MXPA01012222A

MXPA01012222A - Composiciones de ciclosporina susbtancialmente libres de aceite.

Info

Publication number: MXPA01012222A
Application number: MXPA01012222A
Authority: MX
Inventors: Berlin Barbara H
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1999-05-28
Filing date: 2000-05-26
Publication date: 2002-07-02
Also published as: HUP0201372A2; KR20010111587A; IL146186A0; GB0128277D0; CZ20014214A3; PL351593A1; WO2000072867A2; NO20015785L; NO20015785D0; AU765935B2; NZ515154A; BR0011030A; EP1181035A2; JP2003500454A; DE60019100D1; PT1181035E; ZA200109658B; HUP0201372A3; PL199591B1; US6767555B2

Abstract

Esta invencion proporciona una composicion que comprende una ciclosporina y un medio portador.

Description

COMPOSICIONES DE CICLOSPORINA SUBSTANCIALMENTE LIBRES DE ACEITE La presente invención se refiere a novedosas composi-ciones galénicas, por ejemplo composiciones galénicas sustancialmente exentas de aceite que contienen una ciclosporina como un agente activo, y que también comprenden una pluralidad de alcanoles. Las ciclosporinas presentan dificultades altamente específicas en relación con la administración en general, y con las composiciones galénicas en particular, incluyendo en particular problemas de estabilidad, biodisponibilidad del fármaco, y variabilidad en la respuesta a la dosis inter- e intra-pacientes. La presente invención permite la producción de una forma particularmente conveniente, es decir una cápsula. La presente invención proporciona, en un aspecto, una composición de ciclosporina en la forma de una cápsula que comprende un éster de ácido graso-sorbitán-polioxietileno, por ejemplo mono-oleato de sorbitán de polioxietileno (20) , tal como el que está disponible bajó el nombre comercial Tween® 80; un producto de reacción de un aceite de ricino natural o hidrogenado y óxido de etileno, por ejemplo aceite de ricino de polietilenglicol, tal como el que está disponible bajo el nombre comercial Cremophor® RH40 ó EL; un éster de ácido graso de sorbitán, por ejemplo Span® 80 (mono-oleato de sorbitán), y etanol. Poste-riormente en la presente, estas composiciones de ciclosporina con referencia particular al relleno central (por ejemplo, al referirse a pesos y cantidades) , son aludidas como las composiciones de la invención. La composición de cápsula puede ser de preferencia una cápsula de gelatina dura. Como será apreciado por un experto en la materia, la presente invención se extiende a variantes. Por ejemplo, las composiciones de la invención pueden contener alcanoles infe-riores, por ejemplo propilenglicol y polietilenglicol. Una composición que contiene ciclosporina de la invención, en la forma de una cápsula, si se desea, puede comprender : (a) un tensoactivo hidrofílico, (b) un componente lipofílico, (c) un tensoactivo lipofílico, y (d) etanol, caracterizada por la presencia de un éster de ácido graso de sorbitán de polioxietileno, un producto de reacción de un aceite de ricino natural o hidrogenado y óxido de etileno, y un éster de ácido graso de sorbitán. También será apreciado por un experto en la técnica, que el mismo componente puede servir tanto como el componente lipofílico como el tensoactivo lipofílico. Si se desea, una composición de la invención se puede formular de tal manera que, al tratarse con agua, produzca una emulsión particularmente estable, por ejemplo una microemulsión o una emulsión, por ejemplo microemulsión. Las composiciones de la invención pueden tener carac-terísticas de biodisponibilidad particularmente interesantes, y una variabilidad reducida en los parámetros de biodisponibilidad inter- e intra-sujetos. De preferencia, la composición está en la forma de un "preconcentrado en emulsión, por ejemplo microemulsión" del tipo que proporciona emulsiones de a/ag (aceite en agua), por ejemplo microemulsiones. Un "preconcen-trado en emulsión, por ejemplo en microemulsión" se define en esta memoria descriptiva como una composición que forma espontáneamente una emulsión, por ejemplo una microemulsión, en un medio acuoso, por ejemplo en agua, por ejemplo al diluir el re-lleno central de 1:1 a 1:100, por ejemplo 1:10, o en los jugos gástricos después de su aplicación oral. Una microemulsión es termodinámicamente estable, y contiene partículas dispersadas de un tamaño promedio menor de aproximadamente 200 nanómetros. En general, las microemulsio-nes comprenden gotas o partículas que tienen un diámetro promedio menor de aproximadamente 150 nanómetros; típicamente menor de 100 nanómetros, en general mayor de 10 nanómetros, y son estables durante períodos mayores de 24 horas. Una "microemulsión" puede ser una dispersión coloidal no opaca o sustancial-mente no opaca, y alternativamente puede ser translúcida, que se forma de una manera espontánea o de una manera sustancialmente espontánea cuando se ponen en contacto sus componentes . Se pueden encontrar características adicionales en la Solicitud de Patente Británica Número 2,222,770, cuya descripción se in-corpora a la presente por referencia. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición de la invención, siendo la proporción relativa de la ciclosporina, el componente lipofílico, el tensoactivo hidrofílico, el tensoactivo lipofílico, y el etanol en dicha composición tal que al diluirse con agua hasta una proporción de una parte en peso de dicha composición del relleno central a de 1 a 100, por ejemplo de 10 a 100 partes en peso de agua, se forma espontáneamente una microemulsión de aceite en agua que tiene partículas de un tamaño promedio menor de 200 nanómetros . En el relleno central, la ciclosporina puede estar presente en una cantidad en peso de hasta aproximadamente el 20 por ciento en peso de la composición de la invención. La ciclosporina de preferencia está presente en una cantidad del 1 al 15 por ciento en peso de la composición de la invención, por ejemplo de aproximadamente el 2 al 10 por ciento. En un aspecto alternativo adicional, el componente lipofílico puede comprender del 5 al 35 por ciento en peso del relleno central de la composición, por ejemplo del 10 al 30 por ciento; de preferencia del 15 al 25 por ciento en peso, más preferiblemente de aproximadamente el 20 por ciento o el 30 por ciento en peso. En una composición de la invención, en un aspecto alternativo adicional, la proporción constitucional del componen-te lipofílico a la ciclosporina de preferencia es de 1-30:1, y más preferiblemente de 2-30:1, con base en el peso. En un aspecto alternativo adicional, el tensoactivo hidrofílico puede comprender del 25 al 70 por ciento en peso del relleno central de la composición; de preferencia del 30 al 65 por ciento en peso, más preferiblemente del 40 al 60 por ciento en peso, y de una manera todavía más preferible aproximadamente el 50 por ciento en peso. En una composición de la invención, en un aspecto alternativo adicional, la proporción constitucional del tensoac-tivo hidrofílico a la ciclosporina es de preferencia de 1-60:1, y más preferiblemente de 2-60:1, con base en el peso. En un aspecto alternativo adicional, el tensoactivo lipofílico puede comprender del 5 al 35 por ciento en peso del relleno central de la composición, por ejemplo del 5 al 30 por ciento; de preferencia del 5 al 20 por ciento en peso, más preferiblemente aproximadamente el 10 por ciento en peso. En una composición de la invención, en un aspecto alternativo adicional, la proporción constitucional del tensoactivo lipofílico a la ciclosporina es de preferencia de 1-30:1, y más preferiblemente de 2-30:1, con base en el peso.

