SK17222001A3 - Farmaceutické prostriedky obsahujúce cyklosporín - Google Patents
Farmaceutické prostriedky obsahujúce cyklosporín Download PDFInfo
- Publication number
- SK17222001A3 SK17222001A3 SK1722-2001A SK17222001A SK17222001A3 SK 17222001 A3 SK17222001 A3 SK 17222001A3 SK 17222001 A SK17222001 A SK 17222001A SK 17222001 A3 SK17222001 A3 SK 17222001A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- composition
- cyclosporin
- weight
- composition according
- fatty acid
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 78
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 title claims abstract description 45
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 title claims abstract description 43
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 title claims abstract description 43
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 title claims abstract description 36
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 title claims abstract description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- -1 fatty acid ester Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 26
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 25
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 25
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims abstract description 9
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims abstract description 9
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 28
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 claims description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 4
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 claims description 4
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 2
- 239000011872 intimate mixture Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 19
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 11
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 10
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 9
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 7
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 101100248253 Arabidopsis thaliana RH40 gene Proteins 0.000 description 6
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 5
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 5
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 5
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 2
- 241000640882 Condea Species 0.000 description 2
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 2
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 2
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 2
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical group 0.000 description 2
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-30-propyl-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,1 Chemical compound CCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxypropyl stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- JZSMZIOJUHECHW-GTJZZHROSA-N 2-hydroxypropyl (z,12r)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(C)O JZSMZIOJUHECHW-GTJZZHROSA-N 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N NVa2 cyclosporine Natural products CCCC1NC(=O)C(C(O)C(C)CC=CC)N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002534 Polyethylene Glycol 1450 Polymers 0.000 description 1
- 229920002562 Polyethylene Glycol 3350 Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-4-hydroxy-3-octadecanoyloxyoxolan-2-yl]-2-octadecanoyloxyethyl] octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N captan Chemical compound C1C=CCC2C(=O)N(SC(Cl)(Cl)Cl)C(=O)C21 LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001246 colloidal dispersion Methods 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 108010019249 cyclosporin G Proteins 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- FMMOOAYVCKXGMF-MURFETPASA-N ethyl linoleate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC FMMOOAYVCKXGMF-MURFETPASA-N 0.000 description 1
- 229940031016 ethyl linoleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- FMMOOAYVCKXGMF-UHFFFAOYSA-N linoleic acid ethyl ester Natural products CCCCCC=CCC=CCCCCCCCC(=O)OCC FMMOOAYVCKXGMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001117 oleyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000010587 phase diagram Methods 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000001589 sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 235000011078 sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004129 sorbitan tristearate Drugs 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 125000002640 tocopherol group Chemical class 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N tricaprin Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCC LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 125000001020 α-tocopherol group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Surgery (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Farmaceutické prostriedky obsahujúce cyklosporin
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových farmaceutických prostriedkov, napríklad farmaceutických prostriedkov v podstate neobsahujúcich olej, ktoré obsahujú cyklosporin ako účinnú látku, a ktoré obsahujú aj niekoľko alkanolov.
Doterajší stav techniky
S cyklosporínmi sú spojené vysoko špecifické ťažkosti, v súvislosti s ich podávaním vo všeobecnosti a s farmaceutickými prostriedkami zvlášť, vrátane najmä problémov stability, biologickej dostupnosti liekov a variability odpovede inter- a intrapacienta na dávku.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka predovšetkým výhodnej tobolkovej liekovej formy.
Predmetom vynálezu je podľa jedného význaku farmaceutický prostriedok na báze cyklosporínu vo forme tobolky obsahujúcej ester mastnej kyseliny s polyoxyetylénsorbitanom, napríklad monooleát polyoxyetylén(20) sorbitanu, aký je napríklad dostupný pod obchodným názvom Tween® SO, reakčný produkt prírodného alebo hydrogenovaného ricínového oleja a etylénoxidu, napríklad reakčný produkt polyetylénglykolu a ricínového oleja, aký je napríklad dostupný pod obchodným názvom Cremophor® RE40 alebo EL, ester mastnej kyseliny so sorbitanom, napríklad Span 80 (monooleát sorbitanu), a etanol. V ďalšom texte sa tieto cyklosporínové prostriedky so zvláštnym odkazom na centrálnu náplň (napríklad pri uvádzaní hmotnosti a množstva) uvádzajú ako prostriedky podľa vynálezu.
Ako tobolka sa výhodne použije želatínová tobolka.
Ako bude odborníkovi v odbore zrejmé, zahŕňa vynález varianty. Prostriedky podľa vynálezu môžu napríklad obsahovať nižšie alkanoly, napríklad propylénglykol a polyetylénglykol.
Prostriedok podľa vynálezu obsahujúci cyklosporín vo forme tobolky môže prípadne obsahovať:
(a) hydrofilnú povrchovo aktívnu látku, (b) lipofilný komponent, (c) lipofilnú povrchovo aktívnu látku, a (d) etanol, vyznačujúci sa prítomnosťou esteru mastnej kyseliny a polyoxyetylénsorbitanu, reakčného produktu prírodného alebo hydroaenovaného ricínového oleja a etylénoxidu a esteru mastnej kyseliny so sorbitanom.
Odborníkovi v odbore bude zrejmé aj to, že ten istý komponent môže slúžiť tak ako lipofilný komponent, ako aj ako lipcfilná povrchovo aktívna látka.
Prostriedok podlá vynálezu sa môže prípadne vytvoriť tak, že pôsobením vody vznikne obzvlášť stabilná emulzia, napríklad mikroemulzia, alebo emulzia, napríklad mikroemulzia.
Prostriedky podlá vynálezu môžu mať obzvlášť zaujímavú biologickú dostupnosť a zníženú variabilitu v parametroch biologickej dostupnosti inter- a intrasubjektu. Prostriedok podľa vynálezu je výhodne vo forme „emulzie, napríklad mikroemulzie, predkoncentrátu toho typu, ktorý dáva emulzie olej vo vode, napríklad mikroemulzie. „Emulzia, napríklad mikroemulzia, predkoncentrát sa v tomto opise definuje ako prostriedok, ktorý tvorí spontánne emulziu, napríklad mikroemulziu, vo vodnom prostredí, napríklad vo vode, napríklad pri zriedení centrálnej náplne 1 : 1 až 1 : 100, napríklad 1 : 100, alebo v žalúdočných šťavách po orálnom podaní.
