického prostredia môže vytvárať vysokú koncentráciu rozpusteného liečiva, také kompozície a spôsoby netvoria súčasť predloženého vynálezu.
Prednostne, keď sa forma liečiva so zlepšenou rozpustnosťou skladá iba z kryštalickej soľnej formy zásaditého liečiva, forma liečiva so zlepšenou rozpustnosťou poskytuje koncentráciu liečiva v gastrickej tekutine alebo simulovanej gastrickej tekutine, ktorá je vyššia ako maximálna koncentrácia liečiva poskytovaná voľnou zásadou alebo hydrochloridovou soľnou formou liečiva v rovnakej tekutine. Okrem toho, keď forma liečiva so zlepšenou rozpustnosťou pozostáva iba z kryštalického zásaditého liečiva, ktoré sa rozpúšťa v prítomnosti gastrickej tekutiny (t.j. je viac rozpustné v gastrickej tekutine ako v intestinálnej tekutine), kompozícia obsahujúca formu zásaditého liečiva so zlepšenou rozpustnosťou a polymér zvyšujúci koncentráciu prednostne poskytuje zlepšenú relatívnu biologickú dostupnosť v porovnaní s kontrolou obsahujúcou ekvivalentné množstvo rovnakého liečiva, ale v málo rozpustnej forme (ako je. napríklad hydrochloridová solná forma) a ekvivalentné množstvo polyméru zvyšujúceho koncentráciu.
Príkladom zásaditého liečiva s kryštalickou dobre rozpustnou solnou formou je sertralín. Pri pH 3 má laktát sertralínu rozpustnosť 256 mg/ml (vyjadrené ako volná zásada) v destilovanej vode, pričom hydrochloridová solná forma má rozpustnosť iba 3 mg/ml (vyjadrené ako volná zásada). Po orálnom podaní laktátu sertralínu do simulovanej alebo skutočnej gastrickej tekutiny si liečivo vymieňa laktátové antióny za chloridové ióny prítomné v gastrickej tekutine a zráža sa alebo kryštalizuje ako chloridová sol a/alebo volná zásada, kým sa nedosiahne rovnovážna koncentrácia. Rovnovážna koncentrácia je nižšia ako maximálna koncentrácia poskytovaná laktátom sertralínu. Rozpustnosť liečiva sa taktiež znižuje, keď sa pH okolitej tekutiny zvyšuje v dôsledku zvýšenej premeny liečiva na volnú zásadu, ktorá má rozpustnosť 0,2 mg/ml pri pH 7 a ktorá je nižšia ako rozpustnosť chloridovej soľnej formy. Teda kryštalický laktát sertralínu je formou so zlepšenou rozpustnosťou v porovnaní s kryštalickou hydrochloridovou formou a kryštalickou formou voľnej zásady sertralínu.
Malo by sa poznamenať, že i keď sa ako testovacie médium na stanovenie, či liečivo je vo forme so zlepšenou rozpustnosťou, môže použiť destilovaná voda, nie je všeobecne prednostná na použitie ako in vitro prostredie použitia, pretože jej pH a obsah chloridov neodráža pH a obsah chloridov prítomný v typickom in vivo prostredí použitia. Teda forma so zlepšenou rozpustnosťou prednostne poskytuje zvýšenú koncentráciu liečiva v porovnaní s rovnovážnou koncentráciou v in vitro prostredí použitia, ktoré má obsah chloridov približne rovnaký, ako sa predpokladá v in vivo prostredí použitia a pH približne 6 až 8.
Alternatívne v inom oddelenom aspekte predloženého vynálezu liečivo existuje v kryštalickej forme s vysokou energiou, ktorá má zlepšenú rozpustnosť v porovnaní s kryštalickou formou s nízkou energiou. Je známe, že isté liečivá môžu kryštalizovať v niekoľkých odlišných kryštalických formách. Také kryštalické formy sú často označované ako „polymorfné formy. Tu použitý výraz „kryštalická forma s vysokou energiou znamená, že liečivo je v kryštalickej forme, ktorá poskytuje aspoň v in vitro testovacom médiu maximálnu koncentráciu liečiva, ktorá je vyššia ako rovnovážna koncentrácia liečiva poskytovaná inou kryštalickou formou s nižšou energiou.
Príkladom takého liečiva je „Al forma [(1S)-benzyl-3-((3R,4S)-dihydroxypyrolidin-l-yl)-(2R)-hydroxy-3-oxypropyl]amidu kyseliny 5-chlór-lH-indol-2-karboxylovej, ktorá má rozpustnosť v PBS približne 480 μg/ml, zatiaľ čo „A2 forma má rozpustnosť v PBS iba 87 μg/ml.
V ešte ďalšom zvláštnom aspekte predloženého vynálezu je liečivo v kompozícii v amorfnej forme, i keď môže jbyť toto liečivo schopné existovať v amorfnej alebo kryštalickej forme. Liečivo vo svojej amorfnej forme poskytuje aspoň v in vitro testovacom médiu maximálnu koncentráciu liečiva, ktorá je vyššia ako rovnovážna koncentrácia liečiva poskytovaná liečivom v kryštalickej forme. Príkladom takého liečiva je [(1S)-benzyl-3-((3R,4 S)-dihydroxypyrolidin-l-yl)-(2R)-hydroxy-
3-oxypropyl]amid kyseliny 5-chlór-lH-indol-2-karboxylovej, pričom Cmax jeho amorfnej formy v MFD roztoku s pH 6,5 je 270 gg/ml, zatiaľ čo Cmax jeho kryštalickej formy v MFD roztoku s pH 6,5 je iba 160 pg/ml.
V ešte ďalšom zvláštnom aspekte predloženého vynálezu formou liečiva so zlepšenou rozpustnosťou je zmes liečiva so solubilizátorom. Zmes liečiva a solubilizátora poskytuje aspoň dočasne v in vitro testovacom médiu maximálnu koncentráciu liečiva, ktorá je vyššia ako rovnovážna koncentrácia liečiva poskytovaná liečivom bez solubilizátora. Príkladom takej zmesi liečiva a solubilizátora je hydrochlorid sertralínu zmiešaný s kyselinou citrónovou, ktorého rovnovážna rozpustnosť pri pH 3 je 28 mg/ml v porovnaní s 3 mg/ml hydrochloridu sertralínu. Príklady solubilizátorov zahŕňajú povrchovo aktívne látky; prostriedky na regulovanie pH, ako sú napríklad tlmivé roztoky, organické kyseliny, soli organických kyselín, organické a anorganické zásady a soli organických a anorganických zásad; triacylglyceroly; čiastočné acylglyceroly; deriváty triacylglycerolov,. polyoxyetylénétery a polyoxypropylenétery a ich kopolyméry; estery sorbitanu; polyoxyetylénestery sorbitanu, uhličitanové soli; alkylsulfonáty a cyklodextríny. V tomto ohľade je prednostné liečivo i solubilizátor v tuhom stave.
Existuje mnoho faktorov, ktoré sa berú do úvahy pri voľbe vhodného solubilizátora pre liečivo. Solubilizátor by nemal interagovať škodlivo s liečivom. Okrem toho solubilizátor by mal byť vysoko účinný pri minimálnych množstvách na spôsobenie zlepšenej rozpustnosti. Taktiež je potrebné, aby solubilizátor mal vysokú rozpustnosť v prostredí použitia. Pre kyslé, zásadité a zwitteriónové liečivá sú ako užitočné solubilizá.tory známe organické kyseliny a soli organických kyselín, organické a anorganické zásady a soli organických a anorganických zásad. Všeobecne je potrebné, aby tieto zlúčeniny mali veľký počet ekvivalentov kyseliny alebo zásady na gram. Okrem toho všeobecne sa vyžaduje, aby kyslý alebo zásaditý solubilizátor bol vybraný tak, aby sol tvorená iónovou formou liečiva a príslušnou konjugovanou kyselinou alebo zásadou solubilizátora mala vysokú rozpustnosť. Výber solubilizátora bude teda veľmi závisieť od vlastností liečiva.
V ešte ďalšom zvláštnom aspekte predloženého vynálezu je formou liečiva so zlepšenou rozpustnosťou roztok alebo suspenzia liečiva v podstate rozpusteného alebo suspendovaného v kvapaline na koncentráciu, ktorá je aspoň 10-krát vyššia ako rovnovážna koncentrácia liečiva v prostredí použitia. Príklady kvapalín vhodných pre túto formu liečiva so zlepšenou rozpustnosťou zahŕňajú triacylglycerolové rastlinné oleje nemiešateľné s vodou, ako je napríklad svetlicový olej, sezamový olej, kukuričný olej, ricínový olej, kokosový olej, bavlníkový olej, sójový olej, olivový olej a podobne; s vodou nemiešateľné rafinované a syntetické a polosyntetické oleje, ako je napríklad minerálny olej, triacylglyceroly známe ako MIGLYOLY®, vrátane triacylglycerolov kyseliny kaprylovej a kaprínovej a triacylglycerolov kyseliny kaprylovej, kaprínovej a linolovej, triacylglycerolových olejov s dlhým reťazcom, ako je napríklad trioleín, a iných triacylglycerolov so zmiešanými reťazcami, ktoré sú pri teplote miestnosti kvapalné, monoacylglyceroly, diacylglyceroly a zmesi mono-, di- a triacylglycerolov; mastné kyseliny a estery; s vodou miešateľné alkoholy, glycerol a propylénglykol a s vodou miešateľné polyetylénglykoly (PEG), ktoré sú kvapalné pri teplote prostredia použitia (ktorá je typicky približne 35 až 40 °C) , ako je napríklad PEG-400. Príklady takých látok, ktoré sú komerčne dostupné, zahŕňajú kukuričný olej, propylénglykol, CREMOPHOR RH-40 (polyoxy-40-hydrogenovaný ricínový olej), LABRAFIL M 2125 (linoleoylpolyoxyl-6-gly ceroly) a 1944 (oleoylpolyoxyl-6-glyceroly), etanol, PEG 400, Polysorbát 80, glycerol, mätovú silicu, sójový olej (triacylglycerol s dlhým reťazcom), sezamový olej (triacylglycerol s dlhým reťazcom), propylénkarbonát a tokoferoyl-TPGS. Ďalšie dôležité komerčné materiály zahŕňajú MIGLYOL 812 (triacylglyceroly kyseliny kaprylovej a kaprinovej), kyselinu olejovú, olivový olej (triacylglycerol s dlhým reťazcom), CAPMUL MCM (monoacylglycerol so stredne dlhým reťazcom), CAPMUL PG-8 (propylénglykolkaprylylmonoacylglyceroly a propylénglykolkaprylyldiacylglyceroly), CREMOPHOR EL (polyoxyl-35 ricínový olej), LABRASOL (kaprylokaproylpolyoxyl-8-glyceroly), triacetín (acetyltriacylglycerol), MAISINE 35-1 (glycerylmonolinoleát), OLICINE (glycerylmonooleát/linoleát), PECEOL (glycerylmonooleát), TRANSCUTOL P (dietylénglykolmonoetyléter), PLUROL Oleique CC (polyglyceryl-6-dioleát), LAUROGLYCOL 90 (propylénglykolmonolaurát), CAPRYOL 90 (propylénglykolmonokaprylát), MYVACETS (acetylované monoacylglyceroly), ARLACERS (ester sorbitanu s mastnými kyselinami), PLURONICS (kopolyméry propylénu a etylénoxidu)), BRIJ 30 (polyoxyetylén-4-lauryléter), GELUCIRE 44/14 (lauroylpolyoxyl-32-acylglyceroly) a GELUCIRE 33/01 (estery glycerolu s mastnými kyselinami). zmesi týchto a ďalších príslušných materiálov sú prijateľné, ak sú kvapalné pri teplote prostredia použitia, ktorá je typicky približne 35 až 40 °C.
Polyméry zvyšujúce koncentráciu
Polyméry zvyšujúce koncentráciu vhodné na použitie v rôznych aspektoch predloženého vynálezu by mali byť inertné v tom zmysle, že chemicky nereagujú s liečivom nepriaznivým spôsobom a mali by mať aspoň istú rozpustnosť vo vodnom roztoku pri fyziologicky príslušnom pH (napríklad 1 až 8). Vhodný môže byť skoro každý neutrálny alebo ionizovateľný polymér, ktorý má rozpustnosť vo vode aspoň 0,1 mg/ml aspoň v jednej časti rozsahu pH 1 až 8.
Prednostná trieda polymérov zvyšujúcich koncentráciu zahŕňa ionizovatelné a neionizovateľné celulózové polyméry (vrátane polymérov s éterovými alebo esterovými alebo so zmesou éterových a esterových substituentov a ich kopolymérov, vrátane takzvaných „enterických a „neenterických polymérov); a vinylové polyméry a kopolyméry so substituentmi hydroxy, alkylacyloxy a cykloamido. Prednostné sú taktiež polyméry zvyšujúce koncentráciu, ktoré majú „amfifilnú povahu, čo znamená, že polymér má hydrofóbne a hydrofilné časti.
Amfifilné a/alebo ionizovatelné polyméry sú prednostné z toho dôvodu, že sa predpokladá, že také polyméry majú tendenciu pomerne silno interagovať s liečivom a môžu podporovať tvorbu rôznych typov spojených útvarov polyméru s liečivom opísaných vyššie. Okrem toho odpudivosť súhlasných nábojov ionizovaných skupín takých polymérov môže slúžiť na obmedzenie veľkosti spojených útvarov polyméru s liečivom pre nanometrický alebo submikrónový rozsah. Napríklad, zatiaľ čo nie je žiaduce viazať sa na konkrétnu teóriu, také spojené útvary polyméru s liečivom môžu obsahovať hydrofóbne zhluky liečiva obklopené polymérom zvyšujúcim koncentráciu s hydrofóbnymi oblasťami polyméru obrátených smerom dovnútra k liečivu a s hydrofilnými oblasťami obrátenými smerom von do vodného prostredia. Alternatívne v závislosti od špecifickej chemickej povahy liečiva môžu ionizované funkčné skupiny polyméru asociovať, napríklad prostredníctvom iónových párov alebo vodíkových väzieb, s iónovými alebo polárnymi skupinami liečiva. V prípade ionizovateľných polymérov hydrofilnéj oblasti polyméru môžu zahŕňať ionizované funkčné skupiny. Také zoskupenia liečiva a polyméru zvyšujúceho koncentráciu v roztoku sa môžu dobre podobať nabitým polymérnym micelárnym štruktúram. V každom prípade bez ohľadu na mechanizmus pôsobenia pozorovali autori vynálezu, že amfifilné polyméry, najmä ionizovateľné celulózové polyméry, ako sú napríklad polyméry uvedené nižšie, sa ukázali ako schopné interagovať s liečivom za inhibície jeho kryštalizácie.
Amfifilné celulózové polyméry sa môžu pripravovať substitúciou celulózových polymérov na ktoromkoľvek alebo na všetkých 3 hydroxylových substituentoch prítomných v každej sacharidovej opakujúcej sa jednotke aspoň jedným pomerne hydrofóbnym substituentom. Hydrofóbnym substituentom môže byť prakticky akýkoľvek substituent, ktorý môže vrátiť celulózovému polyméru v podstate nerozpustnosť vo vode, ak je substituovaný na dostatočne vysokú úroveň alebo stupeň substitúcie. Hydrofilnými oblasťami polyméru môžu byť tie časti, ktoré sú pomerne nesubstituované, pretože nesubstituované hydroxyly sú samy o sebe, pomerne hydrofilné, alebo tie časti, ktoré sú substituované hydrofilnými substituentmi. Príklady hydrofóbnych substituentov zahŕňajú alkylové skupiny viazané éterovými väzbami, ako je napríklad metyl, etyl, propyl, butyl atď.; alebo esterovými väzbami viazané alkylové skupiny, ako je napríklad acetát, propionát, butyrát atd’.; a arylové skupiny viazané éterovými a/alebo esterovými väzbami, ako je napríklad fenyl, benzoát alebo fenylát. Hydrofilné skupiny zahŕňajú neionizovatelné skupiny viazané éterovými alebo esterovými väzbami, ako sú napríklad hydroxyalkylové substituenty, hydroxyetyl, hydroxypropyl, a alkyléterové skupiny, ako je napríklad etoxyetoxy alebo metoxymetoxy. Obzvlášť prednostné hydrofilné substituenty sú také, ktoré sú naviazané éterovými alebo esterovými väzbami na celulózu a po substitúcii majú ionizovateľné skupiny, ako sú napríklad karboxylové kyseliny, tiokarboxylové kyseliny, substituované fenoxyskupiny, amíny, fosfáty alebo sulfonáty. Špecifické substituenty zahŕňajú sukcinát, citrát, ftalát, trimelitát, hydroxyfenoxy, aminoetoxy, tiosukcinát, dietylaminoetoxy, trimetylaminoetoxy, sulfonátetoxy a fosfátetoxy.
