MXPA06001417A - Composiciones farmaceuticas de adsorbatos de farmacos amorfos y materiales que forman microfases lipofilas. - Google Patents

Abstract

Una composicion farmaceutica que comprende un adsorbato solido que comprende un farmaco adsorbido sobre un sustrato y un material que forma microfases lipofilas; el adsorbato solido puede co-administrarse tambien con un material que forma microfases lipofilas a un medio de uso in vivo; las composiciones de la presente invencion intensifican la concentracion del farmaco en un medio de uso.

Description

COMPOSICIONES FARMACEUTICAS DE ADSORBATOS PE FARMACOS AMORFOS Y MATERIALES QUE FORMAN MICROFASES LIPOFILAS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden (1) un adsórbate sólido que comprende un fármaco de baja solubilidad adsorbido sobre un sustrato, y (2) un material que forma microfases lipófilas que intensifica la concentración del fármaco en un medio de uso.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los fármacos de baja solubilidad a menudo muestran mala biodisponibilidad o absorción irregular, estando afectado el grado de irregularidad por factores tales como nivel de dosis, estado de alimentación del paciente, y forma del fármaco. Aumentar la biodisponibilidad de los fármacos de baja solubilidad ha sido el objeto de mucha investigación. Aumentar la biodisponibilidad depende de la mejora de la concentración del fármaco disuelto en solución para mejorar la absorción. Es bien sabido que la forma amorfa de un fármaco de baja solubilidad que es capaz de existir en forma cristalina o amorfa puede proporcionar temporalmente una concentración acuosa superior de fármaco con relación a la concentración de equilibrio obtenida por disolución del fármaco en un medio de uso. Dichas formas amorfas pueden constar del fármaco amorfo solo, una dispersión del fármaco en un material de matriz, o el fármaco adsorbido sobre un sustrato. Se cree que dichas formas amorfas del fármaco pueden disolverse más rápidamente que la forma cristalina, a menudo disolviéndose más rápido que el fármaco puede precipitar de la solución. Como resultado, la forma amorfa puede proporcionar temporalmente una concentración de fármaco superior a la de equilibrio. Aunque dichas formas amorfas pueden mostrar concentración inicialmente intensificada del fármaco en un medio de uso, sin embargo la concentración mejorada a menudo tiene una vida corta. Típicamente, la concentración de fármaco inicialmente intensificada es sólo temporal y regresa rápidamente a la concentración de equilibrio más baja. Un problema al usar la forma amorfa de un fármaco es que el fármaco sólido puede no ser físicamente estable en la forma amorfa. A menudo la forma cristalina del fármaco tiene una energía libre inferior, y por tanto con el tiempo, el fármaco amorfo tenderá a cristalizar. La velocidad de cristalización puede verse influida por las condiciones de almacenamiento, tales como temperatura y humedad, así como los constituyentes de la composición. Babcock, y col. en la solicitud de patente de Estados Unidos de cesión común junto con la presente con N° 10/173.987 publicada como US 2003/0054037, incorporada en este documento como referencia, describen un adsorbato sólido que comprende un fármaco de baja solubilidad adsorbido sobre un sustrato, teniendo el sustrato un área superficial de al menos 20 m2/g, en el que al menos una parte principal del fármaco en el adsorbato es amorfo. La composición proporciona concentraciones de fármaco intensificadas cuando se administra a un medio acuoso de uso. En otra modalidad, la composición comprende un adsorbato sólido de un fármaco de baja solubilidad adsorbido sobre un sustrato mezclado con un polímero ¡ntensificador de la concentración. En otra modalidad más, la composición comprende un adsorbato sólido y un polímero ¡ntensificador de la concentración adsorbido sobre un sustrato. Babcock, y col. describen que el adsorbato puede mezclarse con agentes tensioactivos o agentes activos de superficie para aumentar la velocidad de disolución facilitando la humectación, la formación de micelas, o inhibiendo la cristalización o precipitación del fármaco. Dichos materiales pueden comprender hasta un 5% en peso de la composición. Takeuchi, Chem. Pharm. Bull. 35 (9) 3800-3806 (1987), describe composiciones secadas por pulverización del fármaco tolbutamida y partículas de sílice hidrófilas muy finas, Aerosil® 200. Se pulverizó una solución 1 :1 en peso de tolbutamida y Aerosil® 200 desde una solución de agua amoniacal al 2%. Los autores indican que al menos algo del fármaco era amorfo. Reuter y col., patente de Estados Unidos 4.835.186 describen una solución secada por pulverización de sílice coloidal en una solución de alcanol inferior de ibuprofeno y celulosa acetato ftalato. Los ejemplos describen composiciones secadas por pulverización que comprenden ibuprofeno, CAP, sílice coloidal y una pequeña cantidad de aceite de ricino, secadas por pulverización desde una solución de acetato de etilo y alcohol isopropílico. El documento WO 01/00180A1 describe una composición de fármaco auto-emulsionante (SED) que comprende un o-(cloroacetilcarbamoil)fumigilol, un vehículo farmacéuticamente aceptable que comprende un constituyente oleoso y al menos un tensioactivo, y un componente estabilizador, comprendiendo el componente estabilizador agua, un ácido, y un agente formador de complejo central adsorbente. El vehículo farmacéuticamente aceptable que tiene el fármaco puede cargarse, mezclarse, adsorberse, filtrarse, o combinarse de otro modo con el adsorbente o agente formador de complejo. Los adsorbentes ejemplares incluyen carbón vegetal activo y gel de sílice. Monkhouse y col. (J. Pharm.Sci., Vol. 61 , N° 9, 1972), describen la formación de adsorbentes mezclando un fármaco y adsorbente ¡nsoluble en agua tal como dióxido de silicio de pirólisis o ácido silícico precipitado, añadiendo una cantidad suficiente de un solvente orgánico para disolver el fármaco, y después evaporando el solvente por un chorro de aire filtrado. Yamamoto y col., "Adsorption of Pharmaceutical Organic Compounds onto Porous Materials", (en Surfaces of Nanoparticles and Porous Materials, Scwarz and Contescu eds, 1999) analiza entre otras cosas, la mejora de la disolución de fármacos usando materiales porosos para formar un fármaco que está en el estado amorfo. Sin embargo, lo que aún se desea es una composición que pueda intensificar la disolución y/o biodisponibilidad de fármacos con mala solubilidad. Estas necesidades y otras que serán evidentes para un especialista en la técnica se satisfacen por la presente invención, que se resume y describe en detalle a continuación.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención supera los inconvenientes de la técnica anterior proporcionando una composición que comprende (1) un adsorbato sólido que comprende un fármaco de baja solubilidad adsorbido sobre un sustrato, en el que al menos una parte principal del fármaco es amorfa, y (2) un material que forma microfases lipófilas. La combinación de un adsorbato sólido y un material que forma microfases lipófilas provoca una concentración disuelta mejorada del fármaco en el medio de uso acuoso, y en algunas modalidades una sinergia sorprendente. Un polímero intensificador de la concentración puede incorporarse opcionalmente en el adsorbato sólido o mezclarse con la composición de la presente invención. En otro aspecto de la invención, se co-administra un adsorbato sólido que comprende un fármaco de baja solubilidad adsorbido sobre un sustrato, en el que al menos una parte principal del fármaco es amorfa, con un material que forma microfases lipófilas a un medio de uso in vivo. El adsorbato sólido puede incluir opcionalmente un polímero intensificador de la concentración, o puede co-administrarse opcionalmente un polímero intensificador de la concentración con el adsorbato sólido y material que forma microfases lipófilas. Otro aspecto de la invención comprende un equipo que comprende un adsorbato sólido que comprende un fármaco de baja solubilidad adsorbido sobre un sustrato y un material que forma microfases lipófilas. Se ha descubierto que la capacidad de un adsorbato fármaco/sustrato de intensificar la concentración de fármaco en un medio de uso puede mejorarse significativamente por la adición de ciertos materiales que forman microfases lipófilas. Estos materiales que forman microfases lipófilas, cuando se administran a un medio de uso acuoso tal como el tracto Gl, forman una pluralidad de pequeñas microfases, o las llamadas "microfases lipófilas". Los materiales que forman microfases lipófilas se eligen de modo que (1) sean inmiscibles en agua, (2) el fármaco tenga un alto coeficiente de división entre el material que forma microfases lipófilas y el medio de uso acuoso, y (3) formen pequeñas microfases lipófilas en el medio de uso acuoso. Sin desear limitarse a ninguna teoría particular, se cree que cuando una composición de la presente invención que comprende un adsorbato que comprende un fármaco de baja solubilidad y un sustrato de alta área superficial, donde al menos una parte principal del fármaco es amorfa, y un material que forma microfases lipófilas se introducen a un medio de uso tal como el tracto Gl, el fármaco puede estar presente en varias especies diferentes. Cuando el medio de uso acuoso es el tracto Gl de un animal, o un medio de uso in vitro que simula el tracto Gl de un animal, se cree que se forman al menos cinco especies de fármaco diferentes: (1) fármaco libre; (2) fármaco presente en micelas de sales biliares que son de origen natural en el tracto Gl; (3) fármaco adsorbido a pequeñas partículas del sustrato de alta área superficial; (4) precipitado; y (5) fármaco en microfases lipófilas. Como se usa en este documento, el término "fármaco libre" se refiere a moléculas de fármaco que se disuelven en la solución acuosa y generalmente son monoméricas o conjuntos de no más de aproximadamente 100 moléculas. "Precipitado" es un término general para cualquier material en partículas relativamente grande que se forma y precipita de la solución, de manera natural o por centrifugación. Dicho precipitado puede comprender una o más o todas las siguientes formas: (1) fármaco cristalino; (2) fármaco amorfo; y/o (3) fármaco adsorbido al sustrato que está presente en forma de partículas que tienen una densidad y tamaño suficientes para precipitar de la solución (típicamente más de aproximadamente 5 a 10 micrómetros de diámetro medio). Como se usa en este documento, el término "fármaco disuelto total" se refiere a la concentración total de fármaco en un medio de uso que no está presente como precipitado. Por tanto, "fármaco disuelto total" se refiere a la suma de todas las especies de fármaco que están presentes excepto el precipitado. Estas especies incluyen, aunque sin limitación, fármaco libre, fármaco en micelas de sales biliares, fármaco absorbido a pequeñas partículas, y fármaco en las microfases lipófilas. Generalmente, es deseable aumentar la concentración de fármaco libre en el tracto Gl. Sin desear limitarse a ninguna teoría particular o mecanismo de acción, se cree que principalmente el fármaco libre se absorbe directamente desde el tracto Gl a la sangre. La velocidad de absorción de un fármaco desde el tracto Gl a la sangre por lo tanto generalmente es proporcional a la concentración de fármaco libre en la superficie de membrana intestinal. El fármaco presente en las otras especies generalmente debe convertirse primero a la forma de fármaco libre para absorberse. Además, para muchos fármacos lipófilos, la etapa limitante de la velocidad para la absorción puede ser difusión a través de la capa de mucina o mucus que reviste la membrana lipídica de la pared intestinal. Esta capa a menudo se menciona como la "capa de agua no agitada". Cuando la difusión a través de esta capa es limitante de la velocidad, la velocidad de absorción de fármaco es proporcional a la suma del fármaco libre y el fármaco en especies tales como micelas de sales biliares o microfases lipófilas, que se pueden difundir a través de la capa de agua no agitada, normalizada para sus respectivos coeficientes de difusión. La presente invención proporciona una o más de las siguientes ventajas sobre los métodos anteriores para intensificar la concentración y biodisponibilidad de los fármacos de baja solubilidad. Las microfases lipófilas son capaces de solubilizar de manera suficiente el fármaco en el medio de uso para intensificar la biodisponibilidad. En algunos casos, se cree que las microfases lipófilas son (1) altamente móviles, que significa que pueden difundir más rápidamente que precipitar en todo el medio de uso y particularmente a través de la capa de agua no agitada de la pared intestinal; y (2) lábiles, que significa que el fármaco puede convertirse rápidamente de uno a otro entre las microfases lipófilas y fármaco libre. Como las microfases lipófilas solubilizan el fármaco, las microfases lipófilas pueden reducir la formación de precipitado de fármaco y aumentar la cantidad de fármaco disuelto total. La labilidad de las microfases lipófilas también puede aumentar la velocidad de reabastecimiento de fármaco libre en el medio de uso. Según se absorbe el fármaco libre, el fármaco presente en las microfases lipófilas puede convertirse rápidamente en fármaco libre, manteniendo de este modo una concentración sostenida de fármaco libre. Cuando las microfases lipófilas son pequeñas, su alta movilidad también puede aumentar la velocidad de absorción de fármaco a través de la pared intestinal aumentando la velocidad de transporte del fármaco a través de la capa de agua no agitada de la pared intestinal. En combinación, estas propiedades pueden intensificar enormemente la velocidad y grado de absorción de fármaco (por ejemplo, biodisponibilidad). Además, las composiciones también pueden tener la ventaja de proporcionar niveles de absorción más similares entre el estado de alimentación y en ayunas de un conjunto de pacientes, así como menos variación en el nivel de absorción de un paciente a otro. Un problema cuando se dosifican los fármacos de baja solubilidad es que la absorción del fármaco puede variar ampliamente entre el estado de alimentación y en ayunas del paciente. Esta variación en la absorción se debe en parte a la variación en el nivel de micelas de sales biliares entre los estados en ayunas y de alimentación. Los materiales que forman microfases lipófilas de la presente invención pueden funcionar de un modo similar a las micelas de sales biliares. Como se ha mencionado anteriormente, es sabido en la técnica que en el estado de alimentación, la concentración de micelas de sales biliares presente en el tracto Gl es superior a la concentración presente en el estado en ayunas. Se cree que esta diferencia en la concentración de micelas de sales biliares en el tracto Gl en el estado de alimentación frente al de ayunas puede explicar, al menos en parte, las diferencias de alimentación/en ayunas en la biodisponibilidad observada para muchas composiciones farmacéuticas. Las composiciones de la presente invención que comprenden un adsorbato de fármaco/sustrato y un material que forma microfases lipófilas pueden minimizar esta diferencia de alimentación/en ayunas en la biodisponibilidad. Las composiciones tienden a igualar la cantidad de fármaco presente en especies altamente lábiles, altamente móviles entre el estado de alimentación y en ayunas, y por tanto proporcionan una biodisponibilidad más uniforme entre el estado de alimentación y en ayunas. Esta compensación puede entenderse mediante un ejemplo hipotético en el que se dosifica un fármaco lipófilo con una solubilidad acuosa de 1 µ9?/??? y un coeficiente de división acuosa de sales biliares de 200, en el estado de alimentación y en ayunas con y sin material que forma microfases lipófilas ("µ9?" se refiere a la cantidad de fármaco activo en microgramos). El material que forma microfases lipófilas se dosifica a 100 mg en un volumen Gl de 100 mi en el estado en ayunas y 200 mi en el estado de alimentación. El coeficiente de división del fármaco entre el matenal que forma microfases lipófilas y solución acuosa es 4000. Cuando se dosifica fármaco en exceso en estas condiciones, la cantidad total de fármaco disuelto en equilibrio se calcula como en el siguiente cuadro: Por tanto, el uso de un material que forma microfases lipófilas provoca una proporción alimentación/en ayunas que está más cerca de 1 que cuando no se usan dichos materiales. Esta compensación de la cantidad de fármaco presente en especies altamente lábiles, altamente móviles entre el estado de alimentación y en ayunas puede conducir a una biodisponibilidad más uniforme entre los estados de alimentación y en ayunas. Los objetivos, características, y ventajas anteriores y otros de la invención se entenderán más fácilmente tras la consideración de la siguiente descripción detallada de la invención.

DESCRIPCION DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS La presente invención proporciona en un aspecto una composición que comprende (1) un adsórbate sólido que comprende un fármaco de baja solubilidad adsorbido a un sustrato de alta área superficial, y (2) un material que forma microfases lipófilas. El material que forma microfases lipófilas puede estar presente en el adsorbato, puede mezclarse con el adsorbato sólido, o puede estar separado pero co-administrarse con el adsorbato. Las composiciones pueden incluir opcionalmente un polímero intensificador de la concentración. Los fármacos, materiales que forman microfases lipófilas, adsorbatos, polímeros intensificadores de la concentración opcionales, y métodos adecuados para fabricar las composiciones, se analizan con más detalle a continuación.