Mikroemulzia je termodynamicky stabilná a obsahuje dispergované častice so strednou veľkosťou menšou než asi 200 nm. Zvyčajne pozostáva mikroemulzia z kvapôčiek alebo čiastočiek so stredným priemerom menším než 150 nm, typicky menším než 100 nm, zvyčajne väčším než 10 nm, a je stabilná v čase dlhšom než 24 hodín. „Mikroemulzia môže byť priehľadná alebo v podstate priehľadná alebo to môže byť priesvitná koloidná disperzia, ktorá sa vytvorí spontánne alebo v podstate spontánne, keď sa jej komponenty privedú do styku. Ďalšie charakteristiky sa dajú nájsť v britskej patentovej prihláške 2,222,770.
Podľa ďalšieho význaku je predmetom vynálezu prostriedok, v ktorom relatívny pomer cyklosporínu, lipofilného komponentu, hydrofilnej povrchovo aktívnej látky, lipofilnej povrchovo aktívnej látky a etanolu je taký, že po zriedení vodou na pomer 1 hmctnostného dielu centrálnej náplne uvedeného prostriedku na 1 až 100, napríklad 10 až 100 hmotnostných dielov vody, sa vytvorí spontánne mikroemulzia oleja vo vode s časticami so strednou veľkosťou menšou než 200 nm.
V centrálnej náplni môže byť cyklosporín prítomný v hmotnostnom množstve asi do 20 % hmotnostných prostriedku podľa vynálezu. Cyklosporín je výhodne prítomný v množstve 1 až 15 % hmotnostných prostriedku podľa vynálezu, napríklad asi 2 až 10 *.
Podľa ďalšieho alternatívneho význaku môže lipofilný komponent obsahovať 5 až 35 % hmotnostných centrálnej náplne prostriedku, napríklad 10 až 30 %, výhodne 15 až 25 % hmotnostných, výhodnejšie asi 20 % alebo 30 % hmotnostných.
V prostriedku podlá vynálezu je podľa ďalšieho alternatívneho význaku základný hmotnostný pomer lipofilného komponentu k cyklosporínu výhodne 1 až 30 : 1 a výhodnejšie 2 až 30 : 1.
Podľa ďalšieho alternatívneho význaku môže hydrofilná povrchovo aktívna látka predstavovať 25 až 70 % hmotnostných centrálnej náplne prostriedku, výhodne 30 až 65 % hmotnostných, výhodnejšie 40 až 60 % hmotnostných, a ešte výhodnejšie asi 50 % hmotnostných.
Podľa ďalšieho alternatívneho význaku je v prostriedku podlá vynálezu základný hmotnostný pomer hydrofilnej povrchovo ak4 tivnej látky k cyklosporínu výhodne 1 až 60 : 1, a výhodnejšie 2 až 60 : 1.
Podlá ďalšieho alternatívneho význaku môže predstavovať lipofilná povrchovo aktívna látka 5 až 38 % hmotnostných centrálnej náplne prostriedku, výhodne 5 až 20 % hmotnostných, výhodnejšie asi 10 % hmotnostných.
Podlá ďalšieho alternatívneho význaku predstavuje základný hmotnostný pomer lipofilnej povrchovo aktívnej látky k cyklosporínu výhodne 1 až 30 : 1 a výhodnejšie 2 až 30 : 1.
Podlá ďalšieho alternatívneho význaku môže predstavovať etanol 1 až 20 % hmotnostných centrálnej náplne prostriedku, napríklad 5 až 15 % hmotnostných, výhodne asi 10 % hmotnostných.
Podlá ďalšieho alternatívneho význaku je základný hmotnostný pomer etanolu k cyklosporínu výhodne 10 : 1 až 1 : IC, a výhodnejšie 5 : 1 až 1 : 5.
Podlá ďalšieho význaku je predmetom vynálezu tobolka, ktorá má centrálnu náplň prostriedku obsahujúcu:
až 20 % hmotnostných Cyclosporinu A až 35 % hmotnostných lipofilného komponentu, napríklad Xiglyolu® 812 alebo Spanu® 80, až 70 % hmotnostných hydrofilnej povrchovo aktívnej látky, napríklad Cremophoru' RH40 alebo EL a Tweenu' 80, až 35 % hmotnostných lipofilnej povrchovo aktívnej látky, napríklad Spanu® 80, až 20 % hmotnostných etanolu.
K cyklosporinom, ktorých sa vynález týka, patria ktorékoľvek z nich, ktoré sú farmaceutický užitočné, napríklad inunosupresíva, antiparazitárne činidlá a činidlá na odvrátenie viacliekovej rezistencie, aké sú známe a opisujú sa v známom stave techniky, najmä Cyclosporin A, Cyclosporin G, [O-(2-hydroxyetyl)- (£) -Ser]:-Ciclosporin a (3'-deshydroxy-3'-keto-MeBmt)x-(Val) 2-Ciclosporin. Prednosť sa dáva Cyclosporinu A.
Podlá jedného význaku je predmetom vynálezu prostriedok, v ktorom je cyklosporínom Cyclosporin A.
Estery mastných kyselín a polyoxyetylénsorbitanu zahŕňajú napríklad mono- a tri- lauryl-, palmityl-, stearyl- a oleylestery známeho typu a komerčne dostupné pod obchodným názvom Tween', napríklad od ICI, Spojené Kráľovstvo, vrátane produktov TweenJ (polyoxyetylén(20)sorbitanmonolaurát), (polyoxyetylén(4)sorbitanmonolaurát), (polyoxyetylén(20)sorbitanmonopalmitát), (polyoxyetylén(20)sorbitanmonostearát), (polyoxyetylén(20)sorbitantristearát), (polyoxyetylén(20)sorbitanmonooleát), (polyoxyetylén(5)sorbitanmonooleát), (polyoxyetylén(20)sorbitantrioleát).
Výhodnými produktmi tejto triedy sú najmä Tween1' 40 (hodnota HLB asi 15 až 16) a Tween'3 80 (hodnota HLB asi 15) .
V reakčných produktoch prírodného alebo hydrogenovanéhc ricínového oleja a etylér.cxidu môže byť prírodný alebo hydrogenovaný ricínový olej zreagovaný s etylénoxidom v molárnom pomere asi od 1 : 35 asi do 1 : 60 s prípadným odstránením pclyetylénglykolového komponentu z produktov. Rôzne takéto povrchovo aktívne komponenty sú komerčne dostupné. Vhodné sú najmä hydrogenované-hydrogenované ricínové oleje dostupné pcd obchodným názvom Cremophor·. Obzvlášť vhodný je Cremophor1 RH4 0, ktorý má číslo zmydelnenia asi 50 až 60, číslo kyslosti menšie než asi 1, obsah vody (Fischer) menší než asi 2 %, nD60 asi 1,453 až 1,457 a HLB asi 14 až 16, a Cremophor1 RH60, ktorý má číslo zmydelnenia asi 40 až 50, čísle kyslosti nižšie než 1, jódové číslo nižšie než asi 1, obsah vody (Fischer) asi 4,5 až 5,5 %, nD°° asi 1,453 až 1,457 a HLB asi 15 až 17. Obzvlášť výhodný produkt tejto triedy je Cremophor5 RH40. Vhodné sú aj reakčné produkty polyetylér.glykolu s ricínovými olejmi, aké sú dostupné pod obchodným názvom Cremophor' EL, ktorý má molekulovú hmotnosť (osmcmetricu s parou) asi 1630, číslo zmydelnenia asi 65 až 70, číslo kyslosti asi 2, jódové číslo asi 28 až 32 a nD i5 asi 1,471.
