ES2199289T3 - Dispersion solida de derivados de xantina. - Google Patents
Dispersion solida de derivados de xantina.Info
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Abstract
DISPERSION SOLIDA O PREPARACION DE DISPERSION SOLIDA, QUE CONTIENE CADA UNA DE LAS CUALES UN DERIVADO DE XANTINA REPRESENTADO POR LA **FORMULA** O UNA SAL ACEPTABLE FARMACOLOGICAMENTE DE LA MISMA Y UN COMPUESTO DE ALTO PESO MOLECULA, DONDE R1 Y R2 PUEDEN SER LO MISMO O DIFERENTE Y CADA UNO REPRESENTA ALQUIL REBAJADO (NO) SUSTITUIDO; Y Q REPRESENTA HIDROGENO O HIDROXI.
Description
Dispersión sólida de derivados de xantina.
La presente invención se refiere a una dispersión
sólida y a una forma de dosis de dispersión sólida de un derivado
de xantina específico o una sal farmacológicamente tolerable del
mismo que presenta una actividad antagonista en relación con el
receptor A1 de adenosina y que posee actividad diurética, actividad
protectora del riñón, actividad broncodilatadora, actividad de
mejora de la función cerebral, actividad
anti-demencia, o similares.
En general, los fármacos que son ligeramente
solubles en agua y que presentan una alta cristalinidad tienen una
baja biodisponibilidad ya que presentan una baja solubilidad y una
baja velocidad de disolución en el tracto gastrointestinal. Hasta
el momento, para mejorar su capacidad de absorción, se han
examinado varios métodos para triturar finamente los cristales de
fármaco y para transformarlos en sustancias amorfas.
Sin embargo, con la trituración en fino, los
diámetros de partícula se hacen irregulares de un lote a otro, o se
favorece la fuerza entre partículas para provocar la
aglomeración.
Como método para obtener sustancias amorfas, se
considera el triturado o el formado de una dispersión sólida. Los
cristales de fármaco que pueden convertirse en amorfos a través del
triturado están limitados. Por otra parte, se sabe que la
solubilidad y la capacidad de absorción de un compuesto ligeramente
soluble en agua se mejoran dispersándolo en un polímero para formar
una dispersión sólida.
En lo que se refiere a los derivados de xantina o
las sales farmacológicamente tolerables de los mismos que son
ligeramente solubles, sin embargo, no se conocen aún dispersiones
sólidas o formas de dosis de dispersión sólida.
La presente invención se refiere a una dispersión
sólida que incluye un derivado de xantina o una sal
farmacológicamente tolerable del mismo y un polímero, estando
representado el derivado de xantina [en adelante denominado
compuesto (I)] mediante la siguiente fórmula (I).
(En la fórmula anterior, R^{1} y R^{2} son
iguales o diferentes, y representan grupos alquilo inferior
sustituidos o sin sustituir, y Q representa un átomo de hidrógeno o
un grupo hidroxilo).
Por otra parte, la presente invención se refiere
a una forma de dosis de dispersión sólida que incluye un derivado
de xantina de un compuesto (I) o una sal farmacológicamente
tolerable del mismo y un polímero.
En la definición del la fórmula (I), los grupos
alquilo de C_{1}-C_{6} son grupos lineales o
ramificados, incluyéndose entre sus ejemplos un grupo metilo, un
grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo,
un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo
terc-butilo, un grupo pentilo, un grupo neopentilo,
un grupo hexilo. Entre los ejemplos de grupos sustituyentes de los
grupos alquilo de C_{1}-C_{6} sustituidos se
incluyen un grupo hidroxilo y un grupo acetilo.
Las sales farmacológicamente tolerables de los
compuestos (I) incluyen sales de adición de ácido
farmacológicamente tolerables, sales metálicas, sales de amonio,
sales de adición de amina de ácido orgánico y sales de adición de
aminoácido.