El fármaco El término "fármaco" es convencional, que indica un compuesto que tiene propiedades profilácticas y/o terapéuticas benéficas cuando se administra a un animal, especialmente seres humanos. Preferiblemente, el fármaco es un "fármaco de baja solubilidad", que significa que el fármaco tiene una solubilidad acuosa mínima a pH fisiológicamente relevante (por ejemplo, pH 1-8) de aproximadamente 0.5 mg/ml o menos. La invención encuentra gran utilidad según disminuye la solubilidad acuosa del fármaco. Por tanto, se prefieren las composiciones de la presente invención para los fármacos de baja solubilidad que tienen una solubilidad acuosa de menos de aproximadamente 0.1 mg/ml, más preferiblemente para los fármacos de baja solubilidad que tienen una solubilidad acuosa de menos de aproximadamente 0.05 mg/ml, e incluso más preferiblemente para los fármacos de baja solubilidad que tienen una solubilidad acuosa de menos de 0.01 mg/ml. En general, puede decirse que el fármaco tiene una proporción dosis-a-solubilidad acuosa mayor de aproximadamente 10 mi, y más típicamente mayor de aproximadamente 00 mi, donde la solubilidad acuosa (mg/ml) es el valor mínimo observado en cualquier solución acuosa fisiológicamente relevante (por ejemplo, aquellas con valores de pH entre 1 y 8) incluyendo reguladores de pH gástricos e intestinales simulados con USP, y la dosis está en mg. Por tanto, puede calcularse una proporción dosis-a-solubilidad acuosa dividiendo la dosis (en mg) entre la solubilidad acuosa (en mg/ml). El fármaco no necesita ser un fármaco de baja solubilidad para beneficiarse de esta invención, aunque los fármacos de baja solubilidad representan una clase preferida para su uso con la invención. Incluso un fármaco que aún así presenta solubilidad acuosa apreciable en el medio deseado de uso puede beneficiarse del aumento de solubilidad/biodisponibilidad hecho posible por esta invención si reduce el tamaño de la dosis necesaria para eficacia terapéutica o aumenta la velocidad de absorción de fármaco en casos en los que se desea una rápida aparición de la eficacia del fármaco. En dichos casos, el fármaco puede tener una solubilidad acuosa de hasta aproximadamente 1 a 2 mg/ml, o incluso tan alta como aproximadamente 20 a 40 mg/ml. Además, la invención encuentra utilidad cuando el fármaco tiene una constante de velocidad de absorción relativamente alta. Por "constante de velocidad de absorción" se entiende una constante que describe la velocidad a la que el fármaco se mueve desde el sitio de administración (por ejemplo, el tracto Gl de un animal) al compartimiento extra-celular del cuerpo. Las constantes de velocidad de absorción se describen generalmente por modelos de orden cero o de primer orden. Véase por ejemplo, Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 20a Ed (2000). La invención encuentra particular utilidad cuando el fármaco tiene una constante de velocidad de absorción de al menos 0.005 min"1, más utilidad cuando el fármaco tiene una constante de velocidad de absorción de al menos 0.01 min"1, e incluso más utilidad cuando el fármaco tiene una constante de velocidad de absorción de al menos 0.03 min"1 o superior. Las clases preferidas de fármacos incluyen, aunque sin limitación, antihipertensivos, agentes antiansiedad, agentes anticoagulantes, anticonvulsivos, agentes que disminuyen los niveles de glucosa en sangre, descongestionantes, antihistaminas, antitusivos, antineoplásicos, bloqueadores beta, anti-inflamatorios, agentes antipsicóticos, intensificadores cognitivos, agentes reductores del colesterol, agentes anti-ateroscleróticos, agentes antiobesidad, agentes de trastorno autoinmune, agentes anti-impotencia, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes hipnóticos, agentes anti-Parkinsonismo, agentes anti-enfermedad de Alzheimer, antibióticos, anti-depresivos, agentes antivirales, inhibidores de glucógeno fosforilasa, e inhibidores de la proteína de transferencia de colesteril éster. Cada fármaco nombrado debe entenderse que incluye cualquier forma farmacéuticamente aceptable del fármaco. Por "formas farmacéuticamente aceptables" se entiende cualquier derivado o variación farmacéuticamente aceptable, incluyendo estereoisómeros, mezclas estereoisoméricas, enantiómeros, solvatos, hidratos, isomorfos, polimorfos, formas neutras, formas salinas y profármacos. Los ejemplos específicos de antihipertensivos incluyen prazosina, nifedipina, amlodipina besilato, trimazosina y doxazosina; los ejemplos específicos de un agente que disminuye los niveles de glucosa en sangre son glipizida y clorpropamida; un ejemplo específico de un agente anti-impotencia es sildenafil y citrato de sildenafil; ejemplos específicos de antineoplásicos incluyen clorambucil, lomustina y equinomicina; un ejemplo específico de un antineoplásico tipo imidazol es tubulazol; un ejemplo específico de un anti-hipercolesterolémico es atorvastatina calcio; ejemplos específicos de ansiolíticos incluyen clorhidrato de hidroxizina y clorhidrato de doxepina; ejemplos específicos de agentes anti-inflamatorios incluyen betametasona, prednisolona, aspirina, piroxicam, valdecoxib, carprofeno, celecoxib, flurbiprofeno y (+)-/V-{4-[3-(4-fluorofenoxi)fenoxi]-2-ciclopenten-1-il}-N-hidroxiurea; un ejemplo específico de un barbiturato es fenobarbital; ejemplos específicos de antivirales incluyen aciclovir, nelfinavir, y virazol; ejemplos específicos de vitaminas/agentes nutricionales incluyen retinol y vitamina E; ejemplos específicos de bloqueadores beta incluyen timolol y nadolol; un ejemplo específico de un emético es apomorfina; ejemplos específicos de un diurético incluyen clortalidona y espironolactona; un ejemplo específico de un anticoagulante es dicumarol; ejemplos específicos de cardiotónicos incluyen digoxina y digitoxina; ejemplos específicos de andrógenos incluyen 17-metiltestosterona y testosterona; un ejemplo específico de un corticoide mineral es desoxicorticosterona; un ejemplo específico de un hipnótico/anestésico esteroideo es alfaxalona; ejemplos específicos de agentes anabólicos incluyen fluoximesterona y metanstenolona; ejemplos específicos de agentes antidepresión incluyen sulpirida, [3,6-dimetil-2-(2,4,6-tr¡metil-fenoxi)-p¡ridin-4-il]-(1-etilpropil)-amina, 3,5-dimetil-4-(3,-pentoxi)-2-(2 4 6,-trimetilfenoxi)piridina, piroxidina, fluoxetina, paroxetina, venlafaxina y sertralina; ejemplos específicos de antibióticos incluyen carbenícilina indanilsodío, clorhidrato de bacampicilína, troleandomícina, doxicilina hiclato, ampicilina y penicilina G; ejemplos específicos de anti-infectivos incluyen cloruro de benzalconio y clorhexidina; ejemplos específicos de vasodilatadores coronarios incluyen nitroglicerina y mioflazina; un ejemplo específico de un hipnótico es etomidato; ejemplos específicos de inhibidores de anhidrasa carbónica incluyen acetazolamida y clorzolamida; ejemplos específicos de antifúngícos incluyen econazol, terconazol, fluconazol, voriconazol, y griseofulvina; un ejemplo específico de un antíprotozoario es metronidazol; ejemplos específicos de agentes antihelmínticos incluyen tiabendazol y oxfendazol y morantel; ejemplos específicos de antihistaminas incluyen astemizol, levocabastina, cetirizina, descarboetoxiloratadina y cinarizina; ejemplos específicos de antipsicóticos incluyen ziprasidona, olanzepina, clorhidrato de tiotixeno, fluspirileno, risperidona y penfluridol; ejemplos específicos de agentes gastrointestinales incluyen loperamida y cisaprida; ejemplos específicos de antagonistas de serotonina incluyen cetanserina y mianserina; un ejemplo específico de un anestésico es lidocaína; un ejemplo específico de un agente hipoglucémico es acetohexamida; un ejemplo específico de un anti-emético es dimenhidrinato; un ejemplo específico de un antibacteriano es cotrimoxazol; un ejemplo específico de un agente dopaminérgico es L-DOPA; ejemplos específicos de agentes anti-enfermedad de Alzheimer son THA y donepezil; un ejemplo específico de un agente anti-úlcera/antagonista de H2 es famotidina; ejemplos específicos de agentes sedantes/hipnóticos incluyen clordiazepóxido y triazolam; un ejemplo específico de un vasodilatador es alprostadil; un ejemplo específico de un inhibidor de plaquetas es prostaciclina; ejemplos específicos de inhibidores de ACE/agentes antihipertensivos incluyen ácido enalaprílico y lisinopril; ejemplos específicos de antibióticos de tetraciclina incluyen oxitetraciclina y minociclina; ejemplos específicos de antibióticos de macrólido incluyen eritromicina, claritromicina, y espiramicina; un ejemplo específico de antibiótico de azalida es azitromicina; ejemplos específicos de inhibidores de glucógeno fosforilasa incluyen S*)]-5-cloro-A -[2-hidroxi-3-{metoximetilamino}-3-oxo-1-(fenilmetil)propil-1 -/-indol-2-carboxamida y [(1 S)-bencil-(2f?)-hidroxi-3-((3/?,4S)-dihidroxi-pirrolidin-1-¡l-)-3-oxipropil]amida del ácido 5-cloro-1H-indol-2-carboxílico; y ejemplos específicos de inhibidores de la proteína de transferencia de colesteril éster (CETP) incluyen éster etílico del ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbon¡l-am¡no]-2-etiI-6-tr¡fluorometil-3,4-dihidro-2/-/-quinolin-1-carboxílico, éster isopropílico del ácido [2R.4S] 4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencíl)-amino]-2-et¡l-6-trifluorometil-3,4-d¡h¡dro-2H-quinolin-1 -carboxílico, éster isopropílico del ácido [2R.4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2/- -quinolin-1-carboxílico, (2R)-3-[[3-(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil][[3-(1 , ,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil3amino]- ,1 ,1 -trifluoro-2-propanol, los fármacos descritos en las solicitudes de patente de Estados Unidos del mismo propietario que la presente con N° de serie 09/918.127 y 10/066.091 , las cuales se incorporan en este documento como referencia en sus totalidades para todos los propósitos, y los fármacos descritos en las siguientes patentes y solicitudes publicadas: DE 19741400 A1 ; DE19741399 A1 ; WO 9914215 A1 ; WO 9914174; DE 19709125 A1 ; DE 19704244 A1 ; DE 19704243 A1 ; EP 818448 A1; WO 9804528 A2; DE 19627431 A1 ; DE 19627430 A1 ; DE 19627419 A1; EP 796846 A1 ; DE 19832159; DE 818197; DE 19741051 ; WO 9941237 A1; WO 9914204 A1 ; WO 9835937 A1 ; JP 11049743; WO 200018721 ; WO 200018723; WO 200018724; WO 200017164; WO 200017165; WO 200017166; EP 992496; y EP 987251 , las cuales se incorporan todas por la presente como referencia en sus totalidades para todos los propósitos. En una modalidad preferida, el fármaco es un fármaco lipófilo. Se ha reconocido esta subclase de fármacos que son esencialmente insolubles en agua, altamente hidrófobos, y se caracterizan por un conjunto de propiedades físicas. Esta subclase presenta intensificaciones drásticas en la concentración acuosa y biodisponibilidad cuando se formula como composiciones de la presente invención. La primera propiedad de esta subclase de fármacos hidrófobos esencialmente insolubles, es solubilidad acuosa extremadamente baja. Por "solubilidad acuosa extremadamente baja" se entiende que la solubilidad acuosa mínima a pH fisiológicamente relevante (pH de 1 a 8) es de menos de aproximadamente 10 g/ml y preferiblemente menos de aproximadamente 1 µg/ml. Una segunda propiedad es una proporción dosis a solubilidad muy alta. La solubilidad acuosa extremadamente baja a menudo conduce a absorción mala o lenta del fármaco desde el fluido del tracto gastrointestinal, cuando el fármaco se dosifica por vía oral de un modo convencional. Para fármacos de solubilidad extremadamente baja, la mala absorción generalmente llega a ser progresivamente más difícil según aumente la dosis (masa de fármaco dada por vía oral). Por tanto, una segunda propiedad de esta subclase de fármacos hidrófobos esencialmente insolubles es una proporción (mi) de dosis (en mg) a solubilidad acuosa (en mg/ml) muy alta. Por "proporción de dosis-a-solubilidad acuosa muy alta" se entiende que la proporción de dosis-a-solubilidad acuosa tiene un valor de al menos 1000 mi, y preferiblemente al menos 5.000 mi, y más preferiblemente al menos 10,000 mi.

Una tercera propiedad de esta subclase de fármacos hidrófobos, esencialmente insolubles, es que son extremadamente hidrófobos. Por extremadamente hidrófobo se entiende que el valor Log P del fármaco, tiene un valor de al menos 4.0, preferiblemente un valor de al menos 5.0, y más preferiblemente un valor de al menos 5.5. Log P, definido como el logaritmo en base 10 de la proporción de solubilidad del fármaco en octanol a la solubilidad del fármaco en agua, es una medida ampliamente aceptada de hidrofobicidad. Log P puede medirse experimentalmente o calcularse usando métodos conocidos en la técnica. Los valores Log P calculados a menudo se mencionan por el método de cálculo, tal como Clog P, Alog P y Mlog P. Principalmente, como consecuencia de algunas o todas estas propiedades, los fármacos de esta subclase típicamente tienen biodisponibilidades absolutas muy bajas. Específicamente, la biodisponibilidad absoluta de fármacos en esta subclase cuando se dosifican por vía oral en estado no dispersado típicamente es de menos de aproximadamente el 10% y más a menudo menos de aproximadamente el 5%.

Materiales que forman microfases lipófilas El material que forma microfases lipófilas puede comprender un tensioactivo y/o un material lipófilo. Por tanto, como se usa en este documento, el "material que forma microfases lipófilas" pretende incluir un material único así como dos o más materiales. El material que forma microfases lipófilas debe (1) ser inmiscible en agua (2) ser capaz de formar una pluralidad de pequeñas microfases lipofilas en el medio de uso y (3) tener un coeficiente de división relativamente alto para el fármaco en el medio de uso. El material que forma microfases lipofilas debe ser "inmiscible en agua", que significa que el material cuando se administra como se prescribe en este documento a un medio de uso acuoso in vivo, excede su solubilidad como moléculas solvatadas necesitando por tanto la formación de una segunda fase. De manera ideal, dicha segunda fase toma forma de una gran cantidad de pequeñas fases tales como micelas o una microemulsión. En muchos casos, el material que forma microfases lipofilas tiene una concentración de micelas crítica ("CMC"), definida como la concentración acuosa por encima de la cual se forman las micelas. En dichos casos, el material que forma microfases lipofilas está presente a una concentración por encima de la CMC, conduciendo de este modo a la formación de micelas. La microfase lipófila es una fase separada en el medio de uso acuoso; variando la fase separada desde agregados extremadamente pequeños tales como micelas o como gotitas grandes hasta de unos pocos micrómetros de tamaño. El material que forma microfases lipofilas también es capaz de formar una pluralidad de pequeñas microfases lipofilas en un medio de uso acuoso in vivo sin la necesidad de movimiento, agitación u otra energía mecánica. El material no necesita ser auto-emulsionante. Sin embargo, preferiblemente el material que forma microfases lipofilas no debe aglomerarse en una única fase en el medio de uso, sino que debe permanecer como una pluralidad de microfases durante al menos 1 hora y preferiblemente más. Cuando la composición se administra a un medio de uso acuoso in vitro, el material que forma microfases lipófilas debe formar una pluralidad de microfases cuando mucho sólo con agitación suave del medio de uso. Las microfases permanecen pequeñas durante al menos 1 hora, y más preferiblemente al menos 4 horas, después de administración al medio de uso. Debe observarse que algunos materiales lipófilos que no forman una pluralidad de microfases cuando se administran solos, a menudo pueden formar dichas fases cuando se administran con el adsórbate de fármaco/sustrato y polímero intensificador de la concentración opcional. Las microfases lipófilas resultantes formadas en el medio de uso acuoso preferiblemente son pequeñas. Por "pequeño" se entiende que el material que forma microfases lipófilas forma microfases lipófilas que generalmente son de menos de aproximadamente 100 µ?t? de diámetro característico. Por "diámetro característico" se entiende el diámetro medio volumétrico de la microfase en el medio de uso. El diámetro característico puede determinarse por técnicas de medición convencionales, tales como dispersión de luz dinámica y dispersión de luz estática, o por examen mediante microscopía de elección óptica o de barrido, microscopía electrónica de transmisión, métodos de recuento coulter, y fraccionamiento de campo-flujo por exclusión de tamaño. Las partículas resultantes pueden ser más pequeñas, tales como de menos de aproximadamente 10 µ??t? de diámetro característico, menos de aproximadamente 1 µ?? de diámetro característico, menos de aproximadamente 100 nm de diámetro característico, y menos de aproximadamente 50 nm de diámetro característico. En algunos casos, una parte del material que forma microfases lipófilas puede formar pequeñas microfases, estando presente el material restante como microfases más grandes. Cuando hay dicha distribución de tamaños, se prefiere que al menos una parte sustancial del material que forma microfases lipófilas esté presente en pequeñas microfases. Por "parte sustancial" se entiende que aproximadamente el 10% en volumen o más del material está presente en pequeñas microfases. Preferiblemente aproximadamente el 15% en volumen o más, más preferiblemente aproximadamente el 20% en volumen o más del material está presente en pequeñas microfases. El tamaño de las microfases depende de los otros componentes de la composición, tales como el fármaco y polímero, el modo en que se combinan los componentes de la composición, (tal como teniendo el material que forma microfases lipófilas adsorbido al adsorbato de fármaco/sustrato), así como los componentes del medio de uso. Esto es particularmente cierto en un medio de uso in vivo donde la presencia de proteínas, sales biliares, y otros agentes tensioactivos puede provocar que algunas composiciones formen microfases lipófilas adecuadamente pequeñas aunque no formen dichas microfases en ensayos in vitro. Además, es bien sabido que, en el medio in vivo, muchos materiales que forman microfases lipófilas tales como mono-, di-, y tri-glicéridos pueden experimentar conversión química a otras especies que forman a tiempo las microfases. Por tanto, el principal ensayo de un material que forma microfases lipófilas apropiado y la composición se realiza mejor en el medio de uso in vivo. La labilidad de un fármaco de la fase de fármaco libre dentro y fuera de la microfase lipófila generalmente es una función del tamaño de la microfase. Por "labilidad" se entiende la cinética o velocidad de la liberación de fármaco o división del fármaco dentro o fuera de la microfase. Generalmente, para una masa dada del material que forma microfases lipófilas, la labilidad aumenta según disminuye el tamaño de la microfase. Según disminuye la solubilidad acuosa del fármaco, es preferible que el tamaño característico de la microfase sea más pequeño. Por tanto, cuando la solubilidad acuosa del fármaco es extremadamente baja, tal como aproximadamente 1 µg/ml o menos, las composiciones preferidas generalmente forman microfases de menos de aproximadamente 1 µ?p de diámetro característico cuando se dosifica al medio de uso in vivo. Las microfases también pueden aumentar la velocidad de absorción de fármaco en el tracto Gl. Sin la intención de limitarse a ninguna teoría o mecanismo de acción, se cree que las microfases pueden aumentar la velocidad de transporte del fármaco a través de la capa de agua no agitada adyacente a la pared intestinal. Como se describe a continuación, el fármaco tiene un alto coeficiente de división en el material que forma microfases lipófilas, provocando una alta concentración de fármaco en las microfases. Por tanto, cuando las microfases se transportan a través de la capa de agua no agitada, se transporta una gran cantidad de fármaco también. Generalmente, cuanto más pequeño es el tamaño de las microfases, más alta es la velocidad de transporte a través de la capa de agua no agitada. Una vez se ha transportado a través de la capa de agua no agitada, la alta labilidad del fármaco en el material que forma microfases lipófilas permite que la concentración de fármaco libre en la pared intestinal se mantenga a concentración más alta que si el material que forma microfases lipófilas no estuviera presente. Como resultado, se aumenta la absorción. El fármaco también debe tener un coeficiente de división relativamente alto en el material que forma microfases lipófilas. Por coeficiente de división se entiende la proporción de la concentración de fármaco presente en las microfases lipófilas respecto a la concentración de fármaco libre del siguiente modo: K [Fármacojlipófílo p= [Fármaco]l¡bre (I) donde Kp es el coeficiente de división, [Fármaco]i¡Pófii0 es la concentración del fármaco en las microfases lipófilas, y [Fármaco]i¡bre es la concentración de fármaco libre. En un volumen dado del medio de uso acuoso, la cantidad total de fármaco en las microfases lipófilas también depende de la cantidad de microfase lipófila presente. Por tanto, la concentración de fármaco en la microfase lipófila por unidad de volumen del medio de uso acuoso, Fármaco]acuoso,i¡pófiio se da por: [Fármaco]acuoso .lipófilo ~ donde Xnpófiio es la fracción de volumen de la microfase lipófila en el medio de uso. En situaciones en las que el fármaco sólo está presente como fármaco libre y fármaco en la microfase lipófila, la concentración de fármaco disuelto total [Fármaco]aCuoso,totai se da por: [F cuosoMai = [Fármaco]nbre + [Fármaco]acUoso (ll) [Fármacojacuoso.totai = + ¦ XuPóf¡io Kp] Para que la presencia del lipófilo tenga un gran impacto en la biodisponibilidad de una composición, generalmente debe haber una fracción significativa del fármaco total dosificado que esté en la microfase lipófila. Por fracción significativa generalmente se entiende que al menos aproximadamente un 0.1 % y preferiblemente al menos aproximadamente un 1 % del fármaco total dosificado está presente en el medio de uso en el material que forma microfases lipófilas. De acuerdo con las anteriores ecuaciones, la fracción de fármaco total presente en las microfases lipófilas generalmente aumenta con: (1) aumento de Kp, (2) aumento de Xi¡Pófiio, y (3) aumento de [Fármaco]i¡bre- Como hay límites prácticos al tamaño de las formas de dosificación oral que pueden administrarse, generalmente no es deseable tener grandes valores de Xüpófiio- Por ejemplo; cuando las composiciones de la presente invención se forman en un comprimido o cápsula oral para su administración, la masa del comprimido o cápsula generalmente es de menos de aproximadamente 1000 mg y preferiblemente de menos de aproximadamente 700 mg. Como una parte significativa de la forma de dosificación también debe comprender el fármaco activo y otros excipientes, la cantidad máxima de material que forma microfases Iipófilas en una forma oral única de dosificación es aproximadamente 500 mg. Cuando se dosifica por vía oral al tracto Gl de un ser humano, el volumen acuoso en el que la composición de material que forma microfases Iipófilas se dispersa generalmente es de aproximadamente 50 mi hasta aproximadamente 500 mi, dependiendo del estado de alimentación del sujeto. Por tanto, el valor práctico máximo para Xi¡Póf¡io es aproximadamente de 0.001 a 0.01. Por tanto, por ejemplo, cuando la dosis del fármaco es 100 mg, es deseable que al menos un 0.1% en peso (0.1 mg) y preferiblemente al menos un 1% en peso (1 mg) del fármaco esté presente en el material que forma microfases Iipófilas. Esto generalmente significa que la concentración de fármaco en el material que forma microfases Iipófilas (en % en peso) cuando la composición se dosifica por vía oral a un ser humano es al menos aproximadamente 0.1 mg/500 mg o un 0.02% en peso y preferiblemente al menos aproximadamente un 0.2% en peso (1 mg/500 mg). El fármaco debe tener un coeficiente de división relativamente alto en el material que forma microfases Iipófilas. Preferiblemente, el coeficiente de división es aproximadamente 10 o más, más preferiblemente aproximadamente 50 o más, incluso más preferiblemente aproximadamente 100 o más, y mucho más preferiblemente aproximadamente 500 o más. Generalmente, cuanto más baja es la solubilidad acuosa de un fármaco, más alto tiene que ser el coeficiente de división para tener un gran impacto en la biodisponibilidad. Por tanto, el coeficiente de división puede ser de más de aproximadamente 1000, de más de aproximadamente 5000, de más de aproximadamente 10.000, y en algunos casos de más de aproximadamente 50,000 o más. Para fármacos con solubilidades acuosas muy bajas, el coeficiente de división puede ser de más de aproximadamente 100,000 o incluso de más de aproximadamente 1 ,000,000 o más. En un aspecto, el Kp mínimo puede determinarse determinando el Kp necesario para conseguir la concentración deseada de fármaco en el material que forma microfases lipófilas. Como la concentración de fármaco en el material que forma microfases lipófilas en equilibrio se da por: [Fármacojiipófiio = [Férmaco]me*Kp entonces el Kp mínimo puede determinarse ajusfando la concentración de fármaco libre, [Fármaco]^ a la solubilidad acuosa del fármaco, Sxtai. La solubilidad acuosa, Sxtai, es la solubilidad acuosa de la forma cristalina más estable termodinámicamente del fármaco, o la forma amorfa no adsorbida si la forma cristalina es desconocida, sobre el intervalo de pH de 6 a 8. Usando la concentración deseada de fármaco en el material que forma microfases lipófilas dada anteriormente, entonces el Kp mínimo generalmente debe ser al menos aproximadamente 0.02/Sxtai donde S*^ se mide en % en peso. Preferiblemente, Kp es de más de aproximadamente 0.2/Sxtai, más preferiblemente de más de aproximadamente 0.5/Sxtai, incluso más preferiblemente de más de aproximadamente 1/Sxtai, y mucho más preferiblemente de más de aproximadamente 2/Sxtai. Por tanto, cuando la solubilidad acuosa del fármaco en el intervalo de pH de 6 a 8 es aproximadamente 10 µ9 Gp! o aproximadamente un 0.001% en peso, entonces Kp debe ser de más de aproximadamente 20 (0.02% en peso/0.001% en peso), prefenblemente de más de aproximadamente 200 (0.2% en peso/0.001% en peso), más preferiblemente de más de aproximadamente 500 (0.5% en peso/0.001% en peso), incluso más preferiblemente de más de 1000 (1% en peso/0.001% en peso), y mucho más preferiblemente de más de 2000 (2% en peso/0.001% en peso). Generalmente, se prefiere que cuanto menor sea la masa de material que forma microfases lipófilas en la composición, mayor sea el coeficiente de división para que tenga un gran impacto en la biodisponibilidad. En un aspecto, se prefiere que las composiciones satisfagan la siguiente ecuación: Moflió * Kp >5, donde Mi¡Póf¡io es la masa de lipófilo en la composición en gramos. Preferiblemente, Mnpómo * Kp >10, más preferiblemente ??f???? * Kp >50, y más preferiblemente M/^/o * Kp >100. Por ejemplo, como se ha analizado anteriormente, la cantidad máxima de material que forma microfases lipófilas en una forma de dosificación oral única es de aproximadamente 500 mg, o 0.5 gm. Por tanto, una composición que contiene 0.5 gm de un material que forma microfases lipófilas debe tener un coeficiente de división de 10 o más, preferiblemente 20 o más, más preferiblemente 100 o más, y mucho más preferiblemente 200 o más. El coeficiente de división Kp para un fármaco en un material que forma microfases lipófilas particular puede determinarse por cualquier método o serie de experimentos en los que puede determinarse la concentración de fármaco presente como fármaco libre y fármaco presente en las microfases lipófilas. Un método de ejemplo es el siguiente. Se añade fármaco cristalino (o fármaco amorfo si la forma cristalina del fármaco es desconocida) a una solución reguladora de pH apropiada tal como solución salina regulada con fosfato (PBS) (descrito a continuación) a una cantidad tal que si todo el fármaco se disolviera, la concentración sería superior a la solubilidad acuosa en equilibrio del fármaco. La concentración de fármaco libre en la solución después se determina por cualquier técnica que pueda medir cuantitativamente la cantidad del fármaco disuelto en solución, tal como cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) o espectroscopia por resonancia magnética nuclear (R N). Típicamente, esto se consigue recogiendo una muestra de la solución que contiene el fármaco y filtrando o centrifugando la muestra para retirar las especies de fármaco sin disolver, y después analizando la concentración del fármaco disuelto restante. Esta técnica proporciona el valor de [Fármaco]i¡ re en la ecuación I. Después, el fármaco cristalino se añade a una solución reguladora de pH apropiada a la que se han añadido diversas cantidades del material que forma microfases lipófilas, tal como 1% vol, 2% vol y 3% vol, otra vez a una cantidad tal que si todo el fármaco se disolviera, la concentración de fármaco presente como fármaco libre o en la microfase lipófila sería superior a la solubilidad acuosa en equilibrio del fármaco con el material que forma microfases lipófilas presente. La concentración total de fármaco disuelto total, que es la suma de fármaco presente como fármaco libre más el fármaco presente en las microfases lipófilas, (dado en la ecuación II) se determina usando las mismas técnicas descritas anteriormente. La concentración de fármaco disuelto total [Fármaco]acuoso,totai después se representa frente al % vol del material que forma microfases lipófilas en la solución. La pendiente de la línea para este gráfico es igual al producto de la concentración de fármaco libre (que normalmente se supone igual a la solubilidad acuosa del fármaco en ausencia del material que forma microfases lipófilas, o Sxiai) y Kp. Por tanto, Kp = pendiente/Sxtai. Cuando la solubilidad acuosa del material que forma microfases lipófilas o la "concentración de micelas crítica" (CMC) del material que forma microfases lipófilas es muy pequeño con relación a la cantidad de material que forma microfases lipófilas usada en el experimento anterior, el punto de corte con y de la línea a través de los datos puntuales es aproximadamente igual a la solubilidad acuosa del fármaco cristalino, Sxtai. Cuando la cantidad de material que forma microfases lipófilas usada es sólo ligeramente superior a la de CMC o la solubilidad acuosa del material que forma microfases lipófilas, entonces los valores de Xi¡Póf¡io deben corregirse sustrayendo la CMC o solubilidad de la fracción de volumen total del material que forma microfases lipófilas añadido a la solución. En una modalidad de esta invención, el material que forma microfases lipófilas es parte del adsorbato de fármaco/sustrato. En dichos casos, se prefiere que el adsorbato comprenda no más del 50% en peso de material que forma microfases lipófilas, preferiblemente no más del 40% en peso, más preferiblemente no más del 30% en peso. Otra modalidad de la presente invención es una forma de dosificación oral sólida que comprende las nuevas composiciones. La forma de dosificación sólida puede tomar la forma de uno o más comprimidos o cápsulas o una multiplicidad de partículas o gránulos. Cuando la forma de dosificación sólida es uno o más comprimidos o cápsulas, la forma de dosificación puede tomarse por vía oral tragándola completamente, masticada y después tragada, o la forma de dosificación puede disgregarse y opcionalmente disolverse en la boca y después tragarse. Cuando la forma de dosificación sólida es una multiplicidad de pequeñas partículas o gránulos, el polvo o gránulos pueden ingerirse por cualquier método conocido, incluyendo dispersarlo primero en un vehículo acuoso y después tragarlo, o mezclarlo con alimento y después ingerirlos junto con el alimento. Para que las composiciones de la presente invención se formen de manera eficaz en formas sólidas de dosificación generalmente es deseable que el material que forma microfases lipófilas tenga puntos de fusión relativamente altos y valores Tg relativamente altos. Sin embargo, incluso los materiales que forman microfases lipófilas que son líquidos a temperatura ambiente pueden formarse en formas sólidas de dosificación siempre que la cantidad incorporada en la forma de dosificación no sea demasiado alta.

