KR101996597B1 - 두타스테리드와 타다라필을 용해시킨 경구용 캡슐 제형의 복합제제 - Google Patents

두타스테리드와 타다라필을 용해시킨 경구용 캡슐 제형의 복합제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 두타스테리드, 화학식 (II)의 타다라필, 탄소수 8~10개의 지방산에스테르유도체 및 폴리소르베이트 계열 혹은 폴리옥시글리세라이드 계열의 계면활성제를 포함하고, 두 성분을 모두 용해시킨 복합 캡슐 제형에 관한 것이다.
<화학식(I)>
Figure 112017100839126-pat00007

<화학식(II)>
Figure 112017100839126-pat00008

Description

두타스테리드와 타다라필을 용해시킨 경구용 캡슐 제형의 복합제제 {PHARMACEUTICAL ORAL CAPSULE COMPOSITE FORMULATION OF OIL-SOLUBLE DUTASTERIDE AND TADALAFIL}
본 발명은 난용성 약물인 두타스테리드와 타다라필을 함유하고, 탄소수 8~10개의 지방산에스테르유도체를 오일 성분으로 하며 폴리소르베이트 계열 혹은 폴리옥시글리세라이드 계열의 계면활성제로 이루어진 투명한 성상의 자가유화약물전달시스템의 복합제제 및 이를 포함하는 캡슐 제형에 대한 것으로 난용성 약물인 두타스테리드 및 타다라필의 용해성을 향상시켜 상기 두 성분의 용출률이 증진된 복합제제 및 이를 포함하는 캡슐 제형에 관한 것이다.
본 발명은 전립선 비대증치료의 효능을 극대화할 수 있도록 두타스테리드와 타다라필을 복합하고, 난용성인 두 약물의 빠른 용해성을 위해 자가유화방법으로 에멀젼을 형성할 수 있는 투명한 형태의 자가유화약물전달체 캡슐조성에 대한 것으로, 자가유화 시스템은 두타스테리드, 타다라필, 오일성분, 계면활성제, 필요에 따라서는 용매로 이루어져 있으며, 오일 성분은 탄소수 8~10개의 지방산에스테르유도체로 두타스테리드 및 타다라필 두 성분 모두에서의 용해도를 향상시킬 수 있는 것을 특징으로 하며, 계면활성제로는 두타스테리드 및 타다라필에 대한 용해성이 좋은 폴리소르베이트 계열 혹은 폴리옥시글리세라이드 계열을 특징으로 하여 오일과 계면활성제의 비율이 95:5 ~ 70:30의 비율로 혼합하며 투명한 성상의 자가유화약물전달시스템을 제조할 수 있는 것을 특징으로 하고 있다. 상기 자가유화약물전달시스템의 조성은 두타스테리드 및 타다라필의 용해도를 향상시켜 용출률을 증진시킨 복합제제 및 이를 포함하는 캡슐 제형에 관한 것이다.
전립선은 남성에게만 존재하는 생식기관으로 일반적으로 40대 이상에서 전립선이 커지고 이로 인해 요도저항이 증가하여 배뇨 장애 증상이 나타나는 데 이를 전립선 비대증이라고 한다. 전립선 비대증의 주요 원인은 테스토스테론과 노화라고 알려져 있다. 노년기가 되면 테스토스테론 수치가 낮아지지만 테스토스테론의 다른 형태인 디하이드로테스토스테론(DHT)으로 인해 전립선 비대증이 발생하는 것으로 알려져 있다.
전립선 비대증에 사용되는 대표적인 약물로는 5-알파 환원효소 억제제와 포스포디에스터라제(PDE) 5 억제제가 있다.
5-알파 환원효소 억제제인 하기 화학식 (I)의 두타스테리드(화학명: 17β-N-(2,5-비스(트리플루오로메틸))페닐카르바모일-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온)의 물질특허인 미국 특허 제5565467호는 두타스테리드를 양성 전립선 비대증, 전립선암 및 남성형 탈모증 치료에 이용할 수 있음을 개시하였다. 5-알파 환원효소 억제제는 테스토스테론이 DHT로 변환되는 것으로 억제하여 DHT를 감소시켜 전립선의 성장을 억제한다.