Entre los ejemplos de sales de adición
farmacológicamente tolerables de los compuestos (I) se incluyen
sales de adición de ácido inorgánico como hidrocloruros, sulfatos,
fosfatos; y sales de ácido orgánico como acetatos, maleatos,
fumaratos, tartratos y citratos. Entre los ejemplos de sales de
metal farmacológicamente tolerables se incluyen sales de metal
alcalino como sales de litio, sales de sodio y sales de potasio;
sales de metal alcalinotérreo como sales de magnesio y sales de
calcio; sales de aluminio, y sales de zinc. Entre los ejemplos de
sales de amonio farmacológicamente tolerables se incluyen sales de
amonio o tetrametil amonio. Entre los ejemplos de sales de adición
de amina orgánica farmacológicamente tolerable se incluyen sales de
adición de morfolina o piperidina. Entre los ejemplos de sales de
adición de aminoácido farmacológicamente tolerables se incluyen
sales de adición de lisina, glicina, fenilalanina, ácido glutámico
y ácido aspártico.
Los compuestos (I) o las sales farmacológicamente
tolerables de los mismos se pueden producir con arreglo al método
descrito en la publicación de patente sin examinar japonesa Nº
3-173889.
Entre los ejemplos prácticos de compuestos (I) se
incluyen los que se muestran en la tabla 1.
| Compuesto | R^{1} | R^{2} | X |
| 1 | n-C_{3}H_{7} | n-C_{3}H_{7} |
En la dispersión sólida o la forma de dosis de
dispersión sólida, se incluye un compuesto (I) o una sal
farmacológicamente tolerable del mismo en un 1 a 50% en peso,
preferiblemente de 3 a 10% en peso.
El polímero utilizado en la presente invención se
selecciona entre los polímeros de recubrimiento entérico,
copolímero L de metacrilato (marca registrada: Eudragit L100 y
Eudragit L100-55; Röhm Pharma Co., Ltd.), ftalato de
hidroxipropilmetil celulosa (marca registrada: ftalato de
hidroxipropil metil celulosa HP-55;
Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), acetato succinato de
hidroxipropilmetil celulosa y carboximetil etil celulosa. Se
prefiere sobre todo el uso de copolímero L de metacrilato (marca
registrada: Eudragit L100).
Dicho polímero está contenido en la dispersión
sólida o la forma de dosis de dispersión sólida en un 3 a 50% en
peso, preferiblemente de 9 a 10% en peso.
En la dispersión sólida o la forma de dosis de
dispersión sólida de la presente invención, la relación de mezclado
del compuesto (I) al polímero es 3:1 a 1:5 (en peso). En
particular, cuando el contenido del compuesto (I) o la sal
farmacológicamente tolerable del mismo es 3% en peso, la relación de
mezclado es preferiblemente 1:3, y cuando el contenido del
compuesto (I) o la sal farmacológicamente tolerable del mismo es de
10 a 20% en peso, la relación de mezclado es preferiblemente
1:1.
La dispersión sólida de la presente invención se
puede preparar a través de un método de triturado conjunto, un
método en disolvente, un método de fundido, un método de
calentamiento-fundido-amasado o
similares.
En el método de triturado conjunto, se mezcla un
compuesto (I) o una sal farmacológicamente tolerable del mismo con
un polímero utilizando una mezcladora o similar, y se tritura la
mezcla empleando una trituradora o similar. En el método de
disolvente, se disuelven o se dispersan un compuesto (I) o una sal
farmacológicamente tolerable del mismo y un polímero en un
disolvente orgánico y a continuación, se separa el disolvente
orgánico con arreglo a los métodos ordinarios, a presión reducida o
presión normal.
El disolvente orgánico que se puede utilizar en
el método con disolvente no está limitado de forma particular,
siempre y cuando pueda disolver el compuesto (I) o la sal
farmacológicamente tolerable del mismo y un polímero. Entre los
ejemplos de dichos disolventes orgánicos se incluyen hidrocarburos
halogenados alifáticos, cetonas, alcoholes, éteres, hidrocarburos
alifáticos, hidrocarburos aromáticos, ésteres, ácidos orgánicos,
amidas, y disolventes mixtos de los mismos. Entre los ejemplos de
hidrocarburos halogenados alifáticos se incluyen cloruro de
metileno, dicloroetano y cloroformo. Entre los ejemplos de cetonas
se incluyen acetona y metil etil cetona. Entre los ejemplos de
alcoholes se incluyen metanol, etanol, propanol y butanol. Entre
los ejemplos de éteres se incluyen éter dietílico, éter dibutílico,
éter diisobutílico, dioxano, tetrahidrofurano, y éter dimetílico de
etilen glicol. Entre los ejemplos de hidrocarburos alifáticos se
incluyen n-hexano, ciclohexano, y
n-heptano. Entre los ejemplos de hidrocarburos
aromáticos se incluyen benceno, tolueno y xileno. Entre los
ejemplos de ésteres se incluyen acetato de etilo. Entre los ejemplos
de ácidos orgánicos se incluyen ácido acético y ácido propiónico.