Cuando el material que forma microfases lipófilas es un líquido a temperatura ambiente o llega a ser líquido a una temperatura de aproximadamente 50°C o menos, una modalidad prefenda es dispersar el material que forma microfases lipófilas en un excipiente sólido. El material que forma microfases lipófilas puede adsorberse a la superficie de un material sólido tal como celulosa microcristalina; sílice; fosfato de calcio dibásico; silicato de calcio (Zeodor™); arcillas, tales como caolín (silicato de aluminio hidratado), bentonita (silicato de aluminio hidratado), hectorita y Veegum®; Na-, Al-, y Fe-montmorilon'rta; dióxido de silicio (Cab-O-Sil® o Aerosil®); trisilicato de magnesio; hidróxido de aluminio; hidróxido de magnesio, óxido de magnesio o talco. Se prefieren materiales altamente porosos tal como silicato de calcio. Esta modalidad tiene la ventaja de separar el material que forma microfases lipófilas del adsorbato fármaco/substrato, minimizando de este modo el efecto del material que forma microfases lipófilas sobre la estabilidad del adsorbato. Como alternativa, el material que forma microfases lipófilas puede dispersarse en un polímero soluble en agua o dispersable en agua, como una fase separada, o distribuido de manera homogénea en todo el polímero. En una modalidad preferida, el material que forma microfases lipófilas se dispersa en un polímero intensificador de la concentración. Dichas dispersiones de material que forma microfases lipófilas sirven para (1) volver al material que forma microfases lipófilas sólido para ayudar a la incorporación en formas sólidas de dosificación, (2) ayudar a dispersar el material que forma microfases lipófilas en forma de una microfase, y (3) proporcionar polímero ¡ntensificador de la concentración para generar y mantener altas concentraciones del fármaco disuelto. En una modalidad a menudo particularmente preferida, el material que forma microfases lipófilas se adsorbe, junto con el fármaco, a un substrato de alta área superficial. Dichos adsorbatos de material que forma microfases lipófilas a menudo se prefieren incluso cuando el material que forma microfases lipófilas es un sólido por debajo de aproximadamente 50°C. El material que forma microfases lipófilas puede ser hidrófobo, anfífilo, o una mezcla de un material hidrófobo y uno anfífilo. Por material "anfífilo" se entiende un material que tiene partes tanto hidrófobas como hidrófilas. Como los materiales hidrófobos solos no tienden a formar pequeñas microfases en un medio de uso acuoso, se prefieren materiales anfífilos y mezclas de materiales anfífilos e hidrófobos. Sin embargo, se sabe que algunos de dichos materiales hidrófobos formarán microfases debido a la influencia de (1) otros excipientes tal como el polímero ¡ntensificador de la concentración, (2) el fármaco en sí mismo, o (3) componentes de origen natural del tracto Gl. Por tanto, los materiales hidrófobos solos forman una parte de la invención mientras formen microfases adecuadamente pequeñas cuando las composiciones o formas de dosificación se administran a un medio de uso. El uso de una mezcla de material hidrófobo y anfífilo puede preferirse porque el material hidrófobo a menudo proporciona un coeficiente de división superior, mientras que el material anfífilo puede limitar o reducir el tamaño de las microfases lipófilas en el medio de uso. Por tanto, dichas mezclas pueden tener labilidad más alta y coeficientes de división más altos. Generalmente, los materiales que forman microfases lipófilas tienen un peso molecular de menos de aproximadamente 20.000 dalton. Sin embargo, la mayoría de los materiales que forman microfases lipófilas tienen pesos moleculares por debajo de aproximadamente 2.000 dalton. Adicionalmente, los materiales que forman microfases lipófilas son inmiscibles en agua y forman microfases lipófilas. El material que forma microfases lipófilas es, por lo tanto, distinto del polímero intensificador de la concentración. Los polímeros intensificadores de la concentración generalmente tienen pesos moleculares de más de aproximadamente 10.000 dalton, son más solubles o dispersables en el medio de uso, y generalmente son menos hidrófobos. Los ejemplos de materiales anfífilos adecuados para su uso como material que forma microfases lipófilas incluyen: hidrocarburos sulfonados y sus sales, tales como 1 ,4-bis(2-etilhexil)sulfosuccinato sódico, también conocido como docusato sódico (CROPOL) y lauril sulfato sódico (SLS); alquil éteres de polioxietileno (CRE OPHOR A, BRIJ); ésteres de ácidos grasos de polioxietilen sorbitán (polisorbatos, TWEEN); monoalquilatos de glicerol de cadena corta (HODAG, IMWITOR, MYRJ); glicéridos poliglicolizados (GELUCIRE); ésteres mono- y di-alquilato de polioles, tal como glicerol; agentes tensioactivos no iónicos tal como monooleato de polioxietilen 20 sorbitán, (polisorbato 80, vendido bajo la marca comercial TWEEN 80, disponible en el mercado de ICI); monolaurato de polioxietilen 20 sorbitán (Polisorbato 20, TWEEN 20); aceite de ricino hidrogenado con polietileno (40 ó 60) (disponible bajo el nombre comercial CREMOPHOR® RH40 y RH60 de BASF); aceite de ricino con polioxietileno (35) (CREMOPHOR® EL); aceite de ricino hidrogenado con polietileno (60) (Nikkol HCO-60); succinato de alfa tocoferil polietilenglicol 1000 (Vitamina E TPGS); caprilato/caprato de gliceril PEG 8 (disponible en el mercado bajo la marca comercial registrada LABRASOL® de Gattefosse); gliceril laurato PEG 32 (vendido en el mercado bajo la marca comercial registrada GELUCIRE 44/14 por Gattefosse), ésteres de ácidos grasos de polioxietileno (disponibles en el mercado bajo la marca comercial registrada MYRJ de ICI), éteres de ácidos grasos de polioxietileno (disponibles en el mercado bajo la marca comercial registrada BRIJ de ICI). Los ésteres alquilato de polioles pueden considerarse anfífilos o hidrófobos dependiendo de la cantidad de alquilatos por molécula y la cantidad de carbonos en el alquilato. Cuando el poliol es glicerol, los mono-y di-alquilatos a menudo se consideran anfífilos mientras que los trialquilatos de glicerol generalmente se consideran hidrófobos. Sin embargo, algunos científicos clasifican incluso los mono- y di-glicéridos de cadena media como hidrófobos. Véase, por ejemplo, Patel y col Patente de Estados Unidos N° 6.294.192 (B1), que se incorpora en este documento en su totalidad como referencia. Independientemente de la clasificación, las composiciones que comprenden mono- y di-glicéridos son composiciones preferidas de esta invención. Otros materiales anfífilos adecuados pueden encontrarse en Patel, Patente N° 6.294.192 y se enumeran como "agentes tensioactivos no iónicos hidrófobos y agentes tensioactivos iónicos hidrófilos". Debe observarse que algunos materiales anfífilos pueden no ser inmiscibles en agua por sí mismos, pero en su lugar son al menos algo solubles en agua. Dichos materiales anfífilos pueden, sin embargo, usarse en mezclas para formar la microfase lipófila, particularmente cuando se usan como mezclas con materiales hidrófobos. Los ejemplos de materiales hidrófobos adecuados para su uso como material que forma microfases lipófilas incluyen: mono-, di-, y tri-alquilatos de glicerilo de cadena media (CAPMUL MCM, MIGLYOL 810, MYVEROL 18-92, ARLACEL 186, aceite de coco fraccionado, aceites vegetales ligeros); ásteres de sorbitán (ARLACEL 20, ARLACEL 40); alcoholes grasos de cadena larga (alcohol estearílico, alcohol cetílico, alcohol cetoestearílico); ácidos grasos de cadena larga (ácido esteárico); y fosfolípidos (lecitina de huevo, lecitina de soja, lecitina vegetal, y 1,2-diacil-sn-glicero-3-fosfocolina, tal como 1-palmitoil-2-oleil-sn-glicero-3-fosfocolina, 1,2-dipaImitoil-sn-glicero-3-fosfocolina, 1 ,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfocolina, 1-palmítoil-2-estearoil-sn-glicero-3-fosfocolina, y otras fosfatidil colinas naturales o sintéticas); mono y diglicéridos de ácido cáprico y caprílico bajo las siguientes marcas comerciales registradas: Capmul® MCM, MCM 8, y MCM 10, disponible en el mercado de Abitec, e Imwitor® 988, 742 o 308, disponibles en el mercado de Condea Vista; aceite de hueso de albaricoque con polioxietileno 6, disponible bajo la marca comercial registrada Labrafil® M 944 CS de Gattefosse; aceite de maíz con polioxietileno, disponible en el mercado como Labrafil® M 2125; monolaurato de propilenglicol, disponible en el mercado como Lauroglycol de Gattefosse; dicaprilato/caprato de propilenglicol disponible en el mercado como Captex® 200 de Abitec o Miglyol® 840 de Condea Vista, oleato de poliglicerilo disponible en el mercado como Plurol oleique de Gattefosse, ásteres sorbitán de ácidos grasos (por ejemplo, Span® 20, Crill® 1 , Crill® 4, disponibles en el mercado de ICl y Croda), y monooleato de glicerilo (Maisine, Peceol); triglicéridos de cadena media (MCT, C6-C 2) y triglicéridos de cadena larga (LCT, C14-C20) y mezclas de mono-, di-, y triglicéridos, o derivados lipófilos de ácidos grasos tales como ésteres con alcoholes alquílicos; aceites de coco fraccionados, tales como Miglyol® 812 que es un triglicérido un 56% caprílico (C8) y un 36% cáprico (C10), Miglyol® 810 (68% C8 y 28% C10), Neobee® M5, Captex® 300, Captex® 355, y Crodamol® GTCC; (Miglyols se suministran por Condea Vista Inc. (Huís), Neobee® por Stepan Europe, Voreppe, Francia, Captex por Abitec Corp., y Crodamol por Croda Corp); aceites vegetales tales como de soja, cártamo, maíz, oliva, algodón, cacahuete, girasol, palma, o colza; ésteres de ácidos grasos de alcoholes alquílicos tales como oletato etílico y monooleato de glicerilo. Otros materiales hidrófobos adecuados para su uso como material que forma microfases lipófilas incluyen los enumerados en Patel y col, Patente de Estados Unidos N° 6.294.192 como "agentes tensioactivos hidrófobos". Las clases ejemplares de materiales hidrófobos incluyen: alcoholes grasos; alquiléteres de polioxietileno; ácidos grasos; monoésteres de ácidos grasos de glicerol; diésteres de ácidos grasos de glicerol; monoésteres de ácidos grasos de glicerol acetilado; diésteres de ácidos grasos de glicerol acetilado, ésteres de ácidos grasos de alcoholes inferiores; ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol; ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol glicerol; ésteres de ácidos grasos de polipropilenglicol; glicéridos de polioxietileno; derivados de ácido láctico de monoglicéridos; derivados de ácido láctico de diglicéridos; diglicéridos de propilenglicol; ésteres de ácidos grasos de sorbitán; ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitan; copolímeros de bloque de polioxietileno-polioxipropileno; aceites vegetales transesterificados; esteróles; derivados de esteral; ésteres de azúcares; éteres de azúcares; sacaroglicéridos; aceites vegetales de polioxietileno; aceites vegetales hidrogenados de polioxietileno; productos de reacción de polioles y al menos un miembro del grupo constituido por ácidos grasos, glicéridos, aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados, y esteróles; y mezclas de los mismos. Son particularmente adecuadas mezclas de materiales relativamente hidrófilos, tales como los llamados en este documento como "anfífilos" o en Patel como "agentes tensioactivos hidrófilos" y los materiales hidrófobos anteriores. Específicamente, las mezclas de agentes tensioactivos hidrófobos y agentes tensioactivos hidrófilos descritos por Patel son adecuadas y para muchas composiciones, preferidas. Sin embargo, a diferencia de Patel, las mezclas que incluyen triglicéridos como componente hidrófobo también son adecuadas.

En una modalidad, el material que forma microfases lipófilas se selecciona entre el grupo constituido por glicéridos poliglicolizados (GELUCIRE); aceite de ricino hidrogenado con polietileno (40 ó 60) (disponible bajo el nombre comercial CREMOPHOR® RH40 y RH60 de BASF); aceite de ricino con polioxietileno (35) (CREMOPHOR® EL); aceite de ricino hidrogenado con polietileno (60) (Nikkol HCO-60); succinato de alfa tocoferil polietilenglicol 1000 (Vitamina E TPGS); caprilato/caprato de gliceril PEG 8 (disponible en el mercado bajo la marca comercial registrada LABRASOL® de Gattefosse); gliceril laurato de PEG 32 (vendido en el mercado bajo la marca comercial registrada GELUCIRE 44/14 por Gattefosse); esteres de ácidos grasos de polioxietileno (disponibles en el mercado bajo la marca comercial registrada MYRJ de ICI); éteres de ácidos grasos de polioxietileno (disponible en el mercado bajo la marca comercial registrada BRIJ de ICI); alquil éteres de polioxietileno (CREMOPHOR A, BRIJ); alcoholes grasos de cadena larga (alcohol estearílico, alcohol cetílico, alcohol cetoestearílico); ácidos grasos de cadena larga (ácido esteárico); aceite de hueso de albaricoque con polioxietileno 6, disponible bajo la marca comercial registrada Labrafil® M 944 CS de Gattefosse; aceite de maíz con polioxietileno, disponible en el mercado como Labrafil® M 2125; monolaurato de propilenglicol, disponible en el mercado como Lauroglycol de Gattefosse; oleato de poliglicerilo disponible en el mercado como Plurol oleique de Gattefosse; triglicéridos, incluyendo triglicéridos de cadena media (MCT, C6-C12) y triglicéridos de cadena larga (LCT, C14-C20); aceites de coco fraccionados, tales como Miglyol® 812 que es un triglicérido un 56% caprílico (C8) y un 36% cáprico (Cío), Miglyol® 810 (68% C8 y 28% C-io), Neobee® M5, Captex® 300, Captex® 355, y Crodamol® GTCC; (Miglyols se suministran por Condea Vista Inc. [Huís], Neobee® por Stepan Europe, Voreppe, Francia, Captex por Abitec Corp., y Crodamol por Croda Corp); aceites vegetales tales como de soja, cártamo, maíz, oliva, algodón, cacahuete, girasol, palma, o colza; alquiléteres de polioxietileno; ácidos grasos; ésteres de ácidos grasos de alcoholes inferiores; ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol; ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol glicerol; ésteres de ácidos grasos de polipropilenglicol; glicéridos de polioxietileno; derivados de ácido láctico de monoglicéridos; derivados de ácido láctico de diglicéridos; diglicéridos de propilenglicol; aceites vegetales transesterificados; esteróles; derivados de esterol; ésteres de azúcares; éteres de azúcares; sacaroglicéridos; aceites vegetales de polioxietileno; aceites vegetales hidrogenados de polioxietileno; productos de reacción de polioles y al menos un miembro del grupo constituido por ácidos grasos, glicéridos, aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados, y esteróles; y mezclas de los mismos. Los materiales que forman microfases lipófilas especialmente preferidos incluyen mezclas de aceites de ricino polietoxiiados y mono-, di-, y/o tri-alquilatos de glicerilo de cadena media (tales como mezclas de CREMOPHOR RH40 y CAPMUL MCM), mezclas de ésteres de ácidos grasos de polioxietilen sorbitán y mono-, di-, y/o tri-alquilatos de glicerilo de cadena media (tales como mezclas de TWEEN 80 y CAPMUL MCM), mezclas de aceites de ricino polietoxiiados y mono-, di-, y/o tri-alquilatos de glicerilo de cadena media (tales como mezclas de CRE OPHOR RH40 y ARLACEL 20), mezclas de ácido taurocólico sódico y palmitoil-2-oleil-sn-glicero-3-fosfocol¡na y otras fosfatidilcolinas naturales o sintéticas, y mezclas de glicéridos poliglicolizados y mono-, di-, y/o tri-alquilatos de glicerilo de cadena media (tales como mezclas de Gelucire 44/14 y CAPMUL MCM). El material que forma microfases lipófilas está presente en una cantidad suficiente para que la combinación del adsórbate fármaco/substrato y el material que forma microfases lipófilas proporcione una intensificación de la concentración, como se describe con más detalle a continuación. En general, el material que forma microfases lipófilas está presente en la composición o se co-administra con el adsorbato fármaco/substrato de modo que la proporción en peso del material que forma microfases lipófilas respecto al fármaco (mencionada en lo sucesivo como la proporción lipófilo:fármaco) varía de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 500 (p/p). Para formas de dosificación sólidas, la proporción lipófilo:fármaco típicamente varía de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100, y más típicamente de 0.2 a 50. La cantidad óptima del material que forma microfases lipófilas depende de la masa de la dosis del fármaco, el coeficiente de división, y la solubilidad acuosa del fármaco. La masa óptima del material que forma microfases lipófilas aumenta según aumenta la masa de la dosis. La masa óptima del material que forma microfases lipófilas disminuye según aumenta el coeficiente de división y según aumenta la solubilidad acuosa. Sin embargo, en general, la cantidad de material que forma microfases lipófilas presente en la composición no debe ser tan alta como para que la concentración de fármaco libre obtenida en el medio de uso sea mucho menor a la obtenida cuando se combina menos material que forma microfases lipófilas con el adsorbato fármaco/substrato y se introduce al medio de uso. Generalmente, cuando la cantidad de material que forma microfases lipófilas que se añade a la composición es superior a la cantidad de modo que todo el fármaco introducido al medio de uso está presente como fármaco libre o está en las microfases lipófilas, entonces el rendimiento, en términos de mejora de la absorción de fármaco, se reducirá con relación a niveles más bajos del material que forma microfases lipófilas. Por tanto, se prefiere que las composiciones contengan menos de este "nivel máximo preferido". Sin embargo, los niveles de material que forma microfases lipófilas algo por encima de este nivel todavía pueden mejorar la absorción de fármaco con relación al adsorbato solo. Este nivel máximo preferido dependerá de la concentración de fármaco libre ([Fármacojiibre, típicamente dada en mg/ml), la densidad del material que forma microfases lipófilas (pi¡Póf¡i0, típicamente dada en mg/ml), y el coeficiente de división (Kp). La proporción lipófilo:fármaco preferida máxima se da por la siguiente ecuación: Proporción lipófilo:fármaco máxima = pi¡póf¡io/(Kp»[Fármaco]i¡bre) Debe observarse que para algunos valores de Kp y [Fármaco]i¡bre, la proporción lipófilo:fármaco preferida máxima será bastante grande. Por ejemplo, cuando pi¡Póf¡io = 1000 mg/ml, Kp = 100, y [Fármaco]i¡bre = 0.001 mg/ml, la proporción lipófilo:fármaco preferida máxima se calcula que es 10.000. Si la dosis de fármaco es, por ejemplo 100 mg, esta provoca una dosis de lipófilo preferida máxima de 1000 g. Dichas dosis altas de lipófilo no son prácticas. Por tanto, cuando el valor de Kp y/o [Fármaco]i¡t>re son bajos, la proporción lipófilo:fármaco preferida máxima puede limitarse por consideraciones prácticas tal como la dosis máxima bien tolerada por el sujeto o el tamaño práctico máximo de la forma de dosificación.