Malo by sa poukázať na to, že názov polyméru, ako je napríklad „acetát-ftalát celulózy (CAP) označuje akúkoľvek skupinu celulózových polymérov, ktoré majú acetátové a ftalátové skupiny naviazané esterovými väzbami k podstatnej časti hydroxyskupín celulózového polyméru. Všeobecne stupeň substitúcie každej substituentovej skupiny môže byť v rozpätí 0,1 až 2,9, ak sú ďalšie kritériá polyméru vhodné. „Stupeň substitúcie sa týka priemerného počtu troch hydroxylov na sacharidovú opakujúcu sa jednotku v reťazci celulózy, ktoré boli substituované. Napríklad, ak všetky z hydroxylov v reťazci celulózy boli substituované ftalátom, stupeň substitúcie ftalátom je 3. Do každého typu polymérovej skupiny sa zahŕňajú taktiež celulózové polyméry, ktoré majú prídavné substituenty pridané v pomerne malých množstvách, ktoré v podstate nemenia charakteristiky polyméru.
Taktiež by sa malo poukázať na to, že v nomenklatúre polymérov tu použitej, sú substituenty viazané éterovými väzbami uvedené pred „celulózou ako zložka naviazaná k éterovej skupine; napríklad „kyselina etylbenzoovácelulóza má substituenty kyseliny etoxybenzoovej. Podobne substituenty viazané esterovými väzbami sú uvádzané pred „celulózou ako karboxylát; napríklad „ftalát celulózy má jednu karboxylová' skupinu každej ftalátovej zložky naviazanú esterovou väzbou k polyméru a ďalšiu karboxylovú skupinu nezreagovanú.
Špecifické príklady celulózových polymérov, ktoré vyhovujú definícii amfifilnosti a majú hydrofilné a hydrofóbne oblasti, zahŕňajú polyméry, ako je napríklad CAP a acetát-trimelitát celulózy (CAT), v ktorých opakujúce sa jednotky celulózy, ktoré majú jeden alebo viac acetátových substituentov, sú hydrofóbne v porovnaní s takými, ktoré nemajú žiadne acetátové substituenty alebo majú jeden alebo viac ionizovaných ftalátových alebo trimelitových substituentov; a polyméry, ako je napríklad hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC) alebo acetát hydroxypropylcelulózy (HPCA), v ktorých opakujúce sa celulózové jednotky, ktoré majú pomerne veľký počet metoxy alebo acetátových substituentov v porovnaní s nesubstituovanými hydroxylovými alebo hydroxypropylovými substituentmi, predstavujú hydrofóbne oblasti v porovnaní s inými opakujúcimi sa jednotkami polyméru.
Necelulózovými polymérmi, ktoré vyhovujú tejto definícii amfifilnosti, sú kopolyméry pomerne hydrofilného a pomerne hydrofóbneho monoméru. Príklady zahŕňajú akrylátové a metakrylátové kopolyméry. Vzorové komerčné akostné triedy takých kopolymérov zahŕňajú EUDRAGITY, ktoré sú kopolymérmi metakrylátov a akrylátov vyrobenými firmou Rohm Tech Inc., Malden, Massachusetts.
Príkladné ionizovatelné polyméry, ktoré sú aspoň čiastočne ionizované pri fyziologicky príslušnom pH, ktoré sa môžu použiť ako polymér zvyšujúci koncentráciu, zahŕňajú acétát-sukcinát hydroxypropylmetylcelulózy, sukcinát hydroxypropylmetylcelulózy, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, acetát-sukcinát hydroxyetylmetylcelulózy, acetátftalát hydroxyetylmetylcelulózy, karboxyetylcelulózu, karboxymetylcelulózu, karboxymetyletylcelulózu a polymetakryláty s funkčnými skupinami karboxylovej kyseliny.
Príkladné neionizovatelné polyméry, ktoré sa môžu použiť ako polyméry zvyšujúce koncentráciu, zahŕňajú acetát hydroxypropylmetylcelulózy, hydroxypropylmetylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, metylcelulózu, hydroxyetylmetylcelulózu, acetát hydroxyetylcelulózy, hydroxyetyletylcelulózu, polyvinylalkoholy, ktoré majú aspoň jednu časť svojich opakujúcich sa jednotiek v nehydrolyzovanej (vinylacetátovej) forme, kopolyméry polyvinylalkoholu a poiyvinylacetátu, polyetylénglykol, kopolyméry polyetylénglykolu a polypropylénglykolu, polyvinylpyrolidón a kopolyméry polyetylénu a polyvinylalkoholu a chitánu.
Jedna z tried polymérov, ktoré spĺňajú požiadavky predloženého vynálezu, zahŕňa celulózové polyméry s aromatickým substituentom naviazaným esterovými alebo éterovými väzbami, v ktorých má polymér stupeň substitúcie aspoň 0,1. Príkladné aromatické substituenty zahŕňajú benzoát, fenoxy a etoxyfenyl. Aby také polyméry s aromatickými substituentmi mali taktiež požadovanú rozpustnosť vo vode, je taktiež potrebné, aby na polyméri boli naviazané dostatočné hydrofilné skupiny, ako je napríklad hydroxypropylová skupina alebo funkčná skupina karboxylovej kyseliny. Také skupiny karboxylovej kyseliny môžu byť k polyméru naviazané éterovými väzbami, ako v prípade karboxyetylových skupín, alebo môžu byť naviazané esterovými väzbami, ako v prípade sukcinátových skupín. Skupina karboxylovej kyseliny a aromatická skupina sa môžu kombinovať do jediného substituentu, ako je to napríklad v prípade aromatických skupín substituovaných karboxylovou kyselinou, ktoré môžu byť naviazané esterovými väzbami, ktoré zahŕňajú ftalát, trimelitát, rôzne izoméry kyseliny pyridíndikarboxylovej, tereftalát, izoftalát a alkylsubstituované deriváty týchto skupín. Príkladné aromatické skupiny substituované karboxylovou skupinou, ktorá môže byť naviazaná prostredníctvom éterovej väzby, zahŕňajú kyselinu salicylovú, alkoxybenzoové kyseliny, ako je napríklad kyselina etoxybenzoová alebo kyselina propoxybenzoová, rôzne izoméry alkoxyftalovej kyseliny, ako je napríklad kyselina etoxyftalová a kyselina etoxyizoftalová a rôzne izoméry alkoxynikotínovej kyseliny, ako je napríklad kyselina etoxynikotínová kyselina a kyselina etoxypikolinová.
Obzvlášť vhodnou podskupinou celulózových ionizovatelných polymérov sú také, ktoré majú funkčný aromatický substituent karboxylovej kyseliny a taktiež alkylátový substituent. Príklady polymérov zahŕňajú acetátftalát celulózy, acetát-ftalát metylcelulózy, acetát-ftalát etylcelulózy, acetát-ftalát hydroxypropylcelulózy, acetátftalát hydroxypropylmetylcelulózy, acetát-ftalát-sukcinát hydroxypropylcelulózy, propionát-ftalát celulózy, butyrátftalát hydroxypropylcelulózy, acetát-trimelitát celulózy, acetát-trimelitát metylcelulózy, acetát-trimelitát etylcelulózy, acetát-trimelitát hydroxypropylcelulózy, acetát-trimelitát hydroxypropylmetylcelulózy, acetáttrimelitát-sukcinát hydroxypropylcelulózy, propionáttrimelitát celulózy, butyrát-trimelitát celulózy, acetáttereftalát celulózy, acetát-izoftalát celulózy, acetátpyridínkarboxylát celulózy, kyselina salicylová-acetát celulózy, kyselina hydroxypropylsalicylová-acetát celulózy, kyselina etylbenzoová-acetát celulózy, kyselina hydroxypropyletylbenzoová-acetát celulózy, kyselina etylftalováacetát celulózy, kyselina etylnikotinová-acetát celulózy a kyselina etylpikolinová-acetát celulózy.
Ďalšou obzvlášť potrebnou podskupinou celulózových ionizovatelných polymérov je taká, ktorá má nearomatický karboxylátový substituent. Príkladné polyméry zahŕňajú acetát-sukcinát hydroxypropylmetylcelulózy, sukcinát hydroxypropylmetylcelulózy, acetát-sukcinát hydroxypropylcelulózy, acetát-sukcinát hydroxyetylmetylcelulózy, sukcinát hydroxyetylmetylcelulózy a acetát-sukcinát hydroxyetylcelulózy.
Ešte viac prednostnými polymérmi sú acetát-sukcinát hydroxypropylmetylcelulózy, acetát-ftalát celulózy, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, acetát-ftalát metylcelulózy, acetát-ftalát hydroxypropylcelulózy, acetát-trimelitát celulózy, acetát-tereftalát celulózy a acetát-izoftalát celulózy. Najviac prednostnými polymérmi sú acetát-sukcinát hydroxypropylmetylcelulózy, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, acetát-ftalát celulózy a acetát-trimelitát · celulózy.
Ak sa o špecifických polyméroch diskutuje ako o vhodných na použitie v zmesiach podlá predloženého vynálezu, zmesi takých polymérov môžu byť taktiež vhodné. Teda výraz „polymér zvyšujúci koncentráciu je určený na zahrnutie zmesi polymérov okrem jednotlivých druhov polyméru.
Príprava kompozícií
Kompozície podlá predloženého vynálezu sa môžu pripravovať zmiešaním liečiva za sucha alebo za mokra alebo zmesi liečiv s polymérom zvyšujúcim koncentráciu za účelom tvorby kompozície. Procesy zmiešavania zahŕňajú fyzikálne spracovanie a taktiež granuláciu za mokra a procesy poťahovania. Môže sa použiť akýkoľvek spôsob, ktorý v podstate nemení liečivo a polymér na molekulovú disperziu.
Spôsoby zmiešavania zahŕňajú napríklad konvekčné zmiešavanie, strihové zmiešavanie a difúzne zmiešavanie. Konvekčné zmiešavanie zahŕňa pohyb pomerne veľkého množstva materiálu z jednej časti práškovej vrstvy k druhej pomocou čepelí alebo lopatiek, rotačných závitoviek alebo prevracaním práškovej vrstvy. Strihové zmiešavanie sa uskutočňuje, keď sa v materiáli, ktorý sa má miešať, tvoria klzné plochy. Difúzne zmiešavanie zahŕňa výmenu polohy medzi jednotlivými časticami. Toto zmiešavanie sa môže uskutočňovať použitím zariadenia s kontinuálnou alebo diskontinuálnou prevádzkou. Čistiace miešačky (napríklad duplikátorové) sú obvykle používaným zariadením pri diskontinuálnom spôsobe.
Kontinuálne miešanie sa môže použiť na zlepšenie rovnorodosti kompozície.
Na prípravu kompozícií podlá predloženého vynálezu sa môže taktiež použiť mletie. Mletie je mechanický proces znižovania veľkosti častíc tuhých látok (rozdrvenie). Pretože v niektorých prípadoch môže mletie meniť kryštalickú štruktúru a spôsobovať chemické zmeny niektorých materiálov, volia sa obvykle podmienky mletia, ktoré nemenia fyzikálny stav liečiva v tom zmysle, že liečivo a polymér sa nemiešajú na molekulovej úrovni za tvorby disperzie polyméru a liečiva. Najbežnejšími typmi mlecích zariadení sú rotačné frézovacie, kladivové, valcové a fluidné mlyny. Voľba zariadenia závisí od charakteristík zložiek vo forme liečiva (napríklad mäkké, hrubé alebo drobivé). Pre niektoré z týchto procesov sa môžu voliť techniky mletia za sucha alebo za mokra, taktiež v závislosti od charakteristík zložiek (napríklad od stability liečiva v rozpúšťadle). Procesy mletia môžu slúžiť súčasne ako procesy miešania, ak sú privádzané materiály heterogénne. Bežné procesy miešania a mletia vhodné na použitie v predloženom vynále'ze sa kompletnejšie opisujú v práci Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (3d Ed. 1986). Zložky kompozícií podľa predloženého vynálezu sa môžu taktiež kombinovať procesmi granulácie za sucha alebo za mokra, ak podmienky granulácie boli vybrané tak, aby nemenili podstatnú časť liečiva na molekulovú disperziu polyméru a liečiva.
Okrem fyzikálnych zmesí opísaných vyššie môže kompozície podľa predloženého vynálezu vytvárať akékoľvek zariadenie alebo súbor zariadení, ktorý uskutočňuje dodávanie liečiva vo forme so zlepšenou rozpustnosťou a taktiež polyméru zvyšujúceho koncentráciu do prostredia použitia. Teda v prípade orálneho podávania cicavcovi môže dávkovaciu formu tvoriť vrstvená tableta, v ktorej jedna alebo viac vrstiev obsahuje formu liečiva so zlepšenou rozpustnosťou a jedna alebo viac vrstiev obsahuje polymér zvyšujúci koncentráciu. Alternatívne môže byť dávkovacou formou obalená tableta, v ktorej jadro tablety obsahuje formu liečiva so zlepšenou rozpustnosťou a obal obsahuje polymér zvyšujúci koncentráciu. Okrem toho forma liečiva so zlepšenou rozpustnosťou a polymér zvyšujúci koncentráciu môžu byť ešte prítomné v odlišných dávkovacích formách, ako sú napríklad tablety alebo granuly, a môžu sa podávať súčasne alebo oddelene, ak sa forma liečiva so zlepšenou rozpustnosťou a taktiež polymér zvyšujúci koncentráciu podávajú takým spôsobom, že liečivo a polymér môžu prísť do styku v prostredí použitia. Keď sa forma liečiva so zlepšenou rozpustnosťou a polymér zvyšujúci koncentráciu podávajú oddelene, všeobecne je prednostné dodávanie polyméru pred liečivom.
Množstvo polyméru zvyšujúceho koncentráciu vzhľadom na množstvo liečiva prítomného v zmesi podľa predloženého vynálezu závisí od liečiva a polyméru zvyšujúceho koncentráciu a môže sa veľmi meniť od hmotnostného pomeru liečiva k polyméru 0,1 do 5. Avšak vo väčšine prípadov je prednostné, aby pomer liečiva a polyméru bol väčší ako 0,05 a menší ako 2,5 a často sa zvýšenie koncentrácie liečiva alebo relatívnej biologickej dostupnosti pozoruje pri pomeroch liečiva a polyméru 1 alebo menej alebo pri niektorých
I ' liečivách dokonca pri 0,2 alebo menej. Minimálny pomer liečiva a polyméru, ktorý poskytuje uspokojivé výsledky, sa mení v závislosti od liečiva a najlepšie sa stanoví v testoch rozpúšťania in vitro a/alebo in vivo.
Všeobecne na maximalizovanie koncentrácie liečiva alebo relatívnej biologickej dostupnosti liečiva sú prednostné nižšie pomery liečiva a polyméru. Pri nízkych pomeroch liečiva a polyméru je vhodný polymér zvyšujúci koncentráciu dostupný v roztoku, aby zaistil inhibíciu zrážania alebo kryštalizácie liečiva z roztoku, a teda priemerná koncentrácia liečiva je omnoho vyššia. Pre vysoké pomery liečiva a polyméru môže byť v roztoku nedostatok polyméru zvyšujúceho koncentráciu a ľahšie môže prebiehať zrážanie alebo kryštalizácia liečiva. Avšak množstvo polyméru zvyšujúceho koncentráciu, ktoré sa môže použiť v dávkovacej forme, je často obmedzené požiadavkami na celkovú hmotnosť dávkovacej formy. Napríklad, keď je požadované orálne dávkovanie pre ľudí, pri nízkych pomeroch liečiva a polyméru môže byť celková hmotnosť liečiva a polyméru neprijateľne veľká na dodanie požadovanej dávky v jednotlivej tablete alebo kapsule. Teda často je nevyhnutné použitie pomerov liečiva a polyméru, ktoré sú menšie ako optimálne v špecifických dávkovacích formách, na poskytnutie dostatočnej dávky liečiva v dávkovacej forme, ktorá je dostatočne malá, aby sa ľahko dodávala do prostredia použitia.
