CN117881398A - 具有增强的sn-38溶解度及口服吸收的配方 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有增强的SN‑38溶解度及口服吸收的配方。在一个实施方式中，配方或药物组合物包含(a)7‑乙基‑10‑羟基‑喜树碱(SN‑38)；以及(b)药学上可接受的赋形剂混合物，包含(i)N‑甲基吡咯烷酮；及(ii)维生素ETPGS或共聚物，所述共聚物为50/50聚(乳酸‑共‑乙醇酸)或75/25聚(乳酸‑共‑乙醇酸)(PLGA)；限制条件为如果VitE TPGS存在，则赋形剂的混合物进一步包含选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、VP/VAc共聚物60/40、泊洛沙姆407及月桂酰聚乙二醇‑32甘油酯的聚合物；其中所述药物组合物不含水，呈液体或凝胶形式，以及所述SN‑38溶于赋形剂混合物且无沉淀。

Description

具有增强的SN-38溶解度及口服吸收的配方
技术领域
本发明总体上涉及SN-38，更具体地涉及具有增强的SN-38溶解度及口服吸收的配方。
背景技术
SN-38或7-乙基-10-羟基-喜树碱为抗肿瘤药。其为CPT-11(伊立替康)的活性代谢物。CPT-11是水溶性的。其通过静脉给药。CPT-11(HCl盐)水溶解度据说在水中为25mM(～15至16mg/mL)。相比之下，SN-38为极难水溶的(S<10μg/mL)。伊立替康至SN-38的生物转化基本上为物种依赖性的。对于人类，生物转化至形成SN-38缓慢且受限(～5％)；约33-66％的伊立替康在24小时输注的终点仍为未水解的(Rowinsky et al.,CANCER RESEARCH 54,427-436,January 15,1994)。
已发现SN-38的细胞毒性比CPT-11高200–2000倍以上，但SN-38，因其在药学上可接受溶剂中的难溶性以及对于脂质膜的低亲和性，而尚未被作为抗癌药使用。SN-38已显示其针对人类癌症的各种肿瘤细胞株及动物模型的体外及体内的抗肿瘤功效，如卵巢癌(Zhang et al.,J.Controlled Release 166(2013)147-158)、乳癌(Sapra et al.,ClinCancer Res 2008；14(6):1888-1895)、结直肠癌(Ibid)、胃癌(Tanaka et al.,ONCOLOGYREPORTS 14:683-688,2005)及胰腺癌(Basel et al.,Small.2012；8(6):913-920)异种移植体。SN-38基本上难溶于水(<40μg/mL)及所有其他的药学上核准的溶剂(Zhang et al.,Intl J.Pharmacol.270(2004)93-107)。虽然SN-38以其优异的抗肿瘤能力而闻名，但SN-38的极难溶解度严重地阻碍其经由静脉或经口途径给药的发展。
发明内容
一方面，本发明涉及药物组合物，包含:a)7-乙基-10-羟基-喜树碱(SN-38)；以及b)药学上可接受的赋形剂混合物，包含:(i)N-甲基吡咯烷酮(NMP)；及(ii)维生素E TPGS(VitE TPGS)或共聚物，所述共聚物为50/50聚(乳酸-共-乙醇酸)或75/25聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)；限制条件为如果VitE TPGS存在，则赋形剂混合物进一步包含选自羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、VP/VAc共聚物60/40、泊洛沙姆407及月桂酰聚乙二醇-32甘油酯(Lauroyl Macrogol-32glycerides)的聚合物；其中，所述药物组合物不含水，呈液体或凝胶形式，以及所述SN-38溶于所述赋形剂混合物且无沉淀。
在一个实施方式中，本发明的药物组合物中的赋形剂混合物包含：(i)NMP；(ii)VitE TPGS；及(iii)选自HPC、HPMC、VP/VAc共聚物60/40、泊洛沙姆407及月桂酰聚乙二醇-32甘油酯的聚合物。
在另一个实施方式中，所述赋形剂混合物选自：(i)NMP、VitE TPGS与HPC的重量比为50:20:1至50:20:2.0；(ii)NMP、VitE TPGS与HPMC的重量比为50:20:1至50:20:2.0；(iii)NMP、VitE TPGS与VP/VAc共聚物60/40的重量比为50:20:20.0；(iv)NMP、VitE TPGS与泊洛沙姆407的重量比为50:20:20.0；或(v)NMP、VitE TPGS与月桂酰聚乙二醇-32甘油酯的重量比为50:20:20.0。
在另一个实施方式中，NMP、VitE TPGS与HPC的重量比为50:20:1.0至50:20:2.5。在另一个实施方式中，NMP、VitE TPGS与所述聚合物的重量比为50:20:2.5至50:20:5.0。NMP、VitE TPGS与HPC的重量比可以为50:20:2.0至50:20:5.0。
另一方面，本发明涉及一种药物组合物，包含：a)7-乙基-10-羟基-喜树碱(SN-38)；以及b)药学上可接受的赋形剂混合物，其包含：(i)N-甲基吡咯烷酮(NMP)；及(ii)维生素E TPGS(VitE TPGS)或选自50/50聚(乳酸-共-乙醇酸)或75/25聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)的共聚物；其中所述药物组合物不含水，呈液体或凝胶形式，以及所述SN-38溶于所述赋形剂混合物且无沉淀。
