PL199591B1 - Kompozycja w postaci kapsułki, zawierająca cyklosporynę, zastosowanie kompozycji zawierajacej cyklosporynę oraz sposób otrzymywania takiej kompozycji - Google Patents
Kompozycja w postaci kapsułki, zawierająca cyklosporynę, zastosowanie kompozycji zawierajacej cyklosporynę oraz sposób otrzymywania takiej kompozycjiInfo
- Publication number
- PL199591B1 PL199591B1 PL351593A PL35159300A PL199591B1 PL 199591 B1 PL199591 B1 PL 199591B1 PL 351593 A PL351593 A PL 351593A PL 35159300 A PL35159300 A PL 35159300A PL 199591 B1 PL199591 B1 PL 199591B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- composition
- cyclosporin
- weight
- composition according
- fatty acid
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 136
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 title claims abstract description 48
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 title claims abstract description 48
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 title claims abstract description 46
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 title claims abstract description 39
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 title claims description 43
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- -1 fatty acid ester Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 29
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 29
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 29
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims abstract description 14
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims abstract description 13
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 31
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 16
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 7
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 claims description 5
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 3
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 11
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 7
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 7
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 7
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 3
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 3
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000640882 Condea Species 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 2
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical group 0.000 description 2
- 238000010587 phase diagram Methods 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-30-propyl-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,1 Chemical compound CCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVYMWJFNQQOJBU-UHFFFAOYSA-N 1-octanoyloxypropan-2-yl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCC OVYMWJFNQQOJBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OURWLMNRUGYRSC-UHFFFAOYSA-N 12-(1-hydroxypropan-2-yloxy)octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCC(OC(C)CO)CCCCCCCCCCC(O)=O OURWLMNRUGYRSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxypropyl stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WITKSCOBOCOGSC-UHFFFAOYSA-N 2-dodecanoyloxypropyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCCCCC WITKSCOBOCOGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- JZSMZIOJUHECHW-GTJZZHROSA-N 2-hydroxypropyl (z,12r)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(C)O JZSMZIOJUHECHW-GTJZZHROSA-N 0.000 description 1
- BJRXGOFKVBOFCO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O BJRXGOFKVBOFCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N NVa2 cyclosporine Natural products CCCC1NC(=O)C(C(O)C(C)CC=CC)N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002534 Polyethylene Glycol 1450 Polymers 0.000 description 1
- 229920002562 Polyethylene Glycol 3350 Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N Trioleoylglycerol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-4-hydroxy-3-octadecanoyloxyoxolan-2-yl]-2-octadecanoyloxyethyl] octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N captan Chemical compound C1C=CCC2C(=O)N(SC(Cl)(Cl)Cl)C(=O)C21 LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001246 colloidal dispersion Methods 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 108010019249 cyclosporin G Proteins 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- FMMOOAYVCKXGMF-MURFETPASA-N ethyl linoleate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC FMMOOAYVCKXGMF-MURFETPASA-N 0.000 description 1
- 229940031016 ethyl linoleate Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- FMMOOAYVCKXGMF-UHFFFAOYSA-N linoleic acid ethyl ester Natural products CCCCCC=CCC=CCCCCCCCC(=O)OCC FMMOOAYVCKXGMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 125000001117 oleyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000001589 sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 235000011078 sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004129 sorbitan tristearate Drugs 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 125000002640 tocopherol group Chemical class 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N triolein Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N 0.000 description 1
- 229940117972 triolein Drugs 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 125000001020 α-tocopherol group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Wynalazek dotyczy kompozycji w postaci kapsu lki, zawieraj acej cyklosporyn e oraz polioksyety- lenowany sorbitanowy ester kwasu t luszczowego, produkt reakcji naturalnego lub uwodornionego oleju r acznikowego i tlenku etylenu, sorbitanowy ester kwasu t luszczowego oraz etanol. Wynalazek dotyczy równie z zastosowania wskazanej kompozycji do wytwarzaniu leku oraz sposobu wytwarzania takiej kompozycji. PL PL PL PL
Description
sowania kompozycji zawierającej cyklosporynę oraz sposobu otrzymywania takiej kompozycji. Kompozycja według wynalazku zasadniczo nie zawiera oleju.
Rozważając ogólne podawanie cyklosporyn, a w szczególności kompozycje galenowe je zawierające, związki te sprawiają bardzo szczególne trudności, zwłaszcza problemy związane z trwałością, biodostępnością leku oraz zróżnicowania odpowiedzi na dawkę u różnych pacjentów jak i u danego pacjenta. Niniejszy wynalazek umożliwia wytwarzanie szczególnie wygodnej postaci, a mianowicie kapsułek.
W dokumencie WO98/40094 ujawnione są kompozycje zawierające albo
- produkt reakcji naturalnego lub uwodornionego oleju rą cznikowego i tlenku etylenu (Cremophor), oraz
- polioksyetylenowany sorbitanowy ester kwasu tłuszczowego (Tween) albo
- produkt reakcji naturalnego lub uwodornionego oleju rą cznikowego i tlenku etylenu (Cremophor), oraz
- sorbitanowy ester kwasu tł uszczowego (Span).
W treści przeciwstawionego dokumentu nie został a ujawniona ż adna wskazówka, sugerują ca łączenie składników przedstawionych powyżej kompozycji.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja w postaci kapsułki, zawierająca cyklosporynę.
Istotą wynalazku jest to, że kompozycja zawiera polioksyetylenowany sorbitanowy ester kwasu tłuszczowego, produkt reakcji naturalnego lub uwodornionego oleju rącznikowego i tlenku etylenu, sorbitanowy ester kwasu tłuszczowego oraz etanol.
Korzystnie, kompozycja zawiera cyklosporynę w ilości od 1 do 20% wagowych podstawowego składu kompozycji.
Korzystnie, kompozycja zawiera etanol w ilości od 1 do 20% wagowych podstawowego składu kompozycji.
Korzystnie, cyklosporyną jest cyklosporyna A.
Korzystnie, kompozycja zawiera hydrofilowy składnik towarzyszący.
Korzystnie, kapsułka jest twardą kapsułką żelatynową.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja w postaci kapsułki zawierająca cyklosporynę, zawierająca:
(a) hydrofilowy związek powierzchniowo-czynny, (b) składnik lipofilowy, (c) lipofilowy związek powierzchniowo-czynny oraz (d) etanol.
Istotą wynalazku jest to, że kompozycja zawiera polioksyetylenowany sorbitanowy ester kwasu tłuszczowego, produkt reakcji naturalnego lub uwodornionego oleju rącznikowego i tlenku etylenu oraz sorbitanowy ester kwasu tłuszczowego.
Korzystnie, kompozycja zawiera cyklosporynę w ilości od 1 do 20% wagowych podstawowego składu kompozycji.
Korzystnie, kompozycja zawiera składnik lipofilowy w ilości od 5 do 35% wagowych podstawowego składu kompozycji.