<화학식(I)>
Figure 112017100839126-pat00001
난용성 약물인 두타스테리드는 상품명 아보다트(AVODART®) 0.5mg 연질캡슐로 시판된다. 아보다트는 0.5mg의 두타스테리드가 349.5mg의 카프릴/카프르산의 모노- 및 디-글리세라이드와 부틸하이드록시톨루엔의 혼합물에 용해되어 연질캡슐 안에 들어있는 제품이다.
PDE 5 억제제인 하기 화학식 (II)의 타다라필 (화학명: 6R-trans)-6-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-pyrazino[1',2':1,6] pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione)은 성기능 장애 치료용 약물로 개발하였으나 5mg의 용량에 한해서는 매일 투여 용법으로 전립선 비대증의 치료에 사용되고 있다.
<화학식(II)>
Figure 112017100839126-pat00002
상기 두 약물군의 병용요법은 단독요법보다 중등도 이상의 하부요로증상 완화에 효과적인 치료방법으로 권고되고 있다.
하지만 두타스테리드와 타다라필은 용해도가 낮은 난용성 약물이며 두타스테리드는 연질캡슐(상품명 아보다트(AVODART®) 0.5mg 연질캡슐) 형태로 시판되며, 타다라필은 정제(상품명 씨알리스(CIALIS®) 5mg 정) 형태로 시판되어 서로 다른 제형이기 때문에 두 약물을 한 가지 제형으로 하는 동시에 난용성 약물의 용해도를 높일 수 있는 복합제제의 개발이 필요하다.
이에 본 발명자들은 난용성인 두타스테리드와 타다라필의 용해도을 개선하고, 신속한 효과를 나타내기 위해 두 약물 모두 30분 이내에 모두 용출이 완료될 수 있고 제조공정이 간단한 복합제제를 개발하기 위해 연구를 진행한 결과, 위와 같은 효과를 얻기 위해서는 두타스테리드 및 타다라필을 완전하게 용해시킨 캡슐제형으로 제조하여야 하며, 이를 위해서는 오일성분으로 탄소수 8~10개의 지방산에스테르유도체, 계면활성제로 폴리소르베이트 계열 혹은 폴리옥시글리세라이드 계열을 혼합하여 투명한 성상의 자가유화약물전달시스템의 복합제제를 제조할 경우 간단한 제조공정으로 용출률을 향상시킬 수 있는 본 발명을 완성하게 되었다.
미국 특허 제5565467호 공개특허공보 제10-2016-0023962호
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 빠른 약효 발현을 위해 초기 용출율 및 총 용출율이 개선된 두타스테리드 및 타다라필을 함유하고 캡슐에 두 약물이 용해된 형태로 존재하는 자가유화약물전달시스템의 복합제제 및 이를 포함하는 캡슐 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 실시예에 따른 복합제제는, 하기 화학식 (I)의 두타스테리드와 화학식 (II)의 타다라필이 완전하게 용해되어 있는 탄소수 8~10개의 지방산에스테르유도체와 계면활성제로 이루어진 투명한 성상의 자가유화약물전달시스템의 복합제제를 포함한다.
<화학식(I)>
Figure 112017100839126-pat00003
<화학식(II)>
Figure 112017100839126-pat00004
본 발명의 다른 실시예에 따른 캡슐 제형은 상기한 투명한 성상의 자가유화약물전달시스템의 복합제제를 포함한다.
기타 실시예들의 구체적인 사항은 상세한 설명 및 도면들에 포함되어 있다.
본 발명은 난용성 약물인 두타스테리드와 타다라필의 용해도를 개선하여 주성분을 완전하게 용해시켜 용출률이 향상된 투명한 성상의 자가유화약물전달시스템의 복합제제 및 이를 포함하는 캡슐 제형을 제공할 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시예에 따라 제조된 복합제제의 내용액의 성상을 보여주는 사진이다.
도 2는 본 발명의 실시예와 비교예의 용출 비교실험 그래프이다.