Adsorbatos El fármaco está presente en la composición en forma de un adsorbato que comprende un fármaco y un substrato. Al menos una parte principal del fármaco en el adsorbato es amorfa. El término "amorfo" indica simplemente que el fármaco no es cristalino como se indica por cualquier método convencional, tal como por análisis de difracción de rayos X (PXRD) en el que las líneas de dispersión pronunciadas asociadas a las formas cristalinas del fármaco están ausentes o reducidas en magnitud o la ausencia de una transición endotérmica en el punto de fusión del fármaco cristalino cuando se somete a análisis térmico. El término "una parte principal" del fármaco significa que al menos un 60% del fármaco está en forma amorfa, en lugar de en forma cristalina. Preferiblemente, el fármaco en el adsorbato es sustancialmente amorfo. Como se usa en este documento, "sustancialmente amorfo" significa que la cantidad del fármaco en forma amorfa es al menos un 80%. Más preferiblemente, el fármaco en el adsorbato es "casi completamente amorfo" que significa que la cantidad de fármaco en forma amorfa es al menos un 90%> como se mide por difracción de rayos X en polvo o calorimetría de barrido diferencial ("DSC"), o cualquier otra medición cuantitativa convencional. Mucho más preferiblemente, el fármaco en el adsorbato está en una forma completamente amorfa en los límites de detección de las técnicas usadas para ¡a caracterización. El adsorbato también incluye un substrato de alta área superficial. El substrato puede ser cualquier material que es inerte, que significa que el substrato no ¡nteracciona de manera adversa con el fármaco a un grado inaceptablemente alto y que es farmacéuticamente aceptable. El substrato también tiene alta área superficial, que significa que el substrato tiene un área superficial de al menos 20 m2/g, preferiblemente al menos 50 m2/g, más preferiblemente al menos 100 m2/g, y mucho más preferiblemente al menos 180 m2/g. El área superficial del substrato puede medirse usando procedimientos convencionales. Un método ejemplar es por adsorción de nitrógeno a baja temperatura, en base al método de Brunauer, Emmett, y Teller (BET), bien conocido en la técnica. Como se analiza a continuación, según aumenta el área superficial del substrato, mayor es la proporción de fármaco-a-substrato que se puede conseguir y aún mantiene altas intensificaciones de la concentración y estabilidad física mejorada. Por tanto, los substratos eficaces pueden tener áreas superficiales de hasta 200 m2/g, hasta 400 m2/g y hasta 600 m2/g o más. E! substrato también debe estar en forma de pequeñas partículas que varían de tamaño desde aproximadamente 5 nm a aproximadamente 1 µ?t?, preferiblemente varían de tamaño desde aproximadamente 5 nm a aproximadamente 100 nm. Estas partículas pueden a su vez formar aglomerados que varían de tamaño desde 10 nm a 100 µ?t?. El substrato también es insoluble en el medio de procedimiento usado para formar el adsorbato. Es decir, cuando el adsorbato se forma por procesamiento en solvente, el substrato no se disuelve en el solvente. Cuando el adsorbato se forma por fusión o procedimiento térmico, el substrato tiene un punto de fusión suficientemente alto para que no se funda. Los materiales ejemplares que son adecuados para el substrato incluyen óxidos inorgánicos, tal como Si02, T1O2, Zn02, ZnO, Al203, gAISilicato, CaSilicato, AIOH2, zeolitas, y otros tamices moleculares inorgánicos; polímeros insoluble en agua, tal como celulosa acetato ftalato reticulada, hidroxipropil metil celulosa acetato succinato reticulada, polivinil pirrolidinona reticulada (también conocida como crospovidona), celulosa microcristalina, copolímero de polietileno/poIi(alcohol vinílico), copolímero de polietileno polivinil pirrolidona, carboximetil celulosa reticulada, almidón glicolato sódico, poliestiren divinil benceno reticulado; y carbonos activados, incluyendo los producidos por carbonización de polímeros tales como poliimidas, poliacrilonitrilo, resinas fenólicas, acetato de celulosa, celulosa regenerada, y rayón.

La superficie del substrato puede modificarse con diversos sustituyentes para conseguir interacciones particulares del fármaco con el substrato. Por ejemplo, el substrato puede tener una superficie hidrófoba o hidrófila. Variando los grupos de terminación de los sustituyentes unidos al substrato, la interacción entre el fármaco y el substrato puede verse influida. Por ejemplo, cuando el fármaco es hidrófobo, puede desearse seleccionar un substrato que tenga sustituyentes hidrófobos para mejorar la unión del fármaco al substrato. Generalmente, la interacción de fármaco con el substrato debe ser suficientemente alta de modo que la movilidad del fármaco en el adsorbato fármaco/substrato esté suficientemente disminuida de modo que la composición tenga estabilidad mejorada, como se describe a continuación. Sin embargo, la interacción fármaco/substrato debe ser suficientemente baja de modo que el fármaco pueda desorberse fácilmente del adsorbato cuando se introduce a un medio de uso, provocando una alta concentración de fármaco en solución. Los adsorbatos se forman para formar una fina capa de fármaco amorfo sobre la superficie del substrato. Por "capa fina" se entiende una capa que varía de grosor medio desde menos de una molécula de fármaco a como mucho 10 moléculas. Cuando la interacción fármaco/substrato es grande y el grosor de capa de fármaco medio, en base a la proporción de la masa de fármaco-a-área superficial de substrato, es aproximadamente de las dimensiones de una molécula, la capa de fármaco generalmente se llama "monocapa". La adsorción del fármaco al substrato puede caracterizarse por un desplazamiento en los espectro de infrarrojos (IR) del fármaco, que indica la interacción del fármaco con el substrato. Dichas interacciones generalmente se deben a las fuerzas de dispersión de London, interacciones dipolo-dipolo, enlaces de hidrógeno, interacciones donante de electrones-aceptor de electrones o interacciones iónicas. Por ejemplo, cuando el fármaco torcetrapib se adsorbe como una monocapa a un substrato de dióxido de silicio (Cab-O-Sil -5P), el pico C=0 a aproximadamente 1700 cm"1 se desplaza 20 cm"1 a un número de onda inferior. A cargas de fármaco más elevadas (es decir, más de una monocapa de fármaco), se observa un segundo pico en la posición C=0 original para el fármaco amorfo (es decir, el fármaco amorfo no adsorbido a un substrato). Ajusfando los espectros FTIR con dos picos gaussianos de absorción se permite la cuantificación de la proporción relativa de fármaco adsorbido como monocapa y la absorbida en múltiples capas. Adicionalmente, si el adsorbato contiene más de 2 ó 3 capas de moléculas de fármaco, la estabilidad física del adsorbato puede verse comprometida, ya que la movilidad de las moléculas de fármaco más lejanas del substrato es relativamente alta. Por tanto, la cristalización de las moléculas de fármaco en una capa adsorbida gruesa puede suceder más rápidamente que la observada en una capa adsorbida fina.

Un método ejemplar para formar adsorbatos de la presente invención es "procesamiento en solvente". El procesamiento en solvente consiste en la disolución del fármaco en un solvente que contiene el substrato seguido de retirada rápida del solvente. El término "solvente" se usa ampliamente e incluye mezclas de solventes. En general, el substrato no se disolverá significativamente en el solvente y permanece sólido durante todo el procedimiento. Primero, el substrato se añade a un solvente que es capaz de disolver el fármaco. Como generalmente es deseable formar partículas de adsórbate que sean pequeñas, preferiblemente menos de aproximadamente 1 a 10 µ??, la solución se agita para formar una suspensión de pequeñas partículas de substrato suspendido en el solvente. La agitación de la solución puede realizarse por cualquier método que es capaz de otorgar suficiente energía a la solución para separar las aglomeraciones de partículas de substrato. Un método preferido es sonicación. Otros métodos que pueden usarse para separar las partículas para formar una suspensión de substrato en el solvente incluyen mezcla a alta velocidad, y mezcla mecánica de alto esfuerzo cortante. La solución se agita durante una longitud de tiempo suficiente para que el substrato permanezca suspendido en la solución durante al menos unos pocos minutos. A menudo, para un fácil procesamiento, es deseable que el substrato permanezca suspendido durante al menos 60 minutos sin aglomeración. Sin embargo, esto no es necesario para la práctica de la invención. La suspensión solvente/substrato puede agitarse continuamente durante el procesamiento para asegurar que el substrato permanece suspendido en el solvente. El fármaco se añade al solvente y se disuelve. La cantidad de fármaco y substrato presente en la solución se elige para que produzca un adsorbato que tiene la proporción deseada de fármaco a substrato. En general, pueden obtenerse buenos resultados cuando la solución comprende del 0.1 a 2% en peso de fármaco y del 0.1 a 5% en peso de substrato. En general, se desea mantener la cantidad de sólidos en la solución a menos de aproximadamente el 0% en peso, ya que el substrato cuando está presente a concentraciones más altas puede atascar o pegarse a las superficies del aparato usado para formar el adsorbato. La proporción en peso de fármaco a substrato se elige de modo que se obtiene el grosor de la capa de fármaco deseado. Generalmente, se obtiene el mejor rendimiento de disolución a proporciones de fármaco-a-substrato inferiores. Sin embargo, proporciones en peso de fármaco-a-substrato superiores proporcionan buen rendimiento cuando el área superficial del substrato es alta. Típicamente, las proporciones en peso de fármaco-a-substrato son de menos de 1.0 y a menudo menos de 0.25 para obtener un rendimiento de disolución preferido. Después de que el substrato se haya agitado y el fármaco se haya disuelto, el solvente se retira rápidamente por evaporación o mezclando con un no solvente. Procedimientos ejemplares son secado por pulverización, revestimiento por pulverización (envoltura con cubierta total, revestimiento en lecho fluidizado, etc.), y precipitación por mezcla rápida de la solución con C02l hexano, hepíano, agua de pH apropiado, o algún otro no solvente. Preferiblemente, la retirada del solvente provoca un adsorbato sólido. Para conseguir este fin, generalmente es deseable retirar rápidamente el solvente de la solución tal como en un procedimiento en el que la solución se atomiza y el fármaco se solidifica rápidamente sobre el substrato. Los adsorbatos formados por dichos procedimientos que "templan" rápidamente el material, es decir, llevan el material desde el estado disuelto al estado sólido muy rápidamente son generalmente preferidos ya que provocan un material con estructura física y rendimiento superiores. En una modalidad, el solvente se retira a través del procedimiento de secado por pulverización. El término secado por pulverización se usa convencionalmente y ampliamente se refiere a procedimientos que implican separar mezclas líquidas en gotitas pequeñas (atomización) y retirar rápidamente el solvente de la mezcla en un recipiente (aparato de secado por pulverización) en el que hay una fuerte fuerza impulsora para la evaporación del solvente de las gotitas. La fuerte fuerza impulsora para la evaporación del solvente generalmente se proporciona manteniendo la presión parcial del solvente en el aparato de secado por pulverización bien por debajo de la presión de vapor del solvente a la temperatura de secado de las gotitas. Esto se consigue (1) manteniendo la presión en el aparato de secado por pulverización a un vacío parcial (por ejemplo, 0.01 a 0.50 atm (1.01 a 50.66 kPa)); (2) mezclando las gotitas líquidas con un gas de secado caliente; o (3) ambos. Además, al menos una parte del calor necesario para la evaporación del solvente puede proporcionarse calentando la solución de pulverización. Los solventes adecuados para el secado por pulverización pueden ser agua o cualquier compuesto orgánico en el que el fármaco es soluble y el substrato insoluble. Preferiblemente, el solvente también es volátil con un punto de ebullición de aproximadamente 150°C o menos. Además, el solvente debe tener toxicidad relativamente baja y puede retirarse del adsorbato a un nivel que es aceptable de acuerdo con las directrices de International Committee on Harmonization (ICH). La retirada del solvente a este nivel puede requerir una etapa de procesamiento tal como secado en bandeja posterior al procedimiento de secado por pulverización o revestimiento por pulverización. Los solventes preferidos incluyen alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, ¡sopropanol, y butanol; cetonas tales como acetona, metil etil cetona y metil ¡so-butil cetona; esteres tales como acetato de etilo y acetato de propilo; y diversos solventes diferentes tales como acetonitrilo, cloruro de metileno, tolueno, y 1,1 , -tricloroetano. A menudo son deseables mezclas, particularmente mezclas de un solvente orgánico tal como metanol, etanol o acetona y agua. También pueden usarse solventes de volatilidad inferior tales como dimetil acetamida o dimetilsulfóxido. También pueden usarse mezclas de solventes, tales como 50% de metanol y 50% de acetona, como pueden usarse mezclas con agua siempre que el fármaco sea suficientemente soluble para que se pueda practicar el procedimiento de secado por pulverización.

Generalmente, la temperatura y el caudal del gas de secado se eligen de modo que las gotitas que contienen el adsorbato están suficientemente secas en el momento en que alcanzan la pared del aparato de forma que sean esencialmente sólidas, y de modo que forman un polvo fino y no se pegan a la pared del aparato. La longitud de tiempo real para conseguir este nivel de sequedad depende del tamaño de las gotitas. Los tamaños de las gotitas generalmente varían de 1 µ?? a 500 µ?? de diámetro, siendo más típico de 5 a 150 µ??. La gran proporción de superficie-a-volumen de las gotitas y la gran fuerza impulsora para la evaporación del solvente conducen a tiempos de secado reales de unos pocos segundos o menos, y más típicamente menos de 0.1 segundos. Los tiempos de solidificación deben ser de menos de 100 segundos, preferiblemente menos de unos pocos segundos, y más preferiblemente menos de 1 segundo. En general, para conseguir esta rápida solidificación de la solución, se prefiere que el tamaño de las gotitas formadas durante el procedimiento de secado por pulverización sea de menos de aproximadamente 150 µ?t? de diámetro. Las partículas sólidas resultantes formadas de este modo son generalmente de menos de aproximadamente 50 µ?t? de diámetro. Después de la solidificación, el polvo sólido típicamente permanece en la cámara de secado por pulverización durante aproximadamente 5 a 60 segundos, evaporando adicionalmente el solvente del polvo sólido. El contenido final en solvente del adsorbato sólido según sale de la secadora debe ser bajo, ya que esto reduce la movilidad de las moléculas de fármaco en el adsorbato, mejorando de este modo la estabilidad. Generalmente, el contenido en solvente del adsorbato según abandona la cámara de secado por pulverización debe ser de menos del 10% en peso y preferiblemente menos del 2% en peso. Después del secado por pulverización, el adsorbato puede secarse en una secadora de solvente, tal como una secadora en bandeja o una secadora en lecho fluidizado para retirar los solventes residuales. Los procedimientos de secado por pulverización y el equipo de secado por pulverización se describen en líneas generales en Chemical Engineers' Handbook de Perry, Sexta Edición (R. H. Perry, D. W. Green, J.O. Maloney, eds.) McGraw-Hill Book Co. 1984, páginas 20-54 a 20-57. Se analizan más detalles de los procedimientos y el equipo de secado por pulverización por Marshall "Atomization and Spray-Drying" , 50 Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954). Como se ha mencionado anteriormente, los adsorbatos preferidos de la presente invención se producen por procedimientos tales como secado por pulverización que lleva rápidamente el fármaco del estado disuelto al estado adsorbido sólido. Dichos adsorbatos tienen una estructura física única y tienen mayor estabilidad física y rendimiento de disolución en relación a los producidos por procedimiento que retiran lentamente el solvente. Otro método producir adsorbatos que comprenden fármaco amorfo adsorbido a un substrato es un procedimiento térmico. Aquí, el fármaco se funde y después se reviste sobre la superficie de los substratos usando, por ejemplo, una extrusora de doble husillo. En una técnica ejemplar, el fármaco primero se mezcla uniformemente con el substrato. La mezcla puede prepararse usando métodos bien conocidos en la técnica para obtener mezclas en polvo con alta uniformidad de contenido. Por ejemplo, el fármaco y substrato primero pueden molerse independientemente para obtener un tamaño de partícula pequeño (por ejemplo, menos de aproximadamente 100 µ?t?) y después se añaden a un mezclador en V y se mezclan durante 20 minutos. Esta mezcla después se puede moler para separar cualquier aglomerado, y después se mezcla en un mezclador en V durante un periodo adicional de tiempo para obtener una premezcla uniforme de fármaco y substrato. Esta premezcla de fármaco y substrato se suministra a una extrusora. Por "extrusora" se entiende un dispositivo o conjunto de dispositivos que crea un extruído fundido por calor y/o esferazos cortante y/o produce un extruído mezclado uniformemente. Dichos dispositivos incluyen, aunque sin limitación, extrusoras de un solo husillo; extrusoras de doble husillo, incluyendo extrusoras de co-rotación, de contra-rotación, de inter-engranaje, y sin ¡nter-engranaje; extrusoras de múltiples husillos; extrusoras de pistón, que consta de un cilindro calentado y un pistón para extruir el extruído fundido; extrusoras asistidas por bomba, que constan de una bomba de transmisión calentada, generalmente en contra-rotación, que calienta simultáneamente y bombea el suministro fundido; y extrusoras con transportador. Las extrusoras con transportador comprenden un medio de transporte para transportar suministros sólidos y/o en polvo, tales como un transportador de tornillo o transportador neumático, y una bomba. Al menos una parte del medio de transporte se calienta a una temperatura suficientemente alta para producir el extruído. Opcionalmente, puede usarse una mezcladora en línea antes o después de la bomba para asegurar que el extruído sea sustancialmente homogéneo. En cada una de estas extrusoras la composición se mezcla para formar un extruído mezclado uniformemente. Dicha mezcla puede conseguirse por diversos medios mecánicos y de procesamiento, incluyendo elementos de mezcla, elementos de amasado, y mezcla con esfuerzo cortante por retroflujo. En el caso de una extrusora de doble husillo, la configuración del husillo y las palas de mezcla se ajustan para proporcionar un alto grado de llenado de las secciones del husillo para una transferencia de calor eficaz desde el tambor y para evitar una restricción de flujo excesiva. La configuración del husillo también se selecciona de modo que hay suficiente energía mecánica (es decir, esfuerzo cortante) para separar cualquier substrato agregado que aún permanezca después de la etapa de premezcla y para mezclar uniformemente el fármaco y los substratos. La temperatura del tambor debe estar en escala desde aproximadamente temperatura ambiente en el área de suministro hasta ligeramente por encima de la temperatura de fusión del fármaco en la última zona del tambor (extremo de descarga). Esta técnica es aplicable para cualquier fármaco con una temperatura de fusión suficientemente baja para fundirse en la extrusora (<400°C), y para fármacos con estabilidad química aceptable a las temperaturas elevadas. Los procedimientos térmicos tales como procedimientos y equipo de extrusión en estado fundido se describen en líneas generales en Encyclopedia of Chemical Technology, 4a Edición (John Wiley & Sons, 1991). Un adyuvante de procesamiento opcionalmente puede mezclarse con dichas mezclas de fármaco/substrato para formar una premezcla de tres (o más) componentes que se suministra a la extrusora. Un objeto de dichos aditivos es disminuir la temperatura necesaria para la licuefacción del fármaco. Por tanto, el aditivo típicamente tiene un punto de fusión por debajo del del fármaco y el fármaco típicamente es soluble en el aditivo fundido. El aditivo puede ser un material volátil tal como agua que se evapora de la composición o puede tener un alto punto de ebullición, tal como un mono- o di-glicérido de modo que permanece como parte de la composición después del procesamiento. De manera análoga al método de procesamiento en solvente descrito anteriormente, se prefiere "templar" rápidamente el material fundido según sale (se descarga de) la extrusora. Cualquier método que provoque solidificación rápida del fármaco en forma de capa adsorbida sólida sobre el substrato es adecuado. Los métodos ejemplares se ponen en contacto con un fluido de refrigeración tal como un gas o líquido frío. Como alternativa, el material puede entrar en una trituradora enfriada donde el calor se transfiere desde el material al mismo tiempo que se muele en un polvo fino con tamaños de gránulo de aproximadamente 100 nm a100 µ??. Como alternativa, un solvente, tal como agua, puede añadirse al suministro de premezcla a una extrusora de doble husillo. La configuración del husillo se diseña de tal modo que hay suficiente presión en la extrusora para evitar la evaporación del solvente a las temperaturas necesarias para fundir el fármaco. Cuando el extruído sale de la extrusora, la repentina disminución de la presión provoca una rápida evaporación del solvente, conduciendo a un rápido enfriamiento y coagulando el material adsórbate Cualquier solvente residual en la composición puede retirarse usando tecnología de secado convencional tal como una secadora en bandeja o secadora en lecho fluidizado. Por tanto, los adsorbatos preferidos de la presente invención pueden producirse por cualquier procedimiento térmico o en solvente que solidifique rápidamente (es decir, temple) el material por retirada del solvente, precipitación con un no solvente o enfriamiento. Dichos materiales, llamados "adsorbatos rápidamente templados", tienen propiedades superiores a los adsorbatos producidos por otros métodos. En particular, cuando dichos "adsorbatos rápidamente templados" se suministran a un medio de uso acuoso, proporcionan concentraciones de fármaco intensificadas. Específicamente, dichos adsorbatos rápidamente templados proporcionan una concentración máxima de fármaco libre más alta o una concentración de fármaco disuelto total máxima más alta que la proporcionada por un control, llamada una "composición de control de evaporación lenta", formada por evaporación del solvente de una suspensión del mismo substrato en una solución de fármaco durante un periodo de 30 minutos o más. Además, dichos adsorbatos rápidamente templados también 1 pueden mostrar estabilidad física mejorada, velocidades de cristalización más lentas y propiedades térmicas superiores en relación a la composición de control de evaporación lenta. Los adsorbatos fármaco/substrato producidos por las diversas técnicas de preparación son materiales sólidos que comprenden aproximadamente un 5% en peso a un 90% en peso de fármaco. Los materiales típicamente son aglomerados de partículas, teniendo los aglomerados un diámetro medio que varía de 10 nm a 100 µ??. Los aglomerados típicamente mantienen la naturaleza de particulado fino del substrato de partida. En el caso de dióxido de silicio con alta área superficial, este consta de cadenas ramificadas compuestas de muchas partículas con diámetros medios de aproximadamente 10 a 30 nm, o aglomerados de esferas muy pequeñas (<10 µ??).