Korzystnie, kompozycja zawiera hydrofilowy związek powierzchniowo-czynny w ilości od 25 do 70% wagowych podstawowego składu kompozycji.
Korzystnie, kompozycja zawiera lipofilowy związek powierzchniowo-czynny w ilości od 5 do 35% wagowych podstawowego składu kompozycji.
Korzystnie, kompozycja zawiera etanol w ilości od 1 do 20% wagowych podstawowego składu kompozycji.
Korzystnie, cyklosporyną jest cyklosporyna A.
Korzystnie, kompozycja zawiera hydrofilowy składnik towarzyszący.
Korzystnie, kapsułka jest twardą kapsułką żelatynową.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie kompozycji według wynalazku do wytwarzaniu leku do leczenia stanu autoagresyjnego lub zapalnego oraz do zapobiegania takim stanom,
PL 199 591 B1 albo do leczenia odrzucenia przeszczepu i zapobiegania temu odrzuceniu, albo do leczenia oporności wielolekowej.
Dodatkowo, przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kompozycji powyżej charakteryzujący się tym, że homogenizuje się mieszaninę cyklosporyny, etanolu i innych składników, a następnie uzyskaną mieszaniną napełnia się kapsułki.
Polioksyetylenowany sorbitanowy ester kwasu tłuszczowego, może stanowić np. monooleinian polioksyetyleno (20) sorbitanu, dostępny pod handlową nazwą Tween®80; produkt reakcji naturalnego lub uwodornionego oleju rącznikowego i tlenku etylenu, może stanowić np. pochodna poli(glikolu etylenowego) i oleju rącznikowego, dostępna pod handlową nazwą Cremophor®RH40; sorbitanowy ester kwasu tłuszczowego, może stanowić np. Span®80 (monooleinian sorbitanu).
Specjalista w dziedzinie dostrzeże, że niniejszy wynalazek rozciąga się warianty. Na przykład kompozycje według wynalazku mogą zawierać niższe alkanole, np. glikol propylenowy i glikol polietylenowy.
Specjalista w dziedzinie będzie również zdawał sobie sprawę, że ten sam składnik może służyć zarówno jako składnik lipofilowy, jak i jako lipofilowy związek powierzchniowo-czynny.
W razie potrzeby kompozycję wedł ug wynalazku moż na preparować tak, ż e pod dział aniem wody wytwarza ona szczególnie trwałą emulsję, np. mikroemulsję, albo emulsję, np. mikroemulsję.
Kompozycje według wynalazku mogą wykazywać szczególnie korzystną charakterystykę biodostępności oraz zmniejszoną zmienność parametrów biodostępności pomiędzy pacjentami oraz u danego pacjenta. Korzystnie kompozycja ma postać emulsji, np. prekoncentratu mikroemulsji, tworzącego emulsje typu o/w (olej w wodzie), np. mikroemulsję. Emulsja, np. prekoncentrat mikroemulsji jest określona w niniejszym opisie jako kompozycja, która po doustnym podaniu samorzutnie tworzy w wodzie albo w sokach żołądkowych emulsję, np. mikroemulsję, o rozcieńczeniu od 1 : 1 do 1 : 100, np. 1 : 10.
Mikroemulsja jest termodynamicznie trwała i zawiera rozproszone cząstki o średnich rozmiarach poniżej około 200 nm. Mikroemulsję zwykle zawierają krople lub cząstki o średnicach niniejszych niż około 150 nm, najczęściej mniejszych niż 100 nm, na ogół większych niż 10 nm i są trwałe przez okres powyżej 24 godzin. „Mikroemulsja” może nie być nieprzezroczysta lub zasadniczo nieprzezroczysta, a alternatywnie może stanowić półprzeźroczystą dyspersję koloidalną, która tworzy się samorzutnie lub zasadniczo samorzutnie wówczas, gdy doprowadza się do zetknięcia jej składniki. Dalszą charakterystykę można znaleźć w brytyjskim zgłoszeniu patentowym nr 2 222 770, na który niniejszym powołujemy się.
Względne proporcje cyklosporyny, składnika lipofilowego, hydrofilowego związku powierzchniowo-czynnego, lipofilowego związku powierzchniowo-czynnego oraz etanolu w kompozycji według wynalazku są takie, że po rozcieńczeniu wodą w proporcji wynoszącej 1 część wagową podstawowego składu kompozycji wymienionej kompozycji w 1-100, np. od 10 do 100 częściach wagowych wody, samorzutnie powstaje mikroemulsja typu olej w wodzie, zawierająca cząstki o średnich rozmiarach poniżej 200 nm.
W podstawowym składzie cyklosporyna może występować w ilości wynoszącej do około 20% wagowych kompozycji według wynalazku. Korzystnie cyklosporyna występuje w ilości od 1 do 15% wagowych kompozycji według wynalazku, np. od około 2 do około 10%.
W kolejnym alternatywnym wariancie skł adnik lipofilowy moż e stanowić od 5 do 35% wagowych podstawowego składu kompozycji, np. od 10 do 30%; korzystnie od 15 do 25% wagowych, a bardziej korzystnie około 20% lub 30% wagowych.
W kompozycji według wynalazku, w kolejnym alternatywnym wariancie stosunek zawartości wagowej składnika lipofilowego do zawartości cyklosporyny korzystnie wynosi 1 - 30 : 1, a korzystniej 2 - 30 : 1.
W dalszym alternatywnym wariancie, hydrofilowy zwią zek powierzchniowo-czynny moż e stanowić od 25 do 70% wagowych podstawowego składu kompozycji; korzystnie od 30 do 65% wagowych, korzystniej od 40 do 60% wagowych, a najkorzystniej około 50% wagowych.
W kompozycji wedł ug wynalazku, w dalszym alternatywnym wariancie, stosunek zawartoś ci wagowej hydrofilowego związku powierzchniowo-czynnego do zawartości cyklosporyny korzystnie wynosi 1 - 60 : 1, a korzystniej 2 - 60 : 1.
W kolejnym alternatywnym wariancie, lipofilowy związek powierzchniowo-czynny może stanowić od 5 do 35% wagowych podstawowego składu kompozycji, np. od 5 do 30%; korzystnie od 5 do 20% wagowych, a korzystniej około 10% wagowych.
W kompozycji wedł ug wynalazku, w kolejnym alternatywnym wariancie, stosunek zawartoś ci wagowej lipofilowego związku powierzchniowo-czynnego do zawartości cyklosporyny korzystnie wynosi 1 - 30 : 1, a korzystniej 2 - 30 : 1.
PL 199 591 B1
W dalszym alternatywnym wariancie, etanol moż e stanowić od 1 do 20% wagowych podstawowego składu kompozycji, np. od 5 do 15%; korzystnie około 10% wagowych.
W kompozycji według wynalazku, w dalszym alternatywnym wariancie stosunek zawartości wagowej etanolu do zawartości cyklosporyny korzystnie wynosi od 10 : 1 do 1 : 10, a bardziej korzystnie od 5 : 1 do 1 : 5.
