DE69628276T2 - Zubereitung von xanthinderivaten als feste dispersion - Google Patents

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Yasuhiro Sunto-gun ISHIKAWA
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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine feste Dispersion und eine Darreichungsform in Form einer festen Dispersion eines spezifizierten Xanthinderivats oder eines pharmakologisch erlaubten Salzes davon, das eine antagonistische Aktivität relativ zum Adenosin Al-Rezeptor zeigt und das eine diuretische Aktivität, eine nierenschützende Aktivität, eine bronchienerweiternde Aktivität, eine die Cerebralfunktionen verbessernde Aktivität, eine Antidemenz-Aktivität oder dergleichen besitzt.
  • Hintergrund des Fachgebiets
  • Im allgemeinen haben Arzneistoffe, die in Wasser mäßig löslich sind und eine hohe Kristallinität aufweisen, eine geringe Bioverfügbarkeit, da sie eine geringe Löslichkeit und eine geringe Auflösungsrate im Gastrointestinaltrakt besitzen. Bisher wurden, um ihre Absorptionsfähigkeit zu verbessern, mehrere Verfahren zum feinen Mahlen von Arzneistoffkristallen oder zu deren Umwandlung in amorphe Stoffe untersucht.
  • Durch das feine Mahlen werden jedoch die Teilchendurchmesser zwischen den Chargen unregelmäßig oder die Kraft zwischen den Partikeln wird erhöht, so dass Agglomeration verursacht wird.
  • Als ein Verfahren, um amorphe Stoffe zu erhalten, wird Mahlen oder das Erzeugen einer festen Dispersion in Betracht gezogen. Arzneistoffkristalle, die durch Mahlen amorph werden können, sind begrenzt. Ferner ist bekannt, dass die Löslichkeit und Absorptionsfähigkeit einer mäßig wasserlöslichen Verbindung durch Dispersion in einem Polymer verbessert werden können, so dass sich eine feste Dispersion ergibt.
  • Was Xanthinderivate oder pharmakologisch erlaubte Salze davon betrifft, die mäßig löslich sind, sind bisher jedoch feste Dispersionen oder Darreichungsformen in Form einer festen Dispersion nicht bekannt.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine feste Dispersion, umfassend ein Xanthinderivat oder ein pharmakologisch erlaubtes Salz davon und ein Polymer, wobei das Xanthinderivat [hier nachstehend als Verbindung (I) bezeichnet] durch die folgende Formel dargestellt wird.
  • Figure 00020001
  • (In der vorstehenden Formel, sind R1 und R2 gleich oder unterschiedlich und stellen substituierte oder nicht substituierte niedrige Alkylreste dar und Q stellt ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe dar.)
  • Ferner betrifft die vorliegende Erfindung eine Darreichungsform in Form einer festen Dispersion, umfassend ein Xanthinderivat einer Verbindung (I) oder eines pharmakologisch erlaubten Salzes davon und ein Polymer.
  • In der Definition der Formel (I) sind die C1-C6-Alkylgruppen gerade oder verzweigte Gruppen, und die Beispiele schließen eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Butylgruppe, eine Isobutylgruppe, eine sec-Butylgruppe, eine tert-Butylgruppe, eine Pentylgruppe, eine Neopentylgruppe und eine Hexylgruppe ein. Was die Substituentengruppen der substituierten C1-C6-Alkylgruppen betrifft, schließen Beispiele eine Hydroxylgruppe und eine Acetylgruppe ein.
  • Die pharmakologisch erlaubten Salze der Verbindungen (I) schließen pharmakologisch erlaubte Säureadditionssalze, Metallsalze, Ammoniumsalze, Amin-Additionssalze von organische Säuren und Additionssalze von Aminosäuren ein.