Para adsorbatos en los que el substrato tiene un área superficial de aproximadamente 200 m2/g, se cree que para cargas de fármaco bajas (por debajo de aproximadamente un 12% en peso), el fármaco está presente principalmente en forma de moléculas de fármaco directamente adsorbidas sobre la superficie del substrato. Para dichos substratos de alta área superficial, hay suficiente área superficial para que todo el fármaco se adsorba directamente al substrato hasta una proporción en peso de fármaco-a-substrato de aproximadamente 8. El fármaco adsorbido sobre dichos substratos puede considerarse una monocapa. El fármaco adsorbido de este modo es no cristalino y por tanto puede considerarse amorfo. Sin embargo, la interacción del fármaco y la superficie del substrato dan al fármaco propiedades físicas sustancialmente diferentes del fármaco amorfo a granel solo. A cargas de fármaco superiores en el adsorbato, se cree que el fármaco forma capas adicionales de fármaco amorfo en la parte superior de la monocapa inicial. Sin desear unirse a ninguna teoría particular, se cree que la interacción de la fina capa o capas del fármaco con el substrato mejora la estabilidad física del fármaco disminuyendo la movilidad del fármaco sobre el substrato con relación a la movilidad del fármaco en un material amorfo a granel. Esto puede provocar estabilidad física mejorada impidiendo la difusión del fármaco, y por tanto inhibiendo la formación de cristal. Según aumenta el área superficial del substrato, aumenta la cantidad de fármaco que puede incorporarse en el adsorbato manteniendo una monocapa (o menos) de fármaco. Por ejemplo, si el substrato tiene un área superficial de 400 m2/g, la carga de fármaco que conduce a una monocapa es aproximadamente un 21% en peso, mientras que si el substrato tiene un área superficial de 600 m2/g, la carga de fármaco puede ser aproximadamente del 29% manteniendo una monocapa de fármaco sobre el substrato. Por tanto, es deseable usar un substrato con un área superficial tan alta como sea posible para obtener altas cargas de fármaco. Dichos valores para la relación de "carga de fármaco" a área superficial del substrato son sólo aproximados y dependen del tamaño específico, forma, y orientación de cada fármaco específico. El fármaco amorfo adsorbido al substrato está en un estado de energía relativamente alta cuando se dosifica a un medio de uso acuoso. Aunque no se desea unirse a ninguna teoría o mecanismo de acción particulares, se cree que este estado de alta energía se debe a generalmente í interacciones fármaco-fármaco reducidas del fármaco adsorbido al substrato en comparación con fármaco amorfo o cristalino solo. El substrato estabiliza esta forma amorfa del fármaco de alta energía. Por tanto, cuando se introduce a un medio de uso acuoso, el adsórbate fármaco/substrato puede proporcionar concentración acuosa intensificada del fármaco. La naturaleza física de este estado de alta energía estabilizado del fármaco amorfo puede caracterizarse usando espectroscopia IR. Generalmente, las interacciones del fármaco con el substrato se caracterizan por un desplazamiento en el espectro IR a un número de onda inferior, lo que indica un enlace de hidrógeno del fármaco con el substrato. Además, la naturaleza física del fármaco adsorbido puede evaluarse por técnicas tales como absorción de vapor, calorimetría térmica tal como calorimetría de barrido diferencial (DSC), o difracción de rayos X en polvo. El adsórbate también puede incluir componentes adicionales opcionales, además de los adyuvantes de procesamiento descritos anteriormente, tales como agentes tensioactivos, modificadores de pH, disgregantes, aglutinantes, lubricantes, etc. Estos materiales pueden ayudar a mejorar el procesamiento, rendimiento, o ayudar a preparar formas de dosificación que contienen los adsorbatos, como se analiza a continuación. Un componente adicional opcional particularmente preferido es un polímero intensificador de la concentración. Aunque el adsorbato fármaco/substrato proporciona concentración intensificada del fármaco en un medio de uso con relación al fármaco amorfo solo, la inclusión de un polímero intensificador de la concentración en el adsorbato puede mejorar la intensificación observada y/o permitir el mantenimiento de la concentración intensificada durante un periodo de tiempo más largo. Las composiciones de la presente invención que contienen polímeros intensificadores de la concentración pueden prepararse a través de una diversidad de métodos. El polímero intensificador de la concentración puede estar co-adsorbido sobre el substrato con el fármaco, para formar una dispersión amorfa de fármaco y polímero adsorbida sobre el substrato. Como alternativa, el polímero intensificador de la concentración puede combinarse con el adsorbato fármaco/substrato en una mezcla. En un método preferido para combinar el adsorbato y el polímero intensificador de la concentración, el polímero intensificador de la concentración se co-adsorbe con el fármaco sobre el substrato. Esto provoca una dispersión amorfa del fármaco y el polímero adsorbida sobre la superficie del substrato. El polímero intensificador de la concentración puede co- adsorberse con el fármaco sobre el substrato usando cualquier método que provoque una fina capa de fármaco amorfo y polímero adsorbidos sobre la superficie del substrato. La capa puede variar de grosor desde una capa completa o discontinua de fármaco y moléculas poliméricas adsorbidas directamente a la superficie del substrato, hasta una capa de fármaco y polímero hasta un grosor de aproximadamente el tamaño de 5 a 10 moléculas de polímero o fármaco. Al menos una parte principal del fármaco presente en el adsórbate es amorfa. Preferiblemente, el fármaco en el adsórbate es sustancialmente amorfo, y más preferiblemente, el fármaco es casi completamente amorfo. Aunque la dispersión de fármaco y polímero adsorbidos sobre el substrato puede tener dominios ricos en fármaco y dominios ricos en polímero, en una modalidad la dispersión es sustancialmente homogénea, que significa que la cantidad del fármaco presente en los dominios amorfos ricos en fármaco en la dispersión es de menos del 20%. A menudo, para dichos materiales la dispersión es "completamente homogénea", que significa que la cantidad de fármaco en los dominios ricos en fármaco es de menos del 10%. Un método para adsorber el polímero intensificador de la concentración sobre el substrato con el fármaco es formar el adsórbate usando un procedimiento en solvente como se ha descrito anteriormente. En ese caso, el polímero intensificador de la concentración y el fármaco se disuelven en un solvente común al que se ha añadido el substrato. Por "solvente común" se entiende un solvente capaz de disolver tanto el fármaco como el polímero intensificador de la concentración. En un método ejemplar, el substrato primero se añade al solvente común y se sónica. El polímero intensificador de la concentración después se añade a la solución y se disuelve. El fármaco después se añade al solvente y se disuelve. El solvente después se retira rápidamente de la solución resultante de fármaco disuelto, polímero disuelto y substrato suspendido. Las partículas resultantes de adsórbate después se recogen y secan. Un método alternativo a co-adsorber el fármaco y el polímero sobre un substrato es usar un procedimiento térmico como se ha descrito anteriormente. En un método ejemplar, se premezclan fármaco, polímero intensificador de la concentración, y substrato y se suministran a una extrusora. La extrusora se diseña para fundir el fármaco y el polímero, provocando adsorción sobre el substrato. La composición después se enfría rápidamente para formar un adsórbate templado rápidamente, como se ha descrito anteriormente. Pueden añadirse aditivos, tales como agua, solventes, sólidos de bajo punto de fusión, o plastificantes a la premezcla para reducir el punto de fusión del polímero y permitir temperaturas de procesamiento más bajas. Los adsorbatos de fármaco/polímero/sustrato resultantes pueden comprender del 2% en peso al 90% en peso de fármaco, del 2 al 90% en peso de sustrato, y del 5% en peso al 95% en peso de polímero intensificador de la concentración. El diámetro medio de los adsorbatos de fármaco/polímero/sustrato varía de aproximadamente 5 nm a aproximadamente 100 µ?t?, y los adsorbatos típicamente son aglomerados de partículas que tienen diámetros medios de aproximadamente 5 nm a 50 nm.

Polímeros que intensifican la concentración Los polímeros que intensifican la concentración adecuados para usar en los diversos aspectos de la presente invención deben ser farmacéuticamente aceptables, y deben tener al menos alguna solubilidad en solución acuosa a valores de pH fisiológicamente relevantes (por ejemplo, 1-8). Puede ser adecuado casi cualquier polímero neutro o ionizable que tenga una solubilidad en agua de al menos 0.1 mg/ml sobre al menos una porción del intervalo de pH de 1-8. Es preferible que los polímeros que intensifican la concentración sean de naturaleza "anfífila", lo que significa que el polímero tiene porciones hidrófobas e hidrófilas. Se prefieren los polímeros anfífilos porque se cree que dichos polímeros tienden a tener interacciones relativamente fuertes con el fármaco y pueden promover la formación de diversos tipos de ensamblajes polímero/fármaco en solución. Una clase particularmente preferida de polímeros anfífilos son los que son ionizables, constituyendo las porciones ionizables de dichos polímeros, cuando están ionizadas, al menos una porción de las porciones hidrófilas del polímero. Por ejemplo, aunque sin desear ceñirse a una teoría particular, dichos ensamblajes polímero/fármaco pueden comprender agrupaciones de fármaco hidrófobo rodeadas por ei polímero que intensifica la concentración con las regiones hidrófobas del polímero vueltas hacia dentro hacia el fármaco y las regiones hidrófilas del polímero vueltas hacia fuera hacia el medio acuoso. Como alternativa, dependiendo de la naturaleza química específica del fármaco, los grupos funcionales ionizados del polímero pueden asociarse, por ejemplo, por apareamiento de iones o por enlaces de hidrógeno, con los grupos iónicos o polares del fármaco. En el caso de polímeros ¡onizables, las regiones hidrófilas del polímero incluirán los grupos funcionales ionizados. Además, la repulsión de las cargas iguales de los grupos ionizados de dichos polímeros (cuando el polímero es ionizable) puede servir para limitar el tamaño de los ensamblajes polímero/fármaco a la escala nanométrica o submicrométrica. Dichos ensamblajes de fármaco/polímero que intensifica la concentración en solución pueden parecerse bastante a estructuras de tipo micelar polimérico cargadas. En cualquier caso, independientemente del mecanismo de acción, los inventores han observado que dichos polímeros anfífilos, particularmente polímeros celulósicos ¡onizables tales como los mostrados a continuación, se ha demostrado que interaccionan con el fármaco para mantener una mayor concentración de fármaco en un medio de uso acuoso. Una clase de polímeros adecuados para usar con la presente invención comprende polímeros no celulósicos neutros. Los polímeros ejemplares incluyen: polímeros y copolímeros de vinilo que tienen al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo comprendido por hidroxilo, alquilaciloxi, y ciclicamido; copolímeros de vinilo de al menos una unidad de repetición hidrófila, que contiene hidroxilo y al menos una unidad de repetición hidrófoba, que contiene alquilo o arilo; poli (alcoholes vinílicos) que tienen al menos una porción de sus unidades de repetición en la forma no hidrolizada (acetato de vinilo); copolímeros de poli(alcohol vinílico) y poliacetato de vinilo; polivinil pirrolidona; copolímeros de polietileno y poli(alcohol vinílico), y copolímeros de bloque de polioxietileno-polioxipropileno (denominados también poloxámeros). Otra clase de polímeros adecuados para usar con la presente invención comprende polímeros no celulósicos ionizables. Los polímeros ejemplares incluyen: polímeros de vinilo funcionalizados con ácido carboxílico, tales como polimetacrilatos funcionalizados con ácido carboxílico y poliacrilatos funcionalizados con ácido carboxílico tales como los EUDRAGITS® fabricados por Rohm Tech Inc., de Malden, Massachusetts; poliacrilatos y polimetacrilatos funcionalizados con amina; proteínas de alto peso molecular tales como gelatina y albúmina; y almidones funcionalizados con ácido carboxílico tales como glicolato de almidón. Los polímeros no celulósicos que son anfífilos son copolímeros de un monómero relativamente hidrófilo y uno relativamente hidrófobo. Los ejemplos incluyen copolímeros de acrilato y metacrilato. Las calidades comerciales ejemplares de dichos copolímeros incluyen EUDRAGITS, que son copolímeros de metacrilatos y acrilatos.

Una clase preferida de polímeros comprende polímeros celulósicos ionizables y neutros (o no ionizables) con al menos un sustituyente unido a éster y/o éter donde el polímero tiene un grado de sustitución de al menos 0.05 para cada sustituyente. Debe observarse que en la nomenclatura de polímeros usada en este documento, los sustituyentes unidos a éter se citan antes de la "celulosa" como el resto unido al grupo éter; por ejemplo 'ácido etilbenzoico celulosa" tiene sustituyentes ácido etoxibenzoico. Análogamente, los sustituyentes unidos a éster se citan después de "celulosa" como el carboxilato; por ejemplo, "celulosa ftalato" tiene un ácido carboxílico de cada resto ftalato unido por el éster al polímero y el otro ácido carboxílico sin reaccionar. Debe observarse que el nombre de un polímero tal como "celulosa acetato ftalato" (CAP) se refiere a cualquiera de la familia de polímeros celulósicos que tienen sustituyentes acetato y ftalato unidos mediante uniones éster a una fracción significativa de los grupos hidroxilo del polímero celulósico. Generalmente, el grado de sustitución de cada sustituyente puede variar de 0.05 a 2.9 siempre y cuando se satisfagan los otros criterios del polímero. El "grado de sustitución" se refiere al número medio de los tres hidroxilos por unidad de repetición de sacárido en la cadena de celulosa que se han sustituido. Por ejemplo, si todos los hidroxilos en la cadena de celulosa se han sustituido con ftalato, el grado de sustitución con ftalato es 3. También se incluyen dentro de cada tipo de familia de polímeros los polímeros celulósicos que tienen sustituyentes adicionales añadidos en cantidades relativamente pequeñas que no alteran sustancialmente el comportamiento del polímero. Los celulósicos anfífilos comprenden polímeros en los que el polímero precursor de celulosa se ha sustituido en cualquiera o en todos los 3 grupos hidroxilo presentes en cada unidad de repetición de sacárido con al menos un sustituyente relativamente hidrófobo. Los sustituyentes hidrófobos pueden ser esencialmente cualquier sustituyente que, si se sustituye a un nivel o con un grado de sustitución suficientemente elevado, puede hacer al polímero celulósico esencialmente insoluble en agua. Los ejemplos de sustituyentes hidrófobos incluyen grupos alquilo unidos mediante éter tales como metilo, etilo, propilo, butilo, etc.; o grupos alquilo unidos mediante éster tales como acetato, propionato, butirato, etc.; y grupos arilo unidos mediante éter y/o éster tales como fenilo, benzoato, o fenilato. Las regiones hidrófilas del polímero pueden ser aquellas porciones que están relativamente no sustituidas, ya que los hidroxilos no sustituidos son por sí mismos relativamente hidrófilos, o aquellas regiones que están sustituidas con sustituyentes hidrófilos. Los sustituyentes hidrófilos incluyen grupos no ionizables unidos a éter o éster tales como sustituyentes hidroxi alquilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, y los grupos alquil éter tales como etoxietoxi o metoxietoxi. Los sustituyentes hidrófilos particularmente preferidos son aquellos que son grupos ionizables unidos mediante éter o éster tales como ácidos carboxílicos, ácidos tiocarboxílicos, grupos fenoxi sustituidos, aminas, fosfatos o sulfonatos.

Una clase de polímeros celulósicos comprende polímeros neutros, lo que significa que los polímeros son sustancialmente no ionizables en solución acuosa. Dichos polímeros contienen sustituyentes no ionizables, que pueden estar unidos mediante éter o mediante éster. Los sustituyentes no ionizables ejemplares unidos mediante éter incluyen: grupos alquilo, tales como metilo, etilo, propilo, butilo, etc.; grupos hidroxi alquilo tales como hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, etc.; y grupos arilo tales como fenilo. Los sustituyentes no ionizables ejemplares unidos mediante éster incluyen: grupos alquilo, tales como acetato, propionato, butirato, etc.; y grupos arilo tales como fenilato. Sin embargo, cuando se incluyen grupos arilo, puede ser necesario que el polímero incluya una cantidad suficiente de un sustituyente hidrófilo de manera que el polímero tenga al menos alguna solubilidad en agua a cualquier pH fisiológicamente relevante de 1 a 8. Los polímeros celulósicos no ionizables ejemplares que pueden usarse como el polímero incluyen: acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropílmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, acetato de hidroxietilcelulosa, e hidroxietiletilcelulosa. Una serie preferida de polímeros celulósicos no ionizables (neutros) son los que son anfífilos. Los polímeros ejemplares incluyen hidroxipropilmetilcelulosa y acetato de hidroxipropilcelulosa acetato, donde las unidades repetidas celulósicas que tienen números relativamente altos de sustituyentes metilo o acetato en relación con los sustituyentes hidroxilo o hidroxipropilo no sustituidos constituyen regiones hidrófobas con respecto a otras unidades de repetición del polímero. Una clase preferida de polímeros celulósicos comprende polímeros que son al menos parcialmente ionizables a un pH fisiológicamente relevante e incluyen al menos un sustituyente ¡onizable, que puede estar unido mediante éter o unido mediante éster. Los sustituyentes ionizables unidos mediante éter ejemplares incluyen: ácidos carboxílicos, tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido benzoico, ácido salicíiico, ácidos alcoxibenzoicos tales como ácido etoxibenzoico o ácido propoxibenzoico, los diversos isómeros de ácido alcoxiftálico tales como ácido etoxiftálico y ácido etoxüsoftálico, los diversos isómeros de ácido alcoxinicotínico tales como ácido etoxinicotínico, y los diversos isómeros de ácido picolínico tales como ácido etoxipicolínico, etc.; ácidos tiocarboxílicos, tales como ácido tioacético; grupos fenoxi sustituidos, tales como hidroxifenoxi, etc.; aminas, tales como aminoetoxi, dietilaminoetoxi, trimetilaminoetoxi, etc.; fosfatos, tales como fosfato etoxi; y sulfonatos; tales como sulfonato etoxi. Los sustituyentes ionizables unidos por éster ejemplares incluyen: ácidos carboxílicos, tales como succinato, citrato, ftalato, tereftalato, isoftalato, trimelitato, y los diversos isómeros de ácido piridinadicarboxílico, etc.; ácidos tiocarboxílicos, tales como tiosuccinato; grupos fenoxi sustituidos, tales como ácido aminosalicílico; aminas, tales como aminoácidos naturales o sintéticos, tales como alanina o fenilalanina; fosfatos, tales como acetil fosfato; y sulfonatos, tales como acetil sulfonato. Para que los polímeros sustituidos con grupos aromáticos también tengan la solubilidad en agua requerida, también es deseable que suficientes grupos hidrófilos tales como los grupos funcionales hidroxipropilo o ácido carboxílico se unan al polímero para hacer que el polímero sea soluble en agua al menos a valores de pH en los que está ionizado cualquier grupo ionizable. En algunos casos, el sustituyeníe aromático puede ser ionizable por sí mismo, tal como los sustituyentes ftalato o trimelitato. Los polímeros celulósicos ejemplares que están ionizados al menos parcialmente a valores de pH fisiológicamente relevantes incluyen: hidroxipropilmetilcelulosa acetato succinato (HPMCAS), hidroxipropilmetilcelulosa succinato, hidroxipropilcelulosa acetato succinato, hidroxietilmetilcelulosa succinato, hidroxietilcelulosa acetato succinato, hidroxipropilmetilcelulosa ftalato (HPMCP), hidroxietilmetilcelulosa acetato succinato, hidroxietilmetilcelulosa acetato ftalato, carboxietilcelulosa, etilcarboximetilcelulosa (denominado también carboximetiletilcelulosa o CMEC), carboximetilcelulosa, celulosa acetato ftalato (CAP), metilcelulosa acetato ftalato, etilcelulosa acetato ftalato, hidroxipropilcelulosa acetato ftalato, hidroxipropilmetilcelulosa acetato ftalato, hidroxipropilcelulosa acetato ftalato succinato, hidroxipropilmetilcelulosa acetato succinato ftalato, hidroxipropilmetilcelulosa succinato ftalato, celulosa propionato ftalato, hidroxipropilcelulosa butirato ftalato, celulosa acetato trimelitato (CAT), metilcelulosa acetato trimelitato, etilcelulosa acetato trimelitato, hidroxipropilcelulosa acetato trimelitato, hidroxipropilmetilcelulosa acetato trimelitato, hidroxipropilcelulosa acetato trimelitato succinato, celulosa propionato trimelitato, celulosa butirato trimelitato, celulosa acetato tereftalato, celulosa acetato ¡softalato, celulosa acetato pirldinadlcarboxilato, ácido salicílico celulosa acetato, ácido hidroxipropil salicílico celulosa acetato, ácido etilbenzoico celulosa acetato, ácido hidroxipropil etilbenzoico celulosa acetato, ácido etil ftálico celulosa acetato, ácido etil nicotínico celulosa acetato, y ácido etil picolínico celulosa acetato. De estos polímeros celulósicos que están al menos parcialmente ionizados a pH fisiológicamente relevantes, los que se ha descubierto que son los más preferidos son HPMCAS, HPMCP, CAP, CAT, carboxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, y etil carboximetilcelulosa. Otra clase preferida de polímeros está compuesta por polímeros ácidos neutralizados. Por "polímero ácido neutralizado" se entiende cualquier polímero ácido para el que una fracción significativa de los "restos ácidos" o "sustituyentes ácidos" se ha "neutralizado"; es decir, existe en su forma desprotonada. Por "polímero ácido" se entiende cualquier polímero que posee un número significativo de restos ácidos. En general, un número significativo de restos ácidos sería mayor o igual a aproximadamente 0.1 miliequivalentes de restos ácidos por gramo de polímero. Los "restos ácidos" incluyen cualquier grupo funcional que sea suficientemente ácido para que, en contacto con o disuelto en agua, pueda donar al menos parcialmente un catión del hidrógeno al agua y de esta manera aumentar la concentración de iones del hidrógeno. Esta definición incluye cualquier grupo funcional o "sustituyente", como se denomina cuando el grupo funcional está unido covalentemente a un polímero que tiene un pKa de menos de aproximadamente 10. Las clases ejemplares de grupos funcionales que se incluyen en la descripción anterior incluyen ácidos carboxílicos, ácidos tiocarboxílicos, fosfatos, grupos fenólicos y sulfonatos. Tales grupos funcionales pueden formar la estructura primaria del polímero tal como para ácido poliacrílico, pero más generalmente se unen covalentemente a la cadena principal del polímero precursor y de esta manera se denominan "sustituyentes". En la Solicitud de Patente de Estados Unidos con N° de Serie 60/300,256 de cesión común junto con la presente titulada "Pharmaceutical Compositions of Drugs and Neutralized Acidic Polymers", presentada el 22 de junio de 2001 , cuya descripción relevante se incorpora como referencia, se describen con más detalle polímeros ácidos neutralizados. Aunque los polímeros específicos se han analizado como apropiados para usar en las mezclas de la presente invención, también son apropiadas mezclas de tales polímeros. Por tanto, se pretende que el término "polímero de intensificación de la concentración" incluya mezclas de polímeros además de una especie única del polímero.