W kolejnym alternatywnym wariancie, niniejszy wynalazek dostarcza kapsuł k ę z podstawowym składem kompozycji obejmującym
- 20% wagowych cyklosporyny A,
- 35% wagowych składnika lipofilowego, np. Miglyol®812 lub Span®80,
- 70% wagowych hydrofilowego związku powierzchniowo czynnego, np. Cremophor®RH40 albo EL i Tween®80,
- 35% wagowych lipofilowego zwią zku powierzchniowo czynnego, np. Span®80,
- 20% wagowych etanolu.
Cyklosporynami, do których niniejszy wynalazek ma zastosowanie, są którekolwiek spośród cyklosporyn farmaceutycznie użytecznych, np. jako środki immunosupresyjne, środki przeciwpasożytnicze i środki odwracające oporność wielolekową, znane i opisane w dziedzinie, a zwłaszcza cyklosporyna A, cyklosporyna G, [O-(2-hydroksyetylo)-(D)Ser]8-cyklosporyna i [3'-dehydroksy-3'-keto-MeBmt]1-[Val]2-cyklosporyna. Korzystna jest cyklosporyna A.
Polioksyetylenowane sorbitanowe estry kwasów tłuszczowych mogą obejmować np. estry mono- i tri-laurylowe, palmitylowe, stearylowe i oleilowe, znanych rodzajów i dostępnych na rynku pod handlową nazwą Tween®, np. z ICI, Wielka Brytania, obejmując następujące produkty Tween®:
[monolaurynian polioksyetyleno(20)sorbitanu],
[monolaurynian polioksyetyleno(4)sorbitanu],
[monopalmitynian polioksyetyleno(20)sorbitanu],
[monostearynian polioksyetyleno(20)sorbitanu], 65 [tristearynian polioksyetyleno(20)sorbitanu],
[monooleinian poliksyetyleno(20)sorbitanu],
[monooleinian polioksyetyleno(5)sorbitanu],
[trioleinian polioksyetyleno(20)sorbitanu].
Szczególnie korzystnymi produktami z tej klasy są Tween®40 (wartość HLB, określająca równowagę hydrofilowo-lipofilową, od około 15 do około 16) oraz Tween®80 (liczba HLB około 15).
Odnośnie produktów reakcji naturalnego lub uwodornionego oleju rącznikowego i tlenku etylenu, naturalny lub uwodorniony olej rącznikowy może być poddany reakcji z tlenkiem etylenu w stosunku molowym od około 1 : 35 do około 1 : 60, z ewentualnym usuwaniem poli(glikolu etylenowego) z produktów. Rozmaite takie związki powierzchniowo-czynne są handlowo dostępne. Szczególnie odpowiednie są uwodornione oleje rącznikowe, dostępne pod handlową nazwą Cremophor®. Odpowiedni jest zwłaszcza Cremophor®RH 40, który wykazuje liczbę zmydlania od około 50 do około 60, liczbę kwasową poniżej około 1, zawartość wody (według Fischera) niższą od około 2%, wartość nD60 od około 1,453 do około 1,457 i wartość HLB od około 14 do około 16; oraz Cremophor®RH 60, który wykazuje liczbę zmydlania od około 40 do około 50, liczbę kwasową poniżej 1, liczbę jodową poniżej około 1, zawartość wody (według Fischera) od około 4,5 do około 5,5%, wartość nD60 od około 1,453 do około 1,457 i wartość HLB od około 15 do około 17. Szczególnie korzystnym produktem z tej klasy jest Cremophor®RH40. Odpowiednie są również pochodne poli(glikolu etylenowego) i oleju rącznikowego, takie jaka dostępna pod handlową nazwą Cremophor®EL, który wykazuje masę cząsteczkową (zmierzoną osmometrem parowym) około 1630, liczbę zmydlania od około 65 do około 70, liczbę kwasową około 2, liczbę jodową od około 28 do około 32 i wartość nD25 około 1,471.
Podobne lub identyczne produkty, które również można stosować, są dostępne pod handlowymi nazwami Nikkol® (np. Nikkol® HCO-40 i HCO-60), Mapeg® (np. Mapeg® CO-40h), Incrocas® (np. Incrocas® 40), Tagat® (np. polioksyetylenowane glicerolowe estry kwasów tłuszczowych, np. Tagat®RH 40; oraz Tagat® TO, trioleinian polioksyetylenowanego-glicerylu o liczbie HLB 11,3; korzystny jest Tagat® RH 40) oraz Simulsol OL-50 (olej rącznikowy-PEG-40, wykazujący liczbę zmydlania od około 55 do około 65, liczbę kwasową maksymalnie 2, liczbę jodową od 25 do 35, maksymalną zawartość wody 8% oraz wartość HLB około 13, dostępny z firmy Seppic). Te związki powierzchniowo-czynne są dokładniej scharakteryzowane w: Fiedler, „Lexikon der Hilsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete”, Edicio Cantor Verlag Aulendorf, Aulendorf, 4 wydanie poprawione i rozszerzone (1996), oraz „Handbook of Pharmaceutical Excipients”, 2 wydanie, ed. A. Wade i P.J. Weller
PL 199 591 B1 (1994), wspólna publikacja American Pharmaceutical Association, Waszyngton, USA, oraz The Pharmaceutical Press, Londyn, Wielka Brytania.
Polioksyetylenowany-sorbitanowy ester kwasu tłuszczowego oraz produkt reakcji naturalnego lub uwodornionego oleju rącznikowego i tlenku etylenu mogą stanowić np. 25 - 75% wagowych podstawowego składu kompozycji.
Korzystne sorbitanowe estry kwasów tłuszczowych obejmują sorbitanowe monoestry kwasów tłuszczowych C12-C18, albo sorbitanowe triestry kwasów tłuszczowych C12-C18, znane i dostępne na rynku pod znakiem towarowym Span® np. z firmy ICI. Szczególnie korzystnym produktem z tej klasy jest np. Span®20 (monolaurynian sorbitanu o wartości HLB około 8) albo Span®80 (monooleinian sorbitanu o wartości HLB około 4) (Fiedler, wskazane źródło, 2, strona 1430; Handbook of Pharmaceutical Excipients, wskazane źródło, strona 473).
Sorbitanowe estry kwasów tłuszczowych mogą stanowić np. 10 - 70% wagowych podstawowego składu. Przykładami poli(glikoli alkilenowych) są poli(glikole etylenowe), zwłaszcza poli(glikole etylenowe) o masie cząsteczkowej od około 500 do około 4000, np. od około 1000 do około 2000.
W kolejnym alternatywnym wariancie wynalazku w kompozycji występuje większa liczba alkanoli. Na przykład etanol można zastąpić lub częściowo zastąpić alkanolem, który może być hydrofilowy, np. wybrany spośród Transcutolu (o wzorze C2H5-[O-(CH2)2-OH), Glycofurolu (inna nazwa - eter alkoholu tetrahydrofurfurylowego i poli(glikolu etylenowego) oraz glikolu 1,2-propylenowy.