  • Beispiele von pharmakologisch erlaubten Säureadditionssalzen der Verbindungen (I) schließen Salze von anorganischen Säuren wie Hydrochloride, Sulfate, Phosphate und Salze von organischen Säuren wie Acetate, Maleate, Fumarate, Tartrate und Citrate ein. Beispiele von pharmakologisch erlaubten Metallsalzen schließen Alkalimetallsalze wie Lithiumsalze, Natriumsalze und Kaliumsalze; Erdalkalimetallsalze wie Magnesiumsalze und Calciumsalze; Aluminiumsalze sowie Zinksalze ein. Beispiele von pharmakologisch erlaubten Ammoniumsalzen schließen Ammonium- oder Tetramethylammoniumsalze ein. Beispiele von pharmakologisch erlaubten organischen Amin-Additionssalzen schließen Morpholin- oder Piperidin-additionssalze ein. Beispiele von pharmakologisch erlaubten Additionssalzen von Aminosäuren schließen Lysin-, Glycin-, Phenylalanin-, Glutaminsäure- und Asparaginsäuresalze ein.
  • Verbindungen (I) oder pharmakologisch erlaubte Salze davon können nach dem in der japanischen ungeprüften Patentveröffentlichung Nr. 3-173889 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Praktische Beispiele der Verbindung (I) sind in Tabelle 1 dargestellt.
  • TABELLE l
    Figure 00040001
  • Bei der festen Dispersion oder der Darreichungsform in Form einer festen Dispersion ist eine Verbindung (I) oder ein pharmakologisch erlaubtes Salze davon zu 1 bis 50 Gew.-% und vorzugsweise zu 3 bis 10 Gew.-% enthalten.
  • Das in der vorliegenden Erfindung zu verwendende Polymer wird aus den magensaftresistenten Polymeren Methacrylat-Copolymer L (Handelsname: Eudragit L100 und Eudragit L100–55; Röhm Pharma Co. Ltd.), Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (Handelsname: Hydroxypropylmethylcellulosephthalat HP-55; Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat und Carboxymethylethylcellulose ausgewählt. Insbesondere wird Methacrylat-Copolymer L (Handelsname: Eudragit L100) bevorzugt verwendet.
  • Ein derartiges Polymer ist in der festen Dispersion oder in der Darreichungsform in Form einer festen Dispersion zu 3 bis 50 Gew.-% und vorzugsweise zu 9 bis 10 Gew.-% enthalten.
  • Bei der festen Dispersion oder der Darreichungsform in Form einer festen Dispersion der vorliegenden Erfindung beträgt das Mischverhältnis einer Verbindung (I) zum Polymer 3 : 1 bis 1 : 5 (bezogen auf das Gewicht). Insbesondere wenn der Gehalt einer Verbindung (I) oder eines pharmakologisch erlaubten Salzes davon 3 Gew.-% beträgt, ist das Mischverhältnis vorzugsweise 1 : 3 und wenn der Gehalt einer Verbindung (I) oder eines pharmakologisch erlaubten Salzes davon 10 bis 20 Gew.-% beträgt, ist das Mischverhältnis vorzugsweise 1 : 1.
  • Die feste Dispersion der vorliegenden Erfindung kann durch ein gemeinsames Mahlverfahren, ein Lösungsmittelverfahren, ein Schmelzverfahren, ein Hitze-Schmelz-Knet-Verfahren oder dergleichen hergestellt werden.
  • Beim gemeinsamen Mahlverfahren wird eine Verbindung (I) oder ein pharmakologisch erlaubtes Salz davon mit einem Polymer unter Verwendung eines Mischers oder dergleichen gemischt, und das Gemisch wird unter Verwendung einer Mühle oder dergleichen gemahlen. Beim Lösungsmittelverfahren werden eine Verbindung (I) oder ein pharmakologisch erlaubtes Salz davon und ein Polymer in einem organischen Lösungsmittel gelöst oder dispergiert, und das organische Lösungsmittel wird dann nach einem herkömmlichen Verfahren unter reduziertem Druck oder normalem Druck entfernt.