Preparación de composiciones Las composiciones de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con cualquier técnica que dé como resultado una mezcla que comprende (1) un adsorbato que comprende un fármaco poco soluble y un sustrato de elevada área superficial, en ei que al menos una parte principal del fármaco es amorfa, y (2) un material que forma microfases lipófilas. En un método, se forma un adsorbato que comprende el fármaco, sustrato, polímero intensificador de la concentración opcional, y material que forma microfases lipófilas de manera que el material que forma microfases lipófilas se coadsorbe al sustrato junto con el fármaco y el polímero intensificador de la concentración opcional. Como alternativa, puede formarse el adsorbato de fármaco/sustrato con el polímero intensificador de la concentración opcional y mezclarlo después con el material que forma microfases lipófilas de manera que el material que forma microfases lipófilas se mezcla con el adsorbato. Como otra alternativa más, puede prepararse el adsorbato de fármaco/sustrato con polímero intensificador de la concentración opcional y co-administrarse después con un material que forma microfases lipófilas a un medio de uso, de manera que el adsorbato y el material que forma microfases lipófilas estén ambos presentes en el medio de uso. En muchos casos, para ayudar a la dispersión del material que forma microfases lipófilas en el medio de uso, a menudo es deseable dispersar el material que forma microfases lipófilas en una matriz soluble en agua o díspersable en agua antes de formar la mezcla. Como alternativa, el material que forma microfases lipófilas puede adsorberse a un sustrato insoluble en agua tal como los sustratos de elevada área superficial analizados anteriormente para la formación del adsorbato fármaco, incluyendo fosfato cálcico dibásico, carbonato cálcico, celulosa microcristalina, dióxido de silicio, silicato cálcico; arcillas, tales como caolín (silicato de aluminio hidratado), bentonita (silicato de aluminio hidratado), hectoriía y Veegum®; dióxido de silicio (Cab-O-Sil® o Aerosil®); trisilicato de magnesio; hidróxido de aluminio; hidróxido de magnesio, óxido de magnesio o talco. Se prefieren los materiales muy porosos tales como silicato cálcico. En una modalidad, el material que forma microfases lipófilas se adsorbe a un polímero intensificador de la concentración, tales como los analizados anteriormente. Cuando el material que forma microfases lipófilas se dispersa en una matriz dispersable en agua, la dispersión puede formarse por cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente para la formación del adsorbato de fármaco/sustrato incluyendo procedimientos térmicos tales como extrusión, procedimientos en solvente tales como secado por pulverización, así como procedimientos convencionales de granulación en húmedo y en seco. Después de la formación de la dispersión o granulos de adsorbato de material que forma microfases lipófilas la dispersión o el gránulo que contiene el material que forma microfases lipófilas puede mezclarse después con el adsorbato de fármaco/sustrato. Cuando se desea adsorber (o absorber) el material que forma microfases lipófilas sobre un sustrato sólido, el material que forma microfases lipófilas puede adsorberse sobre el sustrato sólido usando cualquier método convencional. En un método ejemplar, el sustrato se seca inicialmente para retirar el agua. El material que forma microfases lipófilas se combina después con el sustrato. El material que forma microfases lipófilas puede combinarse con el sustrato usando un mezclador planetario, un mezclador de cuchilla Z, un rotogranulador o equipo similar. Preferiblemente, la cantidad de material que forma microfases lipófilas se mantiene suficientemente baja de manera que la mezcla de material que forma microfases lipófilas y el sustrato sólido forman un polvo que fluye libremente. La proporción de material que forma microfases lipófilas a sustrato sólido preferiblemente es menor de aproximadamente 4:1 (p:p) de material que forma microfases lipófilas respecto a sustrato sólido. Según aumenta la proporción en peso de material que forma microfases lipófilas a sustrato, el material se hace de tipo torta, y después oleoso o de tipo suspensión. La proporción particular dependerá de la porosidad del sustrato y la naturaleza del material que forma microfases lipófilas. El material que forma microfases lipófilas puede diluirse en un solvente tal como metanol antes de adsorber el material que forma microfases lipófilas al sustrato sólido. La suspensión resultante se seca, por ejemplo en un desecador al vacío, para formar un material sólido que comprende el material que forma microfases lipófilas y el sustrato. Este material sólido puede combinarse después con el adsorbato de fármaco/sustrato para formar una composición de la presente invención. Los métodos de mezcla incluyen mezcla convectiva, mezcla por cizalla, o mezcla difusiva. La mezcla convectiva implica mover una masa relativamente grande de material de una parte de un lecho de polvo a otra, mediante cuchillas o paletas, un tornillo giratorio, o una inversión del lecho de polvo. La mezcla por cizalla ocurre cuando se forman planos deslizantes en el material a mezclar. La mezcla por difusión implica un intercambio de posición de las partículas individuales. Estos procedimientos de mezcla pueden realizarse usando equipo en modo continuo o discontinuo. Los mezcladores de volteo (por ejemplo, de doble carcasa) son un equipo usado habitualmente para el procesado discontinuo. Puede usarse mezcla continua para mejorar la uniformidad de la composición. Las mezcladoras continuas incluyen mezcladoras y extrusoras "en línea". Las extrusoras pueden ser de un solo husillo o de doble husillo. Las extrusoras de doble husillo pueden girar en la misma dirección o en direcciones opuestas. Puede emplearse también molienda para combinar el adsórbate y el material que forma microfases lipófilas. La molienda es el procedimiento mecánico de reducción del tamaño de partícula de los sólidos (trituración). Los tipos más habituales de equipo de molienda son el cortador rotatorio, el martillo, el rodillo, y los molinos de energía fluida. La elección del equipo depende de las características de los ingredientes de la composición (por ejemplo, blandos, abrasivos, o desmenuzables). Se pueden elegir técnicas de molienda en húmedo o en seco para muchos de estos procedimientos, dependiendo también de las características de los ingredientes (por ejemplo, estabilidad del adsórbate en el solvente). El procedimiento de molienda puede servir simultáneamente como procedimiento de mezcla si los materiales de la alimentación son heterogéneos. Los procedimientos convencionales de mezcla y molienda adecuados para usar en la presente invención se analizan con más detalle en Lachman, y col., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (Za Ed. 1986).

El adsorbato y material que forma microfases lipófilas pueden combinarse también mediante procedimientos de granulación en seco o en húmedo. En otra modalidad, el adsorbato y material que forma microfases lipófilas pueden co-administrarse al medio de uso. Por "co-administrar" se entiende que el adsorbato y el material que forma microfases lipófilas se administran por separado entre sí al medio de uso. En una modalidad, el adsorbato y el material que forma microfases lipófilas se co-administran en el mismo intervalo temporal general de uno a otro, tal como en 60 minutos, preferiblemente en 30 minutos, más preferiblemente en 15 minutos de uno a otro.

Intensificación de la concentración Las composiciones de la presente invención proporcionan la intensificación de la concentración en un medio de uso respecto a una o más composiciones de control. Las composiciones de la presente invención pueden proporcionar la intensificación de la concentración respecto a una primera composición de control compuesta esencialmente por el fármaco/sustrato adsorbato pero sin que esté presente ningún material que forma microfases lipófilas. Por tanto, el material que forma microfases lipófilas está presente en la composición o se co-administra en una cantidad suficiente para proporcionar la intensificación de la concentración (como se describe con más detalle a continuación) respecto al primer control compuesto esencialmente por una cantidad equivalente del adsorbato de fármaco/sustrato pero sin que esté presente el material que forma microfases lipófilas. Es decir, la primera composición de control es idéntica a la composición que comprende el adsorbato de fármaco/sustrato y el material que forma microfases lipófilas excepto por la ausencia del material que forma microfases lipófilas. Como alternativa, las composiciones de la presente invención proporcionan intensificación de la concentración respecto a una segunda composición de control compuesta esencialmente por el mismo material que forma microfases lipófilas combinado con el fármaco cristalino en una cantidad equivalente a la cantidad de fármaco en la composición de ensayo, pero con el fármaco no adsorbido al sustrato de elevada área superficial. Por tanto, la segunda composición de control es igual a la composición de la invención excepto que el fármaco está en forma de fármaco cristalino en vez de fármaco amorfo adsorbido a un sustrato de elevada área superficial. En los casos en los que se conoce más de una forma cristalina del fármaco, la composición de control está compuesta por la forma cristalina que es más estable termodinámicamente en condiciones ambientales (25°C y 50% de humedad relativa). En los casos en los que no se conozca una forma cristalina del fármaco, el fármaco cristalino puede sustituirse por el fármaco amorfo no adsorbido. Como mínimo, las composiciones de la presente invención proporcionan la intensificación de la concentración en un medio de uso respecto a al menos uno de los dos controles anteriores. Preferiblemente, las composiciones de la presente invención proporcionarán intensificación de la concentración en un medio de uso respecto a los dos controles anteriores. Las composiciones que comprenden un adsorbato de fármaco/sustrato y material que forma microfases lipófilas proporcionan la intensificación de la concentración en un medio de uso in vivo o in vitro. En un medio de uso in vivo, la intensificación de la concentración puede dar como resultado una biodisponibilidad relativa intensificada y/o una proporción más regular de biodisponibilidad alimentación/en ayuno (es decir, una proporción de biodisponibilidad alimentación/en ayuno más próxima a 1). En un medio de uso in vitro, la intensificación de la concentración puede ser por intensificación de la concentración de fármaco en especies de fármaco muy móviles, reducción de la precipitación, intensificación de la concentración máxima del fármaco, o por intensificación del área de disolución bajo la curva de concentración frente al tiempo (AUC). Como se usa en este documento, un "medio de uso" puede ser el medio in vivo del tracto Gl de un animal, tal como un mamífero y particularmente un ser humano, o el medio in vitro de una solución de ensayo, tal como solución salina con pH regulado con fosfato (PBS). La intensificación de la concentración puede determinarse mediante ensayos in vivo o mediante ensayos de disolución in vitro. Una composición de la presente invención satisface los criterios de intensificación de la concentración en al menos uno de los medios de ensayo anteriores.

En un aspecto, las composiciones que comprenden un adsorbato y material que forma microfases lipófilas proporcionan una biodisponibilidad relativa mejorada respecto a la primera composición de control, la segunda composición de control, o preferiblemente ambas. La biodisponibilidad relativa i puede ensayarse in vivo en animales o seres humanos usando métodos convencionales para realizar dicha determinación. Puede usarse un ensayo in vivo, tal como un estudio cruzado, para determinar si una composición de ensayo proporciona una biodisponibilidad relativa intensificada comparado con una o ambas composiciones de control. Los especialistas en la técnica deben entender que dichos ensayos in vivo deben realizarse en condiciones de ayuno. En un estudio cruzado in vivo una "composición de ensayo" de adsorbato y material que forma microfases lipófilas se dosifica a la mitad de un grupo de sujetos de ensayo y, 'después de un periodo de eliminación apropiado (por ejemplo, una semana) se dosifica a los mismos sujetos una composición de control. Como se ha descrito anteriormente, la composición de control puede ser la primera composición de control, que está compuesta por el adsorbato sin que esté presente el material que forma microfases lipófilas, o la segunda composición de control, que está compuesta por una cantidad equivalente del fármaco en forma cristalina y una cantidad equivalente del material que forma microfases lipófilas. A la otra mitad del grupo se le dosifica en primer lugar la composición de control, seguido de la composición de ensayo. La biodisponibilidad relativa se mide como el área bajo la curva (AUC) de la concentración en sangre (suero o plasma) frente al tiempo determinada para el grupo de ensayo divida por la AUC en la sangre proporcionada por la composición de control. Preferiblemente, esta proporción de ensayo/control se determina para cada sujeto, y después las proporciones se promedian para todos los sujetos en el estudio. Las determinaciones in vivo del AUC pueden realizarse representando la concentración de suero o plasma del fármaco a lo largo del eje de ordenadas (eje-y) frente al tiempo a lo largo del eje de abscisas (eje-x). Para demostrar la biodisponibilidad mejorada respecto a la primera composición de control y la segunda composición de control, puede realizarse un estudio "cruzado de tres vías in vivo" en el que las tres composiciones son la composición de ensayo, la primera composición de control y la segunda composición. Una modalidad preferida es una en la que la biodisponibilidad relativa de la composición de ensayo es al menos 1.25 respecto a la primera composición de control o la segunda composición de control cuando se ensaya en condiciones de ayuno. (Es decir, la AUC en la sangre proporcionada por la composición de ensayo es de al menos 1.25 veces la AUC proporcionada por la composición de control). La biodisponibilidad relativa puede ser de al menos 2.0, y más preferiblemente de al menos 3.0, respecto a cualquiera de las composiciones de control. La determinación de las AUC es un procedimiento bien conocido y se describe, por ejemplo, en Welling, "Pharmacokinetics Processes and Mathematics", ACS Monograph 85 (1986). Una modalidad aún más preferida de la presente invención es una para la que la biodisponibilidad relativa de la composición de ensayo es al menos 1.25 veces respecto a ambas la primera composición de control y la segunda composición de control. Como alternativa, en otro aspecto diferente, las composiciones que comprenden un adsorbato y material que forma microfases lipófilas proporcionan una absorción más regular. En este aspecto, las composiciones proporcionan una proporción de biodisponibilidad alimentación/en ayuno próxima a 1.0. Por "proporción de biodisponibilidad alimentación/en ayuno" se entiende la AUC en la sangre proporcionada por una composición dosificada a un sujeto en estado alimentado, dividida por la AUC en la sangre proporcionada por la misma composición dosificada a un sujeto en estado en ayunas. Por "sujeto en estado alimentado" se entiende un sujeto que ha comido un desayuno con alto contenido en grasas estándar recomendado por la Food and Drug Administration (FDA) en un periodo de veinte minutos, y que ingirió después (es decir, tragó) la forma de dosificación de ensayo esencialmente inmediatamente después. Un desayuno con alto contenido en grasas estándar está compuesto por, por ejemplo, dos huevos fritos en una cucharada de mantequilla, dos tiras de tocino, 170 g de croquetas de patata, dos tostadas con dos cucharillas de mantequilla y dos porciones de mermelada, y 227 g de leche entera. Este desayuno con alto contenido en grasas estándar contiene aproximadamente 964 calorías, el 54% suministrado en forma de grasa (58 g) y el 12% suministrado en forma de proteína, calculado usando la monografía "Nutrítive Valué of Foods", U. S. Department of Agricultura Home and Garden Boletín Número 72. También puede consumirse comida adicional en el periodo de veinte minutos y todavía se califica al sujeto como "alimentado". Un "sujeto en estado en ayunas" para el propósito de definición es uno que no ha comido durante al menos ocho horas, típicamente durante una noche, antes de ingerir la forma de dosificación. Por tanto, una composición preferida de la presente invención que comprende un adsórbate y un material que forma microfases lipófilas proporciona una proporción de biodisponibilidad alimentado/en ayunas de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2.0. Preferiblemente, las composiciones proporcionan una proporción de biodisponibilidad alimentado/en (ayunas de aproximadamente 0.67 a aproximadamente 1.5, y [ más preferiblemente de aproximadamente 0.8 a aproximadamente 1.25. Preferiblemente, la composición de la presente invención proporciona una proporción de biodisponibilidad alimentado/en ayunas que está más próxima a 1 que al menos una de la primera composición de control y la segunda composición de control, más preferiblemente ambas composiciones. Como alternativa, la intensificación de la concentración proporcionada por las composiciones de la presente invención puede determinarse en ensayos de disolución in vitro en un medio de uso apropiado. Se ha determinado que la concentración de fármaco intensificada en los ensayos de disolución in vitro en una solución reguiadora de pH es un buen indicador del rendimiento y la biodisponibilidad in vivo. Una solución reguladora de pH apropiada es una solución PBS, que está compuesta por fosfato sódico 20 mM (Na2HP04), fosfato potásico 47 mM (KH2P04), NaCI 87 mM, y KCI 0.2 mM, ajustado a pH 6.5 con NaOH. Otra solución reguladora de pH apropiada es una solución MOPS, que está compuesta por ácido 4-morfolinopropanosulfónico 50 mM (MOPS) con NaCI 150 mM, ajustado a pH 7.4 con NaOH. En particular, una composición de la presente invención puede ensayarse en disolución añadiéndola a una solución PBS o a una solución MOPS y agitando para promover la disolución. Una composición de la invención es una que satisface los criterios mostrados a continuación cuando se dosifica a cualquiera de las soluciones. Como alternativa, las composiciones que comprenden un adsorbato y un material que forma microfases lipófilas proporcionan intensificación de la concentración reduciendo la masa de precipitado formado en el medio de uso respecto a la composición de control. La reducción de la masa de precipitado da como resultado un aumento en la cantidad de fármaco presente en formas de fármaco que son más lábiles y móviles, dando como resultado un aumento en la biodisporiibilidad relativa. Como se usa en este documento, la "proporción de precipitado" se define como la masa de fármaco presente en el precipitado obtenida cuando una primera composición de control (por ejemplo, el adsorbato solo) se administra a un medio de uso acuoso dividido por la masa de fármaco presente en el precipitado obtenida cuando una composición de ensayo que comprende el adsorbato y el material que forma microfases lipófilas se administra a una cantidad equivalente del mismo medio de uso. Por tanto, si están presentes 30 mg de fármaco en el precipitado formado cuando se administra una composición de control al medio de ensayo y están presentes 20 mg de fármaco en el precipitado formado cuando se administra una composición de ensayo al mismo medio de ensayo, la proporción de precipitado es igual a 1.5 (30/20). Las composiciones que comprenden un adsorbato y un material que forma microfases lipófiias, después de la introducción en un medio de uso acuoso, proporcionan una proporción de precipitado que es al menos 1.25 respecto a la primera composición de control descrita anteriormente. Preferiblemente, la composición de la presente invención proporciona una proporción de precipitado que es al menos 2 veces, más preferiblemente al menos 3 veces respecto a la composición de control. La cantidad de fármaco presente en el precipitado puede determinarse por cualquier técnica analítica que pueda hacer cuantitativamente dicha determinación. En un método, la cantidad de fármaco presente en el precipitado se determina restando la concentración de fármaco disuelto total de la concentración teórica de fármaco si todo el fármaco añadido al medio de ensayo se hubiera disuelto. Como se usa en este documento, la expresión "fármaco disuelto total" se refiere a la cantidad total de fármaco disuelto en la solución acuosa, e incluye el fármaco presente en la forma de fármaco libre, micelas, y microfases lipófiias. Específicamente, esto significa que el fármaco disuelto total puede determinarse separando cualquier fármaco no disuelto por centrifugación o filtración y midiendo después la cantidad de fármaco restante en el sobrenadante o filtrado. El fármaco disuelto total se considera típicamente como el material que pasa por un filtro de jeringuilla de 0.45 µ?? o, como alternativa, el material que permanece en el sobrenadante después de la centrifugación. La filtración puede realizarse usando un filtro de jeringuilla de 13 mm, 0.45 µ?? difluoruro de polivinilidina comercializado por Scientific Resources con la marca comercial TITAN®. La centrifugación típicamente se realiza en un tubo de microcentrífuga de polipropileno centrifugando a 13,000 G durante 60 segundos. Pueden emplearse otros métodos similares de filtración o centrifugación y obtenerse resultados útiles. Por ejemplo, usando otros tipos de microfiltros pueden producirse valores algo mayores o menores (»10-40%) que los obtenidos con el filtro especificado anteriormente aunque aún permitirán la identificación de las composiciones preferidas. Como alternativa, el fármaco en el precipitado puede determinarse recogiendo los sólidos obtenidos tras la centrifugación o filtración de la solución acuosa, disolviendo los sólidos en un solvente apropiado, tal como metanol, dimetilsulfóxido, o dimetilacetamida, y analizando después el fármaco usando cualquier técnica analítica cuantitativa tal como HPLC o NMR. En otro aspecto alternativo, la composición que comprende un adsórbate y un material que forma microfases lipófilas pueden proporcionar una concentración máxima de fármaco disuelto total (MDC) que es al menos 1.25 veces la MDC de la primera composición de control o de la segunda composición de control. En otras palabras, si la MDC proporcionada por la composición de control es de 100 µ9 ???) entonces una composición que comprende un adsorbato y material que forma microfases lipófilas proporciona una MDC de al menos 125 ug/ml. Más preferiblemente, la MDC de fármaco conseguida con las composiciones de la presente invención es de al menos 2 veces, e incluso más preferiblemente al menos 3 veces, que la de la composición de control. Para facilitar el ensayo, la concentración máxima del fármaco podría tomarse como la concentración máxima conseguida a los 90 a 80 minutos después de la administración del fármaco. Las composiciones preferidas satisfacen estos criterios para tanto la primera composición de control como la segunda composición de control. Como alternativa, las composiciones que comprenden un adsorbato y un material que forma microfases lipófilas pueden proporcionar en un medio de uso acuoso un Área Bajo la Curva de concentración de fármaco disuelto total frente al tiempo (AUC), durante un periodo de al menos 90 minutos entre el tiempo de introducción en el medio de uso y aproximadamente 270 minutos después de la introducción al medio de uso que es al menos 1.25 veces la de la primera composición de control o la de la segunda composición de control. Más preferiblemente, las AUC conseguidas con las composiciones de la presente invención son al menos 2 veces y más preferiblemente al menos 3 veces la de cualquiera de las composiciones de control. Las composiciones preferidas satisfacen estos criterios tanto para la primera composición de control como para la segunda composición de control.

