EP2367533A1 - Feste zusammensetzung mit dem wirkstoff rasagilin - Google Patents

Feste zusammensetzung mit dem wirkstoff rasagilin

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EP2367533A1
EP2367533A1 EP09795429A EP09795429A EP2367533A1 EP 2367533 A1 EP2367533 A1 EP 2367533A1 EP 09795429 A EP09795429 A EP 09795429A EP 09795429 A EP09795429 A EP 09795429A EP 2367533 A1 EP2367533 A1 EP 2367533A1
Authority
EP
European Patent Office
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active ingredient
solid composition
composition according
rasagiline
pharmaceutically acceptable
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP09795429A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Katrin Rimkus
Sandra Brueck
Frank Muskulus
Jana Paetz
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Ratiopharm GmbH
Original Assignee
Ratiopharm GmbH
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Filing date
Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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Definitions

  • the present invention relates to a solid composition containing at least one pharmaceutically acceptable excipient and, as an active ingredient, rasagiline or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the invention further relates to a process for the preparation of this solid composition and to a pharmaceutical composition containing this solid composition.
  • Rasagiline the R (+) - enantiomer of N-propargyl-1-aminoindan
  • US Pat. No. 5,532,415 discloses the manufacture of rasagiline and various salts of this compound as well as the use of the drug for the treatment of a variety of diseases such as Parkinson's, memory disorders, dementia, depression, schizophrenia, hyperactivity, etc.
  • Another method for the production of Salts of rasagiline is disclosed in WO 2002/068376.
  • rasagiline is disclosed in EP-A-0 436 492 which discloses rasagiline and generally pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, specifically the hydrochloride and tartrate of rasagiline.
  • Further salts of rasagiline are described in WO 95/11016, namely the sulfate, phosphate, mesylate, maleate, esylate, acetate, fumarate, hydrobromide, tosylate and benzoate.
  • Further acid addition salts of rasagiline are described in WO 2008/019871.
  • Active ingredients are often mixed in pharmaceutical formulations in finely ground form as a powder with various adjuvants and optionally compressed after granulation to tablets.
  • the physical form of the active substance ie the polymorphic or amorphous form
  • the active ingredient mix well with the auxiliaries used and can be further processed.
  • a uniform distribution within the amounts of excipients used is necessary to ensure that, for example, tablets produced from the mixture each contain the same amount of active substance.
  • WO 2008/131961 which provides adsorbates which contain, in addition to a pharmaceutically acceptable, water-soluble, organic active ingredient, a pharmaceutically acceptable salt of rasagiline in amorphous form, deals with the problem of the stability of the physical form of the active substance rasagiline.
  • the adsorbates are prepared by spray-drying a solution of active ingredient and excipient. As a result, the active ingredient is adsorbed on the excipient particles, so that separate active and auxiliary phases are present.
  • WO 2006/091657 deals with the second problem of the homogeneous distribution of active ingredient particles in excipient mixtures.
  • a particularly uniform distribution of the active ingredient particles in an adjuvant mixture is achieved by milling the pharmaceutically acceptable salt of rasagiline such that more than 90% of the volume of the active ingredient particles has a size of less than 250 ⁇ m.
  • micronized drug particles have the disadvantage that it may come during grinding and further processing to electrostatic charging and agglomeration.
  • micronized active ingredients have a reduced flowability, so that this can lead to problems during further processing.
  • the form should optionally be able to process with other excipients easily to drugs and thereby ensure a uniform distribution of the drug and thus the uniformity of the active substance content in the drug.
  • the active ingredient form in the finished drug during the storage time in particular be physically stable.
  • the present invention thus relates to a solid composition containing at least one pharmaceutically acceptable excipient and, as an active ingredient, rasagiline or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized in that the excipient and the active ingredient are present in a homogeneous, molecularly disperse mixture.
  • a homogeneous mixture is understood as meaning a solid solution of the active ingredient in the excipient.
  • the solid composition thus has only one phase, wherein the dissolved active ingredient is uniformly distributed in the excipient.
  • the homogeneous mixture thus contains at least substantially no phases of pure excipient or pure active ingredient.
  • the excipient and active ingredient are rather mixed together at the molecular level, so that neither visually nor with other physical methods phase boundaries between auxiliary and active substance can be observed. Accordingly, the active ingredient in the solid composition according to the invention is also present in neither crystalline nor amorphous form. The active ingredient is rather distributed at the molecular level between the molecules of the excipient.
  • the active substance can therefore no longer be detected by, for example, X-ray powder diffractograms but by spectroscopic methods such as, for example, confocal Raman spectroscopy.
  • pellets are produced from the samples, on the smooth surface of which a confocal mapping can be carried out.
  • the mappings are carried out in an area of 10 ⁇ m x 10 ⁇ m.
  • a NT-MDT NTEG RA-Spektra Nanofinder
  • Raman spectrometer with a maximum lateral resolution of ⁇ x, ⁇ y ⁇ 400 nm, height resolution ⁇ z ⁇ 700 nm, laser excitation 488 nm (Ar laser), 632.8 nm (HeNe laser).
