JPH04243841A - 経口投与油性製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 【産業上の利用分野】本発明は経口投与油性製剤、さら
に詳しくは薬物、殊に難水溶性薬物の経口投与後の消化
管からの吸収性を高めた経口投与油性製剤に関する。 【０００２】 【従来の技術】難水溶性薬物の経口投与後における消化
管からの吸収では溶出が律速となることが知られている
。そこで、溶出速度に着目して吸収性を改善しようとす
る種々の製剤が提案されている。例えば、固体分散法に
より薬物微粒子を固形の賦形剤中にコロイド状に分散さ
せた固体分散固形製剤［西畑利明ら，ドラッグ・ディベ
ロップメント・アンド・インダストリアル・ファルマシ
ィ（Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖｅｌｏｐ．　Ｉｎｄｕｓ．　Ｐｈ
ａｒｍ．），１４巻，１１３７〜１１５４頁、１９８８
年参照］や懸濁状態で油中に固体薬物を粉砕分散させた
後、カプセル充填した製剤がある。また、混合粉砕法等
により粒子径を物理的に小さくした薬物を用いた顆粒剤
または錠剤がある。さらに、薬物の濡れ改善目的で界面
活性剤を添加し、造粒した顆粒剤や錠剤も提案されてい
る。 【０００３】 【発明が解決しようとする課題】前記したいずれの製剤
も薬物の溶出速度を高めること、即ち、水中での飽和溶
解度に速く到達させることを目的とするものである。し
かしながら、水中での溶解度が極めて低い（例えば、５
０μｇ／ｍｌ以下）薬物の場合、溶解速度を高めても消
化管中での再析出化が迅速に起こるので十分な吸収改善
は達成できない。かくして、本発明の目的は、このよう
な従来、吸収が不十分であった難水溶性薬物の吸収を改
善することにある。 【０００４】 【課題を解決するための手段】本発明者らは、種々の方
法を試みた結果、難水溶性の生理活性薬物を特定の溶解
剤に溶解させることによって、意外にも前記目的を達成
できることを見い出し、本発明を完成するに至った。即
ち、本発明は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エ
ステルに薬物を溶解させたことを特徴とする経口投与油
性製剤を提供するものである。 【０００５】本発明で用いる生理活性薬物は特に限定さ
れるものではないが、従来技術との比較においては、水
に極めて難溶性の薬物を用いた場合に、特に、顕著な効
果が奏される。難水溶性薬物の例としては、血栓溶解作
用剤（イタジグレル、Ｕ−５３，０５９（アップジョン
社商品番号））、抗悪性腫瘍剤（ブロピリミン、Ｕ−５
４，４６１Ｓ（アップジョン社商品番号））、メノガリ
ル（Ｕ−５２，０４７（アップジョン社商品番号））、
抗不安作用剤（３−（５−シクロプロピル−１，２，４
−オキサジアゾル−３−イル）−５−（１−メチルエチ
ル）−イミダゾ−１，５−α−キノザイアリン−４（５
Ｈ），Ｕ−７８，８７５（アップジョン社商品番号））
、消炎鎮痛剤（インドメタシン）、冠血管拡張剤（ニフ
ェジピン、ニトログリセリン）、ビタミン剤（ビタミン
Ｋ、ビタミンＡパルミテート、ｄｌ−α−トコフェロー
ル）等が挙げられる。本発明では、これらの薬剤の少な
くとも一種を用いる。 【０００６】前記薬剤の溶解剤として用いるポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステルは特に限定されるも
のではなく、非イオン性界面活性剤として公知のもので
よく、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレ
エート（以下、ポリソルベート８０（局方名）という）
、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポ
リオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、ポリオ
キシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエ
チレンソルビタンモノイソスレアレート、ポリオキシエ
チレンソルビタントリオレート等が挙げられる。 このうち、医薬品製剤のための賦形剤としての使用許可
の観点より、とりわけ、ポリソルベート８０、ポリオキ