En una modalidad particularmente preferida de la presente invención, se ha descubierto que ciertas composiciones proporcionan una " intensificación sinérgica" sorprendente en los diversos criterios de concentración y biodisponibilidad descritos anteriormente. La " intensificación sinérgica" se determina comparando el comportamiento de la composición de ensayo de adsórbate y material que forma microfases lipófilas con una "tercera composición de control". La tercera composición de control está compuesta esencialmente por el fármaco no disperso solo en su estado de energía más bajo termodinámicamente, típicamente la forma cristalina más estable o su forma amorfa si se desconoce una forma cristalina. Las composiciones preferidas de adsórbate de fármaco/sustrato y material que forma microfases lipófilas presentan una intensificación sinérgica funcionando mejor de lo que se esperaría sumando simplemente la intensificación provista por un adsórbate con la intensificación provista por el material que forma microfases lipófilas. Para determinar la sinergia, es necesario determinar el rendimiento de la primera composición de control, la segunda composición de control, y la tercera composición de control en ensayos de disolución in vivo o en in vitro. La intensificación relativa de la primera composición de control (por ejemplo, el adsórbate pero sin material que forma microfases lipófilas) se determina con respecto a la tercera composición de control. Por ejemplo, si la primera composición de control proporciona una AUCgo (es decir, la AUC obtenida durante los primeros 90 minutos después de la introducción de la composición en un medio de uso) de 20,000 mir^g/ml y la tercera composición de control proporciona una AUCg0 de 1 ,000 min g/ml, la primera composición de control tiene una intensificación relativa de 20 veces. Igualmente, la intensificación relativa de la segunda composición de control (por ejemplo, el fármaco cristalino solo con material que forma microfases lipófilas) se determina con respecto a la tercera composición de control. Por ejemplo, si la segunda composición de control proporciona una AUC90 de 40,000 m¡n*µg/ml y la tercera composición de control proporciona una AUCgo de 1 ,000 m¡n*µg/ml, la segunda composición de control tiene una intensificación relativa de 40 veces. Las composiciones de la presente invención proporcionan la intensificación sinérgica cuando la intensificación relativa proporcionada por la composición de ensayo comparada con la tercera composición de control es mayor que la suma de la intensificación relativa proporcionada por la primera composición de control y la intensificación relativa proporcionada por la segunda composición de control. Volviendo a los ejemplos descritos anteriormente, si la primera composición de control proporcionara una intensificación relativa de 20 veces, y la segunda composición de control proporcionara una intensificación relativa de 40 veces, la suma de sus intensificaciones relativas sería de 60 veces. Por tanto, una composición de ensayo proporciona intensificación sinérgica cuando proporciona una intensificación relativa mayor de 60 veces comparada con la tercera composición de control.

La intensificación sinérgica puede determinarse también comparando la biodísponibilidad relativa de la composición de ensayo, primera composición de control, y segunda composición de control respecto a la tercera composición de control. La intensificación sinérgica se mostrará cuando la biodísponibilidad relativa de la composición de ensayo sea mayor que la suma de la biodísponibilidad relativa de ia primera composición de control y la biodísponibilidad relativa de la segunda composición de control. Por ejemplo, sí la primera composición de control proporciona una biodísponibilidad relativa de 1.5 con respecto a la tercera composición de control, y la segunda composición de control proporciona una biodísponibilidad relativa de 2.0 con respecto a la tercera composición de control, la composición de ensayo muestra intensificación sinérgica cuando tiene una biodísponibilidad relativa respecto a la tercera composición de control mayor de 3.5.

Excipientes y formas de dosificación Aunque los ingredientes clave presentes en las composiciones son simplemente (1) el adsorbato de fármaco/sustrato, (2) el material que forma microfases lipófilas, y (3) el polímero intensificador de la concentración opcional, puede ser útil incluir otros excipientes en la composición. Estos excipientes pueden utilizarse para formular la composición en forma de comprimidos, cápsulas, supositorios, suspensiones, polvos para suspensión, cremas, parches transdérmicos, depósitos, y similares.

Los materiales de matriz convencionales, agentes complejantes, sustancias de relleno, agentes disgregantes (disgregantes), o aglutinantes pueden añadirse como parte de la propia composición o añadirse por granulación por vía húmeda o mecánica u otros medios. Estos materiales pueden comprender hasta el 90% en peso de la composición. Los ejemplos de materiales de matriz, sustancias de relleno, o diluyentes incluyen lactosa, manitol, xilitol, celulosa microcristalina, fosfato cálcico dibásico (dihidrato y anhidro), y almidón. Los ejemplos de disgregantes incluyen almidón glicolato sódico, alginato sódico, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, y croscarmelosa sódica, y formas reticuladas de polivinil pirrolidona tales como las comercializadas con el nombre comercial CROSPOVIDONE (disponible en BASF Corporation). Los ejemplos de aglutinantes incluyen metilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón, y gomas tales como goma guar, y tragacanto. Los ejemplos de lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato cálcico, y ácido esteárico. Los ejemplos de conservadores incluyen sulfitos (un antioxidante), cloruro de benzalconio, metil parabeno, propil parabeno, alcohol bencílico y benzoato sódico. Los ejemplos de agentes de suspensión o espesantes incluyen goma xantano, almidón, goma guar, alginato sódico, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ácido poliacrílico, gel de sílice, silicato de aluminio, silicato de magnesio, y dióxido de titanio. Los ejemplos de agentes anticoagregación o sustancias de relleno incluyen óxido de silicio y lactosa. Otros excipientes convencionales pueden emplearse en las composiciones de esta invención, incluyendo aquellos excipientes bien conocidos en la técnica. Generalmente, pueden usarse excipientes tales como pigmentos, lubricantes, aromatizantes, y demás para propósitos habituales y en cantidades típicas sin afectar negativamente a las propiedades de las composiciones. Estos excipientes pueden utilizarse para formular la composición en comprimidos, cápsulas, suspensiones, polvos para suspensión, cremas, parches transdérmicos, y similares. En particular, las formas de dosificación sólidas tales como comprimidos de liberación inmediata, comprimidos de liberación controlada, comprimidos de liberación retrasada, comprimidos masticables y cápsulas análogas que contienen el material sólido son una modalidad preferida de esta invención. Las formas de dosificación preferidas de este tipo generalmente comprenden del 10% en peso de matenal que forma microfases lipófilas hasta el 80% en peso de material que forma microfases lipófilas así como el adsorbato de fármaco/sustrato, junto con otros excipientes opcionales. Habitualmente se cree que como el material que forma microfases lipófilas son típicamente sólidos con un bajo punto de fusión o una baja Tg, o incluso líquidos a temperatura ambiente, no se les considera aditivos apropiados para dichas formas de dosificación sólidas excepto a niveles bajos, típicamente menos de aproximadamente el 5% en peso o menos para promover la humectación y disolución del comprimido. Sin embargo, se ha descubierto que, al contrario de la sabiduría convencional, puede hacerse que las formas de dosificación sólidas con propiedades excelentes tengan niveles relativamente altos de material que forma microfases lipófilas. Para que estos altos niveles de material que forma microfases lipófilas puedan utilizarse en dichas formas de dosificación sólidas, se ha descubierto que es deseable adsorber al menos una porción del material que forma microfases lipófilas sobre un sustrato sólido o dispersar el material que forma microfases lipófilas en una matriz soluble en agua o dispersable en agua. Como se ha mencionado anteriormente, los sustratos de adsorción apropiados incluyen materiales tales como óxido de silicio, fosfato cálcico dibásico, celulosa microcristalina, y silicato cálcico. Los materiales de matriz de dispersión solubles en agua o dispersables en agua apropiados incluyen azúcares tales como sacarosa y xilitol, ácidos orgánicos tales como ácido cítrico o ácido láctico, polímeros solubles en agua tales como polidextrosa, óxido de polietileno, o dextrina. Los materiales de matriz de dispersión particularmente preferidos son los polímeros que intensifican la concentración descritos anteriormente. En una modalidad particularmente preferida, el material que forma microfases lipófilas se co-adsorbe junto con el fármaco sobre un sustrato de elevada área superficial. Una ventaja añadida de esta modalidad, particularmente cuando el material que forma microfases lipófilas es líquido a temperaturas por debajo de aproximadamente 50°C, es que niveles relativamente altos de material que forma microfases lipófilas, hasta aproximadamente el 50% en peso o en algunos casos incluso más, a menudo pueden usarse siendo todavía el material resultante un polvo o gránulo sólido en condiciones ambiente. Las composiciones de esta invención pueden usarse también en una gran variedad de formas de dosificación para la administración de fármacos. Las formas de dosificación ejemplares son polvos o gránulos que pueden tomarse por vía oral en seco o reconstituidas añadiendo agua u otros líquidos para formar una pasta, suspensión o solución; comprimidos; cápsulas; multiparticulados; y pildoras. Diversos aditivos pueden mezclarse, molerse, o granularse con las composiciones de esta invención para formar un material adecuado para las formas de dosificación anteriores. En una modalidad preferida, el adsórbate de fármaco/sustrato se dispersa en un vehículo que contiene el material que forma microfases lipófilas. Las composiciones de la presente invención pueden formularse con diversas formas de manera que se suministran en forma de una suspensión de partículas en un vehículo líquido. Dichas suspensiones pueden formularse en forma de un líquido o una pasta en el momento de la fabricación, o pueden formularse en forma de polvo seco con un líquido, típicamente agua, añadido en un momento posterior pero antes de la administración oral. Dichos polvos que se constituyen en una suspensión a menudo se denominan sellos o formulaciones de polvo oral para constitución (OPC). Dichas formas de dosificación pueden formularse y reconstituirse por cualquier procedimiento conocido. El enfoque más simple es formular la forma de dosificación en forma de polvo seco que se reconstituye simplemente añadiendo agua y agitando. Como alternativa, la forma de dosificación puede formularse en forma de un líquido y un polvo seco que se combinan y se agitan para formar la suspensión oral. En otra modalidad más, la forma de dosificación puede formularse en forma de dos polvos que se reconstituyen añadiendo en primer lugar agua a un polvo para formar una solución con la que se combina el segundo polvo con agitación para formar la suspensión. Generalmente, es preferible que la composición se formule para almacenamiento a largo plazo en estado seco ya que esto promueve la estabilidad química y física del fármaco. Por tanto, una modalidad preferida es una forma de dosificación sólida que comprende el adsorbato y el material que forma microfases lipófilas. Otro procedimiento más para suministrar el adsorbato y el material que forma microfases lipófilas es co-administrar el adsorbato y el material que forma microfases lipófilas a un medio de uso in vivo. El adsorbato y el material que forma microfases lipófilas pueden añadirse cada uno por separado al medio de uso in vivo. Por tanto, cuando se dosifica por vía oral, el adsorbato puede tomarse por vía oral antes que el material que forma microfases lipófilas, al mismo tiempo, o después de que el material que forma microfases lipófilas se haya tomado por vía oral. En general, si se administran por separado a un medio de uso in vivo, el adsorbato y el material que forma microfases Iipófilas deberían administrarse en aproximadamente 60 minutos de uno a otro, preferiblemente en aproximadamente 30 minutos de uno a otro, más preferiblemente en aproximadamente 15 minutos de uno a otro. Como la presente invención tiene un aspecto que está relacionado con el tratamiento de una afección o trastorno por tratamiento con una combinación de un adsorbato de fármaco/sustrato y un material que forma microfases Iipófilas que pueden co-administrarse por separado, la invención se refiere también a combinar composiciones farmacéuticas diferentes en forma de un equipo. El equipo comprende dos composiciones farmacéuticas diferentes: (1) una composición que comprende el adsorbato de fármaco/sustrato; y (2) una composición que comprende un material que forma microfases Iipófilas. Las cantidades de (1) y (2) son tales que, cuando se co-administran por separado, la afección o trastorno se trata y/o remedia. El equipo comprende un recipiente para contener las composiciones diferentes tal como un frasco dividido o un envase de papel metálico dividido, donde cada compartimento contiene una pluralidad de formas de dosificación (por ejemplo, comprimidos) que comprenden (1) o (2). Como alternativa, en lugar de separar las formas de dosificación que contienen el ingrediente activo, el equipo puede contener compartimentos diferentes conteniendo cada uno de los cuales una dosificación completa que a su vez comprende formas de dosificación diferentes. Un ejemplo de este tipo de equipo es un envase de tipo blister en el que cada blister individual contiende dos (o más) comprimidos, uno (o más) comprimido (s) comprenden la composición farmacéutica (1), y el segundo (o más) comprimido (s) comprenden la composición farmacéutica (2). Típicamente el equipo comprende instrucciones para la administración de los diferentes componentes. La forma de equipo es particularmente ventajosa cuando los diferentes componentes se administran preferiblemente en diferentes formas de dosificación (por ejemplo, oral y parenteral), se administran a diferentes intervalos de dosificación, o cuando el médico practicante desea la valoración de los componentes individuales de la combinación. En el caso de la presente invención un equipo comprende por lo tanto (1) una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un adsorbato sólido de un fármaco de baja solubilidad y un sustrato de alta área superficial, en una primera forma de dosificación; (2) una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un material que forma microfases lipófilas, en una segunda forma de dosificación; y (3) un recipiente para contener dicha primera y segunda formas de dosificación. Un ejemplo de dicho equipo, al que se ha aludido anteriormente, es un envase de tipo blister. Los envases de tipo blister se conocen bien en la industria del envasado y se usan ampliamente para el envasado de formas farmacéuticas de dosificación unitaria tales como comprimidos, cápsulas, y similares. Los envases de tipo blister generalmente están compuestos por una hoja de un material relativamente rígido recubierto con una lámina de un material plástico preferiblemente transparente. Durante el procedimiento de envasado se forman huecos en la lámina de plástico. Los huecos tienen el tamaño y la forma de los comprimidos o cápsulas a envasar. A continuación, los comprimidos o cápsulas se colocan en los huecos y la hoja de material relativamente rígido se sella contra la lámina de plástico por la cara de la lámina opuesta a la dirección en la que se formaron los huecos. Como resultado, los comprimidos o cápsulas quedan sellados en los huecos entre la lámina de plástico y la hoja. Preferiblemente, la resistencia de la hoja es tal que los comprimidos o cápsulas pueden retirarse del envase de tipo blister aplicando una presión manual sobre los huecos formándose una abertura en la hoja en el lugar del hueco. El (los) comprimido (s) o cápsula (s) pueden retirarse entonces a través de dicha abertura. Puede ser deseable proporcionar un recordatorio en el equipo, por ejemplo, en forma de números cerca de los comprimidos o las cápsulas donde los números corresponden a los días del régimen durante el cual deben ingerirse los comprimidos o cápsulas especificados de esta manera. Otro ejemplo de dicho recordatorio es un calendario impreso sobre la cartulina, por ejemplo, de la siguiente manera "Primera Semana, lunes, martes,... etc.... Segunda Semana, lunes, martes,...", etc. Otras variaciones de recordatorios resultarán fácilmente evidentes. Una "dosis diaria" puede ser un único comprimido o cápsula o varias pildoras o cápsulas que se deben tomar en un día dado. También una dosis diaria del primer compuesto puede estar compuesta por un comprimido o cápsula mientras que una dosis diaria del segundo compuesto puede estar compuesta por varios comprimidos o cápsulas y viceversa. El recordatorio deberá reflejar esto. Las composiciones de la presente invención pueden usarse para tratar cualquier afección que se somete a tratamiento por administración de un fármaco. Otras características y realizaciones de la invención resultarán evidentes a partir de los siguientes ejemplos que se dan para ilustrar la invención en lugar de para limitar su alcance pretendido.

EJEMPLOS Adsorbato 1 Se usó el siguiente procedimiento para formar un adsorbato de fármaco/sustrato que contenía un 50% en peso de éster etílico del ácido [2RI4Sj4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometiI-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico, "Fármaco 1", y un 50% en peso de CAB-O-SIL M-5P (sílice fumante de Cabot Corporation, Midland, Michigan) como sustrato (área superficial de aproximadamente 200 m2/g). En primer lugar, se formó una solución de pulverización que contenía 10 g de Fármaco 1, 10 g de CAB-O-SIL, y 380 g de acetona de la siguiente manera. Se añadió CAB-O-SIL a acetona y la mezcla se sometió a ultrasonidos usando un sonicador Fisher Scientific SF15 durante 30 minutos para asegurar la suspensión y homogeneidad total. El Fármaco 1 se disolvió después en esta suspensión agitándolo durante 15 minutos. La solución de pulverización se bombeó usando una bomba de Bran + Luebbe de alta presión y pequeño volumen, a un secador de pulverización (un Secador de Pulverización Niro tipo XP Portátil con un Recipiente de Proceso de Alimentación de Líquidos ("PSD-1")), equipado con una boquilla de presión (Boquilla de Presión y Cuerpo de Spraying Systems) (SK 80-16). La PSD-1 estaba equipada con una cámara de 22.9 cm de extensión. La cámara de 22.9 cm de extensión se añadió al secador de pulverización para aumentar la longitud vertical del secador. La longitud añadida aumentó el tiempo de residencia dentro del secador, lo que permitió que el producto se secara antes alcanzar la sección angular del secador de pulverización. El secador de pulverización estaba equipado también con una placa difusora circular de 316 SS con orificios perforados de 0.1524 cm., que tenían un área abierta del 1%. Esta pequeña área abierta dirigía el flujo del gas de secado para minimizar la recirculación del producto dentro del secador de pulverización. La boquilla se asentó al nivel de la placa difusora durante el funcionamiento. La bomba de alta presión iba seguida de un humectador de pulsación para minimizar la pulsación en la boquilla. La solución de pulverización se bombeó hacia el secador de pulverización a una presión de 2413.25 kPa. Se hizo circular gas de secado (nitrógeno) a través de la placa difusora a una temperatura de entrada de 100°C. El disolvente evaporado y el gas de secado húmedo salieron del secador de pulverización a una temperatura de 34.5°C. El adsorbato de fármaco/sustrato formado por este procedimiento se recogió en una ciclona, y se secó posteriormente usando un secador de convección de platos de un solo paso Gruenberg que funcionaba a 30°C durante 16 horas.