  • Das beim Lösungsmittelverfahren zu verwendende organische Lösungsmittel ist nicht besonders begrenzt, so lange es eine Verbindung (I) oder ein pharmakologisch erlaubtes Salz davon und ein Polymer lösen kann. Beispiele derartiger organischer Lösungsmittel schließen aliphatische halogenierte Kohlenwasserstoffe, Ketone, Alkohole, Ether, aliphatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, Ester, organische Säuren, Amide und gemischte Lösungsmittel davon ein. Beispiele aliphatischer halogenierter Kohlenwasserstoffe schließen Methylenchlorid, Dichlorethan und Chloroform ein. Beispiele von Ketonen schließen Aceton und Methylethylketon ein. Beispiele von Alkoholen schließen Methanol, Ethanol, Propanol und Butanol ein. Beispiele von Ethern schließen Diethylether, Dibutylether, Diisobutylether, Dioxan, Tetrahydrofuran und Ethylenglykoldimethylether ein. Beispiele von ali-phatischen Kohlenwasserstoffen schließen n-Hexan, Cyclohexan und n-Heptan ein. Beispiele von aromatischen Kohlenwasserstoffen schließen Benzol, Toluol und Xylol ein. Beispiele von Estern schließen Ethylacetat ein. Beispiele von organischen Säuren schließen Essigsäure und Propionsäure ein. Beispiele von Amiden schließen Dimethylformamid und Dimethylacetamid ein. Aliphatische halogenierte Kohlenwasserstoffe, Alkohole und Gemische von aliphatischen halogenierten Kohlenwasserstoffen und Alkoholen werden vorzugsweise verwendet und ein Ethanol/Methylenchlorid (1/1)-Gemisch wird besonders bevorzugt verwendet.
  • Was das Entfernen des organischen Lösungsmittels betrifft, liegen die Betriebsbedingungen wie die Behandlungstemperatur und Zeitdauer gewöhnlich bei Raumtemperatur bis 150°C sowie bei mehreren Minuten bis mehr als 10 Stunden, obwohl sie abhängig von der Verbindung, dem Polymer, dem Lösungsnttel oder dergleichen, die oder das verwendet werden, geändert werden.
  • Gemäß dem Lösungsmittelverfahren wird die feste Dispersion beispielsweise unter Verwendung eines Wirbelschichtgranulators, eines Rührgranulators, eines Sprühtrockner-Granulators oder eines Vakuumtrockner-Granulators hergestellt und wird insbesondere wie folgt hergestellt.
  • Eine Verbindung (I) oder ein pharmakologisch erlaubtes Salz davon wird in einem organischen Lösungsmittel mit einem Polymer gelöst, um eine Sprühlösung herzustellen. An diesem Punkt kann der Sprühlösung ein grenzflächenaktives Mittel zugegeben werden. Beispiele des grenzflächenaktiven Mittels schließen Natriumlaurylsulfat, Polysorbat 80 und Saccharosefettsäureester ein. Obwohl mehrere Sacharosefettsäureester existieren, die verschiedene HLB-Werte besitzen, die abhängig von der Kohlenstoffkette der Fettsäure oder der Esterkonzentration variieren, werden vorzugsweise Sacharosefettsäureester mit hohen HLB-Werten wie ein Sacharosefettsäureester verwendet, der einen HLB-Wert von 22 besitzt (Ryoto-Sugar Ester DK-SS; Mitsubishi Chemical Corporation). Die Konzentration des grenzflächenaktiven Mittels liegt vorzugsweise bei 0,1 bis 5,0 Gew.-%.
  • In einer derartigen Sprühlösung beträgt die Konzentration der festen Bestandteile, basierend auf der Verbindung (I) oder dem pharmakologisch erlaubten Salz davon und dem Polymer, 5 bis 23 Gew./Vol.-%, vorzugsweise 11 bis 15 Gew./Vol.-% und stärker bevorzugt bis 15 Gew./Vol.-%.