본 발명의 실시예에 따른 자가유화약물전달시스템의 복합제제는 하기 화학식 (I)의 두타스테리드와 화학식 (II)의 타다라필, 탄소수 8~10개의 지방산에스테르유도체로 이루어진 오일, 폴리소르베이트 계열 혹은 폴리옥시글리세라이드 계열의 계면활성제를 포함하고, 필요에 따라서는 폴리옥시에틸렌의 용매를 포함한다.
상기 자가유화약물전달시스템의 복합제제의 약리학적 활성성분인 두타스테리드와 타다라필은 난용성 약물로써 탄소수 8~10개의 지방산에스테르유도체 및 폴리소르베이트 계열 혹은 폴리옥시글리세라이드 계열의 계면활성제로 이루어진 자가유화약물전달시스템을 통해 두타스테리드 및 타다라필의 초기 용출율 및 용해도를 증가시킬 수 있다. 자가유화약물전달시스템의 오일 성분으로 탄소수 8~10개의 지방산에스테르유도체를 사용하였는데 이는 지방산에스테르유도체가 주성분인 두타스테리드와 타다라필의 용해도 개선 효과가 우수하여 난용성 약물인 두타스테리드 및 타다라필을 투명하게 용해시킬 수 있는 특징이 있기 때문이다. 대표적인 탄소수 8~10개의 지방산에스테르유도체로서는 Glycerol carpylate/caprate와 Propylene glycol monocaprylate 등이 있으며, 이들의 두 약물에 대한 용해도는 시험예 1에서 보듯이 다른 오일들에 월등히 높은 용해성을 갖고 있음을 알 수 있다. 또한 도 1에 나타난 것처럼, 상기 복합제제의 내용액은 두타스테리드와 타다라필이 완전하게 용해되어 투명한 성상을 가지는 것을 확인할 수 있다.
시험예 1은 오일의 종류에 따른 두타스테리드와 타다라필의 용해도 비교 실험 결과이다. 시험예 1의 표 5에서 확인 가능하듯 상기 두타스테리드와 타다라필이 피마자유, 대두유, 폴리옥실 6 아프리코트 케넬유와 같은 오일에도 잘 녹지 않는 특성을 가지고 있다. 그러나 탄소수 8~10개의 지방산에스테르유도체는 기타 오일보다 두타스테리드의 경우 10배 이상, 타다라필은 4배 이상 뛰어난 용해성을 보였다.
상기 용해도 시험을 바탕으로 본 발명의 투명한 성상의 자가유화약물전달시스템의 복합제제에는 지방산에스테르유도체가 사용되어 두타스테리드 및 타다라필을 완전하게 용해시켜 난용성 약물의 용해도를 개선할 수 있었다. 이들 오일의 조성중의 비율은 95~70 중량비로 사용하는 것이 바람직하였고, 95 중량비 보다 많을 경우에는 자가유화를 형성하기 어렵고, 70% 이하일 경우에는 오일 이외의 다른 성분들에 의해 캡슐피막이 경화되어 캡슐의 붕해가 지연되는 현상을 나타낼 수 있다.
상기 자가유화약물전달시스템의 조성 중 계면활성제는 오일 성분을 수중에서 안정하게 유화시켜 에멀젼을 형성하는 역할을 한다. 오일 성분과 혼합하여 두타스테리드와 타다라필이 투명한 성상을 나타내고, 물과 만났을 때 나노에멀젼을 형성하는 계면활성제를 사용하며, 많은 계면활성제중에서도 두 약물에 대한 용해성이 높고, 탄소수 8~10개의 지방산에스테르유도체와 자가유화 시스템을 형성할 수 있는 것이 가장 바람직하다. 가능한 계면활성제로는 폴리소르베이트 계열인 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스터, 즉, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80과 폴리옥실글리세라이드계열인 PEG 6 glyceryl carpylate/caprate(Acconon CC-6TM), PEG 8 caprylic/capric glyceride(LabrasolTM)가 바람직하고, 선행특허(대한민국 공개특허 제10-2016-0023962호)에 명시된 계면활성제인 폴리옥실스테아레이트, 폴리옥실 피마자유, 폴록사머 등의 계면활성제는 두타스테리드 및 타다라필에 대한 용해도가 낮아 투명한 형태의 캡슐을 형성하기 어렵기 때문에 본 발명과는 차이가 있고, 본 발명에서 사용하기 어렵다. 즉, 본 발명을 완성하기 위한 계면활성제는 폴리소르베이트 계열과 폴리옥실글리세라이드계열 중 하나 이상을 포함할 수 있으며, 오일과 이들 계면활성제의 비율은 95:5 ~ 70:30 이 바람직하다.