Podobné alebo identické produkty, ktoré sa môžu tiež použiť, sa dajú získať pod obchodnými názvami Níkkoľ'5 (napríklad Nikkol® HCO-40 a HCO-60), Mapeg® (napríklad Mapeg® CO-40h), Incrocas® (napríklad Incrocas® 40), Tagat® (napríklad estery mastnej kyseliny s poly-oxyetylénglycerolom, napríklad Tagať RH40 a Tagat5 TO, trioleát polyetylénglycerolu s hodnotou HL3 11,3, prednosť sa dáva Tagatu® RH40) a Simulsol® OL-59 (PEG-40 ricínový olej, ktorý má číslo zmydelnenia asi 55 až 65, číslo kyslosti maximálne 2, jódové číslo 25 až 35, obsah vody maximálne 8 % a HLB asi 13, ktorý sa dá získať od Seppic) . Tieto povrchcvo aktívne látky sa ďalej opisujú vo H. P. Fiedler, „Lexikón der Hilfstoffe fúr Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Editio Cantor Verlag Aulendorf, Aulendorf, 4. revidované a rczšírené vydanie (1996) a „Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2. vydanie, vydavatelia A. Wade a P. J. Weller (1994), spoločné publikácie American Pharmaceutical Association a The Pharmaceutical Press, Londýn, Anglicko.
Ester mastnej kyseliny a polyoxyetylénsorbitanu a reakčný produkt prírodného alebo hydrogenovaného ricínového oleja a etylénoxidu môže predstavovať 25 až 70 % hmotnostných centrálnej náplne.
Výhodné estery mastnej kyseliny a sorbitanu zahŕňajú moncestery mastných kyselín obsahujúcich 12 až 18 atómov uhlíka a sorbitanu, alebo triestery mastných kyselín obsahujúcich 12 až 18 atómov uhlíka a sorbitanu, aké sú známe a komerčne dostupné pod ochrannou známkou Span3 od ľCI. Obzvlášť výhodný produkt tejto triedy je napríklad Span2 2C (sorbitanmonolaurát, hodnota HLB asi 8) alebo Span® 80 (sorbitar.monooleát, hodnota HLB asi 4) (H. P. Fiedler, pozri už uvedenú citáciu, 2, str. 1430, „Handbook of Pharmaceutical Excipients, pozri už uvedenú citáciu, str. 473).
Estery mastných kyselín a sorbitanu môžu napríklad predstavovať 10 až 70 % hmotnostných centrálnej náplne.
Ako príklady polyalkylénclykolových materiálov sa môžu napríklad uviesť polyetylénglykoly, najmä polyetylénglykoly s mo7 lekulovou hmotnosťou asi od 500 asi do 4 000, napríklad asi od
000 asi do 2 000.
Podľa ďalšieho alternatívneho význaku vynálezu môže prostriedok podľa vynálezu obsahovať rad alkanolov. Napríklad etanol sa môže nahradiť alebo čiastočne nahradiť alkanoiom, ktorý môže byť hydrofilný, napríklad zvolený z Transcutolu (ktorý má vzorec C2H5- [0- (CH2) 2] 2-OH) , Glycofurolu (známeho aj ako éter tetrahydrofurfurylalkoholu a polyetylénglykolu) a 1,2-propylénglykolu.
Do prostriedku podlá vynálezu môže byť zahrnutý aj rad kvapalných alebo/a tuhých polyetylénglykolov, napríklad polyetylénglykol (PEG) 3350 alebo PEG 1450, ktoré sú známe a komerčne dostupné napríklad od Union Carbice, USA.
GB 2,222,770 A opisuje najrôznejšie komponenty na použitie v prostriedku podľa vynálezu. Typickými príkladmi pre lipofílné komponenty sú:
(i) triglyceridy mastných kyselín so streoným reťazcom, napríklad so 6 až 12 atómami uhlíka, napríklad Miglyol' S12, alebo/a (ii) zmiešané mono-, di-, triglyceridy, napríklad so 6 až 20 atómami uhlíka, napríklad = 0 16 až 18 arómami uhlíka, napríklad Maisinec, alebc/a (iii) transesterifikované etoxylované rastlinné oleje, napríklad Labrafil', alebo/a (iv) monoestery mastných kyselín, napríklad so 14 až 18 atómami uhlíka, a propylénglykolu, napríklad propylénglykolhydroxystearát, propylé.nglykolizostearát, propyiénglykolricínoleát, propylénglykolstearát, aiebc/a (v) diestery mastných kyselín, napríklad so 6 až 20 atómami uhlíka, napríklad s 8 až 12 atómami uhlíka, s propylénglykolcm, napríklad prcpylénglukoldikaprylát, napríklad Miglyol' 840, alebo prcpylénglykoioilaurát, alebo/a (vi) esterifikované zlúčeniny mastných kyselín a primárneho alkoholu, napríklad mastných kyselín obsahujúcich 8 až 20 atómov uhlíka a alkoholov obsahujúcich 2 až 3 atómy uhlíka, f r r f f ' .
napríklad etyllinoleát,' alebo/a (vii) mono- alebo/a diglycerid, napríklad zmes mono- a diglyceridov napríklad s monoglyceridom mastnej kyseliny obsahujúcej 18 atómov uhlíka, ako svoj hlavný komponent, napríklad GMOrphic® 80 alebo Tegin® O.
Výhodnými lipofilnými komponentmi sú triglyceridy mastných kyselín so stredným reťazcom, zmiešané mono-, di-, triglyceridy, estery mastných kyselín a sorbitanu a transesterifikované etoxylované rastlinné oleje. Podľa jedného význaku je teda predmetom vynálezu prostriedok, v ktorom je lipofilným komponentom triglycerid mastnej kyseliny so stredne dlhým reťazcom.
Podlá iného význaku môže byť lipofilným komponentom triglycerid so stredne dlhým reťazcom alebo/a mono- a diglycerid alebo ich zmes.