EJEMPLO 1 Ensayo de Disolución In Vitro Este ensayo demuestra la presente Invención in vitro. El Ejemplo 1 consistió en el Adsorbato 1 administrado en solución con un material que forma microfases lipófilas. A tiempo 0, una muestra de 4 mg de Adsorbato 1 se añadió a 40 mi de solución salina regulada con fosfato (PBS) a pH 6.5 y 290 mOsm/kg, que contenía 1 mg/ml del material que forma microfases lipófilas Cremafor RH40 (disponible en BASF de Mount Olive, New Jersey). La concentración de fármaco hubiera sido de 50 pg/ml, si todo el fármaco se hubiera disuelto. La solución de ensayo se agitó a temperatura ambiente en una jeringuilla equipada con un filtro de PTFE Gelman Acrodisc 13 CR 0.45 µ?t?. En cada momento de toma de muestra, se hicieron pasar de 1 a 2 mi de solución de ensayo a través del filtro y se analizaron usando UV para determinar la concentración de Fármaco 1 en solución. Las muestras se recogieron a los 0.5, 1 , 2, 3, 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 250 y 1200 minutos. Los resultados se muestran en el cuadro 1.

Control 1 El Control 1 estaba compuesto por el Adsorbato 1 administrado en PBS sin el material que forma microfases lipófilas, y una cantidad suficiente de adsorbato se añadió de manera que la concentración de fármaco hubiera sido de 50 pg/ml, si todo el fármaco se hubiera disuelto. Se realizó un ensayo de disolución in vitro con el Control 1 usando los procedimientos descritos para el Ejemplo 1 y los resultados se muestran en el cuadro 1.

Control 2 El Control 2 estaba compuesto por el Fármaco 1 cristalino administrado en PBS que contenía 1 mg/ml del material que forma microfases lipófilas Cremofor RH40, y una cantidad suficiente de Fármaco 1 se añadió de manera que la concentración hubiera sido de 50 pg/ml, si todo el fármaco se hubiera disuelto. Se realizó un ensayo de disolución in vitro con el Control 2 usando los procedimientos descritos para el Ejemplo 1 y los resultados se muestran en el cuadro 1.

Control 3 El Control 3 estaba compuesto por el Fármaco 1 cristalino administrado en PBS sin el material que forma microfases lipófilas, y se añadió una cantidad suficiente de Fármaco 1 cristalino de manera que la concentración de fármaco hubiera sido de 50 pg/ml, si todo el fármaco se hubiera disuelto. Se realizó un ensayo de disolución in vitro con el Control 3 usando los procedimientos descritos para el Ejemplo 1 y los resultados se muestran en el cuadro 1. CUADRO 1 Los resultados de estos ensayos se resumen en el cuadro 2, que muestra la concentración máxima de Fármaco 1 en solución durante los primeros 90 minutos del ensayo (MDCgo), y el área bajo la curva de concentración acuosa frente al tiempo después de 90 minutos (AUCgo).

CUADRO 2 Estos resultados muestran que las composiciones de la presente invención proporcionaron intensificación respecto a las composiciones de los Controles 1 , 2, y 3. E! Ejemplo 1 proporcionó una DC90 que fue al menos mayor de 34.0 veces la del Control 1 , 17.0 veces la del Control 2, y al menos mayor de 34.0 veces la del Control 3. El Ejemplo 1 proporcionó también una AUCgo que fue al menos mayor de 18.7 veces la del Control 1 , 15.0 veces la del Control 2, y al menos mayor de 18.7 veces la del Control 3.

EJEMPLO 2 Ensayo de Disolución In Vitro El Ejemplo 2 consistió en el Adsorbato 1 administrado en solución con un material que forma microfases lipófilas diferente. A tiempo 0, una muestra de 4 mg de Adsorbato 1 se añadió a 40 mi solución salina regulada con fosfato (PBS) a pH 6.5 y 290 mOsm/kg, que contenía 1 mg/ml de 5/2 (p/p) Cremafor RH40/Capmul MCM (disponible en Abitec de Janesville, Wl); la concentración de fármaco hubiera sido de 50 pg/ml, si todo el fármaco se hubiera disuelto. La solución de ensayo se agitó a temperatura ambiente en una jeringuilla equipada con un filtro de PTFE Gelman Acrodisc 13 CR 0.45 µ?t?, como se ha descrito para el Ejemplo 1. Las muestras se recogieron y se analizaron usando UV para determinar la concentración de Fármaco 1 en solución. Los resultados se muestran en el cuadro 3.

Control 4 El Control 4 estaba compuesto por el Fármaco 1 cristalino administrado en PBS que contenía 5/2 (p/p) de Cremofor RH40/Capmul CM, y una cantidad suficiente de Fármaco 1 se añadió de manera que la concentración hubiera sido de 50 pg/ml, si todo el fármaco se hubiera disuelto. Los resultados se muestran en el cuadro 3.

CUADRO 3 Los resultados de estos ensayos se resumen en el cuadro 4, que muestra la concentración máxima de Fármaco 1 en solución durante los primeros 90 minutos del ensayo (MDCgo), y el área bajo la curva de concentración acuosa frente al tiempo después de 90 minutos (AUC90). Los Controles 1 y 3 se muestran de nuevo para comparación.

CUADRO 4 Estos resultados muestran que las concentraciones proporcionadas por la presente invención fueron mucho mayores que las concentraciones proporcionadas por los controles. El Ejemplo 2 proporcionó una MDCgo que fue 17.0 veces la del Control 4, al menos mayor de 30.6 veces la del Control 1 , y al menos mayor de 30.6 veces la del Control 3. El Ejemplo 2 proporcionó también una AUCgo que fue 11 .2 veces la del Control 4, al menos mayor de 16.9 veces la del Control 1 , y al menos mayor de 16.9 veces la del Control 3.

Adsorbato 2 Se usó el siguiente procedimiento para formar un adsorbato de fármaco/sustrato que contenía un 30% en peso de éster isopropílico del ácido [2R,4S]4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarboniI-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dih¡dro-2H-quinolin-1 -carboxílico, el "Fármaco 2", y un 70% en peso de CAB-O-SIL M-5P como sustrato. En primer lugar, se formó una solución de pulverización que contenía 122.0 mg de Fármaco 2, 200.7 mg de CAB-O-SIL -5P, y 20 g de acetona de la siguiente manera. CAB-O-SIL se añadió a acetona y la mezcla se sometió a ultrasonidos usando un sonicador Fisher Scientific SF 5 durante 30 minutos para asegurar la suspensión y homogeneidad total. El Fármaco 2 se disolvió después en esta suspensión agitando durante 15 minutos. Esta suspensión se bombeó después dentro de un "mini" aparato de secado por pulverización a través de una bomba de jeringuilla Colé Parmer serie 74900 de control de caudal a un caudal de 1.0 ml/min. El aparato de secado por pulverización usaba una boquilla para dos fluidos de Spraying Systems Co., modelo número SIMA, con nitrógeno como gas de atomización. El nitrógeno se presurizó y se calentó a una temperatura de 55°C y tenía un caudal de aproximadamente estándar (SCFM) de 1699010.8 cm3/h. La suspensión se pulverizó desde la parte superior de una cámara de acero inoxidable de 11 cm de diámetro. El adsorbato de fármaco/sustrato resultante se recogió en un papel de filtro Whatman 1 , se secó al vacío, y se almacenó en un desecador.

EJEMPLO 3 Ensayo de Disolución In Vitro El Ejemplo 3 consistió en el Adsórbate 2 administrado a la solución con un material que forma microfases lipófilas. A tiempo 0, una muestra de 6.656 mg de Adsórbate 2 se añadió a 40 mi de solución salina regulada con fosfato (PBS) a pH 6.5 y 290 mOsm/kg, que contenía 1 mg/ml de diestearato de PEG 6000 (la concentración de fármaco hubiera sido de 50 pg/ml, si todo el fármaco se hubiera disuelto). La solución de ensayo se agitó a temperatura ambiente en una jeringuilla equipada con un filtro de PTFE Gelman Acrodisc 13 CR 0.45 pm, como se describe en el ejemplo 1. Las muestras se recogieron y se analizaron usando UV para determinar la concentración de Fármaco 2 en solución. Los resultados se muestran en el cuadro 5.

Control 5 El Control 5 consistió en el Adsórbate 2 administrado en PBS sin el material que forma microfases lipófilas, y una cantidad suficiente de muestra se añadió de manera que la concentración de fármaco hubiera sido de 50 pg/ml, si todo el fármaco se hubiera disuelto.

Control 6 El Control 6 consistió en el Fármaco 2 cristalino administrado en PBS que contenía Diestearato de PEG 6000, y una cantidad suficiente de Fármaco 2 se añadió de manera que la concentración hubiera sido de 50 g/ml, si todo el fármaco se hubiera disuelto.

Control 7 El Control 7 consistió en el Fármaco 2 cristalino administrado en PBS sin el material que forma microfases lipófilas, y una cantidad suficiente de muestra se añadió de manera que la concentración de fármaco hubiera sido de 50 g/ml, si todo el fármaco se hubiera disuelto.

CUADRO 5 Los resultados de estos ensayos se resumen en el cuadro 6, que muestra la concentración máxima de Fármaco 2 en solución durante los primeros 90 minutos del ensayo (MDCgo), y el área bajo la curva de concentración acuosa frente al tiempo después de 90 minutos (AUCgo).

CUADRO 6 Estos resultados muestran que las concentraciones proporcionadas por la presente invención fueron mucho mayores que las concentraciones proporcionadas por los controles. El Ejemplo 3 proporcionó una MDCgo que fue al menos mayor de 6.4 veces la del Control 5, al menos mayor de 6.4 veces la del Control 6, y al menos mayor de 6.4 veces la del Control 7. El Ejemplo 3 proporcionó también una AUC90 que fue al menos mayor de 5.3 veces la del Control 5, al menos mayor de 5.3 veces la del Control 6, y al menos mayor de 5.3 veces la del Control 7.

Adsorbato 3 Se usó el siguiente procedimiento para formar un adsorbato de fármaco/sustrato que contenía 25% en peso de 5-(2-(4-(3-benzoisotiazolil)-piperazinil) etil-6-clorooxindol, "Fármaco 3", y un 75% en peso de CAB-O-SIL -5P como sustrato. Se formó una solución de pulverización que contenía 62.5 mg de Fármaco 3, 187.5 mg de CAB-O-SIL M-5P, y 40 g de acetona/agua (9/1), y se secó por pulverización usando el "mini" aparato de secado por pulverización descrito para el Adsórbate 2. La suspensión se bombeó hacia el "mini" secador de pulverización a un caudal de 1.3 ml/min, y el gas de atomización nitrógeno se calentó a una temperatura de 70°C.

EJEMPLO 4 Ensayo de Disolución In Vitro El Ejemplo 4 consistió en el Adsorbato 3 administrado a la solución con un material que forma microfases lipófilas. A tiempo 0, se añadió una muestra de 8.02 mg del Adsorbato 3 a 40 mi de tampón sal sódica del ácido 3-(4-morfolino propanosulfónico) (MOPS) 50 mM a pH 7,4, que contenía 5 mg/ml de Tween 80 (disponible en ICI Americas Inc); la concentración de fármaco hubiera sido de 50 pg/ml, si se hubiera disuelto todo el fármaco. La solución de ensayo se agitó a temperatura ambiente en una jeringuilla equipada con un filtro de PTFE Gelman Acrodisc 13 CR 0.45 µ???, como se ha descrito para el Ejemplo 1. Las muestras se recogieron y se analizaron usando UV para determinar la concentración de Fármaco 3 en solución. Los resultados se muestran en el cuadro 7.

Control 8 El Control 8 consistió en el Adsorbato 3 administrado en PBS sin el material que forma microfases lipófilas, y una cantidad suficiente de muestra se añadió de manera que la concentración de fármaco hubiera sido de 50 g/ml, si todo el fármaco se hubiera disueito.

Control 9 El Control 9 consistió en el Fármaco 3 cristalino administrado en PBS que contenía Tween 80, y una cantidad suficiente de Fármaco 3 se añadió de manera que la concentración hubiera sido de 50 Mg/ml, si todo el fármaco se hubiera disuelto.

Control 10 El Control 10 consistió en el Fármaco 3 cristalino administrado en PBS sin el material que forma microfases lipófilas, y una cantidad suficiente de muestra se añadió de manera que la concentración de fármaco hubiera sido de 50 g/ml, si todo el fármaco se hubiera disuelto.

CUADRO 7 Tiempo Concentración de AUC Ejemplo (min) Fármaco 3 (Mg/ml) (m¡n*Mg/ml) 4 0 0 0 0.5 17 4 1 15 12 2 12 26 3 11 37 5 9 57 10 9 101 15 7 140 20 6 173 30 6 232 45 5 315 60 5 395 90 5 545 120 5 690 1250 4 5640 Control 8 0 <1 0 0.5 <1 <1 1 <1 <1 2 <1 <2 3 <1 <3 5 <1 <5 15 <1 <15 20 <1 <20 30 <1 <30 45 <1 <45 60 <1 <60 84 <1 <84 150 <1 <150 Control 9 0 <1 0 0.5 <1 <1 1 <1 <1 2 <1 <2 3 <1 <3 5 <1 <5 10 <1 <10 15 <1 <15 20 <1 <20 30 <1 <30 45 1 45 60 1 60 90 2 120 1245 2 2430 Control 10 0 <1 <1 5 <1 <5 10 <1 <10 20 <1 <20 40 <1 <40 90 <1 <90 1260 <1 <1260 I Los resultados de estos ensayos se resumen en el cuadro 8, que muestra la concentración máxima de Fármaco 3 en solución durante los primeros 90 minutos del ensayo ( DC90), y el área bajo la curva de concentración acuosa frente al tiempo después de 90 minutos (AUCgo).

CUADRO 8 Estos resultados muestran que las concentraciones proporcionadas por la presente invención fueron mucho mayores que las concentraciones proporcionadas por los controles. El Ejemplo 4 proporcionó una MDC90 que fue al menos mayor de 17.0 veces la del Control 8, 8.5 veces la del Control 9, y al menos mayor de 17.0 veces la del Control 10. El Ejemplo 4 proporcionó también una AUC90 que fue al menos mayor de 6.1 veces la del Control 8, 4.5 veces la del Control 9, y al menos mayor de 6.1 veces la del Control 10. Los términos y expresiones que se han empleado en la memoria descriptiva anterior se usan allí como términos de descripción y no de limitación, y no se tiene intención en el uso de dichos términos y expresiones, de excluir equivalentes de las características mostradas y descritas o porciones de las mismas, reconociéndose que el alcance de la invención está definido y limitado únicamente por las siguientes reivindicaciones.

Claims (16)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Una composición que comprende: (a) un adsórbate sólido que comprende un fármaco adsorbido sobre un sustrato, en el que al menos una parte principal del fármaco en dicho adsórbate es amorfa; (b) un material que forma microfases lipófilas, teniendo dicha composición una proporción en masa de dicho material que forma microfases lipófilas respecto a dicho fármaco de 0.1 a 500; en donde dicho material que forma microfases lipófilas es inmiscible en agua y dicho fármaco tiene un coeficiente de división Kp entre un medio de uso y dicho material que forma microfases lipófilas de aproximadamente 10 o más.

2. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicha composición comprende además un polímero intensificador de la concentración.

3. - La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque dicho adsórbate sólido comprende además dicho polímero intensificador de la concentración.

4..- La composición de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizada además porque dicho material que forma microfases lipófilas está presente en una cantidad suficiente de manera que dicha composición proporciona la intensificación de la concentración de dicho fármaco en un medio de uso respecto a al menos una de una primera composición de control y una segunda composición de control; en donde (i) dicha primera composición de control está compuesta esencialmente por una cantidad equivalente de dicho adsorbato sólido sin que esté presente el material que forma microfases lipófilas; (¡i) dicha segunda composición de control está compuesta esencialmente por una cantidad equivalente de dicho fármaco en forma no adsorbida con una cantidad equivalente de dicho material que forma microfases lipófilas.

5. - La composición de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizada además porque dicho coeficiente de división Kp es aproximadamente 50 o más.

6. - La composición de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizada además porque dicho material que forma microfases lipófilas está presente en dicha composición a una masa de M//póffl0 y se mide en gramos, y en la que dicha composición satisface la ecuación:

7. - La composición de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizada además porque dicho material que forma microfases lipófilas forma microfases lipófilas en dicho medio de uso que tienen un diámetro característico de menos de aproximadamente 100 pm.

8. - La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2 en la que dicho material que forma microfases lipófilas se selecciona entre el grupo constituido por mono-, di-, y tri-alquilatos de glicerilo de cadena media, ésteres de sorbitán, alcoholes grasos de cadena larga, ácidos grasos de cadena larga, fosfolípidos, mono y diglicéridos de ácido cáprico y caprílico, aceite de hueso de albaricoque con polioxietileno 6, aceite de maíz con polioxietileno, monolaurato de propilenglicol, dicaprilato/caprato de propilenglicol, poliglicerilo, ésteres de sorbitán de ácidos grasos, monooleato de glicerilo, triglicéridos de cadena media y triglicéridos de cadena larga, y mezclas de mono-, di-, y triglicéridos, o derivados lipófilos de ácidos grasos tales como ésteres con alcoholes alquílicos, aceites de coco fraccionados, aceite vegetales, ésteres de ácido graso de alcoholes alquílicos, alcoholes, alquiléteres de polioxietileno, ácidos grasos, monoésteres de ácido graso de glicerol, dlésteres de ácido graso de glicerol, monoésteres de ácido graso de glicerol acetilado, diésteres de ácido graso de glicerol acetilado, ésteres de ácido graso de alcohol inferior, ésteres de ácido graso de polietilenglicol, ésteres de ácido graso de polietilenglicol glicerol, ésteres de ácido graso de polipropilenglicol, glicéridos de polioxietileno, derivados de ácido láctico de monoglicéridos de ácido láctico, derivados de ácido láctico de diglicéridos, diglicéridos de propilenglicol, ésteres de ácido graso de sorbitán, ésteres de ácido graso de polioxietilen sorbitán, aceites vegetales transesterificados, esteróles, derivados de esteral, ésteres de azúcar, éteres de azúcar, sacaroglicéridos, aceites vegetales de polioxietileno, aceites vegetales hidrogenados de polioxietileno, productos de reacción de polioles y al menos un miembro del grupo compuesto por ácidos grasos, glicéridos, aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados, y esteróles; y mezclas de los mismos.

9.- La composición de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizada además porque dicho material que forma microfases lipófilas se selecciona entre el grupo constituido por hidrocarburos sulfonados y sus sales, alquil éteres de polioxietileno, ésteres de ácido graso de polioxietilen sorbitán, mono-alquilatos de glicerilo de cadena corta, glicéridos poliglicolizados, ésteres de mono y di-alquilato de polioles, sorbitán monooleato de polioxietileno 20, sorbitán monolaurato de polioxietileno 20, aceite de ricino hidrogenado con polietileno (40 o 60), aceite de ricino con polioxietileno (35), aceite de ricino hidrogenado con polietileno (60), succinato de alfa tocoferil polietilenglicol 1000, caprilato/caprato de gliceril PEG 8, gliceril laurato de PEG 32, ésteres de ácido graso de polioxietileno, y éteres de ácido graso de polioxietileno, y mezclas de los mismos.

10.- La composición de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizada además porque dicho material que forma microfases lipófilas es una mezcla de un material hidrófobo y un material anfífilo.

11.- La composición de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizada además porque dicho material que forma microfases lipófilas se selecciona entre el grupo constituido por mezclas de aceites de ricino polietoxilados y mono-, di-, y/o tri-alquilatos de glicerilo de cadena media, mezclas de ésteres de ácido graso de polioxietilen sorbitán y mono-, di-, y/o tri-alquilatos de glicerilo de cadena media, mezclas de aceites de ricino polietoxilados y mono-, di-, y/o tri-alquilatos de glicerilo de cadena media, mezclas de ácido taurocólico sódico y palmitoil-2-oleil-sn-glicero-3-fosfocolina y otras fosfatidil colinas naturales o sintéticas, y mezclas de glicéridos poliglicolizados y mono-, di-, y/o tri-alquilatos de glicerilo de cadena media.

12. - La composición de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizada además porque dicha proporción en masa de dicho material que forma microfases lipófilas respecto a dicho fármaco es de 0.1 a 100.

13. - La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque dicho material que forma microfases lipófilas está presente en una cantidad suficiente para proporcionar una concentración de fármaco muy móvil que es al menos 2 veces la proporcionada por al menos una de dicha primera composición de control y dicha segunda composición de control.

14. - La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque dicha composición proporciona una concentración máxima de fármaco disuelto total en dicho medio de uso que es al menos 1.25 veces la proporcionada por al menos una de dicha primera composición de control y dicha segunda composición de control.

15. - La composición de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizada además porque dicho fármaco se selecciona entre el grupo compuesto por antihipertensivos, agentes antiansiedad, agentes anticoagulantes, anticonvulsivos, agentes que disminuyen los niveles de glucosa en sangre, descongestionantes, antihistaminas, antitusivos, antineoplásicos, bloqueadores beta, anti-inflamatorios, agentes antipsicóticos, intensificadores cognitivos, agentes reductores del colesterol, agentes anti-ateroscleróticos, agentes antiobesidad, agentes de trastorno autoinmune, agentes anti-impotencia, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes hipnóticos, agentes anti-Parkinsonismo, agentes anti-enfermedad de Alzheimer, antibióticos, anti-depresivos, agentes antivirales, inhibidores de glucógeno fosforilasa, e inhibidores de la proteína de transferencia de éster colesterílico.

16.- La composición de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 2 y 3, caracterizada además porque dicho polímero intensificador de la concentración se selecciona entre el grupo constituido por hidroxipropilmetilceluiosa acetato succinato, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa acetato ftalato, celulosa acetato trimelitato, carboximetiletilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, poloxámeros, polivinilpirrolidona, alcoholes polivinílicos que tienen al menos una porción de sus unidades de repetición en forma hidrolizada, y mezclas de los mismos.