Excipienty a dávkovacie formy
I keď hlavnými zložkami prítomnými v kompozíciách podľa predloženého vynálezu sú iba liečivo, ktoré sa má podávať v svojej forme so zlepšenou rozpustnosťou, a polymér (polyméry) zvyšujúci koncentráciu, môže byť užitočné zahrnutie ďalších excipientov do kompozície. Tieto excipienty sa môžu využiť so zmesou liečiva a polyméru za účelom formulovania zmesi na tablety, kapsuly, suspenzie, prášky pre suspenzie, krémy, transdermálne náplasti, depotné formy a podobne. Liečivo a polymér zvyšujúci koncentráciu sa môžu pridávať k ďalším zložkám dávkovacej formy v podstate akýmkoľvek spôsobom, ktorý podstatne nemení liečivo. Okrem toho, ako sa opisuje vyššie, liečivo vo svojej forme so zlepšenou rozpustnosťou a polymér zvyšujúci koncentráciu sa môžu zmiešať s excipiehtmi oddelene za vzniku rôznych granúl alebo vrstiev alebo obalov alebo jadier alebo dokonca oddelených dávkovacích foriem.
Velmi užitočnou triedou excipientov sú povrchovo aktívne látky. Vhodné povrchovo aktívne látky zahŕňajú mastné kyseliny a alkylsulfonáty; komerčné povrchovo aktívne látky, ako je napríklad benzetaniumchlorid (HYAMINE® 1622, dostupný od firmy Lonza, Inc., Fairlawn, N. J.); DOCUSATE SODIUM (dostupný od firmy Mallinckrodt Spec. Chem., St. Louis, MO); polyoxyetylénétery esterov sorbitanu s mastnými kyselinami (TWEEN®, dostupný od firmy ICI Americas Inc., Wilmington, DE); LIPOSORB® P-20 (dostupný od firmy Lipochom Inc., Patterson NJ); CAPMUL® POE-O (dostupný od firmy Abitec Corp., Janesville, WI) a prírodné povrchovo aktívne látky, ako je napríklad sodná sol kyseliny taurocholovej, l-palmitoyl-2oleoyl-sn-glycero-3-fosfocholín, lecitín a ďalšie fosfolipidy a monoacylglyceroly a diacylglyceroly. Také látky sa môžu výhodne používať na zvýšenie rýchlosti rozpúšťania podporovaním zvlhčovania, a tým zvýšením maximálnej koncentrácie rozpustenej látky, a taktiež na inhibíciu kryštalizácie alebo zrážania liečiva interakciou s rozpusteným liečivom mechanizmom, ako je napríklad tvorba komplexov, tvorba inkluzívnych komplexov, tvorba micel alebo adsorpcia na povrch tuhého liečiva kryštalického alebo amorfného. Tieto povrchovo aktívne látky môžu predstavovať až do 5 % hmotn. kompozície.
Pridanie mofifikátorov pH, ako sú napríklad kyseliny, zásady alebo tlmivé roztoky, môže byť taktiež užitočné na spomaľovanie rozpúšťania kompozície (napríklad kyseliny, ako je kyselina citrónová alebo kyselina jantárová, keď je polymér aniónový) alebo alternatívne na zvyšovanie rýchlosti rozpúšťania kompozície (napríklad zásady, ako je acetát sodný alebo amíny, keď je polymér aniónový).
Ako súčasť kompozície samotnej alebo prostredníctvom granulácie za mokra alebo mechanicky alebo inými spôsobmi sa môžu pridávať taktiež bežné matricové materiály, komplexotvorné činidlá, solubilizátory, plnivá, rozvolňovadlá (dezintegrátory) alebo spojivá. Tieto látky môžu predstavovať až 90 % hmotn. kompozície.
Príklady matricových materiálov, plnív alebo riedidiel zahŕňajú laktózu, manitol, xylitol, mikrokryštalickú celulózu, fosforečnan vápenatý a škrob.
Príklady rozvolňovadiel zahŕňajú sodný glykolát škrobu, alginát sodný, sodnú soľ karboxymetylcelulózy, metylcelulózu a sodnú soľ kroskarmelózy.
Príklady spojív zahŕňajú metylcelulózu, mikrokryštalickú celulózu, škrob a gumy, ako je napríklad guarová guma a tragant.
Príklady mazadiel zahŕňajú stearát horečnatý a stearát vápenatý.
V kompozíciách podľa predloženého vynálezu sa môžu využívať ďalšie bežné formy excipientov vrátane excipientov dobre známych v odbore. Všeobecne sa môžu na obvyklé účely a v typických množstvách bez nepriaznivého ovplyvňovania vlastností kompozícii používať excipienty, ako sú napríklad pigmenty, lubrikanty, príchuti a podobne. Tieto excipienty sa môžu použiť za účelom formulovania kompozície na tablety, kapsuly, suspenzie, prášky pre suspenzie, krémy, transdermálne náplasti a podobne.
Kompozície podľa predloženého vynálezu sa môžu používať v širokej rozmanitosti dávkovacích foriem na podávanie liečiv. Príkladmi dávkovacích foriem sú prášky alebo granuly, ktoré sa môžu orálne brať suché alebo rekonštituované pridaním vody za vzniku pasty, kaše, suspenzie alebo roztoku; tablety; kapsuly; multičasticové formy; a pilulky.
S kompozíciami podľa predloženého vynálezu sa môžu zmiešať, mlieť alebo granulovať rôzne prísady za vzniku materiálu vhodného na vyššie uvedené dávkovacie formy.
V istých prípadoch celková dávkovacia forma alebo častice, granuly alebo guľôčky, ktoré tvoria dávkovaciu formu, môžu mať lepšie charakteristiky, ak sú obalené enterickým polymérom za účelom zabraňovania alebo spomaľovania rozpúšťania, kým dávkovacia forma neopustí žalúdok. Príklady enterických obaľovacích materiálov zahŕňajú HPMCAS, HPMCP, CAP, CAT, polymetakryláty s funkčnými skupinami karboxylové^kyseliny a polyakryláty s funkčnými skupinami karboxylovej kyseliny.
Kompozície podľa predloženého vynálezu sa môžu podávať v dávkovacej forme s riadeným uvoľňovaním. V takej dávkovacej forme je kompozícia liečiva vo forme so zlepšenou rozpustnosťou a polyméru zvyšujúceho koncentráciu včlenená do erodovateľnej polymérnej matrice (skeletu). Erodovatelnou matricou sa rozumie vo vode erodovateľná (odbúrateľná) alebo vo vode napučiavajúca alebo vo vode rozpustná v tom zmysle, že je buď erodovateľná alebo napúčavá alebo rozpustná v čistej vode alebo za prítomnosti kyseliny alebo zásady na ionizovanie polymérnej matrice dostatočne na spôsobenie erózie alebo rozpustenia. Erodovateľná polymérna matrica pri styku s vodným prostredím použitia nasáva vodu a vytvára vo vode napučaný gél alebo „matricu, ktorá zadržiava zmes liečiva so zlepšenou rozpustnosťou.a polyméru zvyšujúceho
I · ‘ koncentráciu. Vo vode napučaná matrica sa postupne odbúrava, napučiava, rozpadáva sa alebo rozpúšťa v prostredí použitia, a tým riadi uvoľňovanie zmesi liečiva do prostredia použitia.
Alternatívne sa kompozície podľa predloženého vynálezu môžu podávať prostredníctvom neerodovatelnej matrice alebo sa do nej môžu zabudovať.
Alternatívne sa zmes liečiva podľa predloženého vynálezu môže dodávať použitím obalenej osmotickej dávkovacej formy s riadeným uvoľňovaním. Táto dávkovacia forma má dve zložky:
a) jadro, ktoré obsahuje osmotický prostriedok a liečivo vo forme so zlepšenou rozpustnosťou a polymér zvyšujúci koncentráciu buď zmiešané, alebo v oddelených častiach jadra; a b) nerozpustný a neerodovateľný obal obklopujúci jadro, pričom tento obal riadi prenikanie vody do jadra z vodného prostredia použitia, aby sa zaistilo uvoľňovanie liečiva extrúziou časti alebo celého jadra do prostredia použitia. Osmotickým prostriedkom nachádzajúcim sa v jadre tohto útvaru môže byť vo vode napúčavý hydrofilný polymér, osmogén alebo osmotický prostriedok. Obal je prednostne polymérny, vodu prepúšťajúci a má aspoň jeden otvor na dodávanie.
Alternatívne sa zmes liečiva podľa predloženého vynálezu môže podávať prostredníctvom obalenej hydrogélovej dávkovacej formy s riadeným uvoľňovaním, ktorá má tri zložky: a) kompozíciu obsahujúcu liečivo vo forme so zlepšenou rozpustnosťou, b) vo vode napúčavú kompozíciu, pričom táto vo vode napúčavá kompozícia je v oddelenej časti v jadre tvorenom kompozíciou obsahujúcou liečivo a vo vode napúčavou kompozíciou, a c) obal obklopujúci jadro, ktorý prepúšťa vodu, je vo vode nerozpustný a má aspoň jeden otvor na dodávanie. Pri používaní jadro nasáva vodu cez obal, vo vode napúčavá kompozícia napučiava a zvyšuje sa tlak v jadre a kompozícia obsahujúca liečivo sa fluidizuje. Pretože obal zostáva neporušený, kompozícia obsahujúca liečivo sa vytláča von otvorom na dodávanie do prostredia použitia. Polymér zvyšujúci koncentráciu sa môže dodávať v oddelenej dávkovacej forme, môže byť začlenený v kompozícii obsahujúcej liečivo alebo môže tvoriť celý obal alebo časť obalu použitého na dávkovaciu formu.
Keď je formou liečiva so zlepšenou rozpustnosťou roztok alebo suspenzia liečiva vo vodnej alebo organickej kvapaline, kompozícia sa môže podávať prostredníctvom mäkkých želatínových alebo tvrdých želatínových kapsúl, ktoré sú dobre známe v tomto odbore. Tieto dávkovacie formy obsahujú vonkajšie puzdro z mäkkej vo vode rozpustnej alebo tvrdej želatíny, ktoré zapuzdruje vehikulum, v ktorom je rozpustené a/alebo suspendované liečivo. Príklady vehikúl použitých na tieto účely sú uvedené vyššie. Tu môže byť polymér zvyšujúci koncentráciu rozpustený alebo suspendovaný vo vodnej alebo organickej kvapaline. Alternatívne môže byť vonkajšie puzdro z mäkkej alebo tvrdej želatíny potiahnuté polymérom zvyšujúcim koncentráciu alebo môže byť z tohto polyméru vyrobené.
Alternatívne sa kompozície podlá predloženého vynálezu môžu podávať spoločne v tom zmysle, že liečivo vo svojej forme so zlepšenou rozpustnosťou sa môže podávať oddelene od polyméru zvyšujúceho koncentráciu, ale v rovnakom všeobecnom časovom režime ako polymér zvyšujúci rozpustnosť. Teda liečivo vo forme so zlepšenou rozpustnosťou sa môže podávať napríklad vo svojej vlastnej dávkovacej forme, ktorá sa podáva približne v rovnakom čase ako polymér zvyšujúci koncentráciu, ktorý je v oddelenej dávkovacej forme. Ak sa podávajú oddelene, je všeobecne prednostné podávanie liečiva v jeho forme so zlepšenou rozpustnosťou a tiež polyméru zvyšujúceho koncentráciu v priebehu 60 minút navzájom za sebou tak, aby boli prítomné spolu v prostredí použitia. Keď sa nepodávajú súčasne, polymér zvyšujúci koncentráciu sa podáva prednostne pred liečivom vo forme so zlepšenou rozpustnosťou.
Okrem vyššie uvedených prísad alebo excipientov je teoreticky užitočné použitie akýchkoľvek bežných materiálov a postupov prípravy vhodných dávkovacích foriem použitím kompozícií podľa predloženého vynálezu, známych odborníkom v tomto odbore.
Ďalšie znaky a uskutočnenia predloženého vynálezu budú zrejmé z nasledujúcich príkladov, ktoré sa uvádzajú skôr na ilustráciu predloženého vynálezu ako na obmedzovanie jeho určeného rozsahu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklady 1 až 3
Tieto príklady demonštrujú kompozíciu obsahujúcu zmes amorfného liečiva a polyméru zvyšujúceho koncentráciu a taktiež test in vitro rozpúšťania známy ako mikrocentrifugačná metóda. Táto metóda sa použila na testovanie rozpúšťania zmesí acetátu-sukcinátu hydroxypropylmetylcelulózy MF kvality (HPMCAS-MF, obsahujúci
23,4 % metoxy, 7,2 % hydroxypropoxy, 9,4 % acetylu, 11,0 % sukcinoylu; s priemernou molekulovou hmotnosťou 10 000 až 20 000, vyrobený firmou Shin Etsu) a amorfného [ (1S)-benzyl-3((3R,4S)-dihydroxypyrolidin- 1-yl)-(2R)-hydroxy-3-oxypropyl]amidu kyseliny 5-chlór-lH-indol-2-karboxylovej (inhibítor glykogenfosforylázy) (liečivo 1). Maximálna koncentrácia liečiva 1 Cmax amorfnej formy v MFD roztoku s pH 6,5 je 270 μς/ιηΐ, zatiaľ čo Cmax kryštalickej formy je iba 160 μς/ιηΐ.
Amorfné liečivo (tu forma so zlepšenou rozpustnosťou) sa pripravilo pridaním 10 g liečiva 1 k 118 g acetónu a 6,2 g vody. Rozpúšťadlo sa z tohto roztoku rýchlo odstránilo sušením pomocou rozprašovania. V priebehu sušenia pomocou rozprašovania sa roztok liečiva umiestnil do tlakovej nádoby, ktorá dávkovala roztok liečiva kontrolovanou rýchlosťou do komerčnej rozprašovacej sušičky (Mobile Minor Hi-Tec for NonAqueous Feed Spray Dryer, vyrobená firmou Niro A/S, Soburg, Dánsko). Rozprašovacia sušička Niro obsahuje rozprašovač s dýzou na dve tekutiny, ktorý je namontovaný v hornej časti sušiacej komory. Do dýzy sa privádzal rozprášený plynný dusík s tlakom 270 kPa a roztok liečiva sa privádzal rýchlosťou 197 g/min. Sušiaci plyn (dusík zahriaty na 197 °C) sa privádzal do sušiacej komory cez prívodné potrubie, ktoré obklopuje dýzu na dve tekutiny. Materiál vysušený rozprašovaním sa odvádzal z komory so sušiacim plynom cez dopravné potrubie a prechádzal do cyklónu. V hornej časti cyklónu prostredníctvom výfukového otvoru unikal dusík a odparené rozpúšťadlo. Materiál vysušený rozprašovaním sa zhromaždil v kanistri. Materiálom bol suchý, biely, v podstate amorfný prášok. Výťažok amorfného liečiva bol 43 %.
V boxe s kontrolovanou teplotou 37 °C sa odvážilo presne
3,6 mg amorfného liečiva 1 do ôsmich prázdnych mikrotitračných skúmaviek (polypropylén, Sorenson Bioscience, Inc.). Teoretická maximálna presýtená koncentrácia zlúčeniny v roztoku bola 2000 μg/ml (3,6 mg liečiva [1000 μg/l mg]/lz8 ml = 2000 gg/ml) . (Teoretická maximálna presýtená koncentrácia, ktorá je skrátená na teoretickú Craax, predstavuje koncentráciu v prípade, že celé množstvo zlúčeniny bolo rozpustené). Testy sa uskutočňovali dvojmo.
Kontrola 1 obsahovala iba amorfné liečivo 1 v skúmavkách 1 a 2. Pre príklade 1 sa do skúmaviek 3 a 4 pridalo 1,2 g HPMCAS-MF. Pre príklad 2 sa do skúmaviek 5 a 6 pridalo 3,6 mg HPMCAS-MF. Pre príklad 3 sa do skúmaviek 7 a 8 pridalo 10,8 mg HPMCAS-MF. Tieto štyri skupiny vzoriek predstavovali kontrolu 1.amorfného liečiva a kompozície 1, 2 a 3 s pomerom liečiva a polyméru 3:1, 1:1 a 1:3.