Ako triglycerid mastnej kyseliny so stredne dlhým reťazcom v lipofilncm komponente sa môže použiť triglycerid nasýtenej mastnej kyseliny obsahujúcej 6 až 12, napríklad 8 až 10 atómov uhlíka. Vhodné triglyceridy mastných kyselín so stredne dlhým reťazcom sú tie, ktoré sú známe a komerčne dostupné pod obchodnými názvami Acomed®, Myritol®, Captex', Neobee® M 5 F, Miglyol 810, Miglyol·' 812, Migiycl' 818, Mazol , Sefsol“ 860, Sefsol' 870, pričom Miglyol' 812 je najvýhodnejší. Miglyol® 812 je frakcionovaný kokosový olej obsahujúci triglyceridy kyseliny kaprylovej a kaprínovej, ktorý má molekulovú hmotnosť asi 520 daltonov. Obsahuje asi 3 % mastnej kyseliny so 6 atómami uhlíka, asi 50 až 65 % mastnej kyseliny s 8 arómami uhlíka, asi 30 až 45 % mastnej kyseliny s 10 atómami uhlíka, maximálne 5 % mastnej kyseliny s 12 atómami uhlíka, čísle kyslosti má max. 0,1, číslo zmydelnenia asi 330 až 345, jódové číslo maximálne 1. Miglyol® 812 sa dá získať od Condea. Neobee' M 5 F je frakcionovaný triglycerid kyseliny kaprylovej a kaprínovej, ktorý sa dá získať z kokosového ole;a. Číslo kyslosti má max. 0,2, číslo zmydelnenia asi 335 až 360, jódové číslo max. 0,5, obsah vody max. 0,15 %, D20 0,930 až 0, 960, nD 2C 1, 448 až 1,451 (informácia od výrobcu). Neobee® M 5 F sa dá získať od Štefan Európe.
Tieto triglyceridy sa opisujú v H. P. Fiedler, pozri už uvedenú citáciu.
Podľa ďalšieho alternatívneho význaku predstavuje obsah triglyceridov účelne najmenej 5 % ale menej než asi 25 vzťahované na celkovú hmotnosť lipofilného komponentu. Výhodnejšie je prítomné asi 7,5 až asi 20 % (napríklad asi od 9 do 12 %) triglyceridov.
Účelné zmiešané mono-, di- triglyceridy sú také, ktoré sú známe a komerčne dostupné pod obchodným názvom Maisineľ cd Gattefossé. Sú to transesterifikované produkty z kukuričného oleja a glycerolu.
V prostriedku podía vynálezu je podľa ďalšieho alternatívneho význaku základný hmotnostný pomer lipofilného komponentu k cyklosporínu výhodne 1 až 30 : 1.
Je potrebné uviesť, že komponenty môžu byť komplexnou zmesou obsahujúcou vedľajšie produkty nezreagovaných východiskových produktov zahrnutých v ich príprave, napríklad povrchovo aktívne látky pripravené polyoxyetyláciou môžu obsahovať iný vedľajší produkt, napríklad polyetylénglykol. Účelne je prítomná povrchovo aktívna látka, ktorá má hodnotu hydrof ilno-lipof ilr.ej rovnováhy (HLB) 8 až 17. Hodnota HLB je výhodne stredná hodnota HLB.
Podía vynálezu sa môže hydrofilná povrchovo aktívna látka zmiešať s lipofilnou povrchovo aktívnou látkou. Pod pojmem hydrcfilná povrchovo aktívna látka je potrebné rozumieť povrchovo aktívnu látku s hodnotou HLB vyššou alebo rovnou 10, zatial čo pod pojmom lipofilná povrchovo aktívna látka je potrebné rozumieť povrchovo aktívnu látku s hodnotou HLB nižšou než 10.
Výhodne zvolená povrchovo aktívna látka má hycrcfilnoiipofilnú rovnováhu (HLB) vyššiu než 10, napríklad Cremophor'’ RH40 alebo EL.
Jeden výhodne zvolený komponent má hydrofilno-lipofilnú rovnováhu (HLB) nižšiu než 10, napríklad 5pan? 80.
Relatívny pomer lipofilných komponentov, povrchovo aktívnych látok a etanolu leží prípadne na trojrozmernom diagrame v „mikroemulznej” oblasti. Takto získané prostriedky sú mikroemulznými predkoncentrátmi s vysokou stabilitou, ktoré sú schopné po pridaní vody poskytnúť mikroemulzie so strednou veľkosťou častíc menšou než 200 nm.
Štandardné trojrozmerné diagramy, napríklad fázové diagramy, sa môžu vytvoriť zvyčajným spôsobom opísaným napríklad v patentovej publikácii GB 2,222,770 alebo WO 96/13273.
Emulzia, napríklad mikroemulzia, predkoncentrátové prostriedky, napríklad tie, ktoré sa uvádzajú v nasledovných príkladoch, môžu mať dobrú stabilitu, ako sa naznačuje štandardnými testami na stabilitu, napríklad môžu mať životnosť až jeden, dva alebo tri roky a dokonca dlhšie. Mikroemulzné predkoncentrátové prostriedky podľa vynálezu poskytujú stabilné mikroemulzie, napríklad až do jedného dňa alebo dlhšie, napríklad jeden deň.
Prostriedok podlá vynálezu môže obsahovať aj ďalšie aditíva alebo ingrediencie, napríklad antioxidanty (ako askorbylpalmitát, butylhydroxyanizol (BHA), butylhydroxytoluén (BHT) a tokoferoly) alebo/a konzervačné činidlá. Podľa ďalšieho alternatívneho význaku môže obsah týchto aditív alebo ingrediencií predstavovať asi 0,05 až 1 % hmotnostné z celkovej hmotnosti centrálnej náplne prostriedku. Prostriedok podľa vynálezu môže obsahovať aj sladidlá alebo aromatizačné prísady v množstve až asi do 2,5 alebo 5 % hmotnostných, vzťahované na celkovú hmotnosť centrálnej náplne prostriedku. Antioxidantom je výhodne α-tokoferol (vitamín E).
Detaily pomocných látok na použitie v prostriedku podľa vynálezu sa opisujú v H. P. Fiedler, na citovanom mieste, „Handbook of Pharmaceutical Excipients, na citovanom mieste, alebo sa dajú získať od príslušného výrobcu.
Ktorýkoľvek uhlíkový reťazec, ktorý sa tu inak nedefinuje, obsahuje účelne 1 až 18 atómov uhlíka, napríklad 10 až 18 atómov uhlíka, ak ide o koncovú skupinu, alebo 2 alebo 3 atómy uhlíka, r * r p ak ide o polymérnu skupinu.