Pewne ilości ciekłych i/albo stałych poli(glikoli etylenowych) np. poli(glikolu etylenowego) (PEG) 3350 lub PEG 1450, znanych i dostępnych handlowo np. z firmy Union Carbide, USA, również mogą być dołączone do kompozycji według wynalazku.
Dokument GB 2 222 770 A ujawnia szeroki wybór lipofilowych składników, nadających się do stosowania w kompozycji według wynalazku. Typowymi przykładami składników lipofilowych są:
(i) triglicerydy średniołańcuchowych kwasów tłuszczowych, np. C6-C12, np. Miglyol® 812, i/albo (ii) mieszane mono-, di-, triglicerydy, np. C6-C20, np. C16-C18, np. Maisine®, i/albo (iii) transestryfikowane oksyetylenowane oleje roślinne, np. Labrafil®, i/albo (iv) monoestry glikolu propylenowego i kwasów tłuszczowych, np. C14-C18, np. hydroksystearynian glikolu propylenowego, izostearynian glikolu propylenowego, rycynooleinian glikolu propylenowego, stearynian glikolu propylenowego, i/albo (v) diestry glikolu propylenowego i kwasów tłuszczowych, np. C6-C20, np.
C8-C12, np. dikaprylan glikolu propylenowego, np. Miglyol® 840, albo dilaurynian glikolu propylenowego, i/albo (vi) estryfikowane związki kwasów tłuszczowych i alkoholi pierwszorzędowych, np. kwasów tłuszczowych C8-C20 i alkoholi C2-C3, np. linolenian etylu, i/albo (vii) mono- i/albo diglicerydy, np. mieszanina mono- i diglicerydów, np. z monoglicerydem kwasu tłuszczowego C18 jako jej głównym składnikiem, np. GMOrphic®-80 lub Tegin® O.
Korzystnymi składnikami lipofilowymi są triglicerydy średniołańcuchowych kwasów tłuszczowych, mieszane mono-, di-, triglicerydy, sorbitanowe estry kwasów tłuszczowych i transestryfikowane oksyetylowane oleje roślinne. W związku z tym, w jednym z wariantów niniejszy wynalazek dostarcza kompozycję według wynalazku, w której składnikiem lipofilowym jest trigliceryd średniołańcuchowego kwasu tłuszczowego albo sorbitanowy ester kwasu tłuszczowego.
W innym wariancie, lipofilowy skł adnik moż e zawierać trigliceryd ś rednioł a ńcuchowy i/albo mono- i digliceryd, albo ich mieszaninę.
Jako trigliceryd średniołańcuchowego kwasu tłuszczowego w lipofilowym składniku można stosować trigliceryd nasyconego kwasu tłuszczowego zawierającego od 6 do 12, np. od 8 do 10 atomów węgla. Odpowiednimi triglicerydami średniołańcuchowych kwasów tłuszczowych są triglicerydy znane i dostę pne na rynku pod handlowymi nazwami Acomed®, Myritol®, Captex®, Neobee®M 5 F, Miglyol®810, Miglyol®812, Miglyol®818, Mazol®, Sefsol®860, Sefsol®870; przy czym najkorzystniejszy jest Miglyol®812. Miglyol®812 stanowi frakcjonowany olej kokosowy, zawierający triglicerydy kwasu kaprylowego i kaprynowego, wykazujący masę cząsteczkową około 520. Zawartość kwasówtłuszczowych: C6 - maksymalnie około 3%, C8 od około 50 do około 65%, C10 od około 30 do około 45%, C12 - maksymalnie 5%; liczba kwasowa około 0,1; liczba zmydlania od około 330 do około 345; liczba jodowa - maksymalnie 1. Miglyol®812 jest dostępny z firmy Condea. Neobee® M 5 F stanowi frakcjonowany trigliceryd kwasu kaprylowego i kaprynowego, uzyskany z oleju kokosowego; wykazujący liczbę kwasową maksymalnie 0,2; liczbę zmydlania od około 335 do około 360; liczbę jodową -maksymalnie 0,5,
PL 199 591 B1 zawartość wody - maksymalnie 0,15%, wartość D20 0,930 - 0,960, wartość nD20 1,448 - 1,451 (dane wytwórcy). Neobee® M 5 F jest dostępny z firmy Stepan Europe.
Triglicerydy te opisał Fiedler, H.P., w cytowanym źródle, na którego treść niniejszym powołujemy się.
W dalszym alternatywnym wariancie, triglicerydy stanowią korzystnie co najmniej 5%, ale mniej od około 25% całkowitej masy składnika lipofilowego. Bardziej korzystnie występuje od około 7,5 do około 20% triglicerydów (np. od około 9 do około 12%).
Odpowiednimi mieszanymi mono-, di-, triglicerydami są triglicerydy znane i dostępne na rynku pod handlową nazwą Maisine® z firmy Gattefosse. Są one produktami transestryfikacji oleju kukurydzianego i glicerolu.
W kompozycji wedł ug wynalazku, w kolejnym alternatywnym wariancie, stosunek zawartoś ci wagowej składnika lipofilowego do zawartości cyklosporyny korzystnie wynosi 1 - 30 : 1, a bardziej korzystnie 2 - 30 : 1.
Należy zdawać sobie sprawę, że składniki te mogą być złożonymi mieszaninami zawierającymi uboczne produkty oraz nieprzereagowane produkty wyjściowe, stosowane do ich wytwarzania, np. związki powierzchniowo-czynne wytwarzane przez polioksyetylenowanie mogą zawierać produkt uboczny, np. poli(glikol etylenowy).
Korzystnie występuje związek powierzchniowo-czynny, którego równowagę hydrofilowo-lipofilową określa wartość HLB wynosząca od 8 do 17. Ta wartość HLB korzystnie oznacza średnią wartość HLB.
Według wynalazku, hydrofilowy związek powierzchniowo-czynny można mieszać z lipofilowym związkiem powierzchniowo-czynnym. Za hydrofilowy związek powierzchniowo-czynny należy uważać taki związek powierzchniowo-czynny, którego wartość HLB jest większa lub równa 10, natomiast za lipofilowy związek powierzchniowo-czynny należy uważać taki związek powierzchniowo-czynny, którego liczba HLB jest mniejsza od 10.
Wybrany hydrofilowy związek powierzchniowo-czynny korzystnie wykazuje równowagę hydrofilowo-lipofilową (wartość HLB) większą od 10 lub równą 10, np. Cremophor®RH40 lub EL.
Jeden wybrany składnik korzystnie wykazuje wartość współczynnika równowagi hydrofilowo-lipofilowej (HLB) mniejszą od 10, np. Span®80.
W razie potrzeby względne stosunki lipofilowych składników, związków powierzchniowoczynnych i etanolu znajdują się w obszarze „mikroemulsji” na standardowym potrójnym wykresie fazowym. Wytworzone w ten sposób kompozycje są prekoncentratami mikroemulsji o wysokiej trwałości, które po dodaniu wody są zdolne do wytworzenia mikroemulsji o średnich rozmiarach cząstek <200 nm.