En un aspecto alternativo adicional, el etanol puede comprender del 1 al 20 por ciento en peso del relleno central de la composición, por ejemplo del 5 al 15 por ciento; de preferencia aproximadamente el 10 por ciento en peso. En una composición de la invención, en un aspecto alternativo adicional, la proporción constitucional del etanol a la ciclosporina de preferencia es de 10:1 a 1:10, y más preferiblemente de 5:1 a 1:5, con base en el peso. En un aspecto adicional, la presente invención pro-porciona una cápsula que tiene un relleno central de la composición que comprende : Del 1 al 20 por ciento en peso de Ciclosporina A, Del 5 al 35 por ciento en peso de un componente lipofílico, por ejemplo Migliol®812 ó Span®80, Del 25 al 70 por ciento en peso de un tensoactivo hidrofílico, por ejemplo Cremophor®RH40 ó EL y Tween®80, Del 5 al 35 por ciento en peso de un tensoactivo lipofílico, por ejemplo Span®80, Del 1 al 20 por ciento en peso de etanol. Las ciclosporinas a las que se aplica la presente invención son cualquiera de aquéllas que tengan utilidad farmacéutica, por ejemplo como agentes inmunosupresores, agentes antiparasíticos, y agentes para revertir la resistencia a múltiples fármacos, como se conocen y se describen en la materia, en particular ciclosporina A, ciclosporina G, [0- (2-hidroxietil) -(D)Ser]8-ciclosporina, y [3 ' -deshidroxi-3' -ceto-MeBmt] x~ [Val] 2-ciclosporina. Se prefiere la Ciclosporina A. En un aspecto, la presente invención proporciona una composición de la invención en donde la ciclosporina es Ciclos-porina A. Los esteres de ácido graso de sorbitán de polioxietileno pueden comprender, por ejemplo, mono- y tri-lauril-, palmitil-, estearil-, y oleil-esteres del tipo conocido y comercialmente disponible bajo el nombre comercial Tween® en, por ejemplo, ICI, UK, incluyendo los productos Tween®: 20 [monolaurato de sorbitán de polioxietileno (20) ] , 21 [monolaurato de sorbitán de polioxietileno (4) ] , 40 [monopalmitato de sorbitán de polioxietileno (20) ] , 60 [monoestearato de sorbitán de polioxietileno (20) ] , 65 [triestearato de sorbitán de polioxietileno (20) ] , 80 [mono-oleato de sorbitán de polioxietileno (20) ] , 81 [mono-oleato de sorbitán de polioxietileno (5) ] , 85 [trioleato de sorbitán de polioxietileno (20) ] . Los productos especialmente preferidos de esta clase son Tween®40 (valor de' equilibrio hidrofílico-lipofílico de aproximadamente 15 a 16) , y Tween® 80 (valor de equilibrio hidrofílico-lipofílico de aproximadamente 15) . En los productos de reacción de un aceite de ricino natural o hidrogenado y óxido de etileno, el aceite de ricino natural o hidrogenado se puede hacer reaccionar con óxido de etileno en una proporción molar de aproximadamente 1:35 a aproximadamente 1:60, con la remoción opcional del componente.de polietilenglicol a partir de los productos. Varios de estos tensoactivos están comercialmente disponibles. Los aceites de ricino hidrogenados-hidrogenados disponibles bajo el nombre comercial Cremophor® son especialmente adecuados. Son particularmente adecuados Cremophor®RH 40, que tiene un valor de saponificación de aproximadamente 50 a 60, un valor de ácido menor de aproximadamente 1, un contenido de agua (Fischer) menor de aproximadamente el 2 por ciento, un nD60 de aproximadamente 1.453 a 1.457, y un equilibrio hidrofílico-lipofílico de aproximadamente 14 a 16; y Cremophor®RH 60, que tiene un valor de saponificación de aproximadamente 40 a 50, un valor de ácido menor de aproximadamente 1, un valor de yodo menor de aproxima-damente 1, un contenido de agua (Fischer) de aproximadamente el 4.5 al 5.5 por ciento, un nD60 de aproximadamente 1.453 a 1.457, y un equilibrio hidrofílico-lipofílico de aproximadamente 15 a 17. Un producto especialmente preferido de esta clase es Cre-mophor®RH 40. También son adecuados los aceites de ricino de polietilenglicol, tales como el que está disponible bajo el nombre comercial Cremophor®EL que tiene un peso molecular (mediante osmometría de vapor) de aproximadamente 1,630, un valor de saponificación de aproximadamente 65 a 70, un val.or de ácido de aproximadamente 2, un valor de yodo de aproximadamente 28 a 32, y un nD25 de aproximadamente 1.471.