  • the detector used is a PMT (photomultiplier tube).
  • the present invention also encompasses those solid compositions which still contain small amounts of undissolved drug particles. Such small amounts of undissolved particles do not disturb the advantageous properties of the composition according to the invention. In the solid composition, however, should less than 15 wt .-%, preferably less than 10 wt .-%, more preferably less than 5 wt .-% and particularly preferably less than 1 wt .-% of the total amount of the active ingredient in the form of particles.
  • composition according to the invention particularly preferably contains no active substance particles, in particular no active substance particles, which can be observed visually, for example under a light microscope, due to the phase boundaries between the active substance and the adjuvant occurring.
  • the solid composition according to the invention should therefore show a completely homogeneous image on visual inspection, in which no phase boundaries can be recognized.
  • the active ingredient is evenly distributed in the adjuvant and thus "prediluted".
  • the composition thus obtained can be processed either directly or, for example, with other excipients easily to drugs.
  • the composition of the invention allows a uniform mixing with other excipients, without a complex micronization would be necessary.
  • prediluting the active ingredient a homogeneous distribution in pharmaceutical formulations prepared therefrom and hence uniformity of the active ingredient content of these formulations are ensured. This facilitates, for example, the production of 200 mg tablets containing only 1 mg of rasagiline.
  • Another advantage of the composition of the invention is that the molecular disperse distribution of the active ingredient in the excipient accelerates the dissolution of the active ingredient. This may be important, for example, if a rasagiline salt which is sparingly soluble in water or at least less soluble, for example rasagiline tartrate, is used.
  • the amount of the active ingredient in the solid composition of the present invention is not particularly limited. Rather, it depends on the one hand on the desired dilution effect and on the other hand on the solubility of the active ingredient in the selected excipient.
  • the composition according to the invention may contain from 0.5% to 25% by weight of active ingredient, calculated as the free base, based on the total weight of auxiliary and active substance.
  • the composition of the invention contains 5 wt .-% to 15 wt .-% active ingredient, calculated as the free base based on the total weight of auxiliary and active ingredient.
  • any pharmaceutically acceptable excipient capable of producing a homogeneous, molecularly disperse mixture with rasagiline or the like can be selected selected pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the excipient must thus be able to dissolve the active ingredient in the desired concentration.
  • auxiliaries are, for example, polymers, copolymers, saccharides, oligosaccharides, polysaccharides and sugar alcohols.
  • auxiliaries have proven to be particularly suitable: sucrose, sorbitol, xylitol, Eudragit, polyethylene glycol (PEG, for example PEG 4000 or PEG 20000), polyoxyethylene glycol monostearate, glycerol polyethylene glycol ricinolate, macrogol glycerol stearate (eg Gelucire),
  • Glycerol palmitole stearate eg Precirol
  • Macrogolglycerollaurat eg Gelucire 50
  • Polyethylenglykolcetylstearylether eg Cremophor A25
  • Glycerolmonostearat eg Imwitor
  • polyvinylpyrrolidone PVP, for example PVP 30 or Kollidon VA64
  • methacrylates cellulose derivatives, such as cellulose ethers (for example Methocel K4M CR Premium ), Methyl cellulose (MC), hydroxypropyl cellulose (HPC, for example HPC HF) and hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC, for example HPMC 615), and copolymers such as copovidone (from vinyl acetate and vinyl pyrrolidone) or Pluronic, eg Pluronic F68, a block copolymer of ethylene oxide and propylene oxide.
  • Pluronic eg Pluronic F68
  • composition of the invention may contain an adjuvant or a mixture of two or more adjuvants.
  • the solid compositions of the invention can be prepared by mixing the excipient and the active ingredient to give a homogeneous, molecularly dispersed mixture.
  • a corresponding mixing in a common melt of auxiliary and active ingredient preferably by melt extrusion, take place.
  • the mixing takes place by dissolving auxiliaries and active substance in a solvent and then evaporating off the solvent.
  • care must be taken that the auxiliary and the active ingredient do not precipitate side by side but form the desired homogeneous, molecularly disperse mixture.
  • the evaporation step may be slow over a longer period of time, for example at least 24 hours, preferably in a period of for example 24 hours to 150 hours, in particular in a period of 72 hours to 120 Hours.
  • a solvent any solvent can be used which is able to solve both the active ingredient and the excipient.
  • water or a mixture of water and ethanol for example, about 20 vol.% To 30 vol.% Aqueous ethanol solution is suitable.
  • the solution may be acidified with, for example, an inorganic or organic acid such as hydrochloric acid, acetic acid, formic acid, benzoic acid, citric acid, malic acid, tartaric acid, oxalic acid, fumaric acid, succinic acid, maleic acid and salicylic acid.
  • hydrochloric acid and citric acid, especially citric acid are preferred acids.