V čase 0 sa do každej skúmavky pri 37 °C pridalo 1,8 ml roztoku PBS (8,2 mM NaCl, 1,1 mM Na2HPO4, 4,7 mM KH2PO4, pH
6,5, 290 mOsm/kg). Centrifugačné skúmavky sa uzavreli a spustil sa časovač. Skúmavky sa potom 60 sekúnd kontinuálne miešali pri najvyššej rýchlosti miešačky Fisher Vortex Genie
2. Skúmavky sa potom preniesli do centrifúgy (Marathon, Model Micro A) a potom centrifugovali pri 13 000 g 60 sekúnd.
V čase 4 minúty sa zo supernatantu zbaveného tuhých látok pipetou oddelila 50 μΐ vzorka do centrifugačných skúmaviek. Tuhé látky v centrifugačnej skúmavke sa resuspendovali kontinuálnym miešaním vzorky vo vortexovej miešačke v priebehu 30 sekúnd. Centrifugačná skúmavka sa vrátila do centrifúgy a ponechala stáť nerušene, kým sa nevybrala ďalšia vzorka. Každá vzorka sa centrifugovala, testovala a resuspendovala, ako sa opisuje vyššie. Každá vzorka sa zriedila pridaním 50 μΐ supernatantu k 250 μΐ metanolu a koncentrácia zlúčeniny sa stanovila vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou (HPLC) (Hewlett Packard 1100, kolóna Zorbax SB C18, 35 % acetonitrilu (ACN)/65 % H20, absorbancia meraná pri 297 nm spektrofotometrom s diódovým polom).
Vzorky sa odoberali po 4, 10, 20, 40, 90, 180 a 1200 minútach, ako sa opisuje vyššie, analyzovali a vypočítala sa koncentrácia zlúčeniny. Údaje sú zhrnuté v tabuľke 1.1. Každý z príkladov 1 až 3 podporuje koncentráciu liečiva v roztoku vyššiu ako rovnovážna koncentrácia poskytovaná kontrolou 1 dlhšie ako 20 hodín (1200 minút).
Tabuľka 1.1
Čas (min) [Liečivo 1] (pg/ml)
Kontrola 1 (liečivo samotné) 1 (3:1 liečivo 1 : HPMCAS-MF) 2 (1:1 liečivo 1 : HPMCAS-MF) i 3 (1:3 liečivo 1 : HPMCAS-MF)
4 574 714 754 998
10 507 736 739 1032
20 286 695 835 1064
40 217 690 845 1132
90 187 728 897 1184
180 208 683 917 1301
1200 203 440 626 1377
Vypočítala sa dosiahnutá maximálna koncentrácia liečiva (Cmax) t plocha rozpúšťania pod krivkou zobrazujúcou koncentráciu liečiva 1 proti času od 0 do 90 minút (AUC90) a koncentrácia po 20 hodinách alebo 1200 minútach (C1200) a zaznamenala do tabuľky 1.2 spoločne s teoretickou Cmax. Teoretická Cmax je koncentrácia liečiva, ktorá by sa získala, ak by sa rozpustilo celé množstvo liečiva 1, t.j. celková hmotnosť účinného liečiva dávkovaného do testovaného roztoku v gg delená celkovým objemom testovaného roztoku v ml. Ako je zrejmé, Cmax pre príklad 1, 2 a 3 bola 1,28-krát, 1,6-krát a
2,4-krát vyššia ako Cmaxpre amorfné liečivo samotné (kontrola
1), zatiaľ čo AUC90 pre príklady 1, 2 a 3 bola 2,7-krát, 3,0krát a 4,2-krát vyššia ako AUC9o pre amorfné liečivo samotné (kontrola 1).
Tabuľka 1.2
Príklad Cmax (μς/πιΐ} AUCS0 (min*pg/ml) C1200 (pg/ml) Teoretická Cmax (pg/ml)
Kontrola 1 (liečivo samotné) 574 23500 203 2000
1 (3:1 liečivo 1 HPMCAS-MF) 736 62200 440 2000
2 (1:1 liečivo 1 HPMCAS-MF) 917 74200 626 2000
3 (1:3 liečivo 1 HPMCAS-MF) 1377 98400 1377 2000
Príklad 4
Tento príklad demonštruje inú kompozíciu amorfného liečiva 1 a polyméru zvyšujúceho koncentráciu. Amorfné liečivo 1 sa pripravilo podlá opisu v príklade 1 a rozpúšťanie sa meralo pre orálny prášok pre konštitučnú (OPC) suspenziu v teste in vitro známom ako „transferový test v gastrickom tlmivom roztoku a PBS. Tento test napodobňuje orálne podávanie dávkovacej formy OPC vystavením pôsobeniu malého objemu kyslej tekutiny (gastrický tlmivý roztok) 30 minút a potom vystavením pôsobeniu roztoku PBS (intestinálny tlmivý roztok).
Pri týchto testoch sa do 500 ml rozpúšťacej banky pri 37 °C pridalo 40 ml gastrického tlmivého roztoku (0,084 M HC1, 0,058 M NaCl, 700 kPa, pH 1,2). Kontrola 2 pozostávala z 0,6 g amorfného liečiva 1. Príklad 4 pozostával z 0, 6 g amorfného liečiva 1 a 1,8 g HPMCAS-MF. Zložky kontroly 2 a príkladu 4 sa odvážili do OPC fľaštičiek a do každej fľaštičky sa pridalo 15 ml 2% (hmotn.) Tweenu 80. Každý roztok.sa miešal 2 minúty. Do každej OPC fľaštičky sa pridala deionizovaná voda (105 ml), každá fľaštička sa dvakrát prevrátila a obsahy sa pridali do jednotlivých rozpúšťacích baniek. Každá OPC flaštička sa vypláchla do jednotlivej rozpúšťacej banky dvakrát, zakaždým použitím 60 ml deionizovanej vody. Každá rozpúšťacia banka sa 30 minút miešala pri 100 ot./min a po 25 minútach sa z každej banky odobrala vzorka. Po 30 minútach miešania sa z každej rozpúšťacej banky pridalo 0,55 ml 10% NaOH a 200 ml 2,5x PBS (PBS roztok s 2,5-násobnou koncentráciou štandardného tlmivého roztoku). pH roztoku v každej banke sa nastavilo na 6,5 pomocou 10% NaOH.
Vzorky sa odoberali po 4, 10, 20, 40, 90, 180 a 1200 minútach po nastavení pH na 6,5. Uskutočňovalo sa to odobratím štyroch kvapiek z každej rozpúšťacej banky a prenesením kvapiek do mikrocentrifugačnej skúmavky. Vzorky sa centrifugovali 1 minútu pri 13.000 g. Supernatant (50 μΐ) sa odstránil a pridal k 250 μΐ metanolu v HPLC fľaštičke. Koncentrácie liečiva sa merali použitím HPLC. Výsledky sú znázornené v tabulke 2.1.
Tabuľka 2.1
Čas (min) [Liečivo 1] (pg/ml)
Kontrola 2: (liečivo 1 samotné) Príklad 4 (1:2 liečivo 1 : HPMCAS- MF)
0 720 427
4 359 857
10 357 880
20 325 8 93
40 291 886
90 263 923
180 251 765
1200 237 528
Cmax, AUCj.80 (AUC vypočítaná od 0 do 180 minút), C1200 a teoretická Cmax sú znázornené v tabuľke 2.2.
Tabuľka 2.2
Príklad Cjnax (μς/ιηΐ) AUC180 (min*pg/ml) C1200 (gg/ml) Teoretická Cmax (gg/ml)
Kontrola 2 (liečivo 1 samotné) 720 50800 237 1250
Príklad 4 (1:2 liečivo 1: HPMCAS-MF) 923 155600 528 1250
Ako znázorňujú údaje, Cmaxppe príklad 4 pozostávajúci z amorfného liečiva s polymérom HPMCAS-MF bola 1,28-krát vyššia ako pri kontrole 2 pozostávajúcej z amorfného liečiva samotného, zatiaľ čo AUCieopre príklad 4 bola 3-krát vyššia ako AUCiso pre kontrolu 2.
Príklady 5 až 9
Tieto príklady demonštrujú kompozíciu amorfného liečiva zmiešaného v rôznych pomeroch s polymérom zvyšujúcim koncentráciu. Amorfné liečivo 1 (15 mg) sa pridalo do mikrocentrifugačných skúmaviek obsahujúcich 1,5 ml PBS roztoku a meniace sa koncentrácie HPMCAS-MF. Uskutočňovanie rozpúšťania sa meralo pri 37 °C použitím mikrocentrifugačného spôsobu opísaného v príklade 1. Koncentrácia liečiva sa merala v čase 1,5 hodiny a 20 hodín pre každú koncentráciu polyméru. Výsledky sú znázornené v tabuľke 3.
Tabuľka 3
Príklad Liečivo 1 : HPMCAS-MF, pomer (hmotn.:hmotn.) [Liečivo] 1,5 hod (gg/ml) [Liečivo] 20 hod (pg/ml)
Kontrola 3 žiadny HPMCAS-MF 224 196
5 20:1 447 289
6 10:1 487 293
7 5:1 4928 1550
8 1:1 7453 5431
9 1:2 8099 7451
Údaje v tabuľke 3 znázorňujú, že dokonca pri nízkych koncentráciách polyméru, sa pozorovalo isté zvýšenie koncentrácie. Avšak tento účinok sa zvyšoval so znížením hmotnostného pomeru liečivo:polymér. To ukazuje, že na maximalizovanie zvýšenia koncentrácie musí byť v kompozícii prítomný polymér v dostatočnom množstve.
Príklady 10 a 11
Tieto príklady demonštrujú kompozíciu liečiva v dobre rozpustnej soľnej forme (forme so zlepšenou rozpustnosťou) a polyméru zvyšujúceho rozpustnosť. Ako sa uviedlo v časti opisujúcej liečivá so zlepšenou rozpustnosťou, laktát sertralínu (liečivo 2) je rozpustnou soľnou formou antidepresíva laktátu sertralínu. Rozpustnosť laktátu sertralínu je 256 mg/ml (vypočítané použitím molovej hmotnosti voľnej zásady, ktorá je 306 g/mol), zatiaľ čo rozpustnosť hydrochloridovej soli je iba 3 mg/ml (vypočítané použitím molovej hmotnosti voľnej zásady), pričom obidve boli merané pri pH 3.
Pri týchto testoch sa k 0,9 ml HPLC vody v každej zo šiestich mikrocentrifugačných skúmaviek pridalo 1,8 mg laktátu sertralínu. Pre kontrolu 4 sa do skúmaviek 1 a 2 pridalo 0,9 ml 2x PBS (PBS roztok s 2-násobnou koncentráciou štandardného tlmivého roztoku) nastaveného na pH 8,0.
V príklade 10 sa do skúmaviek 3 a 4 pridalo 0,9 ml 2x PBS (pH 8,0) obsahujúceho 3,6 mg HPMCAS-MF. V príklade 11 sa do skúmaviek 5 a 6 pridalo 0,9 ml 2x PBS (pH 8,0) obsahujúceho
3,6 mg CAT. Kontrola 4 neobsahovala žiadny polymér zvyšujúci koncentráciu.
Charakteristiky rozpúšťania sa merali pri 37 °C použitím mikrocentrifugačnej metódy opísanej v príklade 1. Vzorky sa odoberali po 4, 10, 20, 40, 90 a 180 minútach, ako sa opisuje v príklade 1. Vzorky sa zriedili v 35% H2O/65% ACN (objem/objem) a analyzovali pomocou HPLC. Mobilnou fázou bol 35% (objem.) 0,025 M trietylamín s 0,05M kyselinou octovou v HPLC vode v ACN. Použitou analytickou kolónou bola Phenomenex ODS 20 a koncentrácia liečiva sa stanovila použitím detekcie s diódovým polom pri 230 nm. Výsledky mikrocentrifugačného testu sú znázornené v tabuľke 4.1.
Tabuľka 4.1
Čas (min) [Liečivo 2] (gg/ml)
Kontrola 4 (liečivo 2 samotné) Príklad 10 (1:2 liečivo 2 : HPMCAS-MF) Príklad 11 (1:2 liečivo 2: CAT)
4 101 617 456
10 89 550 376
20 72 459 321
40 67 413 286
90 63 373 283
180 60 341 245
Tieto údaje znázorňujú, že pri kompozíciách obsahujúcich polymér zvyšujúci koncentráciu bola maximálna koncentrácia liečiva 2 4,5-krát až 6,1-krát vyššia ako pri kontrole 4.
Tabuľka 4.2
Príklad r '-'max (pg/ml) AUCle0 (min*gg/ml) Teoretická r '-'max (pg/ml)
Kontrola 4 (liečivo 2 samotné) 101 11700 1000
10 (1:2 liečivo 2: HPMCAS-MF) 617 70300 1000
11 (1:1 liečivo 2: CAT) 456 50900 1000
Tabuľka 4.2 znázorňuje, že AUCigo pre kompozíciu obsahujúcu HPMCAS-MF bola 6,0-krát väčšia ako pre kontrolu 4 a AUCigo pre kompozíciu obsahujúcu CAT bola 4,4-krát väčšia ako pre kontrolu 4.
Príklady 12 až 14
Tieto príklady demonštrujú kompozíciu obsahujúcu liečivo vo forme dobre rozpustnej soli (tu forma so zlepšenou rozpustnosťou) a polymér zvyšujúci koncentráciu. Mesylát ziprasidonu (liečivo 3) je rozpustná soľná forma antipsychotického prostriedku ziprasidonu. V týchto testoch sa 0,5 mg liečiva pridalo do každej z 8 mikrocentrifugačných skúmaviek. Pre kontrolu 5 sa do skúmaviek 1 a 2 nepridal žiadny polymér zvyšujúci koncentráciu. V príklade 12 sa do skúmaviek 3 a 4 pridal 1,0 mg CAT. V príklade 13 sa do skúmaviek 5 a 6 pridal 1,0 mg CAP (kvalita NF od firmy Eastman Fine Chemical of Kingsport, Tennessee). V príklade 14 sa do skúmaviek 7 a 8 pridal 1,0 mg HPMCP (kvalita NF od firmy Eastman Chemical Company).
Charakteristiky rozpúšťania sa merali pri 37 °C použitím mikrocentrifugačnej metódy opísanej v príklade 1. V každom teste sa 0,616 mg liečiva 3 pridalo do mikrocentrifugačnej skúmavky. V čase 0 sa do každej skúmavky pridalo 1,8 ml PBS. Koncentrácia liečiva sa merala použitím HPLC s mobilnou fázou 60 % objem. 0,02 M KH2PO4, pH 3,0 v ACN a detekcie s diódovým polom pri 254 nm. Výsledky rozpúšťania sú znázornené v tabuľke 5.1.
Tabuľka 5.1
Čas (min) [Liečivo 3] (pg/ml)
Kontrola (liečivo samotné) 5 3 Príklad 12 (1:2 liečivo 3 : CAT) Príklad 13 (1:2 liečivo 3 : CAP) Príklad 14 (1:2 liečivo 3 : HPMCP
10 3 23 18 22
20 11 23 21 18
40 6 11 22 6
90 7 6 25 6
180 1 5 23 12
Tabuľka 5.2 uvádza Cmax, AUCieo a teoretickú Cmax. Cmax v príkladoch 12 až 14 bola 2,0-krát až 2,3-krát vyššia ako pri kontrole 5, zatiaľ čo AUCigo v príkladoch 12 a 13 bola
1,6-krát až 4-krát vyššia ako pri kontrole 5.
Tabuľka 5.2
Príklad Cmax (gg/ml) AUCuo (min*pg/ml) Teoretická c '-'max (pg/ml)
Kontrola 5 (liečivo 3 samotné) 11 1000 342
12 (1:2 liečivo 3 : CAT) 23 1600 342
13 (1:2 liečivo 3 : CAP) 25 4000 342
14 (1:2 liečivo 3 : HPMCP) 22 1600 342
Príklady 15 a 16
Tieto príklady demonštrujú kompozíciu liečiva v kryštalickom stave s vysokou energiou (tu forma so zlepšenou rozpustnosťou) a polyméru zvyšujúceho koncentráciu. Mesylátová sol inhibítora epidermálneho rastového faktora receptora tyrozínkinázy (inhibítora EGFR-TK) [6,7-bis-(2metoxyetoxy) chinazolin-4-yl]-(3-ethinylfenyl) amínu (liečivo 4) sa izolovala v rôznych polymorfných formách s odlišnou rozpustnosťou. Napríklad forma „A má rozpustnosť 102 ggA/ml vo vode, zatial čo forma „C má rozpustnosť 28 pgA/ml. Tieto polymorfné formy sú metastabilnými formami, ktoré sa môžu rýchlo navzájom premieňať s viac stabilnými formami za dosiahnutia nižšej rovnovážnej koncentrácie v prostredí použitia. V týchto príkladoch sa študovala polymorfná forma „A.