シエチレンソルビタンモノステアレートおよびポリオキ
シエチレンソルビタンモノパルミテートが好ましい。 【０００７】該溶解剤の使用量は、選択した溶解剤の種
類、溶解すべき薬剤の種類、使用目的等に応じて適宜選
択することができ、いずれの場合も薬物を溶解するのに
十分な量とする。 【０００８】尚、グリセリン中鎖脂肪酸エステルのごと
き他の添加剤を添加することもでき、その量は投与後の
吸収に悪影響を及ぼさない範囲とする。 【０００９】次に、本発明の経口投与油性製剤の製法に
ついて述べる。前記溶解剤に前記薬剤を溶解させたもの
は液状であり、そのまま本発明の製剤としてもよく、あ
るいは、ソフトカプセルあるいはハードカプセルに充填
した剤形とすることもできる。製造に際しては、常法に
従い、例えば、アクアマイザーを用いて、所定量の薬物
とそれを溶解するに必要な量のポリオキシエチレンソル
ビタン脂肪酸エステルとを十分に混合して薬物を完全に
溶解せしめ、次いで、カプセル充填機を用い、ソフトカ
プセルまたはハードカプセルに充填する。製剤中の薬物
の量は薬物の種類、使用目的等に応じて適宜選択できる
。 【００１０】かくして得られる本発明の油性製剤は経口
投与により投与され、投与された製剤は消化管液と混合
された後、主としてミセルを形成し（溶解剤中薬物濃度
が極めて高いとエマルジョンを形成する）、長時間薬物
を析出させることなく溶解状態で小腸吸収部位に達し、
主としてミセルあるいはエマルジョンから薬物が直接吸
収される。このように本発明の製剤では、再析出が起こ
らないので、吸収性が改善されるものである。 【００１１】以下に実験データを示し、本発明製剤の良
好な吸収性について説明する。 実験１　　ミセルまたはエマルジョンの形成　　薬物溶
解製剤は日本薬局方崩壊試験第１液および第２液にはミ
セルで溶解し、あるいはエマルジョンで分散する。ミセ
ル溶液は含有薬物を水中で析出させないところに特徴を
有する。エマルジョンは溶解剤中の薬物濃度が著しく高
い場合に形成されうるが、薬物析出までには長時間を要
する。表１および表２に本発明の製剤は水中でミセルま
たはエマルジョンを形成することを示すデータを掲げる
。表１には溶解剤（３種のポリオキシエチレンソルビタ
ン脂肪酸エステル）に薬物（イタジグレル、Ｕ−７８，
８７５、ブロピリミン）（０．１〜１５ｍｇ／ｍｌ）を
０．５、１または５％で溶解した溶液を水中に分散させ
たときに形成されるミセルの大きさを示す。尚、ミセル
の大きさは、光子相関法により測定したものである。 【００１２】 【表１】 【００１３】表２には、ポリソルベート８０中の薬物濃
度と、水と混合した場合のミセルあるいはエマルジョン
の形成との関係を示す。前記したごとく、薬物濃度を高
くした場合にエマルジョンとなることが示される。 【表２】 【００１４】実験２　　吸収特性および消化管粘膜への
影響 　　ｉｎ　ｓｉｔｕラット小腸ループ法［西畑利明ら，
ファルマシューティカル・リサーチ（Ｐｈａｒｍ．Ｒｅ
ｓ．），３巻，３４５〜３５１頁，１９８６年参照］に
従って吸収特性および消化管粘膜への影響を調べた。 ａ．吸収特性 　　難水溶性薬物としてＵ−７８，８７５を用い、ｉｎ
　ｓｉｔｕラット小腸ループ法により吸収半減期を測定
した。表３に結果を示す。 【００１５】 【表３】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　表　　３　　　　　　　　Ｕ−７８，８７５
のｉｎ　ｓｉｔｕラット小腸ループからの吸収半減期　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　投与液中
薬物量　　投与液の組成　　　　　　　　　　投与液の
状態　　　　吸収半減期　　　　（μｇ／ｍｌ）　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（分）　　　
　　　　　　　６．２５　　　　　生理食塩水　　　　
　　　　　　　　　　　溶液　　　　　　　７．９２±
０．６８　　　　　　６．２５　　　　１％ポリソルベ
ート８０　　　　溶液　　　　　　　７．４０±０．７
５　　　　　　　　　　　　　　　　　　生理食塩水溶
液　　２００　　　　　　　　　　生理食塩水　　　　
　　　　　　　　　　懸濁液　　　　　　９２．６±２
３．８　　２００　　　　　　　　　１％ポリソルベー