在一个实施方式中，所述赋形剂混合物包含：(i)NMP；(ii)VitE TPGS；及(iii)选自HPC、HPMC、VP/VAc共聚物60/40、泊洛沙姆407、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯、及50/50PLGA或75/25PLGA共聚物的聚合物。
在另一个实施方式中，所述赋形剂混合物包含NMP、及选自50/50PLGA或75/25PLGA的共聚物；以及进一步其中，所述药物组合物为凝胶形式。
在另一个实施方式中，50/50PLGA相对于NMP的重量比为1:3，以及75/25PLGA相对于NMP的重量比为1:2。
在另一个实施方式中，所述聚合物选自HPC或VP/VAc共聚物60/40。
在另一个实施方式中，所述药物组合物为口服剂型。在另一个实施方式中，所述聚合物为HPC，以及所述药物组合物为口服剂型。在另一个实施方式中，所述组合物为胶囊形式或注射器内液体形式。所述组合物可被配制为胶囊形式、液体口服剂型或注射器内液体形式。
在另一个实施方式中，所述药物组合物可为凝胶形式或浓稠液体。
在另一个实施方式中，所述赋形剂混合物形成溶液。
在另一个实施方式中，SN-38在20℃的溶解度高于9mg/g且低于19mg/g，在20℃含有泊洛沙姆407的赋形剂混合物除外。
在另一个实施方式中，所述聚合物选自HPC或HPMC，且SN-38在20℃的溶解度高于9mg/g且低于15mg/g。
在另一个实施方式中，所述赋形剂混合物包含所述共聚物且SN-38的溶解度在20℃下不低于10mg/g。
进一步的另一方面，本发明涉及药物组合物在制造用于在有需要的对象中治疗癌症的药物中的用途。
本发明还涉及治疗癌症的方法，包含向有需要的对象给药治疗有效量的根据本发明的药物组合物以治疗所述癌症。
在一个实施方式中，所述癌症为选自肝癌、胰腺癌、结肠癌、卵巢癌、乳癌、胃癌及结直肠癌中的至少一种。
附图说明
图1是SN-38标准溶液的HPLC色谱图。
图2显示在水中稀释后所得样品的图。上图：质量比1:3的PLGA(50:50):NMP；下图：质量比1:2的PLGA(75:25):NMP。样品#1：赋形剂(PLGA/NMP)混合物与SN-38；样品#2：赋形剂(PLGA/NMP)混合物单独(无SN-38)。
图3A及图3B是显示血浆浓度相对于时间关系的图。
图4A及图4B是显示配方A及配方C的外观的相片。
图5A及图5B是显示血浆浓度相对于时间的曲线图。
图6A至图6C是显示组织浓度相对于时间的曲线图。
图7A及图7B是显示第34日在对照和实验组中的肿瘤重量和肿瘤体积的点状图。
具体实施方式
在本说明书中使用的术语通常具有在其所属技术领域中、在本发明的上下文中以及在使用每个术语的特定上下文中的普通含义。用于描述本发明的某些术语将在下文或说明书的其他地方进行讨论，以为实施者提供关于本发明描述的额外指导。为方便起见，可以高亮显示某些术语，例如使用斜体和/或引号。高亮显示的使用对术语的范围及含义没有影响；一个术语的范围和含义在相同的上下文中是相同的，无论它是否被高亮显示。可以理解的是，同样的事情可以用不止一种方式来表达。因此，替代语言及同义词可用于本文讨论的任何一个或多个术语，对于本文是否详细阐述或讨论的术语亦无任何特殊意义。提供某些术语的同义词。一个或多个同义词的陈述不排除使用其他同义词。本说明书中任何地方的实例的使用，包括本文讨论的任何术语的实例，仅是说明性的。
除非另有定义，否则本文使用的所有技术及科学术语具有与本发明所属技术领域中的普通技术人员理解的相同含义。在发生冲突的情况下，以当前文件(包括定义)为准。
术语“溶液”定义为一种或多种物质(溶质)以分子形式分散于足量的溶解介质(溶剂)的均质混合物。
如本文所用，术语“配方”、“组合物”、“药物混合物”、“药物组合物”是可互换的。
如本文所用，“配方”意指“根据特别配方所制备的任何混合物或物质”和/或“配制为特定形式的药物制剂，如但不限于胶囊”。
术语“组合物”意指所得状态或产物；和/或由两种或更多种物质所形成的集合材料。
如本文所用，“制备”意指正制备的状态；和/或“某物已制备、制造”。
如本文所用，术语“除外”定义为“排除”、“不包括”。
凝胶或凝胶-液体形式是比溶液更为固体的胶体。有时，最常根据它们的粘度，它们也被称为“半固体”或“非水性液体”形式。
“有效量”意指对于所治疗的对象赋予治疗功效所需的活性剂的量。如同本领域技术人员所知，有效剂量将随着给药途径、赋形剂使用及与其他治疗处置的共同使用可能性而变化。
术语“处置”或“治疗”意指向对象给药有效量的治疗剂，该对象具有疾病或该疾病的症状或倾向，目的是减轻、缓解、补救或改善该疾病、该疾病的症状或该疾病的倾向。
术语“C24”意指用药后24小时所记录的测量药物浓度。
由美国卫生与公共服务部食品药物管理局所发布的“Guidance for Industryand Reviewers Estimating the Safe Starting Dose in Clinical Trials forTherapeutics in Adult Healthy Volunteers(健康成人自愿者对于治疗品的临床试验中估计安全起始剂量的产业及审核者的准则)”公开“人类相当剂量”可通过下式计算而获得：
HED＝动物剂量mg/kg x(动物重量kg/人类重量kg)0.33。
在体内实验中使用的动物的体重范围为19.4至24.7g。平均重量约22.5g。