  • Eine Darreichungsform in Form einer festen Dispersion der vorliegenden Erfindung kann durch Sprühtrocknung einer derartigen Sprühlösung erhalten werden oder indem sie auf einen Absorptionsträger gesprüht wird oder indem sie in Wasser injiziert wird und die sich ergebenden Granula isoliert werden. Excipienten, die gewöhnlich auf dem Gebiet der Pharmazie verwendet werden, können als Absorptionsträger verwendet werden. Beispiele von Excipienten schließen Saccharide wie Lactose, Saccharose, Glucose, reduzierende Maltose, Mannit und Sorbit; Stärke oder Derivate davon wie Kornstärke, Kartoffelstärke, Dextrin und Pullulan; Celluloseverbindungen wie kristalline Cellulose und mikrokristalline Cellulose; Aminosäuren wie Arginin, Asparagin, Asparaginsäure, Citrullin, Cystein, Glutaminsäure, Glutamin, Glycin, Histidin, Homoserin, Isoleucin, Leucin, Lysin, Methionin, Ornithin, Phenylalanin, Prolin, Serin, Threonin, Tryptophan, Tyrosin, Valin; Aminobuttersäure; Aminocapronsäure und Glycylglycin ein. Beispielsweise werden diejenigen unter den Laktoseprodukten, die eine Maschengröße von #200 besitzen, besonders bevorzugt.
  • Zur Durchführung einer derartigen Sprühtrocknung kann ein Granulator verwendet werden, der ferner mit einer Vakuumtrocknereinheit oder einer Mikrowellentrocknereinheit ausgestattet ist.
  • Beim Schmelzverfahren wird eine Verbindung (I) oder ein pharmakologisch erlaubtes Salz davon geschmolzen oder in einem Polymer dispergiert und dann abgeschreckt. Zum Schmelzen oder Dispergieren wird das Gemisch beispielsweise über den Schmelzpunkt oder den Erweichungspunkt der Verbindung (I), des pharmakologisch erlaubten Salzes davon oder des Polymers erhitzt. In diesem Fall können solche Zusätze wie Weichmacher oder die vorstehend erwähnten grenzflächenaktiven Mittel zugesetzt werden. Beispiele von Weichmachern schließen Triethylcitrat, Polyethylenglycol und Triacetin ein.
  • Gemäß dem Schmelzverfahren wird die feste Dispersion beispielsweise unter Verwendung eines Rührgranulators mit einer Wärmeeinheit hergestellt. Die Verbindung (I) oder das pharmakologisch erlaubte Salz davon und das Polymer werden zuvor physikalisch gemischt. Diesem Gemisch können je nach Bedarf die vorstehend erwähnten Weichmacher, grenzflächenaktive Mittel oder dergleichen zugesetzt werden. Die Betriebsbedingungen wie die Behandlungstemperatur und der Zeitraum liegen gewöhnlich in einem Bereich von Raumtemperatur bis 150°C und bei mehreren Minuten bis zu mehr als 10 Stunden, wobei sie abhängig von der Verbindung, dem Polymer, den Konzentrationen oder Arten der Zusatzstoffe oder dergleichen, die verwendet werden, geändert werden. Anschließend wird das Abschrecken durchgeführt, um eine feste Dispersion zu erhalten. Die Abschrecktemperatur liegt in einem Bereich von 80°C und Raumtemperatur.
  • Beim Hitze-Schmelz-Knet-Verfahren wird eine feste Dispersion durch ein Mischverfahren unter Hitze und Kompression unter Verwendung eines Extruders erhalten, der eine Wärmeeinheit besitzt, beispielweise ein biaxialer Extruder. Die Betriebsbedingungen wie die Behandlungstemperatur, der Druck und der Zeitraum liegen gewöhnlich in einem Bereich von Raumtemperatur bis 150°C, von 10 bis 200 kg/cm2 und bei mehreren Minuten bis zu mehr als 10 Stunden, wobei sie abhängig von der Verbindung, dem Polymer, den Konzentrationen oder Arten der Zusatzstoffe oder dergleichen, die verwendet werden, geändert werden.
  • Gemäß dem Hitze-Schmelz-Knet-Verfahren wird eine feste Dispersion beispielweise unter Verwendung eines biaxialen Extruders erhalten und wird insbesondere wie folgt hergestellt.