Entre los ejemplos de amidas se incluyen dimetilformamida y
dimetilacetamida. Preferiblemente se emplean hidrocarburos
halogenados alifáticos, alcoholes y mezclas de hidrocarburos
halogenados alifáticos y alcoholes, prefiriéndose de forma
particular una mezcla (1/1) de etanol/cloruro de metileno.
En cuanto a la eliminación del disolvente
orgánico, las condiciones de operación, tales como la temperatura
de tratamiento y el período de tiempo, son generalmente una
temperatura comprendida entre la temperatura ambiente a 150ºC, y un
tiempo de varios minutos a más de diez horas, si bien se pueden
alterar dependiendo del compuesto, el polímero, el disolvente o
similares.
De acuerdo con el método de disolvente, se
produce la dispersión sólida utilizando por ejemplo un aparato de
granulado de lecho fluidizado, un aparato de granulado por
agitación, un aparato de granulado por deshidratación por
aspersión, o un aparato de granulado por deshidratación al vacío y,
de manera específica, se produce del siguiente modo.
Se disuelve un compuesto (I) o una sal
farmacológicamente tolerable del mismo en un disolvente orgánico
con un polímero para preparar una solución de pulverizado. En este
punto, se puede añadir un agente tensioactivo a la solución de
pulverizado. Entre los ejemplos de agentes tensioactivos se incluyen
lauril sulfato sódico, polisorbato 80, y ésteres de ácido
graso-sacarosa. Si bien existen varios ésteres de
ácido graso-sacarosa que tienen distintos valores
HLB que varían dependiendo de la cadena de carbonos del ácido graso
o la concentración de éster, se prefiere el uso de ésteres de ácido
graso-sacarosa con valores HLB como por ejemplo un
éster de ácido graso-sacarosa con un valor HLB de
22 (Ryoto-Sugar Ester DK-SS;
Mitsubishi Chemical Corporation). La concentración de agente
tensioactivo es preferiblemente 0,1 a 5,0% en peso.
En dicha solución de pulverizado, la
concentración de ingrediente sólido en función del compuesto (I) o
la sal farmacológicamente tolerable del mismo y el polímero es de 5
a 23% en peso/volumen, preferiblemente de 11 a 15% en peso/volumen,
más preferiblemente 15% en peso/volumen.
La forma de dosis de dispersión sólida de la
presente invención se puede obtener por deshidratación por
aspersión de dicha solución de pulverizado o por pulverizado sobre
un vehículo absorbente, o por inyección en agua y aislamiento de
los granulados resultantes. Se pueden utilizar los excipientes
utilizados habitualmente en el campo farmacéutico como vehículos
absorbentes. Entre los ejemplos de excipientes se incluyen
sacáridos como lactosa, sacarosa, glucosa, maltosa reductora,
manitol, y sorbitol; almidón o derivados de almidón como almidón de
maíz, almidón de patata, dextrina y pululano; compuestos de celulosa
como celulosa cristalina y celulosa
micro-cristalina; aminoácidos como arginina,
asparagina, ácido aspártico, citrulina, cisteína, ácido glutámico,
glutamina, glicina, histidina, homoserina, isoleucina, leucina,
lisina, metionina, ornitina, fenilalanina, prolina, serina,
treonina, triptofano, tirosina, valina; ácido aminobutírico, ácido
aminocaprónico; y glicilglicina. Por ejemplo, entre los productos
de lactosa, se prefieren en particular los que tienen un tamaño de
malla de #200.
\newpage
Para realizar dicha deshidratación por aspersión,
se puede utilizar un aparato de granulado que esté equipado además
con una unidad de secado al vacío o una unidad de secado por
microondas.