Los productos similares o idénticos que también se pueden utilizar están disponibles bajo los nombres comerciales Nikkol® (por ejemplo, Nikkol® HCO-40 y HCO-60) , Mapeg® (por ejemplo Mapeg® CO-40h) , Incrocas® (por ejemplo Incrocas® 40) , Tagat® (por ejemplo esteres de ácido graso de polioxietileno-glicerol, por ejemplo Tagat® RH 40; y Tagat® TO, un trioleato de polioxietileno-glicerol que tiene un valor de equilibrio hidrofílico-lipofílico de 11.3; y se prefiere el Tagat® RH 40), y Simulsol OL-50 (aceite de ricino de PEG-40 que tiene un valor de saponificación de aproximadamente 55 a 65, un valor de ácido máximo de 2 , un valor de yodo de 25 a 35, un contenido de agua máximo del 8 por ciento, y un equilibrio hidrofílico-lipofílico de aproximadamente 13, disponible en Seppic) . Estos tensoactivos se describen adicionalmente en Fiedler "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Editio Cantor Verlag Aulendorf, Aulendorf, 4a edición revisada y expandida (1996) , y "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 2a edición, Editores A. Wade and P. J. Weller (1994) , Publicación conjunta de la American Pharmaceutical Association, Washington, EUA, y The Pharmaceutical Press, Londres, Inglaterra. El éster de ácido graso de sorbitán de polioxietileno y el producto- de reacción de un aceite de ricino natural o hidrogenado y óxido de etileno pueden comprender, por ejemplo, del 25 al 70 por ciento en peso del relleno central.