同义词：
50/13：硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯；硬脂酰聚乙二醇/聚乙二醇-32甘油酯。
48/16：聚乙二醇单硬脂酸酯；PEG-32硬脂酸酯。
44/14：月桂酰聚乙二醇-32甘油酯；月桂酰聚乙二醇/聚乙二醇32甘油酯；月桂酰聚乙二醇-32甘油酯；月桂酰PEG-32甘油酯。
VA 64：VP/Vac共聚物60/40，其是60％ VP(乙烯基吡咯烷酮)/40％ VA(乙酸乙烯酯)，也命名为共聚维酮(copovidone)、共聚维酮(Copolyvidone)、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、1-乙烯基-2-吡咯烷酮与乙酸乙烯酯质量比为6:4的共聚物。
TPGS、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、维生素E-TPGS、D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯为同义词。
F 127为泊洛沙姆407，其是聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙二醇)。
缩写：NMP：N-甲基吡咯烷酮；VitE TPGS：D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；VP/Vac共聚物60/40：1-乙烯基-2-吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物60/40；
HPC：羟丙基纤维素；HPMC：羟丙基甲基纤维素；PO：经口；PEG：聚乙二醇；QD：每日一次；SEM：平均标准偏差。
实用性：
本发明涉及伊立替康的活性代谢物SN-38的创新的口服配方。公开了口服抗肿瘤或抗癌症配方或药物组合物用于治疗结直肠癌、肝癌及胰腺癌等。相较于商业注射产品伊立替康，所述药物组合物具有减低的全身副作用。根据本发明的药物组合物的其他优点包括使用方便和更好的患者医从性(口服相对于静脉注射)。本发明的组合物或配方排除任何脂质体配方及任何固体形式。换言之，本发明的组合物不包括任何脂质体或任何固体形式。其可为半固体或液体配方。如本文所用，本发明的组合物为半固体或液体形式。
伊立替康及SN-38二者皆为喜树碱的衍生物。它们不是新化学体(NCE)。伊立替康，由SN-38通过添加水溶性部分合成，由于SN-38的水溶解度极低而被认为是SN-38的前药。SN-38干扰拓扑异构酶(拓扑异构酶I)，其调控复制所需的DNA结构的操作。
经由静脉输注，伊立替康已上市为(辉瑞)且被用作强效抗癌药物产品，而目前SN-38的医药产品，无论是口服或静脉给药，在全球范围内尚未获准或商业售卖。
SN-38的口服配方应减低使用伊立替康的药物负担至少20倍，而其不应损害治疗癌症患者的整体治疗益处。相较于静脉给药的伊立替康，申请人已经证明口服配方在包括肝脏、胰腺及结肠的几个器官组织，若不是更大的话，为相等吸收。本发明的组合物产品对目标肿瘤组织提供足够的SN-38以及低的全身血浆水平。
伊立替康已获准用于结直肠癌及胰腺癌。申请人在此显示临床前数据建议SN-38(“TRX-920”)的口服配方也可能具有治疗肝癌及胰腺癌的潜力。药物动力学研究显示，长的半衰期导致SN-38在血浆及目标组织的持续释放曲线(图6A)。口服给药由于增加的便利性应导致较佳的患者依从性。在肝脏组织中，口服配方A或C显示持续的SN-38浓度，意味SN-38口服配方的半衰期较静脉用药的CPT-11更长(图6A)。在结肠组织中，口服配方A或C较CPT-11(iv)显示更高的SN-38浓度及药物暴露AUC0-24，高至少20倍。总体而言，我们认为药物分布数据将支持使用口服SN-38配方治疗结肠癌比传统静脉注射CPT-11在治疗上更有效(图6C)。由根据本发明的SN-38口服配方所提供的其他潜在益处包括：
(1)允许具有伊立替康-相关的“遗传性果糖不耐受”的癌症患者受益于口服SN-38。
(2)相较于静脉给药伊立替康，减少抗原性、呕吐或骨髓抑制。这通过减低的抗原性得到证实，因为SN-38在豚鼠中展现出无抗原潜力，而伊立替康在豚鼠和兔中已显示抗原潜力；以及
(3)在动物研究中使用SN-38治疗减低呕吐作用。在20mg/kg(i.v.)伊立替康时，6只犬中的5只在药物给药的1至2分钟内出现呕吐。在40mg/kg伊立替康时，1分钟内诱发呕吐，两只犬在3及6分钟后死亡。当SN-38(11.6mg/kg,i.v.)给药至犬时，注意到无呕吐或干呕(PRODUCT MONOGRAPH,Pr Irinotecan Hydrochloride Injection,by Auro PharmaInc.Ontario,CANADA,Submission Control Number:216121,June 2020,page 44.)。
实施例
(A)配方设计及开发
I.赋形剂筛选
我们对于其增强SN-38溶解度的能力，筛选各种类型的口服赋形剂及赋形剂组合，目的是鉴定口服可接受的半固体或液体配方，如可以填充至口服用途的软壳或硬壳胶囊或与预充注射器的粘性乳液或凝胶。测试SN-38与不同溶剂和赋形剂的各种组合。这些初步原型配方将用于动物实验，以评估口服用药后SN-38口服生物可利用性及胃肠道(GI-tract)局部耐受性。