Standardowe potrójne wykresy fazowe, np. diagramy fazowe, można sporządzać w tradycyjny sposób, tak jak ujawniono np. w brytyjskim dokumencie patentowym nr 2 222 770 lub w WO 96/13273.
Emulsje, np. mikroemulsje, prekoncentraty, np. te przedstawione poniżej w przykładach, mogą wykazywać dobrą charakterystykę trwałości, wykazaną w znormalizowanych próbach trwałości, np. wykazując trwałość w okresie magazynowania do jednego, dwóch lub trzech lat, a nawet dłużej. Kompozycje prekoncentratów mikroemulsji według wynalazku wytwarzają trwałe mikroemulsje, np. przez okres do jednego dnia lub dłuższy, np. jednego dnia.
Kompozycja według wynalazku może zawierać także dalsze dodatki lub składniki, np. przeciwutleniacze (takie jak palmitynian askorbylu, butylohydroksyanizol (BHA), butylohydroksytoluen (BHT) i tokoferole) i/albo ś rodki konserwują ce. W kolejnym alternatywnym wariancie te dodatki lub skł adniki mogą stanowić od około 0,05 do około 1% wagowego całkowitej masy podstawowego składu kompozycji. Kompozycja według wynalazku może zawierać również środki słodzące lub smakowe w ilości do około 2,5 lub 5% wagowych względem całkowitej masy podstawowego składu kompozycji. Przeciwutleniaczem korzystnie jest α-tokoferol (witamina E).
Szczegóły dotyczące zaróbek stosowanych w kompozycji według wynalazku ujawniono w: Fiedler, H., cytowane źródło, „Handbook of Pharmaceutical Excipients”, cytowane źródło; albo można je uzyskać od odpowiednich producentów, a na ich treść niniejszym powołujemy się. Każdy łańcuch węglowy, nie zdefiniowany niniejszym inaczej, korzystnie zawiera od 1 do 18 atomów węgla, np. od 10 do 18 atomów węgla, gdy jest to grupa terminalna, albo 2 lub 3 atomy węgla, gdy jest to fragment polimerowy. Kompozycje według wynalazku wykazują szczególnie korzystne właściwości, gdy podaje się je doustnie; np. w kategoriach konsystencji oraz wysokiej biodostępności uzyskanej w znormalizowanych próbach biodostępności, np. od 2 do 4 razy wyższe niż znane emulsje. Próby te przeprowadzono na zwierzętach, np. szczurach lub psach, albo na zdrowych ochotnikach z zastosowaniem HPLC albo specyficznego lub niespecyficznego zestawu monoklonalnego do oznaczania poziomu
PL 199 591 B1 cyklosporyny we krwi. Na przykład kompozycja z przykładu 1, podawana doustnie psom, może dawać niespodziewanie wysokie wartości Cmax, wykrywane metodą ELISA z zastosowaniem specyficznego przeciwciała monoklonalnego.
Parametry farmakokinetyczne, np. wchłanianie i stężenie we krwi, również niespodziewanie stają się bardziej przewidywalne i można wyeliminować lub ograniczyć problemy z podawaniem związane z nierównomiernym wchłanianiem. Ponadto, kompozycje według wynalazku skutecznie współdziałają z substancjami powierzchniowo czynnymi , np. solami kwasów żółciowych występującymi w drogach żołądkowo-jelitowym. To znaczy, że kompozycje według wynalazku są całkowicie zdyspergowane w wodnych układach zawierających takie naturalne substancje powierzchniowo czynne, i zatem są zdolne do wytwarzania mikroemulsyjnych układów in situ, które są trwałe i nie wykazują wytrącania czynnego składnika, ani innego rozkładu struktury złożonej z drobnych cząstek. Działanie kompozycji według wynalazku przy doustnym podawaniu pozostaje zasadniczo niezależne i/albo niezakłócone w warunkach względnej obecności lub braku soli kwasów żółciowych w dowolnym danym czasie oraz w przypadku dowolnej danej osoby.
Kompozycje według wynalazku zmniejszają zmienność odpowiedzi na dawkę pomiędzy pacjentami lub u danego pacjenta.
Niniejszy wynalazek umożliwia ograniczanie zmienności poziomów biodostępności cyklosporyny u pacjentów podczas leczenia cyklosporyną, przy doustnym podaniu kompozycji farmaceutycznej według niniejszego wynalazku.
W sposobie wedł ug wynalazku, uzyskuje się jednorodną mieszaninę z cyklosporyny, etanolu i innych składników. W razie potrzeby kompozycję tę można zestawiać w postać jednostki dawki, np. napełniając kompozycją żelatynowe kapsułki.
Podczas dodawania czynnego składnika lub po jego dodaniu można ewentualnie domieszać do tych składników dalsze składniki lub dodatki.
Ewentualnie dalsze składniki lub dodatki mogą być domieszane do składników razem z lub po dodaniu składnika czynnego.
Kompozycję można łączyć z wodą lub wodnym środowiskiem rozpuszczalnikowym tak, że uzyskuje się emulsję, np. mikroemulsję.
Użyteczność wszystkich kompozycji farmaceutycznych według wynalazku można badać w standardowych testach klinicznych, np. przy znanych wskazaniach cyklosporyny z zastosowaniem dawek dających równoważne poziomy cyklosporyny we krwi; np. stosując dawki w zakresie od 2,5 mg do 1000 mg czynnego składnika na dzień w przypadku ssaków o wadze 75 kg, np. u dorosłych i w standardowych modelach zwierzęcych. Podwyższoną biodostępność cyklosporyny, zapewnioną przez te kompozycje, można obserwować w standardowych testach zwierzęcych i w próbach klinicznych, np. jak to opisano powyżej.
Optymalne dawkowanie cyklosporyny podawanej konkretnemu choremu musi być starannie rozważone, ponieważ indywidualna reakcja na cyklosporynę oraz metabolizm cyklosporyny mogą się różnić. Może być wskazane monitorowanie poziomów czynnego składnika w surowicy krwi badaniem radioimmunologicznym, oznaczeniami przeciwciał monoklonalnych lub innymi odpowiednimi typowymi środkami. Dawki cyklosporyny mogą wynosić np. od 25 do 1000 mg na dzień (korzystnie od 50 mg do 500 mg).
Kompozycje według wynalazku korzystnie są zestawiane w jednostkowych postaciach dawkowania, np. przez napełnianie powłok kapsułkowych przeznaczonych do podawania doustnego. Te powłoki kapsułkowe mogą być powłokami miękkich lub twardych kapsułek żelatyny. Jeśli kompozycja według wynalazku jest jednostkową postacią dawkowania, to każda jednostkowa postać dawkowania będzie odpowiednio zawierała od 10 do 100 mg cyklosporyny, a bardziej korzystnie od 10 do 50 mg; np. 15, 20, 25 lub 50 mg. Takie jednostkowe postacie dawkowania można podawać od 1 do 5 razy dziennie w zależności od konkretnego celu terapii, fazy terapii i tym podobnych.