Prostriedky podlá vynálezu majú obzvlášť výhodné vlastnosti, keď sa podávajú orálne. Napríklad pokial ide o konzistenciu a vysokú hladinu biologickej dostupnosti dosiahnutej v štandardných testoch na biologickú dostupnosť, majú napríklad hodnoty 2 až 4 krát vyššie než známe emulzie. Tieto testy sa uskutočňujú na zvieratách, napríklad na potkanoch alebo psoch, alebo na zdravých dobrovolníkoch, použitím vysoko účinnej kvapalinovej chromatografie alebo špecifickej alebo nešpecifickej súpravy na zistenie hladiny cyklosporínu v krvi. Napríklad prostriedok z príkladu 1 podaný p. o. psom môže dať prekvapivo vysoké hodnoty cmaz zistené testom ELISA použitím špecifickej monoklonálnej protilátky.
Podlá jedného význaku je predmetom vynálezu spôsob orálneho podávania farmaceutického prostriedku, pričom tento spôsob spočíva v orálnom podávaní prostriedku podlá vynálezu pacientovi, ktorému sa indikuje cyklosporinová liečba.
Aj farmakokinetické parametre, napríklad absorpcia a krvné hladiny, sa stávajú prekvapivo predvídateľnéjšie a problémy spojené s podávaním a chybnou absorpciou sa môžu eliminovať alebo obmedziť. Navyše prostriedky podľa vynálezu sú účinné v prítomnosti tenzidov, napríklad žlčových solí, ktoré sú prítomné v gastrointestinálnom trakte. To znamená, že prostriedky podľa vynálezu sú úplne dispergovateľné vo vodných systémoch obsahujúcich takéto prírodné ter.zidy, a teda schopné zaistiť im situ mikroemulzné systémy, ktoré sú stabilné a nespôsobia zrazenie aktívnej látky alebo iné rozrušenie štruktúry jemných častíc. Funkcia prostriedkov podľa vynálezu po orálnom podaní zostáva v podstate nezávislá alebo/a nezhoršená relatívnou prítomnosťou alebo neprítomnosťou žlčových solí v akomkoľvek čase alebo podaných ľubovoľnému pacientovi.
Prostriedky podľa vynálezu znižujú variabilitu odpovede inter- a ir.trapacienta na dávku.
Podľa jedného význaku je predmetom vynálezu spôsob znižovar · r * c P r • r r ŕ ·
nia variability hladín biologickej dostupnosti cyklosporínu pre pacientov v priebehu cyklosporínovéj liečby, pričom tento spôsob spočíva v orálnom podávaní orálneho farmaceutického prostriedku podľa vynálezu.
Podľa ďalšieho alternatívneho význaku je predmetom vynálezu spôsob prípravy prostriedku podľa vynálezu, ktorý spočíva v tom, že sa z cyklosporínu, etanolu a ostatných komponentov vytvorí intímna zmes. Prípadne sa prostriedok môže spracovať do jednotkovej dávkovej formy, napríklad sa prostriedok naplní do želatínových toboliek.
Prípadne sa môžu s komponentmi zmiešať ďalšie komponenty alebo aditíva súčasne alebo po pridaní aktívnej látky.
Prostriedok sa môže kombinovať s vodou alebo vodným rozpúšťadlovým médiom, takže sa získa emulzia, napríklad mikrcemulzia.
Užitočnosť všetkých farmaceutických prostriedkov podľa vynálezu sa môže pozorovať pri štandardných klinických testoch, napríklad v známych indikáciách cyklosporínu použitím dávok, ktoré dávajú ekvivalentné hladiny cyklosporínu v krvi, napríklad použitím dávok v rozsahu 2,5 mg až 1000 mg aktívneho prostriedku za deň pre cicavcov s hmotnosťou 75 kg, napríklac dospelého pacienta, a v štandardných zvieracích modeloch. Vyššia biologická dostupnosť cyklosporínu dosiahnutá prostriedkami podľa vynálezu sa môže pozorovať pri štandardných testoch na zvieratách a pri klinických testoch, napríklad ako sa už opísalo.
Optimálne dávkovanie cyklosporínu, ktorý sa má podávať určitému pacientovi, sa musí starostlivo zvážiť, pretože individuálna odpoveď na cyklosporín a metabolizmus cyklosporínu sa môžu meniť. Odporúča sa, aby sa monitorovali hladiny aktívnej látky v krvi rádioimunologickým stanovením, testom s moncklonáinou protilátkou alebo inými vhodnými zvyčajnými prostriedkami. Dávky cyklosporínu môžu byť napríklad 25 až 1000 mg za deň (výhodne 50 mg až 500 mg).
Prostriedky podľa vynálezu sa výhodne spracovávajú do jed13 notkovej dávkovej formy napríklad tým, že sa naplnia do orálne aplikovateľných puzdier toboliek. Puzdrá toboliek môžu byť z mäkkej alebo tvrdej želatíny. Ak je prostriedok podľa vynálezu vo forme jednotkovej dávky, každá jednotková dávka bude účelne obsahovať medzi 10 a 100 mg cyklosporínu, výhodnejšie medzi 10 a 50 mg, napríklad 15, 20, 25 alebo 50 mg. Takéto formy jednotkových dávok sú vhodné na podávanie 1 až 5 krát za deň v závislosti od príslušného účelu liečby, fázy liečby a podobne.
Prostriedky pcdla vynálezu však môžu byť prípadne aj vo forme roztoku na pitie a môžu obsahovať vodu alebo iný vodný systém, aby vznikla emulzia, napríklad mikroemulzia, systémy vhodné na pitie.
Prostriedky podľa vynálezu sú vhodné najma na:
a) liečbu a prevenciu odhojenia orgánu alebo tkaniva, napríklad na liečbu príjemcov transplantátov srdca, pľúc, kombinácie srdce-plúca, pečene, obličky, pankreasu, kože alebo rohovky. Prostriedky podľa vynálezu sa indikujú aj pri prevencii syndrómu štep-verzus-hostitel, aký sa niekedy vyskytuje po transplantácii kostnej drene,
b) liečbu a prevenciu autoimúnneho ochorenia a zápalovýcn stavov, najma zápalových stavov s etiológiou zahŕňajúcou autcimúnny komponent, akc je artritída [napríklad reumatoidná artritída, progresívna chronická arrritída a artritída deformans) a reumatické choroby, a
c) liečbu viacliekovej rezistencie (MDR).
Podlá ďalšieho význaku je predmetom vynálezu použitie prostriedku podlá vynálezu pri výrobe liečiva na liečbu a prevenciu autoimúnneho alebo zápalového stavu alebo na liečbu a prevenciu odhojenia trar.spíanoátu alebo na liečbu viacliekovej rezistencie .