本研究的第一步骤是配方筛选，以鉴定最能溶解SN-38化合物的媒剂。目标为浓度50mg/mL。第二步骤中，以20mg/mL的新(较低)目标测试赋形剂混合物。
II.材料及方法
II.1化合物.表1示出测试化合物。
表1
化合物名称 化合物批次 化合物编码 样品编码
SN-38 JH1312 DA144002 EX2503
II.2反应物及赋形剂
表2示出用于该研究的最佳赋形剂和反应物的参考品的列表。
表2
II.3配方筛选
通过向给定体积的测试介质中逐渐加入过量的活性成分(最大目标为50mg/mL)来获得饱和度。当样品似乎饱和时，在20℃，避光磁力搅拌24小时。
然后分离上清部分，在溶剂混合物中稀释以将其注射至色谱系统。各介质的溶液浓度通过HPLC(外标法)测定。
II.4HPLC.表3示出HPLC方法。
表3
III结果
III.1口服溶液筛选
III.1.1配方筛选。首先以5mg/mL的浓度为目标，如果5mg/mL是可溶的，则加大量。除NMP样品需要50mg大量/mL饱和外，所有测试介质均未达到5mg/mL。磁力搅拌24小时后，确认所有样品饱和并进行分析。下表示出6种最佳赋形剂或赋形剂溶液(自10种测试赋形剂的列表)所得溶解度水平(HPLC结果)。表4示出配方筛选结果。
表4
介质 SN-38溶解度(mg/g)
NMP 42
丙二醇 1.15
Capmul MCM 0.32
Labrafil M1944CS 0.054
Cremophor EL以30％在水中 0.017
VitE TPGS以20％在水中 ≈0.01
如所预期，SN-38在大多数测试介质中似乎溶解度非常差，且溶解度结果与50mg/mL目标相差甚远，除了NMP，SN-38在其中的溶解度达到42mg/g。在丙二醇和Capmul MCM中，SN-38分别以1.15mg/g及0.054mg/g溶解。在所有其他测试介质中，SN-38溶解度低于0.054mg/g。
III.1.2暂行配方优化。
为了尝试增加可在动物中测试的配方中的SN-38浓度，现在考虑最佳赋形剂的组合。基于NMP是SN-38的最佳增溶剂的事实，且设定20mg/mL是新目标，然后选择下述混合物：
(i)NMP/VitE TPGS/Capmul MCM/Tween 20(50/20/10/20-w/w)
(ii)NMP/VitE TPGS/IPM/Solutol HS15(50/20/10/20-w/w)
(iii)NMP/VitE TPGS/Mygliol 812/丙二醇(50/20/10/20-w/w)
(iv)NMP/VitE TPGS/Labrafac Lipophile WL1349/Lauroglycol(50/20/10/20-w/w)。
表5示出在不同混合物中SN-38溶解度(HPLC结果)。
表5
尽管有剩余量的NMP(在这4种新介质中均占50％)，但这些混合物均无法以20mg/g溶解SN-38。
在混合物“NMP/Vit E TPGS/IPM/Solutol HS15(50/20/10/20-w/w)”中，SN-38溶解度达到9.04mg/g。
注1：无论何种混合物，当分离的饱和上清部分临时加水稀释2倍时，立即观察到明显的沉淀。
III.1.3中间的结论。
在任何测试的液体赋形剂或高负载的表面活性剂水溶液中都没有达到50mg/mL可溶性SN-38的目标。NMP中的溶解度非常高(42mg/mL)，但此赋形剂很少给药至患者(一种经鉴定的可注射药物产品)且不会以纯形式但可能以混合物的形式给药，仍有待确定。
然后测试4种赋形剂组合，包含50％的NMP(以尽量保持SN-38的20mg/mL目标溶解度)且引入中等长度脂质链赋形剂及表面活性剂。测试的混合物均未达到10mg/mL(在“NMP/Vit E TPGS/IPM/Solutol HS15(50/20/10/20-w/w)”混合物中获得9mg/mL)。
注：在水中稀释2倍后，4种经分离的饱和赋形剂混合物均未阻止SN-38的再沉淀。
III.2口服生物可利用性增强研究
除了先前的结果，还通过在含有NMP(溶解SN-38)及VitE TPGS(抑制P-糖蛋白及肝前细胞色素P450)的媒剂中添加聚合物以进行额外的实验。
聚合物可能会缓和水中稀释后SN-38的沉淀。
在第二步骤，在含聚合物的NMP/VitE TPGS媒剂中进行额外的SN-38溶解度测量。
III.2.1聚合物(第三种赋形剂)在NMP中的表观溶解度。
测试9种聚合物及1种在NMP中的溶解度，目的是选择“NMP+VitETPGS+聚合物”媒剂组合物。
相对于NMP，目标第3种赋形剂百分比为10％(w/w)，且如果在10％时不溶，则为5％。表6示出NMP中聚合物溶解度。
表6
4种测试聚合物(9PVP K90、VA64、/>F127及)以10％引入NMP中得到液体混合物。对于/>VA64及F127，考虑到在NMP中浓度10％时的低粘度，可以将NMP中的浓度提高到20％，以进行下一次粘度增加的测试。
其他测试聚合物(Carbopol 971P、Carbopol 974P、Noveon AA1、Methocel E4M、Methocel E10M、Methocel A15C)是不可溶的或是有趣地导致凝胶(非流动凝胶/澄清或混浊)。
III.2.2在混合物中引入VitE TPGS及SN-38溶解度测量
III.2.2.1所选赋形剂在NMP/VitE TPGS混合物中的溶解度。然后将上述3种选择的聚合物加上1种以下述两种组合物引入NMP/VitE TPGS混合物：NMP/VitETPGS/聚合物，50/20/10(w/w/w)或50/20/20(w/w/w)。表7示出在NMP/VitE TPGS混合物中的聚合物溶解度。