  • Die Verbindung (I) oder das pharmakologisch erlaubte Salz davon und das Polymer sowie fakultative Zusätze werden, wie vorstehend beschrieben, zuvor physikalisch gemischt. Dieses Gemisch wird dann mit einer Pulverzugaberate von 10 bis 200 g/min zugegeben. Was die Behandlungsbedingungen betrifft, beträgt die Umdrehungsgeschwindigkeit der Schrauben 50 bis 300 U.p.M., die Temperatur liegt in einem Bereich von 20 bis 200°C und der Druck in einem Bereich von 40 bis 120 kg/cm2. Somit kann eine feste Dispersion, die plastische Eigenschaften besitzt, erhalten werden. Festes Dispersionspulver kann durch Mahlen der festen Dispersion unter Verwendung einer Mühle erhalten werden.
  • Feste Dispersionen der Verbindungen (I) oder pharmakologisch erlaubte Salze davon, die nach dem gemeinsamen Mahlverfahren, dem Lösungsmittelverfahren, dem Schmelzverfahren, dem Hitze-Schmelz-Knet-Verfahren oder dergleichen erhalten wurden, können, so wie sie sind, in Form eines Pulvers oder einer granulären Darreichungsform verwendet werden. Alternativ können sie in Darreichungsformen in Form einer festen Dispersion durch Formulierungsverfahren wie einem Mischverfahren, einem Granulationsverfahren, einem Tablettenherstellungsverfahren, Kapselherstellungsverfahren und einem Überzugsverfahren weiter umgewandelt werden.
  • Beispielsweise ist das Mischverfahren ist ein Verfahren zum Mischen einer derartigen festen Dispersion und anderer Verbindungen unter Verwendung eines Mischers oder dergleichen. Beispielsweise ist das Granulierungsverfahren ist ein Verfahren zur Granulierung einer solchen festen Dispersion unter Verwendung eines Granulationsmischers oder dergleichen. Beispielsweise ist das Tablettenherstellungsverfahren ein Verfahren zur Herstellung einer derartigen festen Dispersion in Tabletten unter Verwendung eines Gerätes zur Tablettenherstellung oder dergleichen. Beispielsweise ist das Kapselherstellungsverfahren ein Verfahren zum Verpacken einer derartigen festen Dispersion in Kapseln unter Verwendung eines Geräts zur Einkapselung oder dergleichen. Beispielsweise ist das Überzugsverfahren ein Verfahren zum Überziehen einer derartigen festen Dispersion mit einem Überzugsmittel unter Verwendung eines Geräts zum Überziehen oder dergleichen.
  • Darreichungsformen, die auf die vorstehend beschriebene Weise erhalten werden, schließen Darreichungsformen in Form von kleinen Pillen, granuläre Darreichungsformen, Tabletten, Darreichungsformen in Kapselform oder dergleichen ein. Ferner kann bei Bedarf ein Zusatz wie ein Farbstoff, ein Korrigens, ein Excipient, ein Zerfallsmittel, ein Gleitmittel sowie ein grenzflächenaktives Mittel zugesetzt werden. Ein derartiger Zusatz kann auf eine für jedes Verfahren geeignete Weise zugesetzt werden. Beispiele von Farbstoffen schließen gelbes Eisensesquioxid, Eisensesquioxid, mehrere Lebensmittelfarben und Kupfernatriumchlorophyllin ein. Beispiele von Korrigenten schließen Saccharose, Saccharin, Aspartam, Mannit, Dextran, einen Zitronengeschmack, Menthol und Zitronensäure ein. Beispiele von Excipienten schließen die vorstehend erwähnten Excipienten ein. Beispiele von Zerfallsmittel schließen Hydroxypropylcellulose, Natriumcroscarmellose, Crospovidon und Natriumcarboxymethylstärke ein. Beispiele von Gleitmitteln schließen Magnesiumstearat ein. Beispiele von grenzflächenaktiven Mitteln schließen die vorstehend erwähnten grenzflächenaktiven Mittel ein.