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasleduje opis vo forme príkladu iba prostriedkov podlá vynálezu. Ak sa neuvádza niečo iné, uvádzajú sa jednotlivé komponenty v % hmotnostných, vzťahované na každú centrálnu náplň prostriedku .
Miglyol® 812 je od Condea Company, Nemecko.
Cremophor'' RH40 je od BASF, Nemecko.
Span1, 80 je od ICI, Spojené královstvo.
Tween® 80 je od ICI, Spojené královstvo.
Príklad 1
Prostriedok podľa vynálezu pozostáva z nasledovných komponentov:
% objemových Cremophoru® RH40 % objemových Miglyolu® 812 % objemových Spanú' 80 % objemových Cyclosporinu A % objemových etanolu
Príklad 2
Prostriedok pozostáva z nasledovných komponentov:
% hmotnostných Cremophoru® EL í Miglyolu® 812 % Spanu' 80 % Cyclosporinu A % etanolu
Podľa iných príkladov sa môže vynechať Miglyol® 812 a nahradiť Miglyol' 812 Spanom 80.
Prostriedky podlá ďalších príkladov sa môžu pripraviť nahradením časti (napríklad 30 až 70 %) Cremophoru® EL ekvivalentným množstvom Tweenu 80.
Tieto prostriedky sa môžu enkapsulovať do tvrdých a mäkkých želatínových toboliek.
Príklady ilustrujú prostriedky užitočné napríklad pri prevencii odhojenia transplantátov alebo na liečbu autoimúnneho ochorenia podaním 1 až 5 jednotkových dávok za deň pri dávke 2 až 5 mg/kg za deň.
Pri vizuálnej prehliadke môže každý prostriedok tvoriť po zriedení číru a stabilnú mikroemulziu alebo emulziu.
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický prostriedok obsahujúci cyklosporin vo forme tobolky, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ester mastnej kyseliny a polyoxyetylénsorbitanu, reakčný produkt prírodného alebo hydrogenovaného ricínového oleja a etylénoxidu, ester mastnej kyseliny a sorbitanu a etanol.
- 2. Farmaceutický prostriedok obsahujúci cyklosporin vo forme tobolky zahŕňajúci:(a) hydrofilnú povrchovo aktívnu látku, (b) lipofilný komponent, (c) lipofilnú povrchovo aktívnu látku, a (d) etanol, vyznačujúci sa prítomnosťou esteru mastnej kyseliny a polyoxyetylénsorbitanu, reakčného produktu prírodného alebo hydrogenovaného ricínového oleja a etylénoxidu a esteru rastnej kyseliny so sorbitanom.
- 3. Tvrdá želatínová tobolka obsahujúca prostriedok podľa nároku 1 alebo 2.
- 4. Prostriedok podľa nárokov 1, 2 alebo 3, vyznačujúci sa tým, že obsahuje cyklosporin v množstve 1 až 20 % hmotnostných centrálnej náplne prostriedku.
- 5. Prostriedok podľa nárokov 2 až 4, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje lipofilný komponent v množstve 5 až 35 % hmotnostných centrálnej náplne prostriedku.
- 6. Prostriedok podľa nárokov 2 až 5, vyznačujúci sa tým, že obsahuje hydrofilnú povrchovo aktívnu látku v množstve 25 až 70 % hmotnostných centrálnej náplne prostriedku.
- 7. Prostriedok podlá nárokov 2 až 6, vyznačujúci sa tým, že obsahuje lipofilnú povrchovo aktívnu látku v množstve 5 až 35 % hmotnostných centrálnej náplne prostriedku.
- 8. Prostriedok podlá nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje etanol v množstve 1 až 20 % hmotnostných centrálnej náplne prostriedku.
- 9. Prostriedok podlá nárokov 1 až 8, vyznačujúci sa t ý m, že cyklosporínom je Cyclosporin A.
- 10. Prostriedok podlá nárokov 1 až 9, vyznačujúci sa t ý m, že je prítomný hydrofilný komponent.
- 11. Spôsob znižovania variability hladín biologickej dostupnosti cyklosporínu pre pacientov v priebehu liečby cyklosporínom, vyznačujúci sa tým, že sa prostriedok podlá nárokov 1 až 11 podáva orálne pacientovi, ktorému sa táto liečba indikuje.
- 13. Použitie prostriedku podľa nárokov 1 až 12 pri výrobe liečiva na liečbu a prevenciu autoimúnneho alebo zápalového stavu alebo na liečbu a prevenciu odhojenia transplantátu alebo na liečbu viacliekovej rezistencie.
- 14. Spôsob výroby prostriedku podlá nárokov 1 až 12, vyznačujúci sa tým, že sa pripraví intímna zmes cyklosporínu, etanolu a iných komponentov.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9912476.0A GB9912476D0 (en) | 1999-05-28 | 1999-05-28 | Organic compounds |
| PCT/EP2000/004829 WO2000072867A2 (en) | 1999-05-28 | 2000-05-26 | Substantially oil-free cyclosporin compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK17222001A3 true SK17222001A3 (sk) | 2002-03-05 |
| SK285471B6 SK285471B6 (sk) | 2007-02-01 |
Family
ID=10854362
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1722-2001A SK285471B6 (sk) | 1999-05-28 | 2000-05-26 | Farmaceutické prostriedky obsahujúce cyklosporín |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6432445B1 (sk) |
| EP (1) | EP1181035B1 (sk) |
| JP (1) | JP2003500454A (sk) |
| KR (1) | KR20010111587A (sk) |
| CN (1) | CN1353613A (sk) |
| AT (1) | ATE291926T1 (sk) |
| AU (1) | AU765935B2 (sk) |
| BR (1) | BR0011030A (sk) |
| CA (1) | CA2371247A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20014214A3 (sk) |
| DE (2) | DE10084671T1 (sk) |
| ES (1) | ES2239605T3 (sk) |
| GB (2) | GB9912476D0 (sk) |
| HK (1) | HK1045642B (sk) |
| HU (1) | HUP0201372A3 (sk) |
| IL (1) | IL146186A0 (sk) |
| MX (1) | MXPA01012222A (sk) |
| NO (1) | NO20015785L (sk) |
| NZ (1) | NZ515154A (sk) |
| PL (1) | PL199591B1 (sk) |
| PT (1) | PT1181035E (sk) |
| RU (1) | RU2249461C2 (sk) |
| SK (1) | SK285471B6 (sk) |
| TR (1) | TR200103276T2 (sk) |
| WO (1) | WO2000072867A2 (sk) |
| ZA (1) | ZA200109658B (sk) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2229473T3 (es) * | 1997-01-30 | 2005-04-16 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas sin aceite que contienen ciclosporina a. |
| GB9912476D0 (en) * | 1999-05-28 | 1999-07-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
| AR033711A1 (es) * | 2001-05-09 | 2004-01-07 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas |
| BR0215187A (pt) * | 2001-12-20 | 2004-11-16 | Bernard Charles Sherman | Composições farmacêuticas que compreendem uma ciclosporina, um tensoativo hidrofìlico e um tensoativo lipofìlico |
| US20040115287A1 (en) * | 2002-12-17 | 2004-06-17 | Lipocine, Inc. | Hydrophobic active agent compositions and methods |
| WO2004082629A2 (en) * | 2003-03-17 | 2004-09-30 | Albany Molecular Research, Inc. | Novel cyclosporins |
| JP2005255677A (ja) * | 2004-02-12 | 2005-09-22 | Nof Corp | シクロスポリン製剤 |
| US20060014677A1 (en) * | 2004-07-19 | 2006-01-19 | Isotechnika International Inc. | Method for maximizing efficacy and predicting and minimizing toxicity of calcineurin inhibitor compounds |
| WO2006039164A2 (en) * | 2004-09-29 | 2006-04-13 | Amr Technology, Inc. | Novel cyclosporin analogues and their pharmaceutical uses |
| US7378391B2 (en) * | 2004-09-29 | 2008-05-27 | Amr Technology, Inc. | Cyclosporin alkyne analogues and their pharmaceutical uses |
| WO2006041631A2 (en) * | 2004-10-06 | 2006-04-20 | Amr Technology, Inc. | Novel cyclosporin alkynes and their utility as pharmaceutical agents |
| MX2007012762A (es) | 2005-04-12 | 2008-01-14 | Elan Pharma Int Ltd | Composiciones de material nanoparticulado y de liberacion controlada que comprende ciclosporina. |
| GB2440493B (en) * | 2005-04-27 | 2010-03-10 | Kingspan Holdings | Surfactant for phenolic foam |
| US7696166B2 (en) * | 2006-03-28 | 2010-04-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Use of cyclosporin alkyne/alkene analogues for preventing or treating viral-induced disorders |
| US7696165B2 (en) * | 2006-03-28 | 2010-04-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Use of cyclosporin alkyne analogues for preventing or treating viral-induced disorders |
| US11304960B2 (en) | 2009-01-08 | 2022-04-19 | Chandrashekar Giliyar | Steroidal compositions |
| MY158809A (en) * | 2010-09-22 | 2016-11-15 | Craun Res Sdn Bhd | Pharmaceutical compositions for calanolides, their derivatives and analogues, and process for producing the same |
| US9034858B2 (en) | 2010-11-30 | 2015-05-19 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US9358241B2 (en) | 2010-11-30 | 2016-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US20180153904A1 (en) | 2010-11-30 | 2018-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US20120148675A1 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Basawaraj Chickmath | Testosterone undecanoate compositions |
| WO2016033556A1 (en) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Lipocine Inc. | BIOAVAILABLE SOLID STATE (17-β)-HYDROXY-4-ANDROSTEN-3-ONE ESTERS |
| WO2016033549A2 (en) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Lipocine Inc. | (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE |
| JP2020503269A (ja) | 2016-11-28 | 2020-01-30 | リポカイン インコーポレーテッド | 経口ウンデカン酸テストステロン療法 |
Family Cites Families (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7012460A (sk) | 1970-08-22 | 1972-02-24 | ||
| DE3225706C2 (de) | 1982-07-09 | 1984-04-26 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Flüssige Wirkstofformulierungen in Form von Konzentraten für Mikroemulsionen |
| DE3315805A1 (de) | 1983-04-30 | 1984-11-08 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Wirkstoffzubereitungen |
| US5639724A (en) * | 1984-07-24 | 1997-06-17 | Sandoz Ltd. | Cyclosporin galenic forms |
| GB8903804D0 (en) | 1989-02-20 | 1989-04-05 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| FR2609631A1 (fr) | 1987-01-15 | 1988-07-22 | Sanofi Sa | Compositions liquides stables a base de bithionol |
| US5342625A (en) | 1988-09-16 | 1994-08-30 | Sandoz Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| US6007840A (en) | 1988-09-16 | 1999-12-28 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| KR0148748B1 (ko) | 1988-09-16 | 1998-08-17 | 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 | 사이클로스포린을 함유하는 약학조성물 |
| DE3908047A1 (de) | 1989-03-13 | 1990-09-20 | Desitin Arzneimittel Gmbh | Hochdisperse pharmazeutische zusammensetzung |
| US5389688A (en) | 1989-12-11 | 1995-02-14 | Isp Investments Inc. | Water based microemulsion formulations |
| US5283229A (en) | 1989-12-11 | 1994-02-01 | Isp Investments Inc. | Delivery system for agricultural chemicals |
| US5266590A (en) | 1989-12-11 | 1993-11-30 | Isp Investments Inc. | Cold stabilization of aqueous microemulsions of a water-insoluble agriculturally active compound |
| US5110606A (en) | 1990-11-13 | 1992-05-05 | Affinity Biotech, Inc. | Non-aqueous microemulsions for drug delivery |
| JP3307930B2 (ja) | 1991-02-12 | 2002-07-29 | アイエスピー インヴェストメンツ インコーポレイテッド | 疎水性酸性緩衝液を用いたミクロエマルションの安定化 |
| US5300529A (en) | 1991-02-12 | 1994-04-05 | Isp Investments Inc. | Stable, clear, efficacious aqueous microemulsion compositions containing a high loading of a water-insoluble, agriculturally active chemical |
| US6022853A (en) * | 1991-08-30 | 2000-02-08 | Creative Biomolecules, Inc. | Morphogen-enriched dietary composition |
| GB9225540D0 (en) | 1992-12-07 | 1993-01-27 | Ici Plc | Cleaning compositions |
| JPH06293633A (ja) | 1993-04-05 | 1994-10-21 | Shin Etsu Chem Co Ltd | 水性腸溶性エマルジョンの製造方法 |
| CH686761A5 (de) | 1993-05-27 | 1996-06-28 | Sandoz Ag | Galenische Formulierungen. |
| GB2278780B (en) | 1993-05-27 | 1998-10-14 | Sandoz Ltd | Macrolide formulations |
| FR2710535B1 (fr) | 1993-09-30 | 1995-11-24 | Gattefosse Ets Sa | Composition à usage pharmaceutique ou cosmétique apte à former une microémulsion. |
| DE4337041A1 (de) | 1993-10-29 | 1995-05-04 | Henkel Kgaa | Verfahren zur Herstellung in Öl-in-Wasser-Emulsionen |
| EP0694308A4 (en) | 1994-02-17 | 1997-09-10 | Shiseido Co Ltd | CYCLOSPORIN EMULSION COMPOSITION |
| IL115742A (en) | 1994-10-26 | 2000-06-01 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising a difficultly soluble active agent a hydrophilic phase a lipophilic phase and a surfactant |