表7
(1)或对于含有F127的混合物为25℃以避免凝胶化
III.2.2.2在NMP/VitE TPGS/赋形剂混合物中SN-38的溶解度。
然后测量在其他三种NMP/VitE TPGS/聚合物混合物以及NMP/VitE TPGS混合物中SN-38的溶解度以进行比较。表8示出在NMP/VitE TPGS/聚合物混合物中SN-38的溶解度(HPLC结果)。
表8
(2)在20℃，除了含有F127的混合物(25℃)
在混合物NMP/VitE TPGS 50/20w/w中达到SN-38的最大溶解度，甚至非常接近初始目标浓度(20mg/g)。向该混合物添加测试赋形剂没有提高SN-38的溶解度。注：无论上述测试的新混合物为何，当小体积的经分离饱和上清部分通过加入水临时稀释2倍时，立即再次观察到明显的沉淀。
III.2.3SN-38配制为凝胶
当溶解在NMP中时，数种聚合物导致凝胶形成。如果可行，可以在动物药物动力学研究中测试导致凝胶的SN-38配方，以观察通过这种形式对SN-38的改变释放是否可改善SN-38的口服吸收及生物可利用性。
第一种测试方案使用SN-38在NMP/VitE TPGS混合物(使SN-38具有最佳溶解度的混合物)中的溶液，尝试通过添加各种感兴趣的聚合物以形成凝胶，同时检查SN-38在各最终混合物中是否保持可溶性。在使用SN-38之前，对于各测试的聚合物，首先在NMP/VitETPGS 50/20w/w中验证其溶解度以及形成凝胶的能力。表9示出在NMP/VitE TPGS混合物中的胶凝/增稠聚合物视觉溶解度检查。
表9
4种测试聚合物(Novem AA1、Carbopol 971P、Carbopol 974P及甲基纤维素A15C)不溶于NMP/VitE TPGS(50/20)混合物。其他3种测试聚合物导致凝胶(或增稠液体)。基于测试混合物的表观粘度，以及剩余的未溶解聚合物部分的存在，HPMC E4M及HPMC E10M的选择百分比将为4％(％w相对于NMP)，以用SN-38进一步测试。
对于HPC，以上测试百分比(2％及5％)都将以SN-38进一步测试。鉴于之前测量的在NMP/VitE TPGS 50/20混合物中的SN-38饱和溶解度(≈18.5mg/g)，将测试15mg/g的SN-38溶液。在用于聚合物溶解之前，通过在20℃过度搅拌24小时，然后过滤来制备该起始溶液。
将3种感兴趣的聚合物(HPMC E4M、HPMC E10M及HPC Klucel)称重(根据上述选择的百分比)并在搅拌下添加到NMP/VitE TPGS 50/20混合物中的SN-38溶液中以溶解。在20℃搅拌24小时后，目视观察3个样品，并通过HPLC评估它们的SN-38含量(在适当的溶剂中稀释后)。
在NMP/VitE TPGS/HPC(50w:20w:5％w相对于NMP)中的SN-38配制样品
赋形剂：N-甲基-吡咯烷酮(NMP)；维生素E TPGS(VitE TPGS)；羟丙基纤维素(HPC)。
用于溶解SN-38的介质组合物
介质：NMP/VitE TPGS 50w:20w
组合物：为制备70g的媒剂：(1)使VitE TPGS(在室温为固体)在60℃熔化，(2)将50g NMP和20g VitE TPGS引入适当的瓶中，(3)通过有效的磁力搅拌，混合媒剂组分直到混合物看起来均质。
在NMP/VitE TPGS/HPC中制备3.75mg/g SN-38配方样品的方案
SN-38增溶介质的制造：首先通过简单混合(如上所述)制备“NMP/VitE TPGS 50w:20w”媒剂。
SN-38溶液的制备：将所需量的SN-38准确称量在适当体积的玻璃容器中。然后将所需体积的先前制备的媒剂(NMP/VitE TPGS 50w:20w)添加到SN-38API粉末中，以获得3.89mg/g*的浓度(*：考虑最终添加5％ HPC(5％w相对于NMP)后的最终小稀释的浓度)。然后搅拌制剂、避光、过夜或直至观察到完全溶解。注：SN-38溶液是黄色的，如同最终的“凝胶”一样。
SN-38溶液的增稠
在适当的烧瓶中准确称重所需的HPC量(对应于5％w/w vs.样品中存在的NMP质量)。然后将HPC(快速但不形成附聚物)喷洒到先前制备的NMP/VitE TPGS中的SN-38溶液上(同时在剧烈的磁力搅拌下保持该溶液)。保持磁力搅拌几分钟，直到(增稠几乎完全)配方的粘度阻止磁棒继续搅拌。然后将玻璃烧瓶转移到定轨振荡器再搅拌一天(或至少一夜)以完成HPC的溶解及最终样品的均质化。SN-38增稠完成后，即可使用配方，并可分装。*注：整个过程在室温(约20-25℃)下进行。表10示出SN-38“凝胶”的宏观观察结果。表11示出SN-38凝胶的HPLC结果。
表10
(1)相对于NMP/VitE混合物中存在的NMP量计算指定聚合物百分比。
表11
(1)相对于NMP/VitE(5w/2w)混合物中存在的NMP量计算指定聚合物百分比。
当将聚合物添加到SN-38/NMP/VitE TPGS溶液中进行胶凝化时，没有观察到SN-38沉淀。不同的所得最终SN-38配方是均质“凝胶”(或多或少粘稠的澄清黄色溶液)。注：将1体积的水加入1体积的每一个这些(SN-38饱和)凝胶都导致显著的SN-38沉淀。
III.2.4以PLGA配制SN-38
在将选择的PLGA用于试验的SN-38配方之前，首先在NMP中以1:2(w:w)的起始质量比(即对于2g NMP，1g PLGA)目视验证两种聚合物的溶解度。50/50PLGA聚合物在这些条件下不能完全溶解，以1:3的质量比再次测试(参见表12)。表12示出PLGA在NMP中的目视溶解度检查。