  • Wenn ein automatisches Gerät zur Einkapselung oder Tablettenherstellung verwendet wird, sollten vor dem Einkapselungs- oder Tablettenherstellungsverfahren vorzugsweise 0,5 bis 2 Gew.-% Magnesiumstearat als Gleitmittel zugemischt werden, um die Adhäsion des Pulvers an den Kolben oder Stempel zu verhindern.
  • Die Vorteile der festen Dispersion oder der Darreichungsform in Form einer festen Dispersion gemäß der vorliegenden Erfindung wird mit experimentellen Beispielen veranschaulicht.
  • EXPERIMENTELLES BEISPIEL 1
  • Jeweils 1,67 g von allen in Beispiel 1 und 3 erhaltenen festen Dispersionen und 0,50 g der von in Beispiel 2 erhaltenen festen Dispersion wurden 900 ml einer Lösung zugesetzt, enthaltend 0,3 Gew.-% Natriumlaurylsulfat, um einen Lösungstest mittels eines Puddelverfahrens bei 37°C und 100 U.p.M. durchzuführen. Die Ergebnisse sind in 1 dargestellt. Zum Vergleich wurden ähnliche Lösungstests unter Verwendung von 50 mg von im Vergleichsbeispiel 1 erhaltenen Kristallen und Tabletten der Verbindung Nr. 1 anstatt der festen Dispersion durchgeführt. Die Ergebnisse sind in 1 dargestellt. Wie aus in 1 ersichtlich, war die Löslichkeit der festen Dispersionen gemäß der vorliegenden Erfindung bedeutend höher als diejenige des Kristalls der Verbindung Nr. 1 und der in Vergleichsbeispiel 1 erhaltenen Darreichungsform.
  • EXPERIMENTELLES BEISPIEL 2
  • Die in Beispiel 6, 7 und 8 erhaltenen Darreichungsform in Form einer festen Dispersion wurden jeweils einem männlichen Beagle oral mit 20 ml Wasser verabreicht. Als Vergleich wurden die Darreichungsformen, umfassend jeweils 5 mg Kristalle der Verbindung Nr. 1, verpackt in einer harten Gelatinekapsel, und Tabletten des Vergleichsbeispiels 1 Beagles auf ähnliche Weise verabreicht. Die Dosierung einer jeden Darreichungsform (das Gewicht von Verbindung Nr. 1 pro kg Körpergewicht) und die Anzahl der Hunde pro Gruppe sind in Tabelle 2 dargestellt.
  • TABELLE 2
    Figure 00110001
  • Die pharmakokinetischen Parameter in den Ergebnissen dieses Vergleichsabsorptionsfähigkeitstests sind in Tabelle 3 dargestellt.
  • TABELLE 3 Die Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (0 – 24, ng × h/ml)
    Figure 00110002
  • Wie man aus den Ergebnissen dieses vergleichenden Absorptionsfähigkeitstests ersehen kann, haben die festen Dispersionen der vorliegenden Erfindung eine größere Absorptionsfähigkeit als das Kristall der Verbindung Nr. 1 und die Darreichungsform von Vergleichsbeispiel 1.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnu
  • 1 zeigt die Ergebnisse des Lösungstests für die festen Dispersionen der Beispiele 1 bis 3, des Kristalls der Verbindung Nr. 1 und der Darreichungsform des Vergleichsbeispiels 1. Die Ergebnisse für die Darreichungsform des Beispiels 1 sind durch schwarze Punkte, diejenigen für die feste Dispersion von Beispiel 2 sind durch schwarze Quadrate, diejenigen für die feste Dispersion von Beispiel 3 sind durch schwarze Dreiecke, diejenigen für das Kristall der Verbindung Nr. 1 sind durch weiße Quadrate und diejenigen für die Darreichungsform von Vergleichsbeispiel 1 sind durch weiße Punkte dargestellt.
  • 2 zeigt die Ergebnisse der Messung durch ein Differentialscanningkalorimeter (DSC) für Verbindung Nr. 1.
  • 3 zeigt die Ergebnisse der DSC-Messung für eine physikalisch gemischte Zusammensetzung nach dem gleichen Rezept wie für die feste Dispersion von Beispiel 3.