W razie potrzeby kompozycje wedł ug wynalazku mogą jednak wystę pować w postaci roztworu do picia i mogą zawierać wodę lub dowolny inny układ wodny, aby wytworzyć układy emulsyjne, np. mikroemulsyjne, nadające się do picia.
Kompozycje według wynalazku są szczególnie użyteczne do:
a) leczenia odrzutu przeszczepu narządu lub tkanki lub zapobiegania takiemu odrzutowi, np. do leczenia biorców przeszczepów serca, płuc, serca i płuc łącznie, wątroby, nerek, trzustki, skóry lub rogówki. Kompozycje według wynalazku są również wskazane do zapobiegania chorobie typu przeszczep przeciw gospodarzowi, takiej jak występująca im niekiedy po przeszczepieniu szpiku kostnego;
PL 199 591 B1
b) leczenia choroby autoagresyjnej i stanów zapalnych, zwłaszcza stanów zapalnych o etiologii obejmującej składnik autoagresyjny, takich jak zapalenie stawów (np. reumatoidalne zapalenie stawów, przewlekły postępujący gościec stawowy, zapalenie stawów zniekształcające) i choroby reumatyczne, oraz do zapobiegania takim chorobom i stanom, oraz
c) leczenia oporności wielolekowej (MDR).
P r z y k ł a d y
Poniżej zilustrowano przykładami kompozycje według wynalazku. O ile nie zaznaczono inaczej, składniki podano w % wagowych względem podstawowego składu każdej kompozycji.
Miglyol®812 pochodzi z firmy Condea Company, Niemcy.
Cremophor®RH 40 pochodzi z firmy BASF, Niemcy. Span®80 pochodzi z firmy ICI, Wielka Brytania.
Tween®80 pochodzi z firmy ICI, Wielka Brytania.
P r z y k ł a d 1
Kompozycję wytwarza się z następujących składników:
40% objętościowych Cremophor®RH40,
32% objętościowych Miglyol®812,
8% objętościowych Span®80,
10% objętościowych cyklosporyny A,
17-10% objętościowych etanolu.
P r z y k ł a d 2
Kompozycję wytwarza się z następujących składników:
56% wagowych Cremophor®EL,
16%Miglyol®812,
8% Span®80,
10% cyklosporyny A,
10% etanolu.
Inne przykłady można wytwarzać pomijając Miglyol®812 i zastępując Miglyol®812 przez Span®80.
Dalsze przykłady można wytwarzać, zastępując część (np. od 30 do 70%) Cremophor®EL równoważną ilością Tween®80.
Kompozycje te można kapsułkować w twardych lub miękkich kapsułkach żelatynowych.
Przykłady te ilustrują kompozycje użyteczne np. do zapobiegania odrzuceniu przeszczepu lub do leczenia choroby autoagresyjnej przez podawanie od 1 do 5 dawek jednostkowych dziennie w dawce od 2 do 5 mg/kg dziennie.
Po rozcieńczeniu, według kontroli wzrokowej, każda z tych kompozycji może tworzyć klarowną mikroemulsję lub emulsję.
Claims (17)
1. Kompozycja w postaci kapsułki zawierająca cyklosporynę, znamienna tym, że zawiera polioksyetylenowany sorbitanowy ester kwasu tłuszczowego, produkt reakcji naturalnego lub uwodornionego oleju rącznikowego i tlenku etylenu, sorbitanowy ester kwasu tłuszczowego oraz etanol.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera cyklosporynę w ilości od 1 do 20% wagowych podstawowego składu kompozycji.
3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera etanol w ilości od 1 do 20% wagowych podstawowego składu kompozycji.
4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że cyklosporyną jest cyklosporyna A.
5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że znajduje się w niej hydrofilowy składnik towarzyszący.
6. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że kapsułka jest twardą kapsułką żelatynową.
7. Kompozycja w postaci kapsułki zawierająca cyklosporynę, zawierająca:
(a) hydrofilowy związek powierzchniowo-czynny, (b) składnik lipofilowy, (c) lipofilowy związek powierzchniowo-czynny oraz (d) etanol,
PL 199 591 B1 znamienna tym, że występuje w niej polioksyetylenowany sorbitanowy ester kwasu tłuszczowego, produkt reakcji naturalnego lub uwodornionego oleju rącznikowego i tlenku etylenu oraz sorbitanowy ester kwasu tłuszczowego.
8. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że zawiera cyklosporynę w ilości od 1 do 20% wagowych podstawowego składu kompozycji.
9. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że zawiera składnik lipofilowy w ilości od 5 do 35% wagowych podstawowego składu kompozycji.
10. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że zawiera hydrofilowy związek powierzchniowo-czynny w ilości od 25 do 70% wagowych podstawowego składu kompozycji.
11. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że zawiera lipofilowy związek powierzchniowo-czynny w ilości od 5 do 35% wagowych podstawowego składu kompozycji.
12. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że zawiera etanol w ilości od 1 do 20% wagowych podstawowego składu kompozycji.
13. Kompozycja według zastrz. 7 albo 8, znamienna tym, że cyklosporyną jest cyklosporyna A.
14. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że znajduje się w niej hydrofilowy składnik towarzyszący.
15. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że kapsułka jest twardą kapsułką żelatynową.
16. Zastosowanie kompozycji określonej w zastrz. 1 albo 7 do wytwarzania leku do leczenia stanu autoagresyjnego lub zapalnego oraz do zapobiegania takim stanom, albo do leczenia odrzucenia przeszczepu i zapobiegania temu odrzuceniu, albo do leczenia oporności wielolekowej.