En el método de fundido, se funde o se dispersa
un compuesto (I) o una sal farmacológicamente tolerable del mismo
en un polímero y después se enfría. Para llevar a cabo el fundido o
la dispersión, por ejemplo, se calienta la mezcla por encima del
punto de fusión o el punto de reblandecimiento del compuesto (I), la
sal farmacológicamente tolerable del mismo, o el polímero. En este
caso, se pueden añadir aditivos como plastificantes o los agentes
tensioactivos antes mencionados. Entre los ejemplos de
plastificantes se incluyen citrato de trietilo, polietilen glicol y
triacetina.
De acuerdo con el método de fusión, se produce la
dispersión sólida por ejemplo utilizando un aparato de granulado
por agitación con una unidad de calentamiento. Se mezclan
físicamente previamente el compuesto (I) o la sal
farmacológicamente tolerable del mismo y el polímero. Se pueden
añadir esta mezcla, los plastificantes, agentes tensioactivos antes
mencionados, o similares, según lo demande la ocasión. Las
condiciones de funcionamiento, como son la temperatura de
tratamiento y el período de tiempo consisten generalmente en una
temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 150ºC y un
tiempo comprendido entre varios minutos y más de diez horas, si
bien se pueden alterar dependiendo del compuesto, el polímero, la
concentración o los tipos de aditivos, o similares utilizados. A
continuación, se lleva a cabo el enfriado rápido para obtener la
dispersión sólida. La temperatura de enfriado está comprendida
entre -80ºC y la temperatura ambiente.
En el método de
calentamiento-fundido-amasado, se
obtiene una dispersión sólida a través de un proceso de mezclado
con calentamiento y compresión utilizando una extrusora que tiene
una unidad de calentamiento, por ejemplo, una extrusora biaxial.
Las condiciones de operación, tales como la temperatura de
tratamiento, la presión, y el período de tiempo, consisten
generalmente en una temperatura comprendida entre la temperatura
ambiente y 150ºC, un presión comprendida entre 10 y 200
kg/cm^{2}, y un tiempo comprendido entre minutos a más de 10
horas, si bien se pueden alterar dependiendo del compuesto, el
polímero, las concentraciones y los tipos de aditivos o
similares.
De acuerdo con el método de
calentamiento-fusión-amasado, se
produce una dispersión sólida utilizando, por ejemplo, una
extrusora biaxial y se produce de manera específica del siguiente
modo.
Se mezclan físicamente previamente el compuesto
(I), o una sal farmacológicamente tolerable del mismo y el
polímero, y aditivos opcionales, tal como se han descrito antes. A
continuación, se introduce esta mezcla a una velocidad de
alimentación de polvo de 10 a 200 g/minuto. En cuanto a las
condiciones de tratamiento, se emplean una velocidad de rotación
del tornillo de 50 a 300 rpm, una temperatura comprendida entre 20 y
200ºC, y una presión de 40 a 120 kg/cm^{2}. De esta forma, se
puede obtener una dispersión sólida que tiene una característica
plástica. El polvo de dispersión sólido se puede obtener por
triturado de la dispersión sólida utilizando una trituradora.
Las dispersiones sólidas de los compuestos (I) o
las sales farmacológicamente tolerables de los mismos se pueden
obtener con arreglo al método de triturado conjunto, el método con
disolventes, el método de fundido, el método de
calor-fusión-amasado, o similares,
ya que se encuentran en forma de un polvo o una forma de dosis
granulada. Alternativamente, se pueden transformar posteriormente en
formas de dosis de dispersión sólida a través de un proceso de
formulación como por ejemplo un proceso de mezclado, un proceso de
granulado, un proceso de tableteado, un proceso de encapsulado, y
un proceso de recubrimiento.
El proceso de mezclado, por ejemplo, consiste en
un proceso para mezclar dicha dispersión sólida y otros compuestos
empleando una mezcladora o similar. El proceso de granulado
consiste, por ejemplo, en un proceso para granular dicha dispersión
sólida utilizando una mezcladora de granulado o similar. El proceso
de tableteado consiste por ejemplo en un proceso para obtener una
dispersión sólida en tabletas empleando una máquina de tableteado o
similar. El proceso de encapsulado es por ejemplo un proceso para
empaquetar dicha dispersión sólida en cápsulas empleando una
máquina de encapsulado o similar. El proceso de recubrimiento
consiste por ejemplo en un proceso para recubrir dicha dispersión
sólida con un agente de recubrimiento empleando una máquina de
recubrimiento o similar.