ト８０　　　　溶液　　　　　　　８．９８±０．９２
　　　　　　　　　　　　　　　　　　生理食塩水溶液
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　 【００１６】表３に示したように、難水溶性薬物Ｕ−７
８，８７５を生理食塩水中の飽和溶解度以下で投与した
場合（６．２５μｇ／ｍｌ）、投与液中への１％ポリソ
ルベート８０添加の有無は投与液の状態や吸収半減期に
影響を与えない。しかしながら、投与液中２００μｇ／
ｍｌの薬物含量では、生理食塩水のみでは薬物を完全に
溶解できずに懸濁液状態であるが、ポリソルベート８０
を１％添加した生理食塩水では薬剤が完全に溶解してい
る。これらの溶液を投与した場合、１％溶解剤を含有し
た処方の溶液投与ではＵ−７８，８７５の吸収速度は、
濃度２００μｇ／ｍｌと６．２５μｇ／ｍｌの場合とで
ほとんど差異はないが、溶解剤を含まない濃度２００μ
ｇ／ｍｌの懸濁液投与の場合、吸収速度が他の場合と比
較して１０倍以上遅延した。従って、溶解剤の効果は薬
物の溶解度を増大することにより吸収を高めることが示
される。尚、１％ポリソルベート８０を含有する生理食
塩水溶液中では薬物はほとんどポリソルベート８０のミ
セル中に存在する。 【００１７】ｂ．消化管粘膜に対する影響　　溶解剤の
消化管粘膜に対する影響は、ｉｎ　ｓｉｔｕラット小腸
ループ法を用いて調べた。ループ内に試験液投与後３時
間目に組織を取り出し、光学顕微鏡下で観察した［西畑
利明ら，ライフ・サイエンシズ（Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ．）
，３３巻，１０２５〜１０３２頁，１９８３年参照］。 その結果を表４に示す。また、ラットに１日１回２週間
連続経口投与し、最終投与後６時間目に各消化管組織を
採集し、光学顕微鏡下で観察した。その結果を表５に示
す。 【００１８】 【表４】 【００１９】 【表５】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　表　　５　　ポリソルベート８０をラッ
トに２週間連続経口投与（１ｇ／ラット）後の消化管粘
膜組織の変化（組織は最終投与後６時間目に摘出）　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　生理食塩水
　　　　　　ポリソルベート８０　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　胃　　　　　　　　　　　
　変化なし　　　　　　　　　　変化なし　　　　　　
　　　　　　十二指腸　　　　　　　　〃　　　　　　
　　　　　　　　　　　　〃　　　　　　　　　　　　
空腸　　　　　　　　　　　　〃　　　　　　　　　　
　　　　　　　　〃　　　　　　　　　　　　回腸　　
　　　　　　　　　　〃　　　　　　　　　　　　　　
　　　　〃　　　　　　　　　　　　結腸　　　　　　
　　　　　　〃　　　　　　　　　　　　　　　　　　
〃　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 【００２０】表４および表５に示すごとく、ポリソルベ
ート８０投与で消化管は全く影響を受けていないことが
判明した。 【００２１】 【実施例】以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく
説明する。 実施例１ 　　常法により、イタジグレル２５ｇをポリソルベート
８０　　２２０ｇに溶解させ、溶解液２２５ｍｇずつを
支持体としてのハードカプセルまたはソフトカプセルに
充填して本発明の製剤を各々１０００個作成した。 【００２２】実施例２ 　　常法により、Ｕ−７８，８７５　　１０ｇをポリソ
ルベート８０　　１０００ｇに溶解させ、溶解液１０１
０ｍｇずつを支持体としてのハードカプセルまたはソフ
トカプセルに充填して本発明の製剤を各々１０００個作
成した。 【００２３】実施例３ 　　常法により、ブロピリミン１０ｇをポリソルベート
８０　　１０００ｇに溶解させ、溶解液１０１０ｍｇず
つを支持体としてのハードカプセルまたはソフトカプセ
ルに充填して本発明の製剤を各々１０００個作成した。 【００２４】実施例４ 　　常法により、イタジグレル２５ｇをポリソルベート
８０　　２００ｇおよびミグレオール２００ｇに溶解さ