Los esteres de ácido graso de sorbitán preferidos incluyen monoésteres de ácidos grasos de sorbitán de 12 a 18 átomos de carbono, o triésteres de ácidos grasos de sorbitán de 12 a 18 átomos de carbono, como se conocen y están comercialmente disponibles bajo la marca comercial Span® de, por ejemplo, ICI . Un producto especialmente preferido de esta clase es, por ejemplo Span®20 (monolaurato de sorbitán, valor de equilibrio hidrofílico-lipofílico de aproximadamente 8) , ó Span®80 (monooleato de sorbitán, valor de equilibrio hidrofílico-lipofílico de aproximadamente 4) (Fiedler, loe, cit. , 2, página 1430, Handbook of Pharmaceutical Excipients, loe . cit . , página 473) . Los esteres de ácidos grasos de sorbitán pueden comprender, por ejemplo, del 10 al 70 por ciento en peso del relleno central. Los ejemplos de los materiales de polialquilenglicol son los polietilenglicoles, en particular los polietilenglicoles que tienen un peso molecular de aproximadamente 500 a 4,000, por ejemplo de aproximadamente 1,000 a aproximadamente 2,000. En un aspecto alternativo adicional de la invención, están una pluralidad de alcanoles. Por ejemplo, el etanol puede ser reemplazado o parcialmente reemplazado por un alcanol, el cual puede ser hidrofílico, seleccionado por ejemplo a partir de Transcutol (que tiene la fórmula C2H5- [O- (CH2) 2] 2, Glico-furol (también conocido como polietilenglicoléter de alcohol tetrahidrofurílico polietilenglicol), y 1, 2 -propilenglicol . También se pueden incluir en la composición de la invención cantidades de polietilenglicoles líquidos y/o sólidos, por ejemplo polietilenglicol (PEG) 3350 ó PEG 1450, como se co-nocen y están comercialmente disponibles en, por ejemplo Union Carbide, EUA. La Patente Británica Número GB 2,222,770 A, da conocer una amplia variedad de componentes lipofílicos adecuados para utilizarse en una composición de la invención. Los ejem-píos típicos para los componentes lipofílicos son: (i) triglicéridos de ácidos grasos de cadena mediana, por ejemplo de 6 a 12 átomos de carbono, por ejemplo Miglyol® 812, y/o (ii) mono-, di-, tri-glicéridos mixtos, por ejemplo de 6 a 20 átomos de carbono, por ejemplo de 16 a 18 átomos de carbono, por ejemplo Maisine®, y/o (iii) aceites vegetales etoxilados transesterifi-cados, por ejemplo Labrafil®, y/o (iv) monoésteres de ácidos grasos de propilen-glicol, por ejemplo de 14 a 18 átomos de carbono, por ejemplo hidroxiestearato de propilenglicol, isoestearato de propilenglicol, ricinoleato de propilenglicol, estearato de propilenglicol, y/o (v) diésteres de ácidos grasos de propilengli-col, por ejemplo de 6 a 20 átomos de carbono, por ejemplo de 8 a 12 átomos de carbono, por ejemplo dicaprilato de propilenglicol, por ejemplo Miglyol® 840, o dilaurato de propilenglicol, y/o (vi) compuestos esterificados de ácido graso y alcohol primario, por ejemplo ácidos grasos de 8 a 20 átomos de carbono y alcoholes de 2 a 3 átomos de carbono, por ejemplo linoleato de etilo, y/o (vii) mono- y/o di-glicéridos, por ejemplo una mezcla de mono- y di-glicéridos con, por ejemplo, un monoglicé-rido de ácido graso de 18 átomos de carbono como su componente principal, por ejemplo GMOrphic®-80 ó Tegin® O.