  • 4 zeigt die Ergebnisse der DSC-Messung für die feste Dispersion von Beispiel 3. 5 zeigt die Ergebnisse der DSC-Messung für die feste Dispersion von Beispiel 4. 6 zeigt die Ergebnisse der DSC-Messung für die feste Dispersion von Beispiel 5.
  • Die beste Vorgehensweise zur Durchführung der Erfindung
  • BEISPIEL 1
  • 30 g der Verbindung Nr. 1 und 90 g Methacrylat-Copolymer-L (Eudragit L100; Röhm Pharma Co., Ltd.) wurden in 700 g einer gemischten Ethanol/Methylenchlorid-Lösung (1/1 im Gewicht) gelöst und das Gemisch wurde dann auf 880 g Lactose (#200 Mesh) mittels eines Wirbelschichtgranulationsverfahrens gesprüht, um eine feste Dispersion zu erhalten. Was die Bedingungen für die Wirbelschichtgranulation zu diesem Zeitpunkt betrifft, betrug die Temperatur der aufgenommenen Luft 60°C, die Konzentration der festen Bestandteile in der Sprühlösung betrug 15% Gew./Vol. und der Sprühdruck betrug 2,0 kg/cm2. Die Pulvermerkmale der festen Dispersion, enthaltend 3 Gew.-% der Verbindung Nr. 1, sind in Tabelle 4 dargestellt.
  • TABELLE 4 Offensichtliches spezifisches Volumen
    Figure 00130001
  • BEISPIEL 2
  • Eine feste Dispersion, enthaltend 20 Gew.-% der Verbindung Nr. 1, wurde auf eine ähnliche Art wie diejenige in Beispiel 1 erhalten, außer dass die Menge der Verbindung 1 200 g betrug, die von Methacrylat-Copolymer L 200 g betrug und die von Lactose 600 g betrug. In 2 sind nur die Ergebnisse der DSC-Messung bei Verbindung Nr. 1 dargestellt; diejenigen bei der physikalisch gemischten Zusammensetzung nach dem gleichen Rezept wie für eine feste Dispersion, enthaltend 20 Gew.-% der Verbindung Nr. 1, sind in 3 dargestellt, und diejenigen bei einer festen Dispersion, enthaltend 20 Gew.-% der Verbindung Nr. 1, sind in 4 dargestellt. Das Verschwinden des Schmelzpunktpeaks von Verbindung Nr. 1, der in den 2 und 3 erscheint, in 4 legt nahe, dass die feste Dispersion gemäß der vorliegenden Erfindung amorph wurde.
  • REFERENZBEISPIEL 3
  • Eine feste Dispersion, enthaltend 3 Gew.-% der Verbindung Nr. 1, wurde auf eine ähnliche Weise wie die in Beispiel 1 erhalten, außer dass ein wasserlösliches Polymer, Polyvinylpyrrolidon K30, anstatt Methacrylat-Copolymer L verwendet wurde.
  • BEISPIEL 4
  • Unter Verwendung eines biaxialen Extruders (hergestellt von Kurimoto, Ltd.) wurden 75 g Verbindung Nr. 1 und 225 g Methacrylat-Copolymer L (Eudragit L100; Röhm Pharma Co., Ltd.) einem Hitze-Schmelz-Knet-Verfahren unterzogen, um eine feste Dispersion zu erhalten, bei der die Konzentration der Verbindung Nr. 1 25 Gew.-% betrug. Die Ergebnisse der DSC-Messung bei dieser festen Dispersion sind in 5 dargestellt. Das Verschwinden des Schmelzpunktpeaks von Verbindung Nr. 1 legt nahe, dass die feste Dispersion gemäß der vorliegenden Erfindung amorph wurde.