Las formas de dosis obtenidas con arreglo a los
modos antes descritos incluyen formas de dosis en polvo, formas de
dosis granuladas, tabletas, formas de dosis en cápsula, o
similares. Asimismo, se puede añadir, según la ocasión lo demande,
un aditivo como, por ejemplo un agente colorante, un correctivo, un
excipiente, un disgregante, un lubricante y un agente tensioactivo.
Dicho aditivo se puede añadir según un modo adecuado para cada
proceso. Entre los ejemplos de agentes colorantes se incluyen
sesquióxido de hierro amarillo, sesquióxido de hierro, diversos
colorantes alimenticios, y clorofila sódica de cobre. Entre los
ejemplos de correctivos se incluyen sacarosa, sacarina, aspartamo,
manitol, dextrano, un aroma de limón, mentol y ácido cítrico. Entre
los ejemplos de excipientes se incluyen los excipientes antes
mencionados. Entre los ejemplos de disgregantes se incluyen
hidroxipropil celulosa, croscarmelosa sódica, crospovidona y
almidón de carboximetilo sódico. Entre los ejemplos de lubricantes
se incluyen estearato de magnesio. Entre los ejemplos de agentes
tensioactivos se incluyen los agentes tensioactivos antes
mencionados.
Cuando se utiliza una máquina de tableteado o de
encapsulado automática, se deberá mezclar preferiblemente entre un
0,5 y un 2% en peso del estearato de magnesio como lubricante antes
de llevar a cabo el proceso de encapsulado o tableteado con el fin
de evitar la adhesión del polvo al pistón o el troquel.
A continuación, se ilustran las ventajas de la
dispersión sólida o la forma de dosis de dispersión sólida según la
presente invención con los siguientes ejemplos experimentales.
Ejemplo experimental
1
Se colocaron 1,67 gramos de cada una de las
dispersiones sólidas obtenidas en los ejemplos 1 y 3, y 0,50 g de
la dispersión sólida obtenida en el ejemplo 2 en 900 ml de una
solución que contenía 0,3% en peso de lauril sulfato sódico con el
fin de llevar a cabo el ensayo de disolución según el método de
pudelaje a 37ºC a 100 rpm. En la figura 1 se muestran los
resultados. Con fines comparativos, se llevaron a cabo ensayos de
disolución similares utilizando 50 mg de cristales del compuesto Nº
1 y tabletas obtenidas en el ejemplo comparativo 1 en lugar de la
dispersión sólida. En la figura 1 se muestran los resultados. Tal
como se puede deducir de la figura 1, la solubilidad de las
dispersiones sólidas según la presente invención fue
significativamente superior a la del cristal del compuesto Nº 1 y
la forma de dosis obtenida en el ejemplo comparativo 1.
Ejemplo experimental
2
Se administraron por vía oral las formas de dosis
de dispersión sólida obtenidas en los ejemplos 6, 7 y 8 a un perro
beagle macho con 20 ml de agua. Con fines comparativos, se
administraron a beagles de manera similar formas de dosis que
incluían cada una de ellas 5 mg de cristales del compuesto Nº 1 en
una cápsula de gelatina dura y tabletas del ejemplo comparativo 1.
En la tabla 2 se muestran la cantidad de cada forma de dosis (el
peso del compuesto Nº 1 por kg de peso corporal) y el número de
perros por grupo.
| Dosis (mg/kg) | Número de perros (por grupo) | |
| Ejemplo 6 | 3 | 5 |
| Ejemplo 7 | 3 | 4 |
| Ejemplo 8 | 3 | 5 |
| Cristal compuesto Nº 1 | 6 | 2 |
| Ejemplo comparativo 1 | 4 | 5 |
En la tabla 3 se muestran los parámetros
farmacocinéticos en los resultados de este ensayo de la capacidad
de absorción comparativo.