せ、溶解液４２５ｍｇずつを支持体としてのハードカプ
セルまたはソフトカプセルに充填して本発明の製剤を各
々１０００個作成した。 【００２５】次に、実施例１および実施例４で得られた
本発明の製剤につき、薬物吸収特性を調べた。体重９〜
１１Ｋｇの雄ビーグル犬を１６時間絶食後、カプセル充
填した実施例１の製剤（ソフトカプセル剤）２２５ｍｇ
または実施例４の製剤（ハードカプセル剤）４２５ｍｇ
を経口投与した後、直ちに水約５０ｍｌを経口投与した
。経口投与前と投与後経時的に前脚静脈より採血し、血
漿を分離後、血漿中イタジグレルを高速液体クロマトグ
ラフィー法（定量限界１０ｎｇ／ｍｌ）で定量した。 また、経口投与後のイタジグレルの生物学的利用率を血
漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）法［山岡清外ら，ジ
ャーナル・オブ・ファルマコカイネティックス・アンド
・バイオファルマシューティックス（Ｊ．　Ｐｆａｒｍ
ａｃｏｋｉｎ．　Ｂｉｏｐｈａｒｍ．），６巻，５４７
〜５５８頁，１９７８年参照］で算出するため、比較と
してＰＥＧ２００に溶解したイタジグレルを静脈内投与
した時の血漿中イタジグレル濃度時間曲線を求めた。 【００２６】尚、懸濁液剤を添加することにより薬物の
濡れを改善した錠剤（従来技術相当）、およびイタジグ
レルを１％ＣＭＣＮａ処方した懸濁液剤についても同様
に測定を行った。結果を表６および添付の図１に示す。 表６には後記式に従って計算した生物学的利用率を、図
１には高速液体クロマトグラフィー法により測定した薬
物の血漿中濃度の経時変化を示す。 【００２７】 【表６】 【００２８】図１より、経口投与後において本発明の製
剤（実施例１および実施例４）はイタジグレルの速やか
な吸収を示すことが分かる。それに対し、１％ＣＭＣＮ
ａ懸濁液剤投与では測定感度１０ｎｇ／ｍｌ以上の濃度
は認められない。また、従来の改良型錠剤の投与後では
血漿中イタジグレル濃度は測定できたものの、その濃度
は本発明の製剤と比べて、著しく低いものである。また
、表６より、本発明の製剤は約９０％の生物学的利用率
を示し、他の製剤よりも高い生物学的利用率を有するこ
とが分かる。 【００２９】次に、実施例１で得られた本発明製剤につ
き、経口投与後のイタジグレルの生物学的利用率に対す
る食餌の影響を検討した。２５０ｇの固形飼料を与えた
後（１０分以内に完全に摂食することを確認した）、３
０分目にカプセル充填した実施例１（ソフトカプセル剤
）２５ｍｇを経口投与した後、直ちに水約５０ｍｌを経
口投与した。経口投与前と投与後経時的に前脚静脈より
採血し、血漿分離後、血漿中イタジグレルを高速液体ク
ロマトグラフィー法で定量した。生物学的利用率は前記
と同様の方法で求めた。結果を表７に示す。生物学的利
用率には絶食時および食後に差は認められず、本発明製
剤は経口投与後の薬物の吸収に関して食餌の影響を受け
ないことが認められた。 【００３０】 【表７】 【００３１】 【発明の効果】本発明により、難水溶性薬物について吸
収特性に優れた製剤が提供される。 （ａ）可溶化のための溶剤としてはポリエチレングリコ
ールやプロピレングリコール等があり、難水溶性薬物を
溶解することができる。しかしながら、これらの溶剤は
、水と混合することにより溶剤に溶解している薬物を再
析出させるため、経口投与時に消化管で薬物の析出を起
こし、十分な吸収改善は達成できない。この点、本発明
製剤は水との混合時にも薬物の析出を起こすことがなく
、これにより吸収特性が向上されるものである。 （ｂ）また、一般に、難水溶性薬物は経口投与後食餌の
影響を受けることが知られている。特に、食後投与では
活発な胆汁分泌により難水溶性薬物の可溶化が起こり吸
収が増大する。この結果、従来の難水溶性薬剤含有製剤
では適用時の投与方法については十分な注意を必要とす
る。この点、本発明の製剤は食餌の有無の影響を受けず
高い吸収を示すのでかかる注意は要しない。

【図面の簡単な説明】

【図１】　　図１はビーグル犬にイタジグレルを投与（
２５ｍｇ／犬）した後における血漿内イタジグレル濃度
の経時変化を示すグラフである。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸
   エステルに薬物を溶解させたことを特徴とする経口投与
   油性製剤。