表12
注:稍微加热(在约40℃)有助于PLGA溶出。
在这两种PLGA/NMP溶液混合物中的SN-38溶解度随后以20mg/g的SN-38起始浓度进行测试，然后根据需要降低测试浓度。表13示出PLGA/NMP混合物中试验的SN-38溶解的宏观观察结果。
表13
在质量比为1:2的PLGA(75:25):NMP混合物中的SN-38溶解度为10mg/g。在质量比为1:3的PLGA(50:50):NMP混合物中观察到更好的SN-38溶解度，这可能主要是由于测试样品中NMP的部分较高。注：当这两种SN-38溶液(在NMP+PLGA中)通过添加水临时稀释2倍时，立即观察到白色沉淀(参见图2)。用水稀释安慰剂PLGA/NMP混合物(无SN-38)也观察到非常相似的沉淀(很难目视区别安慰剂及含有SN-38配方的沉淀)。
III.3结论
在不同的测试赋形剂组合中，在NMP/VitE TPGS 50/20(w/w)混合物中达到最大SN-38溶解度(18.5mg/g)。
可以将VA64(2w)、/>F127(2w)或/>(2w)添加到NMP/VitE TPGS(5w/2w)中并且混合物保持液态，从而可以测量SN-38溶解度水平(分别为15.6mg/g、10.0mg/g及9.2mg/g)。
添加HPMC(E4M或E10M)或HPC Klucel允许通过用在NMP/VitE TPGS(5w/2w)混合物中15mg/g SN-38溶液直接溶解这些聚合物的每一者以形成“凝胶”而无SN-38沉淀。
在质量比为1:2的PLGA(75:25):NMP混合物中的SN-38溶解度为10mg/g，在质量比为1:3的PLGA(50:50):NMP混合物中的SN-38溶解度为15mg/mL。
向所有样品加入水导致显著沉淀。
(B)动物口服药物动力学及组织分布的研究
进行了啮齿动物(大鼠)及非啮齿动物(比格犬)研究，以检测SN-38的药物动力学(PK)及以选定配方口服给药后的组织分布。
1.对比格犬单次静脉用药或单次经口用药CPT-11/SN-38后的CPT-11/SN-38药物动力学。
(1)研究设计：根据表4所示的方案以CPT-11及SN-38处置6只雄性及3只雌性非幼犬比格犬。
表14
*犬因化合物在配方中的不溶性而没有用药。
(2)结果。PK数据：
表15
/>
a:配方A：NMP:VitE TPGS:VA64
b:配方B：NMP:VitE TPGS:HPMC E4M
c:配方C：NMP:VitE TPGS:HPC
2.对Sprague-Dawley大鼠单次静脉用药CPT-11或单次口服用药SN-38口服配方后CPT-11/SN-38的药物动力学及组织分布。
两(2)种选择的候选配方用于进一步评估动物药物动力学研究：配方A(TRX-920A)：最大可溶浓度～15mg/g及配方C(TRX-920B)：最大可溶浓度～15mg/g。
外观不同。配方A(TRX-920AH)看起来是黄色粘性溶液及配方C(TRX-920BH)看起来是黄色凝胶溶液(图4A及4B)。
(1)研究设计：
表16
表17
配方A：SN-38在NMP：VitE TPGS:VA64(50:20:20，w/w)中。
配方C：SN-38在NMP：VitE TPGS:HPC(50:20:5，w/w)中。
图5A及5B显示静脉用药CPT-11及SN-38口服配方的血浆浓度相对于时间的曲线。
相较于IV注射伊立替康(CPT-11)，口服配方A或C的低血浆SN-38浓度预期会导致更少的全身副作用。
选择组织中的药物分布:
表18及图6A至图6C显示肝脏、胰腺及结肠中的药物分布。
表18
*标准化为人类暴露(亦即，5％转化至SN-38人类相对于83.7％大鼠)。
对于配方A，SN-38在结肠中的AUC0-24为6320，远大于CPT-11的AUC0-24(216)，为其的29.3倍。类似地，对于配方C，SN-38在结肠中的AUC0-24为15578，远大于CPT-11的AUC0-24(216)，为其的～72倍。
这些结果表明，相较于CPT-11IV用药，口服SN-38配方在结肠中递送的SN-38组织浓度提高超过30倍，确保用于治疗结直肠癌的足够药物暴露。
口服SN-38配方在这些组织提供持续释放的SN-38水平，表明在癌症患者中口服用药的良好PK曲线。
相较于CPT-11IV用药，口服SN-38配方无CPT-11暴露且SN-38血浆水平降低～10-30倍，确保卓越的安全性及更少的全身副作用。
口服SN-38配方在肝脏及胰腺递送的SN-38(AUC)与CPT-11IV用药相当，且因而变成有潜力用于治疗肝脏/胰腺的肿瘤。
这些动物PK研究展现，选择的口服SN-38配方对目标肿瘤组织(例如肝脏及结肠等)提供足够的SN-38，具有长的半衰期(T1/2)，且导致血浆及目标组织的持续释放曲线。总之，在动物PK研究结果评估后，选择下述两种含有～15mg/g SN-38溶解度的候选配方用于异种移植模型中的动物药理(药效)研究：
1)配方A：SN-38在NMP：VitE TPGS:VA64(50:20:20,w/w)中
2)配方C：SN-38在NMP：VitE TPGS:HPC(50:20:5,w/w)中
(C)动物药理(药效)研究
基于之前的溶解度测试及药物动力学评估，选择的SN-38口服配方被选择用于以特定用药方案在类人类肿瘤(例如，HCT-116结肠癌细胞)原位异种移植小鼠模型中进一步评估，以证明所需的抗肿瘤活性。在经由口服途径(p.o.)进行预定的重复给药后，相较于作为阳性对照的伊立替康的静脉(i.v.)或腹膜(i.p.)注射，每种口服SN-38配方的药理功效通过肿瘤生长抑制(TGI％)测定。