Los componentes lipofílicos preferidos son triglicéridos de ácidos grasos de cadena mediana, mono-, di-, tri-glicéridos mixtos, esteres de ácidos grasos de sorbitán, y aceites vegetales etoxilados transesterificados . De acuerdo con lo anterior, en un aspecto, la presente invención proporciona una composición de la invención en donde el componente lipofílico es un triglicérido de ácido gra-so de cadena mediana, o un éster de ácido graso de sorbitán. En otro aspecto, el componente lipofílico puede comprender un triglicérido de cadena mediana, y/o un mono- y diglicérido, o una mezcla de los mismos. Como el triglicérido de ácido graso de cadena mediana en el componente lipofílico, se pueden utilizar un triglicérido de ácido graso saturado que tenga de 6 a 12, por ejemplo de 8 a 10 átomos de carbono. Los triglicéridos de ácidos grasos de cadena mediana adecuados son aquéllos conocidos y comercialmente disponibles bajo los nombres comerciales Acomed®, Myritol®, Captex®, Neobee®M 5 F, Miglyol®810, Miglyol®812, Miglyol®818, Mazol®, Sefsol®860, Sefsol®870; prefiriéndose más el Mi-glyol®812. El Miglyol®812 es un aceite de coco fraccionado que comprende triglicéridos de ácido caprílico-cáprico, y que tiene un peso molecular de aproximadamente 520 dáltones. Composición de ácido graso = C6 máximo aproximadamente el 3 por ciento, C8 de aproximadamente el 50 al 65 por ciento, Cío de aproximadamente el 30 al 45 por ciento, C?2 máximo el 5 por ciento; valor de ácido de aproximadamente 0.1; valor de saponificación de aproximadamente 330 a 345; valor de yodo máximo de 1. El Mi-glyol®812 está disponible en Condea. El Neobee® M 5 F es un triglicérido de ácido caprílico-cáprico fraccionado disponible a partir del aceite de coco; valor de ácido máximo de 0.2; valor de saponificación de aproximadamente 335 a 360; valor de yodo máximo de 0.5, contenido de agua máximo del 0.15 por cien-to, D20 0.930-0.960, nD20 1.448-1.451 (información del fabricante) . El Neobee® M5 F está disponible en Stepan Europe . Estos triglicéridos se describen en Fiedler, H.P., loe cit, cuyo contenido se incorpora a la presente por referencia. En un aspecto alternativo adicional, los triglicéri-dos comprenden adecuadamente cuando menos el 5 por ciento, pero menos de aproximadamente el 25 por ciento, basándose en el peso total del componente lipofílico. De una manera más preferible, está presente de aproximadamente el 7.5 a aproximadamente el 20 por ciento (por ejemplo, de aproximadamente el 9 a 12 por ciento) de triglicéridos. Los mono-, di-, tri-glicéridos mixtos adecuados son aquéllos conocidos y comercialmente disponibles bajo el nombre comercial Maisine® de Gattefossé. Estos son los productos de transesterificación de aceite de maíz y glicerol. En una composición de la invención, en un aspecto alternativo adicional, la proporción constitucional del componente lipofílico a la ciclosporina es de preferencia de 1-30:1, y más preferiblemente de 2-30:1, con base en el peso. Se debe apreciar que los componentes pueden ser mezclas complejas que contengan productos secundarios o productos de partida sin reaccionar involucrados en su preparación, por ejemplo los tensoactivos hechos mediante polioxietilación pueden contener otro producto secundario, por ejemplo polietilen-glicol. Convenientemente está presente un tensoactivo que tenga un valor de equilibrio hidrofílico-lipofílico (HLB) de 8 a 17. El valor de equilibrio hidrofílico-lipofílico de preferencia es valor de equilibrio hidrofílico-lipofílico, promedio. De acuerdo con la invención, un tensoactivo hidrofí-lico se puede mezclar con un tensoactivo lipofílico. Por ten-soactivo hidrofílico se entiende un tensoactivo que tiene un valor de equilibrio hidrofílico-lipofílico mayor que, o igual a, 10, mientras que un tensoactivo lipofílico se entiende como un tensoactivo que tiene un valor de equilibrio hidrofílico-lipofílico menor que 10. Un tensoactivo hidrofílico seleccionado de preferencia tiene un equilibrio hidrofílico-lipofílico (HLB) mayor que, o igual a, 10, por ejemplo Cremophor® RH40 ó EL. Un componente seleccionado de preferencia tiene un equilibrio hidrofílico-lipofílico (HLB) menor que 10, por ejemplo Span®80. Si se desea, la proporción relativa de los componentes lipofílicos, los tensoactivos, y el etanol, está dentro de la región de "microemulsión" en una gráfica de 3 vías estándar. Las composiciones