  • BEISPIEL 5
  • Unter Verwendung eines biaxialen Extruders (hergestellt von Kurimoto, Ltd.) wurden 150 g Verbindung Nr. 1 und 150 g Methacrylat-Copolymer L (Eudragit L100; Röhm Pharma Co., Ltd.) einem Hitze-Schmelz-Knet-Verfahren unterzogen, um eine feste Dispersion zu erhalten, bei der die Konzentration der Verbindung Nr. 1 50 Gew.-% betrug. Die Ergebnisse der DSC-Messung bei dieser festen Dispersion sind in 6 dargestellt. Das Verschwinden des Schmelzpunktpeaks von Verbindung Nr. 1 legt nahe, dass die feste Dispersion gemäß der vorliegenden Erfindung amorph wurde.
  • BEISPIEL 6
  • Die in Beispiel 1 erhaltene feste Dispersion wurde in harte Gelatinekapseln der Größe 0 zu 333,3 mg gepackt, um eine Darreichungsform in Form der festen Dispersion, enthaltend jeweils 10 mg Verbindung Nr. 1, zu erhalten.
  • BEISPIEL 7
  • Die in Beispiel 2 erhaltene feste Dispersion wurde in harte Gelatinekapseln der Größe 2 zu 150,0 mg gepackt, um eine Darreichungsform in Form der festen Dispersion, enthaltend jeweils 30 mg Verbindung Nr. 1, zu erhalten.
  • REFERENZBEISPIEL 8
  • Die in Beispiel 3 erhaltene feste Dispersion wurde in harte Gelatinekapseln der Größe 0 zu 333,3 mg gepackt, um eine Darreichungsform in Form der festen Dispersion, enthaltend jeweils 10 mg Verbindung 1, zu erhalten.
  • VERGLEICHSBEISPIEL 1
  • 40,0 g eines feingemahlenen Produkts der Verbindung Nr. 1, 137,6 g Lactose, 59,0 g Maisstärke und 13,0 g Polyvinylpyrrolidon wurden einer Wirbelschichtgranulation unter Verwendung eines Bindelösung unterzogen, umfassend 7,8 g Polyvinylalkohol, gelöst in 31,2 g destilliertem Wasser. Dieser granulierten Zusammensetzung wurden 2,6 g Magnesiumstearat zugesetzt, um Tabletten herzustellen. Zu diesem Zeitpunkt enthielt jede Tablette 20,0 mg des feingemahlenen Produkts der Verbindung Nr. 1, 68,8 mg Lactose, 29,5 mg Maisstärke, 6,5 mg Polyvinylpyrrolidon, 3,9 mg Polyvinylalkohol und 1,3 mg Magnesiumstearat.
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Nach der vorliegenden Endung wird eine feste Dispersion oder Darreichungsform in Form einer festen Dispersion eines mäßig löslichen, kristallinen Arzneistoffes, Verbindung (I), bereitgestellt, wobei die feste Dispersion oder die Darreichungsform in Form einer festen Dispersion eine hohe Löslichkeit und Absorptionsfähigkeit aufweist und auch die Merkmale eines Pulvers besitzt, die für die Herstellung in einem industriellen Maßstab geeignet sind.

Claims (2)

  1. Feste Dispersion umfassend ein Xanthinderivat dargestellt durch die folgende Formel (I) oder ein pharmakologisch erlaubtes Salz davon und ein Polymer ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methacrylat-Copolymer L, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat und Carboxymethylethylcellulose:
    Figure 00160001
    worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und einen substituierten oder unsubstituierten C1-C6-Alkylrest darstellen und Q ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe darstellt.
  2. Darreichungsform in Form einer festen Dispersion umfassend ein Xanthinderivat dargestellt durch die folgende Formel (I) oder ein pharmakologisch erlaubtes Salz davon und ein Polymer ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methacrylat-Copolymer L, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat und Carboxymethylethylcellulose:
    Figure 00160002
    worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und einen substituierten oder unsubstituierten C1-C6-Alkylrest darstellen und Q ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe darstellt.
DE69628276T 1995-07-26 1996-06-07 Zubereitung von xanthinderivaten als feste dispersion Expired - Fee Related DE69628276T2 (de)

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JP19005895 1995-07-26
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