研究#1-使用原位HCT-116异种移植模型对以单一药剂给药的TRX-920口服配方的 药效评估的高等分析
在原位人结肠癌异种移植小鼠模型中对配方A及配方C进行评估，以证明它们的药理功效。这些研究中，配方A及配方C均显示出药理活性，其中配方C较配方A更有效。总体而言，SN-38的口服配方在治疗结肠癌中显示为有效，如在原位HCT-116人结肠癌细胞小鼠异种移植模型中所证实。下表总结实验设计及结果：
(1)研究设计：
表19
配方A-H和配方A-L是高及低的用药水平的配方A；配方C-H及配方C-L是高及低的用药水平的配方C。
用药处置频率及时间：BIW(biw或b.i.w.)：一周的每个第1日及第4日(一周二次)；Q4D：每4日一次。
(2)结果：
表20
/>
结果：当以2.4mg/kg的低剂量用药配方A以及以12mg/kg的高剂量与2.4mg/kg的低剂量用药配方C时，观察到类似的抗肿瘤活性(第34日肿瘤重量及肿瘤体积的TGI分别为16-17％及31-34％)。总而言之，配方A及C均具有药理活性，其中配方C较配方A更有效。
研究#2-使用原位HCT-116异种移植模型在雌性BALB/c裸鼠中评估以单一药剂口 服给药的TRX-920的药效评估的后续研究的高等分析。
进行后续研究以进一步评估在相同异种移植小鼠模型中具有用药频率增加的口服SN-38配方(配方C)。实验设计及结果总结在下表中。简而言之，通过QD x 4日、停药4日、BIW x 3剂量将配方C以2.5、7.5及15.0mg/kg SN-38剂量对动物口服给药。相较于未处置对照，第32日由肿瘤重量及肿瘤体积测量对肿瘤生长抑制的功效(TGI％)。
(1)研究设计：
表21
配方C-H、配方C-M和配方C-L是高、中及低的用药水平的配方C。
BIW：一周的每个第1日及第4日；QD：每日一次(每日)。
(2)结果：
表22
配方C-H、-M及-L组的TGI％值分别为7-18％、55％及50-59％。配方C-M组及C-L组显示相当且显著的抗肿瘤功效，而配方C-H导致较低的TGI％，可能受到口服用药后SN-38固有的GI毒性响应的影响。本研究再次证实口服SN-38配方(例如本研究中的配方C)对成熟的抗肿瘤异种移植小鼠模型的显著药理功效。
研究#3-使用原位HCT-116异种移植小鼠模型评估TRX-920口服给药的体内药效
进行本研究以测定相同异种移植小鼠模型中口服SN-38配方(亦即，本研究中的配方C或表示为TRX-920)的最小有效剂量。简而言之，通过BIWx3周以0.09–7.5mg/kg的SN-38的用药范围向动物口服给药配方C。相较于未处置对照，在第34日由肿瘤重量及肿瘤体积测量对肿瘤生长抑制(TGI％)的功效。实验设计和结果总结在表23及24。
(1)研究设计(配方C，表示为TRX-920)：
表23
(2)结果：
表24
配方C，表示为TRX-920。
图7A及7B是显示各用药组在第34日的肿瘤重量及肿瘤体积的点状图。这些异种移植动物通常很好地耐受通过BIW x 3周以范围0.09 -7.5mg/kg的配方C口服剂量。研究结果显示，在0.27mg/kg至7.5mg/kg的剂量范围，对减低肿瘤尺寸的响应与剂量成比例，其中配方C以7.5mg/kg剂量导致显著的抗肿瘤功效：TGI：肿瘤体积60.1％及肿瘤重量52.0％(p值≤0.025)。然而，最低剂量(0.09mg/kg)在该疾病模型中也显示无法预期但良好的抗肿瘤响应(43-45％)。再次地，此剂量响应研究证实口服SN-38配方(即本研究中的配方C)对原位HCT-116异种移植小鼠模型的显著抗肿瘤功效。
总之，所有这3种动物药理学研究均证实，口服SN-38配方，特别是配方C，在成熟的原位HCT-116人结肠癌细胞小鼠异种移植模型中具有显著的抗肿瘤功效，因此有潜力成为治疗结直肠癌症患者的新型SN-38口服配方。
在本说明书中引用及讨论的所有参考文献均以引用的方式整体并入本文，其程度与各参考文献单独以引用的方式并入的程度相同。

Claims (20)

1.一种药物组合物，其包含：
a)7-乙基-10-羟基-喜树碱(SN-38)；以及
b)药学上可接受的赋形剂混合物，包含：
(i)N-甲基吡咯烷酮；及
(ii)维生素E TPGS或共聚物，所述共聚物为50/50聚(乳酸-共-乙醇酸)或75/25聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)；
限制条件为如果所述VitE TPGS存在，则所述赋形剂的混合物进一步包含选自羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、VP/VAc共聚物60/40、泊洛沙姆407及月桂酰聚乙二醇-32甘油酯的聚合物；
其中，所述药物组合物不含水，呈液体或凝胶形式，以及所述SN-38溶于所述赋形剂混合物且无沉淀。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述赋形剂混合物包含：
(i)NMP；
(ii)VitE TPGS；及
(iii)选自HPC、HPMC、VP/VAc共聚物60/40、泊洛沙姆407及月桂酰聚乙二醇-32甘油酯的聚合物。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述赋形剂混合物选自：
(i)NMP、VitE TPGS与HPC的重量比为50:20:1至50:20:2.0；