así obtenidas son preconcentrados en microemulsión de una alta estabilidad que son capaces, al agregárseles agua, de proporcionar microemulsiones que tiene un tamaño de partículas promedio de <200 nanómetros. Las gráficas de tres vías estándares, por ejemplo diagramas de fases, se pueden generar de una manera convencional, como se describe, por ejemplo, en la Publicación de Patente de Gran Bretaña Número 2,222,770 ó en la WO 96/13273. Las composiciones preconcentradas en emulsión, por ejemplo en microemulsión, por ejemplo aquéllas de los ejemplos que se encuentran posteriormente en la presente, pueden mostrar buenas características de estabilidad, como se indica mediante los ensayos de estabilidad convencionales, por ejemplo con una estabilidad de vida de anaquel de hasta 1, 2, ó 3 años, y todavía más. Las composiciones preconcentradas en microemulsión de esta invención producen microemulsiones estables, por ejemplo durante hasta 1 día ó más, por ejemplo 1 día. La composición de la invención también puede incluir aditivos o ingredientes adicionales, por ejemplo antioxidantes (tales como palmitato de ascorbilo, butilhidroxianisol (BHA) , butilhidroxitolueno (BHT) , y tocoferoles) y/o agentes conservadores. En un aspecto alternativo adicional, estos aditivos o ingredientes pueden comprender de aproximadamente el 0.05 al 1 por ciento en peso del peso total del relleno central de la composición. La composición de la invención también puede in-cluir agentes edulcorantes o saborizantes en una cantidad hasta de aproximadamente el 2.5 ó el 5 por ciento en peso, basándose en el peso total del relleno central de la composición. De preferencia, el antioxidante a-tocoferol (vitamina E) . Los detalles de los excipientes para utilizarse en una composición de la invención se describe en Fiedler, H. P., loe cit . ; "Handbook of Pharmaceutical Excipients", loe cit; o se pueden obtener con los fabricantes pertinentes, cuyo contenido se incorpora a la presente por referencia. Cualquier cadena de carbono que no se especifique de otra manera en la presente, convenientemente contiene de 1 a 18 átomos de carbono, por ejemplo de 10 a 18 átomos de carbono, cuando sea un grupo terminal, o 2 ó 3 átomos de carbono cuando sea una fracción polimérica. Las composiciones de la invención exhiben propiedades especialmente convenientes cuando se administran oralmente; por ejemplo, en términos de consistencia y alto nivel de biodisponibilidad obtenidos en los ensayos de biodisponibilidad convencionales, por ejemplo 2 a 4 veces más altos que las emulsiones conocidas. Estos ensayos se realizan en animales, por ejemplo en ratas o perros, o en voluntarios sanos, utilizando HPLC o un estuche monoclonal específico o no específico para determinar el nivel de la ciclosporina en la sangre. Por ejemplo, la composición del Ejemplo 1 administrada oralmente a perros, puede dar valores Cmax sorprendentemente altos, detectados mediante ELISA, utilizando un anticuerpo monoclonal específico. En un aspecto, la presente invención proporciona un método para administrar oralmente una composición • farmacéutica, comprendiendo este método administrar oralmente a un paciente que necesite terapia con ciclosporina, una composición de la invención. Los parámetros farmacocinéticos, por ejemplo los ni.-veles de absorción y en sangre, también llegan a ser sorprendentemente más predecibles, y se pueden eliminar o reducir los problemas en la administración con una absorción errática. Adicionalmente, las composiciones de la invención son efectivas con materiales tensidas, por ejemplo sales biliares, que están presentes en el tracto gastrointestinal. Es decir, las composiciones de la invención son completamente dispersables en sistemas acuosos que comprendan tales tensidas naturales, y por consiguiente, son capaces de proporcionar sistemas en microe-mulsión in situ, que son estables y que no exhiben precipitación del agente activo u otra alteración de la estructura de partículas finas. La función de las composiciones de la invención después de su administración oral sigue siendo sustancialmente independiente de, y/o no perjudicada por, la presencia o ausencia relativa de las sales biliares en cualquier tiempo particular o para cualquier individuo dado. Las composiciones de la invención reducen la variabilidad en la respuesta a la dosis inter- o intra-pacientes. En un