이와 관련하여 본 발명자들이 수행한 상 평형 연구에 따르면, 예를 들어, 상기 계면활성제로서 오일 성분인 프로필렌글리콜모노카프릴레이트와 상기 계면활성제의 혼합물은 서로 잘 혼화되어 수중에서 안정하고 넓은 범위에서 에멀젼을 형성하였다.
계면활성제의 비율이 5% 이하가 되면 두타스테리드와 타다라필의 용해도가 낮아지기 때문에 일반적으로 복용이 가능한 크기로의 캡슐제형의 제조가 불가능하다. 또한 계면활성제의 비율이 30% 이상이 되면 계면활성제의 영향으로 인하여 캡슐피막이 단단해지는 경화 현상이 발생하여 약품의 안정성등의 품질에 영향을 미치게 된다.
또한, 캡슐내에 두 약물의 용해를 향상시키기 위하여 폴리에틸렌글리콜 등의 용해보조제를 추가로 사용할 수 있고, 또한, 본 발명의 조성에는 본 발명의 목적을 저해하지 않는 범위 내에서 경구투여용으로 약제학적으로 허용되는 첨가제, 예를 들면, 항산화제, 바람직하게는 부틸히드록시톨루엔을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 두타스테리드와 타다라필을 탄소수 8~10개의 지방산에스테르유도체와 폴리소르베이트 계열 혹은 폴리옥시글리세라이드 계열의 계면활성제를 일정비율로 혼합하고 여기에 두타스테리드 및 타다라필을 용해시키는 단계를 포함하는, 자가유화약물전달시스템의 조성물의 제조방법을 제공한다. 상기 제조 방법은 두타스테리드와 타다라필 및 지방산에스테르유도체와 계면활성제를 혼합하여 투명한 액상으로 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 두타스테리드와 타다라필 및 오일성분과 계면활성제의 자가유화약물전달시스템의 복합제제가 충전된 경구용 캡슐 제형을 제공한다. 상기 조성물은 일반적으로 캡슐기제로 사용되는 젤라틴, 숙신산젤라틴 및 가소제(글리세린, 소르비톨) 등의 캡슐기제를 사용하여 통상적 로타리식 자동 충전기를 이용하여 연질캡슐 제형으로 제조할 수 있다.
또한, 상기 자가유화약물전달시스템의 복합제제를 액상 충진용 경질 캡슐 제조기에서 경질캡슐에 충전하여 캡슐을 제조할 수 있다. 경질 캡슐에 사용되는 기제로서는 젤라틴/히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 가소제(글리세린, 시트르산, 솔비톨액, 글리신) 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 실시예에 따른 경구용 캡슐 제형은 두타스테리드와 타다라필의 용해도를 개선하여 주성분이 투명하게 녹아있는 자가유화약물전달시스템의 복합제제를 포함하고 있으며 연질캡슐 형태의 아보다트와 정제 형태의 타다라필보다 용출률이 향상된 복합제제를 제조할 수 있다. 도 2를 참고하면 자가유화약물전달시스템의 복합제제가 비교예보다 빠른 용출률을 보이는 것을 확인할 수 있다.
이하, 하기에서 실시예 및 비교예를 참고하며 본 발명의 실시예에 따른 복합제제에 대해 구체적으로 설명하기로 한다. 그러나, 이것이 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예 1~8
교반기가 달린 5L 제조 용기에 표 1에 명시된 양의 오일을 넣고 교반하면서 두타스테리드 0.5g을 천천히 투여하여 완전히 용해시킨 후, 타다라필 5g을 추가하여 완전히 용해시켰다. 여기에 부틸히드록시톨루엔 0.1g을 넣고 교반하여 투명한 성상의 자가유화약물전달시스템의 복합제제를 제조하였다. 별도로 연질캡슐 피막 제조를 위하여 하기 표 2와 같은 조성으로 일반 젤라틴 및 가소제 등을 이용하여 젤라틴 피막을 제조하였다. 상기 제조된 가용화 조성물을 연질캡슐에 충전하여 연질캡슐 제형을 제조하였다.