(ii)NMP、VitE TPGS与HPMC的重量比为50:20:1至50:20:2.0；
(iii)NMP、VitE TPGS与VP/VAc共聚物60/40的重量比为50:20:20.0；
(iv)NMP、VitE TPGS与泊洛沙姆407的重量比为50:20:20.0；或
(v)NMP、VitE TPGS与月桂酰聚乙二醇-32甘油酯的重量比为50:20:20.0。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其中，NMP、VitE TPGS与HPC的重量比为50:20:2.0至50:20:5.0。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其中，NMP、VitE TPGS与所述聚合物的重量比为50:20:2.5至50:20:5.0。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其是口服剂型。
7.一种药物组合物，其包含：
a)7-乙基-10-羟基-喜树碱(SN-38)；以及
b)药学上可接受的赋形剂混合物，包含：
(i)N-甲基吡咯烷酮(NMP)；及
(ii)维生素E TPGS(VitE TPGS)或选自50/50聚(乳酸-共-乙醇酸)或75/25聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)的共聚物；
其中，所述药物组合物不含水，呈液体或凝胶形式，以及所述SN-38溶于所述赋形剂混合物且无沉淀。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其中，所述赋形剂混合物包含NMP及VitE TPGS；以及进一步包含：
(iii)选自HPC、HPMC、VP/VAc共聚物60/40、泊洛沙姆407、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯、及50/50PLGA或75/25PLGA共聚物的聚合物。
9.如权利要求7所述的药物组合物，其中，所述赋形剂混合物包含NMP、及选自50/50PLGA或75/25PLGA的共聚物；以及进一步其中，所述药物组合物为凝胶形式。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其中，50/50PLGA相对于NMP的重量比为1:3，以及75/25PLGA相对于NMP的重量比为1:2。
11.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述聚合物选自HPC或VP/VAc共聚物60/40。
12.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述聚合物为HPC，以及所述药物组合物为口服剂型。
13.如权利要求1所述的药物组合物，其为凝胶形式或浓稠液体。
14.如权利要求1所述的药物组合物，其为胶囊形式或注射器内液体形式。
15.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述赋形剂混合物形成溶液。
16.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述SN-38于20℃的溶解度高于9mg/g且低于19mg/g，在20℃含有泊洛沙姆407的赋形剂混合物除外。
17.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述聚合物选自HPC或HPMC，以及所述SN-38在20℃的溶解度高于13mg/g且低于15mg/g。
18.如权利要求1或7所述的药物组合物，其中，所述赋形剂混合物包含所述共聚物且所述SN-38在20℃的溶解度不低于10mg/g。
19.如权利要求1至17中任一项所述的药物组合物在制造用于在有需要的对象中治疗癌症的药物中的用途。
20.如权利要求19所述的用途，其中，所述癌症为选自肝癌、胰腺癌、结肠癌、卵巢癌、乳癌、胃癌及结直肠癌中的至少一种。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6969529B2 (en) * 2000-09-21 2005-11-29 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers
BRPI0511153A (pt) * 2004-05-28 2007-12-04 Pfizer Prod Inc método para tratamento do crescimento celular anormal
EP1824485B1 (en) * 2004-11-05 2012-09-19 Samyang Biopharmaceuticals Corporation Pharmaceutical formulation for increasing solubility of 10-hydroxycamptothecin compounds in non-aqueous polar solvents
CN100464785C (zh) * 2005-08-30 2009-03-04 孔庆忠 一种抗癌药物缓释注射剂及其应用

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