aspecto, la presente invención proporciona un método para reducir la variabilidad de los niveles de biodisponibilidad de una ciclosporina para los pacientes durante la terapia con ciclosporina, comprendiendo este método administrar oralmente una composición farmacéutica oral de acuerdo con la presente invención. En un aspecto alternativo adicional, la invención también proporciona un proceso para la producción de una composición de la invención, cuyo proceso comprende poner en mezcla íntima la ciclosporina, etanol, y otros componentes. Cuando se requiera, la composición se puede componer en una forma de do-sificación unitaria, ,por ejemplo rellenando la composición en cápsulas de gelatina. Opcionalmente se pueden mezclar componentes o aditivos adicionales con los componentes, con o después de la adición del agente activo. La composición se puede combinar con agua o con un medio solvente acuoso, de tal manera que se obtenga una emulsión, por ejemplo una microemulsión. La utilidad de todas las composiciones farmacéuticas de la invención se puede observar en pruebas clínicas convencionales, por ejemplo, en las indicaciones conocidas de ciclosporina utilizado dosificaciones que den niveles en sangre equivalentes de ciclosporina; por ejemplo, utilizando dosificaciones en el rango de 2.5 miligramos a 1,000 miligramos de agente activo al día para un mamífero de 75 kilogramos, por ejemplo un adulto, y en modelos animales convencionales. La mayor disponibilidad de la ciclosporina proporcionada por las composiciones se puede observar en pruebas con animales convencionales y en ensayos clínicos, por ejemplo como se describe anteriormente. La dosificación óptima de ciclosporina que se va a administrar a un paciente particular se debe considerar cuidadosamente, debido a que puede variar la respuesta individual a, y el metabolismo de, la ciclosporina. Puede ser recomendable monitorear los niveles en el suero de la sangre del agente ac-tivo mediante radioinmunoensayo, ensayo de anticuerpo monoclo-nal, u otro medio convencional apropiado. Las dosificaciones de ciclosporina pueden ser, por ejemplo, de 25 a 1,000 miligramos al día (de preferencia de 50 miligramos a 500 miligramos). Las composiciones de la invención de preferencia se componen en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo rellenándolas en cubiertas de cápsulas oralmente administrables. Las cubiertas de cápsulas pueden ser cubiertas de cápsulas de gelatina blanda o dura. Cuando la composición de la invención esté en una forma de dosificación unitaria, cada dosificación unitaria adecuadamente contendrá entre 10 y 100 miligramos de la ciclosporina, más preferiblemente entre 10 y 50 miligramos; por ejemplo 15, 20, 25, ó 50 miligramos. Estas formas de dosificación unitaria son adecuadas para administrarse de 1 a 5 veces al día, dependiendo del propósito particular de la terapia, de la fase de la terapia, y similares. Sin embargo, si se desea, las composiciones de la invención pueden estar en una forma de solución para beber, y pueden incluir agua o cualquier otro sistema acuoso, para proporcionar sistemas en emulsión, por ejemplo en microemulsión, adecuados para beber. Las composiciones de la invención son particularmente útiles para: a) el tratamiento y la prevención de rechazo de trasplantes de órganos o tejidos, por ejemplo para el trata-miento de los receptores de trasplantes de corazón, pulmón, co-razón-pulmón combinados, hígado, riñon, páncreas, piel, o córnea. Las composiciones de la invención también se indican para la prevención de la enfermedad del injerto contra el huésped, tal como ocurre algunas veces enseguida del trasplante de édu-la ósea. b) El tratamiento y la prevención de enfermedad autoinmune y de condiciones inflamatorias, en particular condiciones inflamatorias con una etiología que incluya un componente autoinmune tal como artritis (por ejemplo artritis reu-matoide, artritis crónica progrediente, y artritis deformans) , y enfermedades reumáticas; y c) El tratamiento de resistencia a múltiples fármacos (MDR) . En un aspecto adicional, la presente invención pro-porciona el uso de una composición de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y la prevención de una condición autoinmune o inflamatoria, o para el tratamiento y la prevención de rechazo de trasplante, o para el tratamiento de resistencia a múltiples fármacos.