17. Sposób wytwarzania kompozycji określonej w zastrz. 1 albo 7, znamienny tym, że homogenizuje się mieszaninę cyklosporyny, etanolu i innych składników, a następnie uzyskaną mieszaniną napełnia się kapsułki.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9912476.0A GB9912476D0 (en) | 1999-05-28 | 1999-05-28 | Organic compounds |
| PCT/EP2000/004829 WO2000072867A2 (en) | 1999-05-28 | 2000-05-26 | Substantially oil-free cyclosporin compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL351593A1 PL351593A1 (en) | 2003-05-05 |
| PL199591B1 true PL199591B1 (pl) | 2008-10-31 |
Family
ID=10854362
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL351593A PL199591B1 (pl) | 1999-05-28 | 2000-05-26 | Kompozycja w postaci kapsułki, zawierająca cyklosporynę, zastosowanie kompozycji zawierajacej cyklosporynę oraz sposób otrzymywania takiej kompozycji |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6432445B1 (pl) |
| EP (1) | EP1181035B1 (pl) |
| JP (1) | JP2003500454A (pl) |
| KR (1) | KR20010111587A (pl) |
| CN (1) | CN1353613A (pl) |
| AT (1) | ATE291926T1 (pl) |
| AU (1) | AU765935B2 (pl) |
| BR (1) | BR0011030A (pl) |
| CA (1) | CA2371247A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ20014214A3 (pl) |
| DE (2) | DE10084671T1 (pl) |
| ES (1) | ES2239605T3 (pl) |
| GB (2) | GB9912476D0 (pl) |
| HK (1) | HK1045642B (pl) |
| HU (1) | HUP0201372A3 (pl) |
| IL (1) | IL146186A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA01012222A (pl) |
| NO (1) | NO20015785L (pl) |
| NZ (1) | NZ515154A (pl) |
| PL (1) | PL199591B1 (pl) |
| PT (1) | PT1181035E (pl) |
| RU (1) | RU2249461C2 (pl) |
| SK (1) | SK285471B6 (pl) |
| TR (1) | TR200103276T2 (pl) |
| WO (1) | WO2000072867A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200109658B (pl) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU737053B2 (en) * | 1997-01-30 | 2001-08-09 | Novartis Ag | Oil-free pharmaceutical compositions containing cyclosporin A |
| GB9912476D0 (en) | 1999-05-28 | 1999-07-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
| AR033711A1 (es) * | 2001-05-09 | 2004-01-07 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas |
| US20050129718A1 (en) * | 2001-12-20 | 2005-06-16 | Sherman Bernard C. | Pharmaceutical compositions comprising a cyclosporin, a hydrophilic surfactant and a lipophilic surfactant |
| US20040115287A1 (en) * | 2002-12-17 | 2004-06-17 | Lipocine, Inc. | Hydrophobic active agent compositions and methods |
| CA2518265A1 (en) * | 2003-03-17 | 2004-09-30 | Albany Molecular Research, Inc. | Novel cyclosporins |
| JP2005255677A (ja) * | 2004-02-12 | 2005-09-22 | Nof Corp | シクロスポリン製剤 |
| US20060014677A1 (en) * | 2004-07-19 | 2006-01-19 | Isotechnika International Inc. | Method for maximizing efficacy and predicting and minimizing toxicity of calcineurin inhibitor compounds |
| US7378391B2 (en) * | 2004-09-29 | 2008-05-27 | Amr Technology, Inc. | Cyclosporin alkyne analogues and their pharmaceutical uses |
| EP1804823A4 (en) * | 2004-09-29 | 2010-06-09 | Amr Technology Inc | NEW CYCLOSPORIN ANALOGUE AND ITS PHARMACEUTICAL APPLICATIONS |
| US7361636B2 (en) * | 2004-10-06 | 2008-04-22 | Amr Technology, Inc. | Cyclosporin alkynes and their utility as pharmaceutical agents |
| JP2008535921A (ja) | 2005-04-12 | 2008-09-04 | エラン・ファルマ・インターナショナル・リミテッド | シクロスポリンを含むナノ粒子および放出調節された組成物 |
| GB2440493B (en) * | 2005-04-27 | 2010-03-10 | Kingspan Holdings | Surfactant for phenolic foam |
| US7696166B2 (en) * | 2006-03-28 | 2010-04-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Use of cyclosporin alkyne/alkene analogues for preventing or treating viral-induced disorders |
| US7696165B2 (en) * | 2006-03-28 | 2010-04-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Use of cyclosporin alkyne analogues for preventing or treating viral-induced disorders |
| US11304960B2 (en) | 2009-01-08 | 2022-04-19 | Chandrashekar Giliyar | Steroidal compositions |
| MY158809A (en) * | 2010-09-22 | 2016-11-15 | Craun Res Sdn Bhd | Pharmaceutical compositions for calanolides, their derivatives and analogues, and process for producing the same |
| US9034858B2 (en) | 2010-11-30 | 2015-05-19 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US9358241B2 (en) | 2010-11-30 | 2016-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US20180153904A1 (en) | 2010-11-30 | 2018-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US20120148675A1 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Basawaraj Chickmath | Testosterone undecanoate compositions |
| US9498485B2 (en) | 2014-08-28 | 2016-11-22 | Lipocine Inc. | Bioavailable solid state (17-β)-hydroxy-4-androsten-3-one esters |
| US20170246187A1 (en) | 2014-08-28 | 2017-08-31 | Lipocine Inc. | (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE |
| EP3544614A4 (en) | 2016-11-28 | 2020-08-05 | Lipocine Inc. | ORAL TESTOSTERONE UNDECANOATE THERAPY |
Family Cites Families (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7012460A (pl) | 1970-08-22 | 1972-02-24 | ||
| DE3225706C2 (de) | 1982-07-09 | 1984-04-26 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Flüssige Wirkstofformulierungen in Form von Konzentraten für Mikroemulsionen |
| DE3315805A1 (de) | 1983-04-30 | 1984-11-08 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Wirkstoffzubereitungen |
| GB8903804D0 (en) | 1989-02-20 | 1989-04-05 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| US5639724A (en) * | 1984-07-24 | 1997-06-17 | Sandoz Ltd. | Cyclosporin galenic forms |
| FR2609631A1 (fr) | 1987-01-15 | 1988-07-22 | Sanofi Sa | Compositions liquides stables a base de bithionol |
| US6007840A (en) | 1988-09-16 | 1999-12-28 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| KR0148748B1 (ko) | 1988-09-16 | 1998-08-17 | 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 | 사이클로스포린을 함유하는 약학조성물 |
| US5342625A (en) | 1988-09-16 | 1994-08-30 | Sandoz Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| DE3908047A1 (de) | 1989-03-13 | 1990-09-20 | Desitin Arzneimittel Gmbh | Hochdisperse pharmazeutische zusammensetzung |
| US5283229A (en) | 1989-12-11 | 1994-02-01 | Isp Investments Inc. | Delivery system for agricultural chemicals |
| US5266590A (en) | 1989-12-11 | 1993-11-30 | Isp Investments Inc. | Cold stabilization of aqueous microemulsions of a water-insoluble agriculturally active compound |
| US5389688A (en) | 1989-12-11 | 1995-02-14 | Isp Investments Inc. | Water based microemulsion formulations |
| US5110606A (en) | 1990-11-13 | 1992-05-05 | Affinity Biotech, Inc. | Non-aqueous microemulsions for drug delivery |
| JP3307930B2 (ja) | 1991-02-12 | 2002-07-29 | アイエスピー インヴェストメンツ インコーポレイテッド | 疎水性酸性緩衝液を用いたミクロエマルションの安定化 |