V týchto testoch sa 2,5 mg polymorfnej formy „A” liečiva 4 pridalo do každej zo 6 mikrocentrifugačných skúmaviek. Pre kontrolu 6 sa do skúmaviek 1 a 2 nepridal žiadny polymér zvyšujúci koncentráciu. V príklade 15 sa do skúmaviek 3 a 4 pridalo 1,2 mg HPMCAS-MF. V príklade 16 sa do skúmaviek 5 a 6 pridalo 1,2 mg HPMCP.
Charakteristiky rozpúšťania sa merali pri 37 °C použitím mikrocentrifugačnej metódy. V čase 0 sa do skúmaviek 1 až 6 pridalo 1,8 ml PBS. Koncentrácia liečiva sa merala použitím HPLC. Mobilnou fázou bola zmes (55:45 (objem/objem)) 0,2% (hmotn.) kyseliny trifluóroctovej nastavenej na pH 3,0 pomocou hydroxidu amónneho v HPLC vode a zmes acetonitrilu a izopropylalkoholu (85:15 (objem/objem)). Analytickou kolónou bola Inertsil C8 a koncentrácia liečiva sa stanovila použitím detekcie s diódovým poľom pri 252 nm. Výsledky testov rozpúšťania sú znázornené v tabuľke 6.1.
Tabuľka 6.1
Čas (min) [Liečivo 4] (μς/ιηΐ)
Kontrola 6 (liečivo 4 samotné) Príklad 15 (2,1:1 liečivo 4 : HPMCAS-MF) Príklad 16 (2,1:2 liečivo 4 : HPMCP)
4 17 287 164
10 18 113 41
20 21 34 32
40 14 36 44
90 18 29 49
1200 10 32 121
Tabuľka 6.2 znázorňuje, že Cmax kompozície obsahujúcej HPMCAS-MF (príklad 15) bola 13,7-krát vyššia ako pre kontrolu 6, zatiaľ čo AUCgo bola 3,2-krát vyššia ako pre kontrolu 6. Cmax pre kompozíciu obsahujúcu HPMCP (príklad 16) bola 7,8krát vyššia ako pre kontrolu 6, zatiaľ čo AUCg0 bola 2,9-krát vyššia ako pri kontrole 6.
Tabuľka 6.2
Príklad Cmax (μρ/ιηΐ) AUCg0 (πιίη*μς/πι1) C1200 (pg/ml) Teoretická Cmax ^g/ml)
Kontrola 6 (liečivo 4 samotné) 21 1500 10 1391
15 (2,1:1 liečivo 4 : HPMCAS-MF) 287 4800 32 1391
16 (2,1:1 liečivo 4 : HPMCP) 164 4400 121 1391
Príklad 17
Tento príklad demonštruje solubilizátor zmiešaný s liečivom ako formu liečiva so zlepšenou rozpustnosťou. Rozpustnosť hydrochloridu sertralínu (liečivo 5) pri 37 °C sa stanovila pri pH 3,1 vo vode (nastavenej na pH 3,1 pomocou kyseliny octovej) a v nasýtenej kyseline citrónovej pri rovnakom pH. Ako sa znázorňuje v tabuľke 7.1, rozpustnosť liečiva 5 bola výrazne zvýšená v prítomnosti kyseliny citrónovej za poskytnutia faktora zlepšenia rozpustnosti 9,3. Teda kyselina citrónová je vynikajúcom solubilizátorom pre liečivo 5.
Tabuľka 7.1
Forma liečiva Sertralín.HCl (mg/ml)
Liečivo 5 3
Liečivo 5 v nasýtenej kyseline citrónovej 28
Pre príklad 17 sa pripravil roztok obsahujúci 1000 μς/πιΐ liečiva 5, 500 gg/ml kyseliny citrónovej a 1000 pg/ml HPMCASMF vo fosfátovom tlmivom roztoku (pH 7,9). Pre kontrolu 7 sa pripravil roztok neobsahujúci žiadny polymér zvyšujúci koncentráciu.
Charakteristiky rozpúšťania sa merali pri 37 °C použitím mikrocentrifugačnej metódy opísanej v príklade 1. Vzorky sa odoberali po 15, 30, 60, 120 a 240 minútach, ako sa opisuje v príklade 1, a analyzovali na liečivo 5 použitím rovnakého postupu ako v príklade 10. Výsledky týchto testov sú uvedené v tabuľke 7.2 a s rôznymi vypočítanými hodnotami sú zaznamenaná v tabuľke 7.3.
Tabuľka 7.2
Príklad Čas (min) [Liečivo 5] (pg/ml)
17 15 106
30 94 1
60 55
120 59
240 58
Kontrola 7 5 -
15 64
30 52
60 55
120 52
240 39
Tabuľka 7.3
Príklad (gg/ml) auc120 (min*gg/ml) Teoretická Cmax (pg/ml)
Príklad 17 106 8700 1000
Kontrola 7 64 6500 1000
Tieto údaje ukazujú, že prídavok polyméru HPMCAS zvyšujúceho koncentráciu mal za následok Cmax pre príklad 17, ktorá bola 1,7-násobne vyššia ako pri kontrole 7. Okrem toho AUC120 bola 1,3-násobne vyššia ako pri kontrole 7.
Príklad 18
Tento príklad demonštruje využitie predloženého vynálezu in vivo. Vodné roztoky rozpustnej formy liečiva a polyméru zvyšujúceho koncentráciu sa podávali psom. Formou liečiva so zlepšenou rozpustnosťou bola mesylátová soľ liečiva hemifumarátu 4—[3—[4— (2-metylimidazol-l-yl) fenyltiojfenyl]- ’ -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxamidu (liečivo 6). Pre toto liečivo je rozpustnosť hydrochloridovej soli 0,37 mgA/ml pri pH 4, zatiaľ čo rozpustnosť mesylátovej soli (forma liečiva so zlepšenou rozpustnosťou) je 3,7 mgA/ml pri pH 4. Rozpustnosť obidvoch týchto foriem liečiva sa znižuje so zvyšujúcim sa pH. Pri pH 7 je rozpustnosť hydrochloridovej soli 0,0009 mgA/ml a rozpustnosť mesylátovej soli je 0,0042 mgA/ml. Ideálne by bolo užitočné udržiavať vyššiu rozpustnosť formy liečiva so zlepšenou rozpustnosťou v gastrickej tekutine a taktiež udržiavať koncentráciu liečiva, keď sa pH v intestinálnom roztoku zvyšuje.
Príklad 18 sa uskutočnil ako suspenzia obsahujúca 15 mgA liečiva 6 vo fyzikálnej zmesi liečiva 6 a HPMCAS-LF (1:10 (hmotnosť/hmotnosť)). Kontrola 8 neobsahovala žiadny HPMCAS. Suspenzné kompozície pre príklad 18 a kontrolu 8 sú uvedené v tabuľke 8.1.
Tabuľka 8.1
Zložka Príklad 18 (g) Kontrola 8 (g)
Liečivo 6 (0,814 účinnosť) 0,246 0,246
HPMCAS 2,000 -
Sterilná voda 40 40
pH.; ú á .'j . 2,9 4,1
Po hladovaní cez noc sa psom dávkovalo 20 ml suspenzie a potom bezprostredne nasledovalo 10 cm3 prúdu vzduchu prostredníctvom chirurgicky zavedeného vstupného Otvoru priamo do výstupnej časti hrubého čreva. Z jugulárnej vény sa pred dávkovaním a v čase 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 a 24 hodín po dávkovaní zhromaždila krv (5 ml).
ΊΟ
Plazmové koncentrácie liečiva 6 v štandardoch, kontrolách a študovaných vzorkách sa stanovili použitím LC/MS analýzy. Alikvóty 100 μΐ plazmy zo vzoriek, štandardy a kontroly sa pridali do vhodných jamiek 96-jamkovej platne a potom sa do každej jamky pridalo 5 μΐ interného štandardu (IS) 4-[5-fluór-3-[4- (2-metylimidazol-l-yl) benzyloxyjfenyl]3, 4,5, 6-tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxamidu (10 μg/ml v zmesi acetonitrilu a vody (50:50)). Potom nasledoval prídavok 100 μΐ acetonitrilu do každej jamky. Po vortexovaní a centrifugovaní (5 minút pri 1730 g) sa supernatant z každej jamky preniesol do novej jamky 96-jamkovej platne a 20 μΐ sa injikovalo do systému LC/MS. Systém HPLC s obrátenými fázami sa skladal z analytickej kolóny Waters C18 Symmetry® (2,1 mm x 150 mm). Rozpúšťadlami mobilnej fázy boli: rozpúšťadlo A = 5 mM acetát amónny s 1 % izopropylalkoholu na liter mobilnej fázy a rozpúšťadlo B = acetonitril s 1 % izopropylalkoholu na liter mobilnej fázy. Gradient bol 0 až 3,0 minút, 100% A až 0% A, v čase 3,1 minúty prepnutie späť na 100% A, pri prietokovej rýchlosti 0,5 ml/min. Retenčný čas pre liečivo 6 a taktiež pre IS bol približne 2,6 minút. Detekcia sa uskutočňovala hmotnostným spektrometrom SCIEX PE API-150 vybaveným rozhraním Turbo IonSpray. Kladné ióny sa monitorovali kvôli kvantifikácii liečiva 6 (m/z 394,1) a IS (m/z 410,3). Na konštrukciu štandardnej krivky sa použil pomer odpovedí špičkovej oblasti liečiva 6 k internému štandardu použitím lineárnej minimálnej mocniny regresie s l/x2 zaťažením. Dolná hranica kvantifikácie (LLOQ) analýzy plazmy bola 0,01 ng/ml a horná hranica kvantifikácie (ULOQ) bola 5 μς/πιΐ. Priebeh analýzy sa monitoroval zahrnutím vlastnosti kontrolných vzoriek pripravených v psej plazme.
Farmakokinetické údaje sú uvedené v tabuľke 8.2, kde Craax je maximálna koncentrácia liečiva 6 pozorovaná v plazme, vypočítaná ako priemer z počtu psov dávkovaných každou formou. AUC1200 je priemerná plocha pod krivkou závislosti koncentrácie liečiva 6 v plazme od času od 0 do 24 hodín (1200 minút).
Tabuľka 8.2
Príklad Dáv ka^. (mg) n^ Cmax (pg/ml) ÄUC1200 (pg-h/ml)
Príklad 18 50 1 1,41 9, 63
Kontrola 8 50 2 0,28 3,12
1 Priemerná hmotnosť psov použitých v tejto štúdii bola približne 9 kg.
2 Počet študovaných psov.
Tieto údaje demonštrujú, že fyzikálna zmes HPMCAS a liečiva 6, ktorá sa prostredníctvom kolonu dávkuje bíglovi, poskytla vyššie systémové vystavenie liečivu 6 ako pri dávkovaní samotného liečiva 6. Cmax a AUC1200 pre formu HPMCAS bola 5,0-krát a 3,1-krát vyššia ako pri kontrole. Tieto údaje demonštrujú užitočnosť predloženého vynálezu pri dodávaní zlúčenín do kolonu.
Príklad 19
Príklad 19 demonštruje podobnú kompozíciu ako v príklade 18, ktorá bola testovaná in vitro nasledujúcim postupom. Príklad 19 sa uskutočnil najskôr pridaním 20 ml deionizovanej vody do malej sklenej kadičky a nastavením pH na hodnotu 1 až 2 pomocou 10M HC1. Ďalej sa v tomto roztoku miešaním počas 5 minút rozpustilo 100 mg liečiva 6. V priebehu tohto času pH zostávalo v rozpätí 1 až 2 a konečná koncentrácia liečiva 6 bola 5 mg/ml.
Táto zmes liečiva 6 sa potom rovnakým dielom rozdelila do dvoch malých sklených kadičiek, z ktorých každá obsahovala magnetické miešadlo. Do jednej kadičky sa pridalo 10 mg vzorky HPMCAS-LF (príklad 19) a do druhej kadičky (kontrola
9) sa nepridal žiadny polymér zvyšujúci koncentráciu. Teda pomer liečiva a polyméru v tomto teste bol 1:4 (hmotnosť:hmotnosť). pH obidvoch zmesí sa potom nastavilo na 6,8 použitím O,1M a 0,01M NaOH. Banky sa zakryli a zmesi sa miešali.
V čase 60, 120, 180, 240 a 1440 minút sa odobrali vzorky (« 1 ml) použitím sklenej Pasteurovej pipety. Každá vzorka sa preniesla do 1,0 ml plastovej striekačky s pripojeným 1,2 pm vstrekovacím filtrom Gelman Acrodisc. Vzorky sa potom vytláčali cez filter do sklenej HPLC injekčnej ampulky, uzavreli, ihneď analyzovali prostredníctvom HPLC a vypočítala sa koncentrácia zlúčenín. Vzorky sa analyzovali použitím kolóny Zorbax C8 Reverse Phase, 5 μιη, 4,6 x 150 mm s detekciou pri 264 nm.
Výsledky týchto testov sú znázornené v tabuľke 9.1 a
9.2. Ukazujú, že Cmax príklade 19 bola 2,5-krát vyššia ako pri kontrole 9. Okrem toho AUCieopre príklad 19 bola 3,7-krát vyššia ako pre kontrolu 9. Tieto výsledky sa zhodujú s testmi in vivo opísanými v príklade 18.
Tabuľka 9.1
[Liečivo 6] (gg/ml)
Čas (min) Príklad 19 (1:4 liečivo 6: HPMCAS-LF) Kontrola 9 (liečivo 6 samotné)
60 46 21
120 52 7
180 47 9
240 51 6
1440 36 4
Tabuľka 9.2
Vzorka Cmax (gg/ml) AUCieo (min*pg/ml) Teoretická r '-'nax (pg/ml)
Príklad 19 (1:4 liečivo 6 :HPMCAS-LF) 52 7290 250
Kontrola 9 (liečivo 6 samotné) 21 1950 250
Príklad 20
Tvorba agregátov liečiva a polyméru v roztoku sa demonštrovala použitím analýzy dynamického rozptylu svetla. Meniace sa množstvá amorfného liečiva 1 a HPMCAS-MF sa pridávali k PBS a meral sa rozptyl svetla použitím triediča častíc PSS-NICOMP 380 Submicron Particle Sizer. Na tieto pokusy sa 0,1, 1,0, 10,0, 25,0 alebo 50,0 mg tuhého amorfného liečiva 1 .. pridalo do roztieracej misky s 200 mg MPCAS-MF a miešalo použitím špachtle. Každá zmes liečiva a polyméru sa potom pridala k 50 ml PBS vyváženému pri 37 °C počas 2 hodín. Tabuľka 10 znázorňuje konečné koncentrácie polyméru a liečiva v roztoku. Po 2 hodinách sa odobral 1 ml roztoku a päť minút centrifugoval pri 13.000 ot./min. Meral sa dynamický rozptyl svetla (založený na difúzii častíc) supernatantu z každej centrifugovanej vzorky a vypočítala sa veľkosť častíc každého liečiva a polyméru v roztoku. Koncentrácia liečiva a polyméru v roztoku a príslušná priemerná veľkosť častíc pre všetky častice v roztoku sú uvedené v tabuľke 10. Malo by sa poukázať na to, že pre roztoky č. 5 a č. 6 je uvedená hodnota priemerom približne 85 % množstva častíc v rámci približne 30 % tejto priemernej veľkosti.