성분명 중량 %
숙신산젤라틴 71.17
농글리세린 20.16
디소르비톨액 8.67
계 100%
분류 성분 실시예
1		 실시예
2		 실시예
3		 실시예
4		 실시예
5		 실시예
6		 실시예
7		 실시예
8
주성분
 두타스테리드 0.5g 0.5g 0.5g 0.5g 0.5g 0.5g 0.5g 0.5g
타다라필 5g 5g 5g 5g 5g 5g 5g 5g
오일 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트 960g 1080g 1080g 1080g 1080g 1080g 1080g 1178g
계면활성제

 폴리소르베이트 60 360g 120g 120g
폴리소르베이트 80 240g 120g
PEG 8
caprylic/capric glyceride		 360g 240g 360g 120g 120g 62g
항산화제 부틸히드록시톨루엔 0.13g 0.14g 0.14g 0.13g 0.14g 0.12g 0.13g 0.12g
실시예 9~16
교반기가 달린 5L 제조 용기에 표 4에 명시된 양의 오일 및 계면활성제를 넣고 교반하면서 두타스테리드 0.5g을 천천히 투여하여 완전히 용해시킨 후, 타다라필 5g을 추가하여 완전히 용해시켰다. 여기에 부틸히드록시톨루엔 0.1g을 넣고 교반하여, 투명한 성상의 자가유화약물전달시스템의 복합제제를 제조하였다. 별도로 연질캡슐 피막 제조를 위하여 표 1과 같은 조성으로 일반 젤라틴 및 가소제 등을 이용하여 젤라틴 피막을 제조하였다. 상기 제조된 가용화 조성물을 연질캡슐에 충전하여 연질캡슐 제형을 제조하였다
분류 성분 실시예9 실시예10 실시예11 실시예12 실시예13 실시예14 실시예15 실시예16
주성분
 두타스테리드 0.5g 0.5g 0.5g 0.5g 0.5g 0.5g 0.5g 0.5g
타다라필 5g 5g 5g 5g 5g 5g 5g 5g
오일 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트 850g 960g 960g 1000g 1000g 1080g 1080g 1190g
계면활성제

 폴리소르베이트 60 360g 240g 360g
폴리소르베이트 80 240g 120g
PEG 8
caprylic/capric glyceride		 360g 120g 240g 60g
항산화제 부틸히드록시톨루엔 0.12g 0.13g 0.13g 0.12g 0.14g 0.12g 0.13g 0.12g
비교예 1
두타스테리드 0.5mg에 해당하는 현재 시판 중인 아보다트 (AVODART®) 0.5mg 연질캡슐을 사용하였다.
비교예 2
타다라필 5mg에 해당하는 현재 시판 중인 씨알리스 (CIALIS®) 5mg 정을 사용하였다.
비교예 3
교반기가 달린 5L 제조 용기에 표 4에 명시된 양의 오일을 넣고 교반하면서 두타스테리드 0.5g을 천천히 투여하여 완전히 용해시킨 후, 타다라필 5g을 추가하여 완전히 용해시켰다. 상기 조성물을 경질캡슐에 충전하여 경구용 경질캡슐 제형을 제조하였다.
분류 성분 비교예3
주성분 두타스테리드 0.5g
타다라필 5g
오일 글리세릴 모노올레이트 156g
계면활성제 kolliphor RH 40 4.95g
Poloxamer 124 3.3g
시험예 1 - 용해도 시험
두타스테리드와 타다라필의 오일에서의 용해성을 측정하기 위해 대두유, 피마자유, 폴리옥실 6 아프리코트 케넬유, 프로필렌글리콜 모노라우레이트, 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트, 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트에 대한 용해도를 측정하였다. 10mL 바이알에 마그네틱 바를 넣고 3mL 분량의 오일을 넣은 후 상온에서 교반하면서 약 100mg의 주성분을 넣고 500 rpm 이상으로 교반하였다. 24시간 교반한 후 원심분리기로 분리하여 상등액만 취하여 오일상에 용해된 주성분의 양을 액체크로마토그래프를 이용하여 정량하였다.