| US5300529A (en) | 1991-02-12 | 1994-04-05 | Isp Investments Inc. | Stable, clear, efficacious aqueous microemulsion compositions containing a high loading of a water-insoluble, agriculturally active chemical |
| US6022853A (en) * | 1991-08-30 | 2000-02-08 | Creative Biomolecules, Inc. | Morphogen-enriched dietary composition |
| GB9225540D0 (en) | 1992-12-07 | 1993-01-27 | Ici Plc | Cleaning compositions |
| JPH06293633A (ja) | 1993-04-05 | 1994-10-21 | Shin Etsu Chem Co Ltd | 水性腸溶性エマルジョンの製造方法 |
| CH686761A5 (de) | 1993-05-27 | 1996-06-28 | Sandoz Ag | Galenische Formulierungen. |
| GB2278780B (en) | 1993-05-27 | 1998-10-14 | Sandoz Ltd | Macrolide formulations |
| FR2710535B1 (fr) | 1993-09-30 | 1995-11-24 | Gattefosse Ets Sa | Composition à usage pharmaceutique ou cosmétique apte à former une microémulsion. |
| DE4337041A1 (de) | 1993-10-29 | 1995-05-04 | Henkel Kgaa | Verfahren zur Herstellung in Öl-in-Wasser-Emulsionen |
| EP0694308A4 (en) | 1994-02-17 | 1997-09-10 | Shiseido Co Ltd | CYCLOSPORIN EMULSION COMPOSITION |
| IL115742A (en) | 1994-10-26 | 2000-06-01 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising a difficultly soluble active agent a hydrophilic phase a lipophilic phase and a surfactant |
| US5691289A (en) | 1994-11-17 | 1997-11-25 | Kay Chemical Company | Cleaning compositions and methods of using the same |
| HU215966B (hu) | 1994-11-21 | 1999-07-28 | BIOGAL Gyógyszergyár Rt. | Orálisan alkalmazható, ciklosporint tartalmazó, összetett emulzió-előkoncentrátum |
| JPH11505257A (ja) | 1995-05-19 | 1999-05-18 | アボツト・ラボラトリーズ | 親油性薬物の自己乳化性製剤 |
| SE9503143D0 (sv) | 1995-09-12 | 1995-09-12 | Astra Ab | New preparation |
| DE19537836A1 (de) | 1995-10-11 | 1997-04-17 | Henkel Kgaa | Aerosolemulsionen |
| KR970064620A (ko) | 1996-03-05 | 1997-10-13 | 임성기 | 사이클로스포린-함유 외용약제 조성물 |
| DE19615271A1 (de) | 1996-04-18 | 1997-10-23 | Huels Chemische Werke Ag | Tensidhaltige Reinigungsmittel in Form einer Mikroemulsion |
| KR980008239A (ko) | 1996-07-26 | 1998-04-30 | 김충환 | 사이클로스포린-함유 약학적 조성물 |
| AU737053B2 (en) * | 1997-01-30 | 2001-08-09 | Novartis Ag | Oil-free pharmaceutical compositions containing cyclosporin A |
| SK282714B6 (sk) * | 1997-03-12 | 2002-11-06 | Abbott Laboratories | Hydrofilné binárne systémy na podávanie cyklosporínu |
| EP0973502A1 (en) | 1997-03-12 | 2000-01-26 | Abbott Laboratories | Lipophilic binary systems for the administration of lipophilic compounds |
| US6028067A (en) | 1997-12-05 | 2000-02-22 | Chong Kun Dang Corp. | Cyclosporin-containing microemulsion preconcentrate composition |
| US6063762A (en) | 1997-12-05 | 2000-05-16 | Chong Kun Dang Corp. | Cyclosporin-containing microemulsion preconcentrate composition |
| KR100300251B1 (ko) | 1997-12-05 | 2001-10-29 | 김용규 | 사이클로스포린함유약학적조성물 |
| CA2313024C (en) | 1997-12-10 | 2008-06-03 | Severson, Mary L. | Pharmaceutical compositions containing an omega-3 fatty acid oil |
| NZ329929A (en) * | 1998-03-09 | 1999-10-28 | Bernard Charles Sherman | Pharmaceutical emulsion preconcentrate containing cyclosporin in a solvent system containing glycerides, propylene or polyethylene glycol, a surfactant and a co-surfactant |
| US7026290B1 (en) * | 1998-12-30 | 2006-04-11 | Dexcel Ltd. | Dispersible concentrate for the delivery of cyclosprin |
| GB9912476D0 (en) | 1999-05-28 | 1999-07-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
-
1999
- 1999-05-28 GB GBGB9912476.0A patent/GB9912476D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-05-26 AT AT00943742T patent/ATE291926T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-26 SK SK1722-2001A patent/SK285471B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-05-26 PT PT00943742T patent/PT1181035E/pt unknown
- 2000-05-26 CA CA002371247A patent/CA2371247A1/en not_active Abandoned
- 2000-05-26 DE DE10084671T patent/DE10084671T1/de not_active Withdrawn
- 2000-05-26 PL PL351593A patent/PL199591B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-05-26 NZ NZ515154A patent/NZ515154A/en unknown
- 2000-05-26 TR TR2001/03276T patent/TR200103276T2/xx unknown
- 2000-05-26 WO PCT/EP2000/004829 patent/WO2000072867A2/en not_active Application Discontinuation
- 2000-05-26 EP EP00943742A patent/EP1181035B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-26 HU HU0201372A patent/HUP0201372A3/hu unknown
- 2000-05-26 CZ CZ20014214A patent/CZ20014214A3/cs unknown
- 2000-05-26 RU RU2001133455/15A patent/RU2249461C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-05-26 GB GB0128277A patent/GB2367004B/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-26 DE DE60019100T patent/DE60019100T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-26 ES ES00943742T patent/ES2239605T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-26 MX MXPA01012222A patent/MXPA01012222A/es active IP Right Grant
- 2000-05-26 KR KR1020017013293A patent/KR20010111587A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-05-26 US US09/579,372 patent/US6432445B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-26 IL IL14618600A patent/IL146186A0/xx unknown
- 2000-05-26 BR BR0011030-2A patent/BR0011030A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-05-26 JP JP2000620976A patent/JP2003500454A/ja active Pending
- 2000-05-26 CN CN00808183A patent/CN1353613A/zh active Pending
- 2000-05-26 AU AU58100/00A patent/AU765935B2/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-11-23 ZA ZA200109658A patent/ZA200109658B/xx unknown
- 2001-11-27 NO NO20015785A patent/NO20015785L/no not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-07-19 HK HK02105374.3A patent/HK1045642B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-08-13 US US10/217,732 patent/US6767555B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL199591B1 (pl) | Kompozycja w postaci kapsułki, zawierająca cyklosporynę, zastosowanie kompozycji zawierajacej cyklosporynę oraz sposób otrzymywania takiej kompozycji | |
| FI119497B (fi) | Mikroemulsioesikonsentraatti ja mikroemulsiokoostumus | |
| US8575147B2 (en) | Spontaneously dispersible N-benzoyl staurosporine compositions | |
| JP2002505271A (ja) | サイクロスポリン類またはマクロライド含有エマルジョン前濃縮物 | |
| JP2003500454A5 (pl) | ||
| PL192769B1 (pl) | Preparat farmaceutyczny do stosowania doustnego lub miejscowego | |
| US6949257B2 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| RU2181054C2 (ru) | Микроэмульсионный предконцентрат | |
| PL184711B1 (pl) | Prekoncentrat mikroemulsji | |
| MXPA00008735A (en) | Emulsion preconcentrates containing cyclosporin or a macrolide |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20100526 |