| Formulación administrada | Fármaco intacto (en función de 3 mg/kg) |
| Ejemplo 6 | 404,3 \pm 80,1 |
| Ejemplo 7 | 156,2 \pm 141,5 |
| Ejemplo 8 | 110,3 \pm 53,6 |
| Cristal del compuesto Nº 1 | 69,9 \pm 2,6 |
| Ejemplo comparativo 1 | 77,3 \pm 61,8 |
Tal como se puede deducir de los resultados de
este ensayo de la capacidad de absorción comparativo, las
dispersiones sólidas de la presente invención tienen una mayor
capacidad de absorción que el cristal del compuesto Nº 1 y la forma
de dosis del ejemplo comparativo 1.
La figura 1 presenta los resultados de los
ensayos de disolución para las dispersiones sólidas de los ejemplos
1 a 3, el cristal del compuesto Nº 1, y la forma de dosis del
ejemplo comparativo 1. Los resultados para la forma de dosis del
ejemplo 1 se representan con puntos negros, los de la dispersión
sólida del ejemplo 2 se representan mediante cuadrados negros, los
de la dispersión sólida del ejemplo 3 se representan mediante
triángulos negros, los del cristal del compuesto Nº 1 se
representan mediante cuadrados blancos y los de la forma de dosis
del ejemplo comparativo 1 se representan mediante puntos
blancos.
La figura 2 presenta los resultados de la medida
por colorimetría de exploración diferencial (DSC) para el compuesto
Nº 1.
La figura 3 presenta los resultados de la medida
DSC para una composición mezclada físicamente con arreglo a la
misma receta que la dispersión sólida del ejemplo 3.
La figura 4 presenta los resultados de la medida
DSC para la dispersión sólida del ejemplo 3.
La figura 5 presenta los resultados de la medida
DSC para la dispersión sólida del ejemplo 4.
La figura 6 presenta los resultados de la media
DSC para la dispersión sólida del ejemplo 5.
Se disolvieron 30 gramos del compuesto Nº 1 y 90
gramos de copolímero L de metacrilato (Eudragit L100; Röhm Pharma
Co., Ltd.) en 700 g de una solución mixta de etanol/cloruro de
metileno (1/1 en peso), y a continuación, se pulverizó la mezcla
resultante sobre 880 g de lactosa (#200 mallas) según un método de
granulado de lecho fluidizado para obtener una dispersión sólida. En
cuanto a las condiciones para el granulado de lecho fluidizado en
este punto, la temperatura del aire de entrada fue 60ºC, la
concentración del ingrediente sólido en la solución de pulverizado
fue 15% en peso/volumen, y la presión de pulverizado fue 2,0
kg/cm^{2}. En la tabla 4 se muestran las características del
polvo de la dispersión sólida que contenía 3% en peso del compuesto
Nº 1.
| Volumen específico suelto (ml/g) | 2,32 |
| Volumen específico vibrado | 1,75 |
Se obtuvo una dispersión sólida que contenía 20%
en peso del compuesto Nº 1 de manera similar a la del ejemplo 1,
con la excepción de que la cantidad del compuesto 1 fue 200 g, la
del copolímero L de metacrilato fue 200 g, la de la lactosa fue 600
g. Los resultados de la medida DSC en el compuesto Nº 1 en
solitario aparecen en la figura 2, los de la composición mezclada
físicamente según la misma receta que la dispersión sólida que
contenía 20% en peso del compuesto Nº 1 se presentan en la figura
3, y los de la dispersión sólida con un contenido de un 20% en peso
del compuesto Nº 1 se presentan en la figura 4. Dado que el punto
de fusión del compuesto Nº 1 que aparece en las figuras 2 y 3,
desaparece en la figura 4, se sugiere que la dispersión sólida según
la presente invención se hizo amorfa.
Ejemplo de referencia
3
Se obtuvo una dispersión sólida que contenía 3%
en peso del compuesto Nº 1 de manera similar a la del ejemplo 1,
con la excepción de que se utilizó un polímero hidrosoluble,
polivinil pirrolidona K30, en lugar del copolímero L de
metacrilato.