Tabuľka 10
Roztok č. Koncentrácia liečiva 1 (mg/ml) Koncentrácia HPMCAS-MF (mg/ml) Veľkosť častíc (nm)
1 0 2,0 12
2 0, 002 2,0 18
3 0, 02 2,0 16
4 0,2 2,0 14
5 0, 5 2,0 84
6 1,0 2,0 83
Keď nie je prítomné žiadne liečivo (roztok č. 1), v dôsledku agregácie polyméru (HPMCAS-MF) sú prítomné malé častice s veľkosťou približne 10 až 20 nm pravdepodobne ako výsledok jeho amfifilnosti. Pri nízkych koncentráciách amorfného liečiva 1 (0,002 až 0,2 mg/ml) rozptyl svetla ukazuje iba malé častice v roztoku (s veľkosťou približne 10 až 20 nm), ako pre polymér samotný. Pre vyššie koncentrácie amorfného liečiva 1 (> 0,5 mg/ml), ktoré sú vyššie uvedenou rozpustnosťou amorfného liečiva 1 (približne 0,2 až 0,4 mg/ml), sú prítomné častice s veľkosťou približne 80 až 85 nm. To demonštruje tvorbu agregátov polyméru a liečiva v roztoku a ukazuje, že množstvo liečiva potrebného na tvorbu agregátov je približne rovnaké alebo vyššie ako rozpustnosť amorfného liečiva.
Zvýšenie koncentrácie poskytované týmito agregátmi polyméru a liečiva bolo demonštrované pre koncentrácie liečiva 1 vyššie ako koncentrácie znázornené v tabuľke 10 (omnoho vyššie ako rozpustnosť amorfného liečiva). V teste rozpúšťania opísanom v príklade 9 sa 10,0 mg/ml amorfného liečiva 1 pridalo k PBS pri 37 °C s 20 mg/ml HPMCAS-MF. Kontrolou v príklade 9 bolo amorfné liečivo samotné. Koncentrácie liečiva 1 merané v čase 1,5 hodiny boli 224 μg/ml pre amorfné liečivo samotné a 8,099 μς/ιηΐ pre príklad
9. Pomer liečiva k polyméru v príklade 9 zodpovedá pomeru použitému v roztoku č. 6 vyššie (tabuľka 10). Tvorba agregátov polyméru a liečiva v roztoku umožňuje liečivu 1 zotrvávať v roztoku pri koncentrácii velmi presahujúcej jeho rozpustnosť v amorfnom stave.
Na stanovenie kompozícií agregátov liečiva a polyméru sa vytvorili roztoky č. 4, č. 5 a č. 6 uvedené vyššie (tabuľka
10) a analyzovali sa použitím HPLC a NMR. Liečivo a polymér sa pridali k PBS pri 37 °C. Dve hodiny po pridaní liečiva a polyméru sa vzorky centrifugovali (5 minút pri 13 000 ot./min). Koncentrácie volnéhp liečiva a voľného polyméru v supernatante sa stanovili pomocou NMR. Na stanovenie celkového množstvo rozpusteného liečiva v supernatante po centrifugácii sa použila HPLC, pričom supernatant obsahoval „voľné (solvatované) liečivo a liečivo v agregátoch polyméru a liečiva. Odstredená zrazenina sa rozpustila v DMSO a analyzovala pomocou NMR za účelom získania koncentrácií liečiva a polyméru. Množstvo liečiva obsiahnutého v agregátoch liečiva a polyméru sa zistilo odčítaním koncentrácie voľného liečiva v supernatante od celkového rozpusteného liečiva. Množstvo polyméru obsiahnutého v agregátoch liečiva a polyméru sa zistilo odčítaním voľného polyméru a polyméru v zrazenine od celkového pridaného polyméru. Výsledky sú znázornené v tabuľke 11 nižšie.
Tabuľka 11
Roztok (č·) Celková kone, liečiva 1 (pg/ml) Kone. HPMCAS- MF (pg/ml) Kone, voľného liečiva 1 v roztoku (pg/ml) Kone, voľného polyméru v roztoku (pg/ml) Celkové rozpustené liečivo 1 (pg/ml) Liečivo 1 v zrazenine (pg/ml) Polymér v zrazenine (pg/ml) Liečivo 1 v agregátoch (pg/ml) Polymér v agregátoch (pg/ml)
4 200 2000 166 1770 198 0 0 32 230
5 500 2000 265 1367 462 47 88 197 545
6 1000 2000 301 1004 542 377 535 241 461
Údaje v tabuľke 11 ukazujú, že pre koncentrácie liečiva prekračujúce medzu rozpustnosti (roztoky č. 5 a č. 6) je veľký percentuálny podiel celkového rozpustného liečiva obsiahnutý v agregátoch liečiva a polyméru. Okrem toho koncentrácia voľného liečiva pre roztok č. 6 je približne 3,8-krát vyššia ako rozpustnosť kryštalického liečiva 1 (80 μg/ml) a približne 1,5-krát vyššia ako rozpustnosť amorfného liečiva 1 (200 μg/ml).
Termíny a výrazy, ktoré sa použili vo vyššie uvedenom opise, sa tu používajú ako termíny na opis a nie na obmedzenie a pri použití takých termínov a výrazov nie je zámerom vylúčenie ekvivalentov znázornených a opísaných znakov alebo ich častí; je zrejmé, že rozsah vynálezu je definovaný a obmedzený iba nasledujúcimi nárokmi.

Claims (33)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Kompozícia obsahujúca:
    a) liečivo vo farmaceutický prijateľnej forme so zlepšenou rozpustnosťou; a
    b) polymér zvyšujúci koncentráciu kombinovaný s touto formou so zlepšenou rozpustnosťou v dostatočnom množstve, aby táto kompozícia poskytla po zavedení do prostredia použitia maximálnu koncentráciu liečiva v prostredí použitia, ktorá je aspoň 1,25-krát vyššia ako rovnovážna koncentrácia liečiva v tomto prostredí použitia, a koncentráciu liečiva v prostredí použitia, ktorá prekračuje rovnovážnu koncentráciu dlhší čas ako koncentrácia liečiva v tomto prostredí použitia poskytovaná kontrolnou kompozíciou, pričom kontrolná kompozícia neobsahuje polymér zvyšujúci koncentráciu a obsahuje ekvivalentné množstvo liečiva vo forme so zlepšenou rozpustnosťou.
  2. 2. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa t ý m , že liečivom vo forme so zlepšenou rozpustnosťou je kryštalická, dobre rozpustná soľná forma liečiva.
  3. 3. Kompozícia podlá nároku 1, vyznačujúca s a t ý m , že liečivom vo forme so zlepšenou rozpustnosťou je kryštalická forma liečiva s vysokou energiou.
  4. 4. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa t ý m , že liečivo vo forme so zlepšenou rozpustnosťou je amorfné.
  5. 5. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa t ý m , že liečivom vo forme so zlepšenou rozpustnosťou je kompozícia obsahujúca zmes liečiva a solubilizátora.
  6. 6. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa t ý m , že liečivom vo forme so zlepšenou rozpustnosťou je roztok liečiva v podstate rozpusteného v kvapaline na koncentráciu, ktorá je aspoň 10-krát vyššia ako rovnovážna koncentrácia liečiva v prostredí použitia.
  7. 7. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa t ý m , že polymér zvyšujúci koncentráciu má hydrofóbnu časť a hydrofilnú časť.
  8. 8. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa t ý m , že polymérom zvyšujúcim koncentráciu je celulózový ionizovateľný polymér, ktorý je rozpustný v prostredí použitia, keď je ionizovaný.
  9. 9. Kompozícia podľa nároku 8, vyznačujúca sa t ý m , že polymér je zvolený zo súboru zahŕňajúceho acetát-ftalát celulózy, acetát-ftalát metylcelulózy, acetátftalát etylcelulózy, acetát-ftalát hydroxypropylcelulózy, acetát-ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, acetát-ftalátsukcinát hydroxypropylcelulózy, ftalát-propionát celulózy, butyrát-ftalát hydroxypropylcelulózy, acetát-trimelitát celulózy, acetát-trimelitát metylcelulózy, acetát-trimelitát etylcelulózy, acetát-trimelitát hydroxypropylcelulózy, acetát-trimelitát hydroxypropylmetylcelulózy, acetáttrimelitát-sukcinát hydroxypropylcelulózy, propionáttrimelitát celulózy, butyrát-trimelitát celulózy, acetáttereftalát celulózy, acetát-izoftalát celulózy, acetátpyridinkarboxylát celulózy, kyselina salicylová-acetát celulózy, kyselina hydroxypropylsalicylová-acetát celulózy, kyselina etylbenzoová-acetát celulózy, kyselina hydroxypropyletylbenzoová-acetát celulózy, kyselina etylftalová-acetát celulózy, kyselina etylnikotinová-acetát celulózy a kyselina etylpikolínová-acetát celulózy.
  10. 10. Kompozícia podľa nároku 8, vyznačujúca sa t ý m , že polymér je zvolený zo súboru zahŕňajúceho acetát-sukcinát hydroxypropylmetylcelulózy, ftalát hydroxypropyl^metylcelulózy, acetát-ftalát celulózy a acetáttrimelitát celulózy.
  11. 11. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa t ý m , že polymérom je neionizovateľný celulózový polymér.
  12. 12. Kompozícia podľa nároku 11, vyznačuj úca sa t ý m , že polymér je zvolený zo súboru zahŕňajúceho acetát hydroxypropylmetylcelulózy, hydroxypropylmetylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, metylcelulózu, hydroxyetylmetylcelulózu, acetát hydroxyetylcelulózy a hydroxyetyletylcelulózu.
  13. 13. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa t ý m , že polymérom je ionizovateľný necelulózový polymér.
  14. 14. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa t ý m , že polymérom je neionizovateľný necelulózový polymér.
  15. 15. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa t ý m , že poskytuje plochu rozpúšťania pod krivkou závislosti koncentrácie od času v prostredí použitia aspoň 90 minút v priebehu 1200 minút bezprostredne po zavedení do prostredia použitia, ktorá je aspoň 1,25-krát väčšia ako príslušná plocha pod krivkou poskytovaná kontrolnou kompozíciou.
  16. 16. Kompozícia obsahujúca:
    a) liečivo vo farmaceutický prijateľnej forme so zlepšenou rozpustnosťou; a
    b) polymér zvyšujúci koncentráciu kombinovaný s liečivom v dostatočnom množstve tak, aby táto kompozícia poskytla po zavedení do prostredia použitia plochu rozpúšťania pod krivkou závislosti koncentrácie od času v tomto prostredí použitia aspoň 90 minút v priebehu 1200 minút bezprostredne po zavedení do prostredia použitia, ktorá je aspoň 1,25-krát väčšia ako príslušná plocha pod krivkou poskytnutou kontrolnou kompozíciou, pričom táto kontrolná kompozícia neobsahuje polymér zvyšujúci koncentráciu a obsahuje ekvivalentné množstvo liečiva vo forme so zlepšenou rozpustnosťou.
  17. 17. Kompozícia obsahujúca
    a) liečivo vo farmaceutický prijateľnej forme so zlepšenou rozpustnosťou; a
    b) polymér zvyšujúci koncentráciu kombinovaný s týmto liečivom v dostatočnom množstve, aby táto kompozícia poskytovala po zavedení do prostredia použitia relatívnu biologickú dostupnosť aspoň 1,25.
  18. 18. Spôsob podávania liečiva, vyznačujúci sa t ý m , že zahŕňa súčasné podávanie
    a) liečiva vo forme so zlepšenou rozpustnosťou; a
    b) polyméru zvyšujúceho koncentráciu;
    pričom polymér zvyšujúci koncentráciu sa súčasne podáva s touto formou so zlepšenou rozpustnosťou v dostatočnom množstve, aby sa po zavedení do prostredia použitia poskytla maximálna koncentrácia liečiva v prostredí použitia, ktorá je aspoň 1,25-krát vyššia ako rovnovážna koncentrácia liečiva v prostredí použitia poskytovaná kontrolnou kompozíciou;
    pričom sa poskytuje koncentrácia liečiva v prostredí použitia, ktorá prekračuje rovnovážnu koncentráciu dlhší čas, ako koncentrácia liečiva v prostredí použitia poskytovaná kontrolnou kompozíciou;
    a pričom kontrolná kompozícia neobsahuje polymér zvyšujúci koncentráciu a obsahuje ekvivalentné množstvo liečiva vo forme so zlepšenou rozpustnosťou; pacientovi, ktorý toto liečivo potrebuje.
  19. 19. Spôsob podía nároku 18, vyznačuj úci sa t ý m , že liečivo sa podáva oddelene od polyméru zvyšujúceho koncentráciu.
  20. 20. Spôsob podía nároku 19, vyznačujúci sa tým, že liečivo a polymér zvyšujúci koncentráciu sa podávajú v podstate v rovnakom čase.
  21. 21. Spôsob podlá nároku 18, vyznačujúci sa tým, že liečivo sa podáva v kompozícii obsahujúcej taktiež polymér zvyšujúci koncentráciu.
  22. 22. Spôsob podávania liečiva, vyznačujúci sa t ý m , že zahŕňa súčasné podávanie
    a) liečiva vo forme so zlepšenou rozpustnosťou; a
    b) polyméru zvyšujúceho koncentráciu;
    pričom polymér zvyšujúci koncentráciu sa súčasne podáva s liečivom v dostatočnom množstve, aby sa po zavedení do prostredia použitia poskytla plocha rozpúšťania pod krivkou závislosti koncentrácie od času v tomto prostredí použitia aspoň 90 minút v priebehu 1200 minút bezprostredne po zavedení do prostredia použitia, ktorá je aspoň 1,25-krát väčšia ako príslušná plocha pod krivkou poskytnutou kontrolnou kompozíciou;
    a pričom kontrolná kompozícia neobsahuje polymér zvyšujúci koncentráciu a obsahuje ekvivalentné množstvo liečiva vo forme so zlepšenou rozpustnosťou;
    pacientovi, ktorý toto liečivo potrebuje.
  23. 23. Spôsob podávania liečiva, vyznačujúci sa t ý m , že zahŕňa súčasné podávanie
    a) liečiva vo forme so zlepšenou rozpustnosťou; a
    b) polyméru zvyšujúceho koncentráciu;
    pričom polymér zvyšujúci koncentráciu sa súčasne podáva s liečivom v dostatočnom množstve, aby sa po zavedení do prostredia použitia poskytla relatívna biologická dostupnosť aspoň 1,25-krát väčšia ako v prípade kontrolnej kompozície, pričom kontrolná kompozícia neobsahuje polymér zvyšujúci koncentráciu a obsahuje ekvivalentné množstvo liečiva vo forme so zlepšenou rozpustnosťou;
    pacientovi, ktorý toto liečivo potrebuje.
  24. 24. Vodný roztok vytvorený podávaním tuhého liečiva vo forme so zlepšenou rozpustnosťou a polyméru zvyšujúceho koncentráciu do prostredia použitia, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje:
    a) liečivo a polymér zvyšujúci koncentráciu aspoň čiastočne rozpustené v tomto roztoku;
    b) aspoň časť rozpusteného liečiva asociovaného s aspoň časťou polyméru do veľkého počtu spojených útvarov liečiva a polyméru, pričom tieto spojené útvary majú veľkosť približne 10 až 1000 nanometrov; a
    c) maximálnu koncentráciu liečiva,' ktorá je aspoň 1,25krát vyššia ako rovnovážna koncentrácia liečiva v prostredí použitia, a koncentráciu liečiva, ktorá prekračuje rovnovážnu koncentráciu dlhší čas ako koncentrácia liečiva v tomto prostredí použitia poskytovaná kontrolnou kompozíciou, pričom kontrolná kompozícia neobsahuje polymér zvyšujúci koncentráciu a obsahuje ekvivalentné množstvo liečiva vo forme so zlepšenou rozpustnosťou.
  25. 25. Roztok podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že liečivom vo forme so zlepšenou rozpustnosťou je kryštalická dobre rozpustná soľná forma liečiva.
  26. 26. Roztok podľa nároku 24,vyznačujúci sa tým, že liečivom vo forme so zlepšenou rozpustnosťou je kryštalická forma liečiva s vysokou energiou.
  27. 27. Roztok podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že liečivo vo forme so zlepšenou rozpustnosťou je amorfné.
  28. 28. Roztok podľa nároku 24,vyznačujúci sa tým, že liečivom vo forme so zlepšenou rozpustnosťou je kompozícia obsahujúca zmes liečiva a tuhého solubilizátora.
  29. 29. Roztok podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že prostredie použitia je in vivo.
  30. 30. Roztok podľa nároku 29, vyznačujúci sa tým, že prostredie použitia je zvolené zo súboru zahŕňajúceho gastrointestinálny trakt, subkutánny priestor, vaginálny trakt, pulmonálny trakt, arteriálne a venózne krvné cievy a intramuskulárne tkanivo živočíchov.
  31. 31. Roztok podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že prostredie použitia je in vitro.