Ejemplos Enseguida hay una descripción, a manera de ejemplo, solamente de las composiciones ,de la invención. A menos que se indique de otra manera, los componentes se muestran en porcen-taje en peso, basándose en el relleno central de cada composi-cíon.

Miglyol®812 es de la Condea Company, Alemania. Cremophor®RH 40 es de BASF, Alemania. Span®80 es de ICI, Reino Unido. Tween®80 es de ICI, Reino Unido.

Ejemplo 1 Se hace una composición con los siguientes componentes: 40 % por volumen de Cremophor®RH40 32 % por volumen de Miglyol®812 8 % por volumen de Span®80 10% por volumen de ciclosporina A 10% por volumen de etanol Ejemplo 2 Se hace una composición con los siguientes componentes: 56 % en peso de Cremophor®EL 16 % de Miglyol®812 8 % de Span®80 10% de ciclosporina A 10% de etanol Se pueden hacer otros ejemplos omitiendo el Miglyol®812 y reemplazando el Miglyol®812 por Span®80.

Se pueden hacer ejemplos adicionales reemplazando parte (por ejemplo, del 30 a 70%) del Cremophor®EL por una cantidad equivalente de Tween®80. Estas composiciones se pueden encapsular en cápsulas de gelatina dura y blanda. Los ejemplos ilustran las composiciones útiles, por ejemplo, en la prevención de rechazo de trasplante, o para el tratamiento de enfermedad autoinmune, con la administración de 1 a 5 dosificaciones unitarias/día, en una dosis de 2 a 5 mili-gramos/kilogramo al día. Con la inspección visual después de la dilución, cada una de las composiciones puede formar una microemulsión o emulsión transparente y estable.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición que contiene ciclosporina en la forma de una cápsula, la cual comprende un éster de ácido graso de sorbitán de polioxietileno, un producto de reacción de un aceite de ricino natural o hidrogenado y óxido de etileno, un éster de ácido graso de sorbitán, y etanol

2. Una composición que contiene ciclosporina en la forma de una cápsula, la cual comprende: (a) un tensoactivo hidrofílico, (e) un componente lipofílico, (f) un tensoactivo lipofílico, y (g) etanol, caracterizada por la presencia de un éster de ácido graso de sorbitán de polioxietileno, un producto de reacción de un aceite de ricino natural o hidrogenado y óxido de etileno, y un éster de ácido graso de sorbitán.

3. Una cápsula de gelatina dura que contiene la composición de la reivindicación 1 ó 2.

4. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, 2, ó 3, la cual comprende la ciclosporina en una cantidad del 1 al 20 por ciento en peso del relleno central de la composición.

5. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, la cual comprende el componente lipofílico en una cantidad del 5 al 35 por ciento en peso del relleno central de la composición.

6. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, la cual comprende el tensoactivo hidrofílico en una cantidad del 25 al 70 por ciento en peso del relleno central de la composición.

7. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, la cual comprende el tensoactivo lipofílico en una cantidad del 5 al 35 por ciento en peso del relleno central de la composición.

8. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, la cual comprende el etanol en una cantidad del 1 al 20 por ciento en peso del relleno central de la composición.

9. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la ciclosporina es ciclosporina A.

10. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde está presente un co-componente hidrofílico.

11. Un método para reducir la variabilidad de los niveles de biodisponibilidad de una ciclosporina para los pacientes durante la terapia con ciclosporina, comprendiendo dicho método administrar oralmente una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores .

12. Un método para administrar oralmente una composición farmacéutica, comprendiendo dicho método administrar oralmente a un paciente que necesite terapia con ciclosporina, una composición de acuerdo con cualquiera de las reivin-dicaciones anteriores.

13. El uso de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y la prevención de una condición autoimnune o inflamatoria, o para el tratamiento y la prevención de rechazo de trasplante, o para el tratamiento de resistencia a múltiples fármacos.

14. Un proceso para la producción de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, cuyo proceso comprende poner en mezcla íntima la ciclospo-riña, el etanol, y otros componentes.