용매에 따른 두타스테리드 및 타다라필의 용해도
용매 두타스테리드
용해도 (mg/mL)		 타다라필
용해도 (mg/mL)
대두유 0.00 0.24
피마자유 1.50 1.03
폴리옥실 6 아프리코트 케넬유 2.55 1.12
프로필렌글리콜 모노카프릴레이트 26.27 4.61
글리세릴 카프릴레이트/카프레이트 14.34 4.13
시험결과 얻어진 각 오일 당 용해도는 표 5에 나타난 것처럼 지방산에스테르유도체인 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트와 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트에서 다른 오일에 비해 두타스테리드는 10배 이상, 타다라필은 4배 이상 높은 용해도를 보였다.
계면활성제간 두타스테리드 및 타다라필의 용해도
계면활성제 두타스테리드 용해도(mg/ml) 타다라필 용해도(mg/ml)
PEG 35 피마자유 1.99 8.1
폴리소르베이트 60 1.77 10.74
폴리소르베이트 80 1.36 9.65
PEG 6
glyceryl carpylate/caprate		 3.55 9.13
PEG 8
caprylic/capric glyceride		 3.86 8.81
플록사머 124 1.12 6.23
디에틸렌글리콜 모노에틸에테르 0 0
시험결과 계면활성제간 용해도는 표 6에 나타난 것처럼 폴리옥실글리세라이드계열인 PEG 6 glyceryl carpylate/caprate, PEG 8 caprylic/capric glyceride에서 두타스테리드 및 타다라필에 대한 높은 용해도를 보였다.
시험예 2 - 용출 시험
상기 실시예 15, 비교예 1의 시판제제인 아보다트(AVODART®) 0.5mg 연질캡슐, 비교예 2의 시판제제인 씨알리스(CIALIS®) 5mg 정 및 비교예 3의 용출 평가를 실시하였다. 대한약전 10개정의 용출시험법 2법에 따라 진행하였으며 용출액은 1% 라우릴황산나트륨 수용액을 사용하였고 회전속도를 50rpm으로 하였다.
도 2에서 보듯이, 본 발명의 실시예의 경구용 연질캡슐 제형은 난용성 약물의 용해도가 개선되어 비교예의 아보다트, 시알리스, 비교예 3보다 빠른 용출률을 보이는 것을 확인할 수 있었다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 (I)의 두타스테리드,
    화학식 (II)의 타다라필,
    계면활성제, 및
    탄소수 8-10개의 지방산에스테르유도체를 포함하는 복합제제로서,
    상기 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스터 및 폴리옥실글리세라이드 중 어느 하나 이상으로 선택되고,
    상기 지방산에스테르유도체는 상기 두타스테리드 및 상기 타다라필을 용해시키며, 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트 또는 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트에서 선택되며,
    상기 지방산에스테르유도체와 계면활성제의 중량 비율이 95:5 ~ 70:30의 비율로 혼합되는 것인 경구용 캡슐 제형 복합제제.
    <화학식(I)>
    Figure 112019014515011-pat00013

    <화학식(II)>
    Figure 112019014515011-pat00014
  2. 제1항에 있어서, 상기 경구용 캡슐 제형 복합제제는 캡슐 당 0.5mg의 두타스테리드 및 5mg의 타다라필을 포함하는 것인 경구용 캡슐 제형 복합제제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 경구용 캡슐 제형 복합제제는 복용 후 체내에서 자발적으로 에멀젼을 형성하는 것인 경구용 캡슐 제형 복합제제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 경구용 캡슐 제형 복합제제는 복합제제의 캡슐충진량이 400 ~ 1500mg인 것인 경구용 캡슐 제형 복합제제.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
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