  32. 32. Roztok podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že polymér zvyšujúci koncentráciu má hydrofóbnu časť a hydrofilnú časť.
  33. 33. Vodný roztok vytvorený podávaním liečiva vo forme so zlepšenou rozpustnosťou a polyméru zvyšujúceho koncentráciu do prostredia použitia, vyznačujúci sa tým, že obsahuje
    a) liečivo a polymér zvyšujúci koncentráciu aspoň čiastočne rozpustené v tomto roztoku;
    b) aspoň časť rozpusteného liečiva asociovaného s aspoň časťou polyméru do veľkého počtu spojených útvarov liečiva a polyméru, pričom tieto spojené útvary majú veľkosť približne 10 až 1000 nanometrov;
    c) polymér zvolený zo súboru zahŕňajúceho acetátsukcinát hydroxypropylmetylcelulózy, acetát-ftalát celulózy, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, acetát-ftalát metylcelulózy, acetát-ftalát hydroxypropylcelulózy, acetáttrimelitát celulózy, acetát-tereftalát celulózy a acetátizoftalát celulózy; a
    d) maximálnu koncentráciu liečiva, ktorá je aspoň 1,25-krát vyššia ako rovnovážna koncentrácia liečiva v prostredí použitia, a koncentráciu liečiva, ktorá prekračuje rovnovážnu koncentráciu dlhší čas ako koncentrácia liečiva v tomto prostredí použitia poskytovaná kontrolnou kompozíciou, pričom kontrolná kompozícia neobsahuje polymér zvyšujúci koncentráciu a obsahuje ekvivalentné množstvo liečiva forme so zlepšenou rozpustnosťou.
SK856-2002A 1999-12-23 2000-12-01 Pharmaceutical compositions providing enhanced drug concentrations SK8562002A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17184199P 1999-12-23 1999-12-23
PCT/IB2000/001787 WO2001047495A1 (en) 1999-12-23 2000-12-01 Pharmaceutical compositions providing enhanced drug concentrations

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK8562002A3 true SK8562002A3 (en) 2003-10-07

Family

ID=22625351

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK856-2002A SK8562002A3 (en) 1999-12-23 2000-12-01 Pharmaceutical compositions providing enhanced drug concentrations

Country Status (39)

Country Link
US (6) US8026286B2 (sk)
EP (3) EP1738749A1 (sk)
JP (2) JP2003518485A (sk)
KR (1) KR100558239B1 (sk)
CN (1) CN1402629A (sk)
AP (1) AP2002002552A0 (sk)
AR (1) AR027065A1 (sk)
AU (1) AU784340B2 (sk)
BG (1) BG106764A (sk)
BR (1) BR0016555A (sk)
CA (1) CA2395331C (sk)
CO (1) CO5261563A1 (sk)
CR (1) CR6654A (sk)
CZ (1) CZ20022047A3 (sk)
DZ (1) DZ3227A1 (sk)
EA (1) EA006402B1 (sk)
EC (1) ECSP003847A (sk)
EE (1) EE200200357A (sk)
GE (1) GEP20053427B (sk)
GT (1) GT200000219A (sk)
HR (1) HRP20020531A2 (sk)
HU (1) HUP0204372A3 (sk)
IL (1) IL149186A0 (sk)
IS (1) IS6344A (sk)
MA (1) MA26853A1 (sk)
MX (1) MXPA02006324A (sk)
NO (1) NO20022998L (sk)
OA (1) OA12124A (sk)
PA (1) PA8508701A1 (sk)
PE (1) PE20010977A1 (sk)
PL (1) PL357470A1 (sk)
SK (1) SK8562002A3 (sk)
SV (1) SV2002000248A (sk)
TN (1) TNSN00252A1 (sk)
TR (1) TR200201617T2 (sk)
UY (1) UY26496A1 (sk)
WO (1) WO2001047495A1 (sk)
YU (1) YU43702A (sk)
ZA (1) ZA200204962B (sk)

Families Citing this family (116)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US20030236236A1 (en) * 1999-06-30 2003-12-25 Feng-Jing Chen Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
US7364752B1 (en) 1999-11-12 2008-04-29 Abbott Laboratories Solid dispersion pharamaceutical formulations
EP1175205B1 (en) * 1999-11-12 2006-06-14 Abbott Laboratories Solid dispersion comprising ritonavir, fenofibrate or griseofulvin
PL357470A1 (en) * 1999-12-23 2004-07-26 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions providing enhanced drug concentrations
AR028253A1 (es) * 2000-03-16 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Inhibidores de la glucogeno fosforilasa
DE10026698A1 (de) * 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
US7674480B2 (en) * 2000-06-23 2010-03-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Rapidly expanding composition for gastric retention and controlled release of therapeutic agents, and dosage forms including the composition
US20030170309A1 (en) * 2001-06-22 2003-09-11 Babcock Walter C. Pharmaceutical compositions containing polymer and drug assemblies
EP1269994A3 (en) 2001-06-22 2003-02-12 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers
US20030060422A1 (en) * 2001-08-31 2003-03-27 Balaji Venkataraman Tannate compositions and methods of treatment
US7429238B2 (en) * 2001-10-15 2008-09-30 The Regents Of The University Of Michigan Systems and methods for the generation of crystalline polymorphs
BR0214679A (pt) * 2001-12-03 2004-12-14 Novacea Inc Composições farmacêuticas compreendendo compostos a base de vitamina d ativa
JP2005523262A (ja) * 2002-02-01 2005-08-04 ファイザー・プロダクツ・インク 薬物及び親油性ミクロ相形成物質の非晶質分散物の医薬組成物
JP2005517690A (ja) * 2002-02-01 2005-06-16 ファイザー・プロダクツ・インク 固体薬物分散物を含有する即時放出剤形
EP1920766B1 (en) * 2002-02-01 2017-08-23 Bend Research, Inc Pharmaceutical compositions of amorphous dispersions of drugs and lipophilic microphase-forming materials
KR20040083493A (ko) 2002-02-01 2004-10-02 화이자 프로덕츠 인크. 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제의 제어 방출형제약상 제형
US6696496B2 (en) 2002-03-28 2004-02-24 Synthon Bv Low water-soluble venlafaxine salts
WO2003082262A2 (en) * 2002-03-28 2003-10-09 Synthon B.V. Compositions of venlafaxine base
EP1485344A1 (en) 2002-03-28 2004-12-15 Synthon B.V. Venlafaxine besylate
ES2333318T3 (es) * 2002-08-12 2010-02-19 Bend Research, Inc. Composiciones farmaceuticas de medicamentos con estructura semiordenada y de polimero.
EP2514420B1 (en) 2002-09-18 2014-08-13 Trustees Of The University Of Pennsylvania Use of rapamycin for the treatment or prevention of age-related macular degeneration
WO2004050068A1 (en) 2002-11-29 2004-06-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base
US20050026877A1 (en) * 2002-12-03 2005-02-03 Novacea, Inc. Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds
JP4542743B2 (ja) 2002-12-26 2010-09-15 Ｋｄｌ株式会社 ピリドン誘導体の溶液状医薬組成物
RS20050810A (en) 2003-04-29 2007-08-03 Pfizer Inc., 5,7-diaminopyrazolo(4,3-d)pyrimidines useful in the treatment of hypertension
US20050020546A1 (en) * 2003-06-11 2005-01-27 Novacea, Inc. Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds
US20050042291A1 (en) * 2003-07-01 2005-02-24 Michael Hawley Diffusion layer modulated solids
US20050048118A1 (en) * 2003-07-25 2005-03-03 Joan Cucala Escoi Modified release venlafaxine hydrochloride tablets
MXPA06001417A (es) 2003-08-04 2006-05-15 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de adsorbatos de farmacos amorfos y materiales que forman microfases lipofilas.
US8377952B2 (en) * 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
JP2007504266A (ja) * 2003-09-02 2007-03-01 ファイザー・プロダクツ・インク ジプラシドンの持続放出剤形
US20060003002A1 (en) * 2003-11-03 2006-01-05 Lipocine, Inc. Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release
FR2861992B1 (fr) * 2003-11-10 2007-07-20 Sanofi Synthelabo Composition pharmaceutique destinee a l'administration orale d'un derive de pyrazole-3-carboxamide.
US7572799B2 (en) 2003-11-24 2009-08-11 Pfizer Inc Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as Phosphodiesterase Inhibitors
US20050112204A1 (en) * 2003-11-25 2005-05-26 Pfizer Inc. Pharmaceutical formulations
WO2005065657A2 (en) 2003-12-31 2005-07-21 Pfizer Products Inc. Solid compositions of low-solubility drugs and poloxamers
CA2552221A1 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Actavis Group Hf Donepezil formulations
CA2552126A1 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Actavis Group Hf Ziprasidone formulations
WO2005089511A2 (en) * 2004-03-19 2005-09-29 Transform Pharmaceuticals, Inc. Novel pharmaceutical forms, and methods of making and using the same
CA2562251C (en) 2004-04-07 2009-04-28 Pfizer Inc. Pyrazolo'4,3-d pyrimidines
US8158138B1 (en) * 2004-05-20 2012-04-17 Fougera Pharmaceuticals, Inc. Urea compositions and their methods of manufacture
US7776358B2 (en) 2004-07-22 2010-08-17 Synthon Ip Inc. Extended release venlafaxine besylate tablets
MX2007002378A (es) * 2004-08-31 2007-04-23 Pfizer Prod Inc Formas de dosificacion farmaceuticas que comprenden un farmaco de baja solubilidad y un polimero.
DK1809329T3 (da) * 2004-09-17 2012-04-02 Durect Corp Vedvarende lokalanæstesisammensætning indeholdende saib
EP1844078B1 (en) 2005-02-03 2016-09-28 Bend Research, Inc Pharmaceutical compositions with enhanced performance
JP2008530127A (ja) 2005-02-09 2008-08-07 マクサイト， インコーポレイテッド 眼の処置のための処方物
US20070287719A1 (en) * 2005-03-11 2007-12-13 Pfizer Inc Salts, Prodrugs and Formulations of 1-[5-(4-Amino-7-Isopropyl-7H-Pyrrolo[2,3-D]Pyrimidine-5-Carbonyl)-2-Methoxy-Phenyl]-3-(2,4-Dichloro-Phenyl)-Urea
US20070026073A1 (en) * 2005-07-28 2007-02-01 Doney John A Amorphous efavirenz and the production thereof
CA2635797C (en) 2006-02-09 2015-03-31 Macusight, Inc. Stable formulations, and methods of their preparation and use
CN101443004B (zh) 2006-03-23 2013-03-06 参天制药株式会社 用于与血管通透性有关的疾病或病症的制剂
US8900619B2 (en) 2006-08-24 2014-12-02 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices for the release of therapeutic agents
AU2007300071A1 (en) * 2006-09-27 2008-04-03 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Atorvastatin pharmaceutical compositions
US20080085315A1 (en) * 2006-10-10 2008-04-10 John Alfred Doney Amorphous ezetimibe and the production thereof
EP1920767A1 (en) * 2006-11-09 2008-05-14 Abbott GmbH & Co. KG Melt-processed imatinib dosage form
US20080152717A1 (en) * 2006-12-14 2008-06-26 Isp Investments, Inc. Amorphous valsartan and the production thereof
WO2008080037A2 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Isp Investments Inc. Carotenoids of enhanced bioavailability
JP5508859B2 (ja) * 2007-01-26 2014-06-04 アイエスピー インヴェストメンツ インコーポレイテッド 噴霧乾燥製品を製造するための調剤処理方法
WO2008092046A2 (en) * 2007-01-26 2008-07-31 Isp Investments Inc. Amorphous oxcarbazepine and the production thereof
EP2178519B1 (en) * 2007-07-13 2012-04-25 Bend Research, Inc. Nanoparticles comprising a non-ionizable polymer and an anionic cellulosic polymer
US20090203709A1 (en) * 2008-02-07 2009-08-13 Abbott Laboratories Pharmaceutical Dosage Form For Oral Administration Of Tyrosine Kinase Inhibitor
WO2009114365A2 (en) * 2008-03-13 2009-09-17 Mallinckrodt Inc. Multi-function, foot-activated controller for imaging system
US20100048913A1 (en) 2008-03-14 2010-02-25 Angela Brodie Novel C-17-Heteroaryl Steroidal CYP17 Inhibitors/Antiandrogens;Synthesis In Vitro Biological Activities, Pharmacokinetics and Antitumor Activity
US11304960B2 (en) * 2009-01-08 2022-04-19 Chandrashekar Giliyar Steroidal compositions
WO2010091306A1 (en) 2009-02-05 2010-08-12 Tokai Pharmaceuticals Novel prodrugs of steroidal cyp17 inhibitors/antiandrogens
CA2765413A1 (en) 2009-06-16 2010-12-23 Pfizer Inc. Dosage forms of apixaban
WO2011068403A2 (en) 2009-12-02 2011-06-09 Ultimorphix Technologies B.V. Novel n-{3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamjne salts
DK2965749T3 (en) 2009-12-03 2018-08-27 Novartis Ag Nanoparticle suspensions containing carboxyvinyl polymer
WO2011148253A2 (en) 2010-05-25 2011-12-01 Aurobindo Pharma Limited Solid dosage forms of antipsychotics
US20120015913A1 (en) * 2010-07-15 2012-01-19 Delansorne Remi Formulations of 14-EPI-Analogues of Vitamin D
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20180153904A1 (en) 2010-11-30 2018-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9358241B2 (en) 2010-11-30 2016-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20120148675A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Basawaraj Chickmath Testosterone undecanoate compositions
ES2645769T3 (es) 2011-01-05 2017-12-07 Hospira, Inc. Secado por pulverización de la vancomicina
KR20140011366A (ko) 2011-03-08 2014-01-28 잘리커스 파마슈티컬즈 리미티드 고체 분산체 제형 및 그의 이용방법
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
TWI544922B (zh) 2011-05-19 2016-08-11 愛爾康研究有限公司 高濃度歐羅派特錠（ｏｌｏｐａｔａｄｉｎｅ）眼用組成物
US9119793B1 (en) 2011-06-28 2015-09-01 Medicis Pharmaceutical Corporation Gastroretentive dosage forms for doxycycline
JP5879803B2 (ja) * 2011-08-08 2016-03-08 ライオン株式会社 固形医薬組成物、その製造方法及び医薬製剤
AU2013267613A1 (en) 2012-05-31 2014-10-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Solid dosage formulations of an orexin receptor antagonist
WO2014052678A1 (en) 2012-09-26 2014-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Apixaban liquid formulations
CN109260207A (zh) 2012-10-18 2019-01-25 艾伯维公司 嘧啶二酮衍生物化合物的制剂
BR112015021179B1 (pt) 2013-03-01 2021-11-30 Hercules Incorporated Polímero para melhor desempenho de fármaco e melhor processabilidade, composição compreendendo um fármaco e um polímero e método para a produção de acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose
RU2015137617A (ru) 2013-03-14 2017-04-18 Юниверсити Оф Мэриленд, Балтимор Офис Оф Текнолоджи Трансфер Агенты, подавляющие андрогенные рецепторы, и их применение
CN104043104B (zh) 2013-03-15 2018-07-10 浙江创新生物有限公司 含盐酸万古霉素的喷雾干粉及其工业化制备方法
US10842802B2 (en) 2013-03-15 2020-11-24 Medicis Pharmaceutical Corporation Controlled release pharmaceutical dosage forms
US9918939B2 (en) * 2013-07-30 2018-03-20 Gilead Connecticut, Inc. Formulation of Syk inhibitors
MX2016001901A (es) 2013-08-12 2016-10-13 Tokai Pharmaceuticals Inc Biomarcadores para tratamiento de trastornos neoplasicos usando terapias dirigidas con andrógeno.