| US5691289A (en) | 1994-11-17 | 1997-11-25 | Kay Chemical Company | Cleaning compositions and methods of using the same |
| HU215966B (hu) | 1994-11-21 | 1999-07-28 | BIOGAL Gyógyszergyár Rt. | Orálisan alkalmazható, ciklosporint tartalmazó, összetett emulzió-előkoncentrátum |
| WO1996036316A1 (en) | 1995-05-19 | 1996-11-21 | Abbott Laboratories | Self-emulsifying formulations of lipophilic drugs |
| SE9503143D0 (sv) | 1995-09-12 | 1995-09-12 | Astra Ab | New preparation |
| DE19537836A1 (de) | 1995-10-11 | 1997-04-17 | Henkel Kgaa | Aerosolemulsionen |
| KR970064620A (ko) | 1996-03-05 | 1997-10-13 | 임성기 | 사이클로스포린-함유 외용약제 조성물 |
| DE19615271A1 (de) | 1996-04-18 | 1997-10-23 | Huels Chemische Werke Ag | Tensidhaltige Reinigungsmittel in Form einer Mikroemulsion |
| KR980008239A (ko) | 1996-07-26 | 1998-04-30 | 김충환 | 사이클로스포린-함유 약학적 조성물 |
| ES2229473T3 (es) * | 1997-01-30 | 2005-04-16 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas sin aceite que contienen ciclosporina a. |
| IL131609A0 (en) * | 1997-03-12 | 2001-01-28 | Abbott Lab | Hydrophilic binary systems for the administration of cyclosporine |
| CA2283780A1 (en) | 1997-03-12 | 1998-09-17 | Abbott Laboratories | Lipophilic binary systems for the administration of lipophilic compounds |
| US6063762A (en) | 1997-12-05 | 2000-05-16 | Chong Kun Dang Corp. | Cyclosporin-containing microemulsion preconcentrate composition |
| WO1999029335A1 (en) | 1997-12-05 | 1999-06-17 | Chong Kun Dang Corp. | Pharmaceutical composition containing cyclosporin |
| US6028067A (en) | 1997-12-05 | 2000-02-22 | Chong Kun Dang Corp. | Cyclosporin-containing microemulsion preconcentrate composition |
| CA2313024C (en) | 1997-12-10 | 2008-06-03 | Severson, Mary L. | Pharmaceutical compositions containing an omega-3 fatty acid oil |
| NZ329929A (en) * | 1998-03-09 | 1999-10-28 | Bernard Charles Sherman | Pharmaceutical emulsion preconcentrate containing cyclosporin in a solvent system containing glycerides, propylene or polyethylene glycol, a surfactant and a co-surfactant |
| NZ512599A (en) * | 1998-12-30 | 2003-10-31 | Dexcel Ltd | Formulation for cyclosporin administration featuring a hydrophilic solvent and a surfactant with a HLB of less than 5 |
| GB9912476D0 (en) * | 1999-05-28 | 1999-07-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
-
1999
- 1999-05-28 GB GBGB9912476.0A patent/GB9912476D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-05-26 KR KR1020017013293A patent/KR20010111587A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-05-26 DE DE10084671T patent/DE10084671T1/de not_active Withdrawn
- 2000-05-26 TR TR2001/03276T patent/TR200103276T2/xx unknown
- 2000-05-26 CA CA002371247A patent/CA2371247A1/en not_active Abandoned
- 2000-05-26 PT PT00943742T patent/PT1181035E/pt unknown
- 2000-05-26 CZ CZ20014214A patent/CZ20014214A3/cs unknown
- 2000-05-26 IL IL14618600A patent/IL146186A0/xx unknown
- 2000-05-26 EP EP00943742A patent/EP1181035B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-26 US US09/579,372 patent/US6432445B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-26 RU RU2001133455/15A patent/RU2249461C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-05-26 AT AT00943742T patent/ATE291926T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-26 ES ES00943742T patent/ES2239605T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-26 DE DE60019100T patent/DE60019100T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-26 WO PCT/EP2000/004829 patent/WO2000072867A2/en not_active Application Discontinuation
- 2000-05-26 HU HU0201372A patent/HUP0201372A3/hu unknown
- 2000-05-26 GB GB0128277A patent/GB2367004B/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-26 PL PL351593A patent/PL199591B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-05-26 AU AU58100/00A patent/AU765935B2/en not_active Ceased
- 2000-05-26 BR BR0011030-2A patent/BR0011030A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-05-26 NZ NZ515154A patent/NZ515154A/en unknown
- 2000-05-26 JP JP2000620976A patent/JP2003500454A/ja active Pending
- 2000-05-26 MX MXPA01012222A patent/MXPA01012222A/es active IP Right Grant
- 2000-05-26 CN CN00808183A patent/CN1353613A/zh active Pending
- 2000-05-26 SK SK1722-2001A patent/SK285471B6/sk not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-11-23 ZA ZA200109658A patent/ZA200109658B/xx unknown
- 2001-11-27 NO NO20015785A patent/NO20015785L/no not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-07-19 HK HK02105374.3A patent/HK1045642B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-08-13 US US10/217,732 patent/US6767555B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK17222001A3 (sk) | Farmaceutické prostriedky obsahujúce cyklosporín | |
| SK285809B6 (sk) | Mikroemulzný prekoncentrát cyklosporínu alebo makrolidu | |
| SK13192000A3 (sk) | Kompozícia vo forme mikroemulzného prekoncentrátu obsahujúca cyklosporín a jej použitie | |
| JP2003500454A5 (sk) | ||
| KR101928589B1 (ko) | 알리스포리비르를 포함하는 제약 조성물 | |
| AU755134B2 (en) | Microemulsion preconcentrates containing a piperidine substance P antagonist | |
| RU2181054C2 (ru) | Микроэмульсионный предконцентрат | |
| RU2235554C2 (ru) | Предварительно приготовленные эмульсионные концентраты, содержащие циклоспорин или макролид | |
| ZA200006597B (en) | Microemulsion preconcentrates containing a piperidine substance p antagonist. | |
| PL184711B1 (pl) | Prekoncentrat mikroemulsji | |
| MXPA00008735A (en) | Emulsion preconcentrates containing cyclosporin or a macrolide | |
| CZ20004355A3 (cs) | Farmaceutický přípravek |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20100526 |