Empleando una extrusora biaxial (fabricada por
Kurimoto, Ltd.), se
calentaron-fundieron-amasaron 75 g
del compuesto Nº 1 y 225 g del copolímero L de metacrilato
(Eudragit L100; Röhm Pharma Co., Ltd.) para obtener una dispersión
sólida en la que la concentración del compuesto Nº 1 fue 25% en
peso. Los resultados de la medida DSC en esta dispersión sólida se
muestran en la figura 5. Dado que el pico del punto de fusión del
compuesto Nº 1 desaparece, se sugiere que la dispersión sólida se
hizo amorfa.
Utilizando una extrusora biaxial (fabricada por
Kurimoto, Ltd), se
calentaron-fundieron-amasaron 150 g
del compuesto Nº 1 y 150 g del copolímero L de metacrilato
(Eudragit L100; Röhm Pharma Co., Ltd.) para obtener una dispersión
sólida en la que la concentración del compuesto Nº 1 era 50% en
peso. En la figura 6 se muestran los resultados de las medidas de
DSC de esta dispersión sólida. Dado que el pico del punto de fusión
del compuesto Nº 1 desaparece, se sugiere que la dispersión sólida
se hizo amorfa.
Se introdujo una dispersión sólida obtenida en el
ejemplo 1 en cápsulas duras de gelatina de tamaño 0, en una
cantidad de 333,3 mg para obtener formas de dosis de dispersión
sólida que contenían cada una de ellas 10 mg del compuesto Nº 1.
\newpage
Se introdujo la dispersión sólida obtenida en el
ejemplo 2 en cápsulas duras de gelatina de tamaño 2, en una
cantidad de 150,0 mg para obtener formas de dosis de dispersión
sólida que contenían 30 mg del compuesto Nº 1.
Ejemplo de referencia
8
Se introdujo la dispersión sólida obtenida en el
ejemplo 3 en cápsulas de gelatina duras del tamaño 0 en una
cantidad de 333,3 mg para obtener formas de dosis de dispersión
sólida que contenían cada una de ellas 10 mg del compuesto Nº
1.
Ejemplo comparativo
1
Se sometieron a granulado de lecho fluidizado
40,0 gramos del producto finalmente triturado del compuesto Nº 1,
137,6 gramos de lactosa, 59,0 g de almidón de maíz, y 13,0 g de
polivinil pirrolidona utilizando una solución aglutinante que
consistió en 7,8 g de polialcohol vinílico disuelto en 31,2 g de
agua destilada. Se mezclaron con esta composición granulada 2,6 g de
estearato de magnesio para producir tabletas. De esta forma, cada
tableta contenía 20,0 mg del producto finalmente triturado del
compuesto Nº 1, 68,8 mg de lactosa, 29,5 mg de almidón de maíz, 6,5
mg de polivinil pirrolidona, 3,9 mg de polialcohol vinílico y 1,3
mg de estearato de magnesio.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona una dispersión sólida o una forma de dosis de
dispersión sólida de un fármaco cristalino y ligeramente soluble,
compuesto (I), teniendo la dispersión sólida o la forma de dosis de
dispersión sólida una alta solubilidad y capacidad de absorción, así
como características de polvo adecuadas para la producción a escala
industrial.
Claims (2)
1. Una dispersión sólida que incluye un derivado
de xantina representado por la siguiente fórmula (I) o una sal
farmacológicamente tolerable del mismo y un polímero que se
selecciona del grupo que consiste en copolímero L de metacrilato,
ftalato de hidroxipropil metil celulosa, acetato succinato de
hidroxipropil metil celulosa, y carboximetil etil celulosa:
en la que R^{1} y R^{2} son iguales o
diferentes y representan un grupo alquilo de
C_{1}-C_{6} sustituido o sin sustituir, y Q
representa un átomo de hidrógeno o un grupo
hidroxilo.
2. Una forma de dosis de dispersión sólida que
incluye un derivado de xantina representado por la fórmula (I) que
aparece a continuación, o una sal farmacológicamente tolerable del
mismo, y un polímero que se selecciona del grupo que consiste en
copolímero L de metacrilato, ftalato de hidroxipropilmetil
celulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetil celulosa y
carboximetil etil celulosa:
donde R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes,
y representan un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}
sustituido o sin sustituir, y Q representa un átomo de hidrógeno o
un grupo
hidroxilo.
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