TWI662037B (zh) 2013-12-23 2019-06-11 美商基利科學股份有限公司 脾酪胺酸激酶抑制劑
EP3089757A1 (en) 2014-01-03 2016-11-09 AbbVie Inc. Solid antiviral dosage forms
TW201613579A (en) 2014-06-24 2016-04-16 Astellas Pharma Inc Pharmaceutical composition for oral administration
US9498485B2 (en) 2014-08-28 2016-11-22 Lipocine Inc. Bioavailable solid state (17-β)-hydroxy-4-androsten-3-one esters
US20170246187A1 (en) 2014-08-28 2017-08-31 Lipocine Inc. (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE
AR106018A1 (es) 2015-08-26 2017-12-06 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos
ES2908479T3 (es) 2015-08-26 2022-04-29 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos para el tratamiento de trastornos inmunitarios e inflamatorios
AU2017248828A1 (en) 2016-04-15 2018-11-01 Janssen Sciences Ireland Uc Combinations and methods comprising a capsid assembly inhibitor
GB201609222D0 (en) 2016-05-25 2016-07-06 F2G Ltd Pharmaceutical formulation
WO2018005552A1 (en) 2016-06-27 2018-01-04 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Quinazoline and indole compounds to treat medical disorders
US20180147215A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Lipocine Inc. Oral testosterone undecanoate therapy
JP7133561B2 (ja) 2017-03-01 2022-09-08 アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 医学的障害の治療のためのアリール、ヘテロアリール及び複素環式医薬化合物
KR102117677B1 (ko) * 2018-03-08 2020-06-01 (주)이엘티사이언스 용해도가 개선된 축산용 삼종염 소독제 복합조성물
EA202092171A1 (ru) 2018-03-14 2020-12-01 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Анлимитед Компани Схема дозирования модулятора сборки капсида
ES2967689T3 (es) 2018-04-06 2024-05-03 Capsugel Belgium Nv Proceso de secado por aspersión para partículas de baja relación de aspecto que comprenden poli[(metacrilato de metilo)-co-(ácido metacrílico)]
EP3793527A1 (en) * 2018-05-14 2021-03-24 Capsugel Belgium NV Solid dosage forms with high active agent loading
KR20210034047A (ko) 2018-07-19 2021-03-29 임펠 뉴로파마 인코포레이티드 파킨슨 병 치료를 위한 레보도파 및 도파 데카르복실라아제 저해제의 기도 전달
JP7538113B2 (ja) 2018-08-20 2024-08-21 アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 補体ｄ因子の医学的障害の治療のための医薬化合物
EP3866773B1 (en) 2018-10-16 2024-08-28 Georgia State University Research Foundation, Inc. Carbon monoxide prodrugs for the treatment of medical disorders
WO2020127461A1 (en) * 2018-12-19 2020-06-25 Galecto Biotech Ab Amorphous form of 5-bromopyridin-3-yl 3-deoxy-3-[4-(3,4,5-trifluorophenyl)-1h-1,2,3-triazol-1-yl]-1-thio-alpha-d-galactopyranoside
MX2021010131A (es) 2019-02-22 2021-11-18 Kronos Bio Inc Formas sólidas de pirazinas condensadas a manera de inhibidores de syk.
US11819503B2 (en) 2019-04-23 2023-11-21 F2G Ltd Method of treating coccidioides infection
JP7188364B2 (ja) * 2019-11-25 2022-12-13 トヨタ自動車株式会社 車椅子乗客拘束構造
CA3167217A1 (en) 2020-01-13 2021-07-22 Durect Corporation Sustained release drug delivery systems with reduced impurities and related methods
CN117881398A (zh) * 2021-09-05 2024-04-12 台睿生物科技股份有限公司 具有增强的sn-38溶解度及口服吸收的配方
WO2024012361A1 (zh) * 2022-07-11 2024-01-18 江苏恩华药业股份有限公司 阿法沙龙脂肪乳注射液及其制备方法

Family Cites Families (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4344934A (en) 1978-11-20 1982-08-17 American Home Products Corporation Therapeutic compositions with enhanced bioavailability
CA1146866A (en) 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
US4301146A (en) 1980-07-29 1981-11-17 G. D. Searle & Co. Stabilization of 16-oxygenated prostanoic acid derivatives
US4321253A (en) 1980-08-22 1982-03-23 Beatty Morgan L Suspension of microencapsulated bacampicillin acid addition salt for oral, especially pediatric, administration
DE3224619A1 (de) 1981-07-14 1983-05-19 Freund Industrial Co., Ltd., Tokyo Orale pharmazeutische zusammensetzung
FR2525108B1 (fr) 1982-04-19 1989-05-12 Elan Corp Ltd Medicaments a haut degre de solubilite et procede pour leur obtention
US4461759A (en) * 1983-01-03 1984-07-24 Verex Laboratories, Inc. Constant release rate solid oral dosage formulations of veropamil
US4933360A (en) 1983-03-16 1990-06-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Novel chlorthalidone process and product
US4517179A (en) 1983-04-29 1985-05-14 Pennwalt Corporation Rapid dissolving, uniform drug compositions and their preparation
DE3438830A1 (de) 1984-10-23 1986-04-30 Rentschler Arzneimittel Nifedipin enthaltende darreichungsform und verfahren zu ihrer herstellung
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
IT1187751B (it) 1985-10-15 1987-12-23 Eurand Spa Procedimento per la preparazione di formulazioni solidi di nifedipina ad elevata biodisponibilita' e ad effetto prolungato e formulazioni cosi' ottenute
IE63321B1 (en) 1986-02-03 1995-04-05 Elan Corp Plc Drug delivery system
JPS6314724A (ja) 1986-07-08 1988-01-21 Tooa Eiyoo Kk プラゾシン製剤
PH26518A (en) 1987-11-11 1992-08-07 Fujisawa Pharmaceutical Co A novel pharmaceutical composition comprising exifone and water-soluble polymer
IE60383B1 (en) 1988-05-27 1994-07-13 Elan Corp Plc Controlled release pharmaceutical formulation
JP2528706B2 (ja) * 1988-05-30 1996-08-28 ゼリア新薬工業株式会社 ジヒドロピリジン化合物の製剤組成物
US5368864A (en) 1988-11-25 1994-11-29 Henning Berlin Gmbh Chemie- Und Pharmawerk Formulation of oxypurinol and/or its alkali and alkaline earth salts
JPH02149518A (ja) 1988-11-30 1990-06-08 Nikken Chem Co Ltd 経口投与用薬剤
IL92966A (en) 1989-01-12 1995-07-31 Pfizer Hydrogel-operated release devices
CA2020654A1 (en) * 1989-07-07 1991-01-08 Yohko Akiyama Stabilized fgf composition and production thereof
US5035897A (en) 1989-09-05 1991-07-30 Alza Corporation Dosage form for delivering soluble or insoluble drugs
JP2939491B2 (ja) * 1989-12-11 1999-08-25 株式会社アドバンス 機能性食品
JP2558396B2 (ja) 1990-06-28 1996-11-27 田辺製薬株式会社 放出制御型製剤
JPH07112975B1 (sk) 1990-07-19 1995-12-06 Otsuka Pharma Co Ltd
US5292520A (en) 1990-09-13 1994-03-08 Akzo N.V. Stabilized solid pharmaceutical composition containing acid addition salts of a basic drug and an alkaline stabilizer
US5102668A (en) 1990-10-05 1992-04-07 Kingaform Technology, Inc. Sustained release pharmaceutical preparation using diffusion barriers whose permeabilities change in response to changing pH
EP0482948A1 (en) 1990-10-26 1992-04-29 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha A medicament composition containing 6-substituted alkoxy quinoxaline derivative and its production
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
CA2108575C (en) 1991-04-16 2002-10-22 Kouichi Nakamichi Method of manufacturing solid dispersion
HU222501B1 (hu) 1991-06-28 2003-07-28 Endorecherche Inc. MPA-t vagy MGA-t tartalmazó nyújtott hatóanyag-felszabadulású gyógyászati készítmény és eljárás előállítására
JP2881519B2 (ja) 1991-07-09 1999-04-12 中塚工業 株式会社 艶消し立体模様箔糸原反の製造法
US5225204A (en) 1991-11-05 1993-07-06 Chen Jivn Ren Stable dosage of levothyroxine sodium and process of production
DK89592D0 (da) 1992-07-07 1992-07-07 Helle Broendsted Laegemiddelafgivelsesindretning samt fremgangsmaade til fremstilling deraf
US5811547A (en) 1992-10-14 1998-09-22 Nippon Shinyaju Co., Ltd. Method for inducing crystalline state transition in medicinal substance
JPH06128147A (ja) * 1992-10-20 1994-05-10 Masayasu Sugihara 水難溶性薬品の溶解性改善方法およびそれにより得られた薬品組成物
JPH06314724A (ja) 1993-04-28 1994-11-08 Hitachi Cable Ltd 半導体素子搭載用両面配線基板，及びそれを用いた半導 体装置
JP2916978B2 (ja) * 1993-08-25 1999-07-05 エスエス製薬株式会社 放出開始制御型製剤
US5773025A (en) 1993-09-09 1998-06-30 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release heterodisperse hydrogel systems--amorphous drugs
US5972383A (en) 1994-03-02 1999-10-26 Eli Lilly And Company Solid orally administerable raloxifene hydrochloride pharmaceutical formulation
TW384224B (en) 1994-05-25 2000-03-11 Nano Sys Llc Method of preparing submicron particles of a therapeutic or diagnostic agent
WO1996019239A1 (fr) 1994-12-21 1996-06-27 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Composition solide a solubilite et absorbabilite ameliorees
US5716642A (en) 1995-01-10 1998-02-10 Nano Systems L.L.C. Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents using surface active material derived from similar pharmaceutical agents
US5591456A (en) 1995-02-10 1997-01-07 Nanosystems L.L.C. Milled naproxen with hydroxypropyl cellulose as a dispersion stabilizer
US5573783A (en) 1995-02-13 1996-11-12 Nano Systems L.L.C. Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats
US5510118A (en) 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
WO1996029987A1 (en) * 1995-03-24 1996-10-03 Focal, Inc. Reduction of adhesions using controlled delivery of active oxygen inhibitors
US5654005A (en) 1995-06-07 1997-08-05 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release formulation having a preformed passageway
ATE240734T1 (de) 1995-07-26 2003-06-15 Kyowa Hakko Kogyo Kk Zubereitung von xanthinderivaten als feste dispersion
GB9516268D0 (en) * 1995-08-08 1995-10-11 Danbiosyst Uk Compositiion for enhanced uptake of polar drugs from the colon
TW487582B (en) 1995-08-11 2002-05-21 Nissan Chemical Ind Ltd Method for converting sparingly water-soluble medical substance to amorphous state
DE19531684A1 (de) 1995-08-29 1997-03-06 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Arzneimittelzubereitungen mit kontrollierter Freisetzung
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
JPH09309828A (ja) 1996-03-18 1997-12-02 Eisai Co Ltd 溶解を改善した薬剤組成物
TR199802241T2 (sk) * 1996-05-07 1999-02-22 Pfizer Inc.
JPH107558A (ja) 1996-06-19 1998-01-13 Eisai Co Ltd 溶解性改善製剤
EP0826685A1 (en) * 1996-08-21 1998-03-04 Pfizer Inc. Stable, long acting salts of carboxamides for the treatment of joint disease
ZA977967B (en) * 1996-09-23 1999-03-04 Lilly Co Eli Combination therapy for treatment of psychoses
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
US5977158A (en) 1996-11-28 1999-11-02 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical formulations comprising levormeloxifene compounds
EP0999829A1 (en) 1997-07-01 2000-05-17 Pfizer Products Inc. Solubilized sertraline compositions
PT901786E (pt) 1997-08-11 2007-08-07 Pfizer Prod Inc Disperções farmacêuticas sólidas com biodisponibilidade melhorada
HN1998000115A (es) 1997-08-21 1999-06-02 Warner Lambert Co Formas de dosificación farmacéuticas sólidas
BR9806303A (pt) * 1997-10-07 2000-03-14 Fuisz Technologies Ltd Sistema de distrituição de droga termoformado, e, unidade de dosagem
US6110502A (en) 1998-02-19 2000-08-29 Mcneil-Ppc, Inc. Method for producing water dispersible sterol formulations
CN1237958C (zh) 1998-06-11 2006-01-25 法玛西雅厄普约翰美国公司 一种非缓释的、非咀嚼的药物片剂组合物
ES2157731B1 (es) 1998-07-21 2002-05-01 Liconsa Liberacion Controlada Preparacion farmaceutica oral de un compuesto de actividad antifungica y procedimiento para su preparacion.
AU6283299A (en) 1998-10-01 2000-04-17 Elan Pharma International Limited Controlled release nanoparticulate compositions
ATE400251T1 (de) * 1999-02-09 2008-07-15 Pfizer Prod Inc Zusammensetzungen basischer arzneistoffe mit verbesserter bioverfügbarkeit
ATE433318T1 (de) 1999-02-10 2009-06-15 Pfizer Prod Inc Osmotisches system zur verabreichung von wirkstoffen, die feste amorphe dispersionen enthalten
DE60039802D1 (de) * 1999-02-10 2008-09-25 Pfizer Prod Inc Vorrichtung mit matrixgesteuerter Wirkstofffreisetzung
DE60039379D1 (de) 1999-02-10 2008-08-21 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische feste Dispersionen
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
ATE387431T1 (de) 1999-12-08 2008-03-15 Pharmacia Corp Celecoxib in festkörperform mit erhöhter bioverfügbarkeit
BR0008059A (pt) 1999-12-08 2002-03-26 Pharmacia Corp Composições de valdecoxib
PL357470A1 (en) * 1999-12-23 2004-07-26 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions providing enhanced drug concentrations
PE20011184A1 (es) * 2000-03-16 2001-11-15 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la glucogeno-fosforilasa

Also Published As

Publication number Publication date
EE200200357A (et) 2003-10-15
YU43702A (sh) 2004-11-25
KR20020068061A (ko) 2002-08-24
CA2395331A1 (en) 2001-07-05
US20020006443A1 (en) 2002-01-17
US9457095B2 (en) 2016-10-04
US8501231B2 (en) 2013-08-06
IL149186A0 (en) 2002-11-10
EP1712222A2 (en) 2006-10-18
CR6654A (es) 2004-01-14
MXPA02006324A (es) 2002-12-13
US8980321B2 (en) 2015-03-17
AP2002002552A0 (en) 2002-06-30
PE20010977A1 (es) 2001-09-28
PL357470A1 (en) 2004-07-26
KR100558239B1 (ko) 2006-03-10
AU1409101A (en) 2001-07-09
NO20022998L (no) 2002-08-15
EA200200431A1 (ru) 2002-10-31
BG106764A (bg) 2003-03-31
US8202912B2 (en) 2012-06-19
JP2003518485A (ja) 2003-06-10
CA2395331C (en) 2009-01-06
EP1738749A1 (en) 2007-01-03
BR0016555A (pt) 2002-09-17
US20110294902A1 (en) 2011-12-01
US20130345236A1 (en) 2013-12-26
HUP0204372A3 (en) 2004-06-28
EP1239835A1 (en) 2002-09-18
EP1239835B1 (en) 2013-03-20
ECSP003847A (es) 2001-06-11
US8796341B2 (en) 2014-08-05
ZA200204962B (en) 2003-09-29
CO5261563A1 (es) 2003-03-31
US20150190518A1 (en) 2015-07-09
MA26853A1 (fr) 2004-12-20
PA8508701A1 (es) 2002-12-11
NO20022998D0 (no) 2002-06-21
US8026286B2 (en) 2011-09-27
CN1402629A (zh) 2003-03-12
SV2002000248A (es) 2002-07-03
CZ20022047A3 (cs) 2003-09-17
DZ3227A1 (fr) 2001-07-05
AU784340B2 (en) 2006-03-16
WO2001047495A1 (en) 2001-07-05
JP2008101004A (ja) 2008-05-01
OA12124A (en) 2006-05-05
GEP20053427B (en) 2005-01-25
TR200201617T2 (tr) 2002-10-21
HRP20020531A2 (en) 2004-02-29
EP1712222A3 (en) 2012-06-20
IS6344A (is) 2002-04-16
US20140322325A1 (en) 2014-10-30
GT200000219A (es) 2002-06-14
HUP0204372A2 (en) 2003-05-28
AR027065A1 (es) 2003-03-12
US20120259022A1 (en) 2012-10-11
EA006402B1 (ru) 2005-12-29
UY26496A1 (es) 2001-07-31
TNSN00252A1 (fr) 2002-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK8562002A3 (en) Pharmaceutical compositions providing enhanced drug concentrations
US20230210778A1 (en) Formulations of Enzalutamide
JP2005523262A (ja) 薬物及び親油性ミクロ相形成物質の非晶質分散物の医薬組成物
US20090142404A1 (en) Pharmaceutical dosage forms comprising a low-solubility drug and a polymer
ES2663721T3 (es) Formulaciones de olmesartán

Legal Events

Date Code Title Description
FB9A Suspension of patent application procedure