  • the solution onto, for example, inert excipient particles, so-called nonpareils.
  • the spraying can take place, for example, in a fluidized-bed granulator.
  • the auxiliary and active substance are separated from the solution together as a homogeneous, molecularly disperse mixture.
  • the solid composition according to the invention can be further processed into a pharmaceutical, in particular a solid dosage form, by conventional methods known to those skilled in the art.
  • a pharmaceutical in particular a solid dosage form
  • This is preferably a capsule, tablet, orally disintegrating tablet, sustained-release tablet, pellets or granules. Preference is given to tablets which are prepared by direct compression with the auxiliaries customarily used for this purpose.
  • the pharmaceutical composition containing the solid composition according to the invention is in particular in the form of a tablet containing from 0.2% to 20% by weight of active ingredient, from 40% to 95% by weight of one or more bulking agents Wt .-% to 30 wt .-% of one or more disintegrants and 0 wt .-% to 5 wt .-% of one or more lubricants, each based on the total weight of the drug without any existing coatings.
  • Corresponding drugs have an excellent uniformity of the content, as can not be achieved in particular in tablets with direct compression, in particular at low active ingredient content of ⁇ 5 wt .-%, usually.
  • Rasagiline tartrate based on 10 g of the free base, was mixed with 100 g of a polymer or sugar alcohol in a Petri dish and heated in a heating oven at 150 0 C until melted (about 1 h).
  • the products were analyzed visually, ie by light microscopy and with the naked eye (for homogeneity) and by means of HPLC (active ingredient content and impurities).
  • Sorbitol, PEG 4000, glycerol palmitole stearate (Precirol), macrogol glycerol laurate (Gelucire 50), PEG cetyl stearyl ether (Cremophor A25) and glyceryl monostearate (Imwitor) proved to be particularly suitable solvents.
  • the melts prepared with these excipients also proved to be stable (visual and HPLC) after four weeks storage at 40 ° C. and 75% relative humidity.
  • Rasagihntartrat based on 50 g of the free base, was mixed with 500 g of PEG in a free-radical mixer (Turbula TB10) for 15 min and extruded in a twin-screw extruder (Leistritz Micro 18), with several heatable cylinders along the screw individually at increasing temperatures of 20 0 C to 65 0 C were set. The resulting extrudate was cooled to room temperature and ground to particles having an average size of 800 to 1000 ⁇ m.
  • Rasagiline tartrate based on 100 g of the free base, was mixed with 500 g Gelucire in a tumbler (Turbula TB10) for 15 min and extruded in a twin screw extruder (Leistritz Micro 18), with several heatable cylinders along the screw individually at increasing temperatures of 25 ° C to 100 0 C were set.
  • Excipient and rasagiline were mixed in a weight ratio of 10: 1 in a petri dish or beaker. Purified water was added to the solid mixture and the whole was added to a solution (about 2 h) until complete dissolution Stirred magnetic stirrer. Subsequently, the solution was dried in a vacuum oven at 30 0 C and 0.1 bar for 72 h. The products were analyzed visually, ie by light microscopy and with the naked eye (for homogeneity) and by means of HPLC (active ingredient content and impurities). Sorbitol proved to be a particularly suitable excipient. The solid solutions prepared with sorbitol were found to be stable (visual and HPLC) after four weeks storage at 40 ° C and 75% humidity.
  • Excipient and rasagiline were mixed in a weight ratio of 10: 1 and 2: 1, respectively, in a petri dish or beaker.
  • a 30% (by volume) aqueous ethanol solution was added to the solid mixture and the whole was stirred on a magnetic stirrer until complete (about 2 hours).
  • the solution was dried in a vacuum oven at 40 0 C and 0.1 bar for 120 h.
  • the products were analyzed visually, ie by light microscopy and with the naked eye (for homogeneity) and by means of HPLC (active ingredient content and impurities).
  • auxiliaries proved to be PVP 30, HPMC 615 and Kollidon VA 64 in the weight ratio 2: 1, PEG 20000, HPC HF and Pluronic F68 in a weight ratio of 10: 1 and Methocel K4M CR Premium and PEG 4000 in both weight ratios.
  • the solid solutions prepared with these adjuvants in the respective weight ratios also proved to be stable (visual and HPLC) after storage at 40 ° C. and 75% relative humidity for four weeks.
  • Excipient and rasagiline were mixed in a weight ratio of 10: 1 and 2: 1, respectively, in a petri dish or beaker.
  • a 30% (by volume) aqueous ethanolic solution was added to the solid mixture, acidified with 0.1 mol / l HCl (0.5 ml to 100 ml of solvent) and taken to complete solution ( ⁇ 2 h) on a magnetic stirrer touched. Subsequently, the solution was dried in a vacuum oven at 40 0 C and 0.1 bar for 120 h.
  • the products were analyzed visually, ie by light microscopy and with the naked eye (for homogeneity) and by means of HPLC (active ingredient content and impurities).
  • auxiliaries were found to be independent of the weight ratio of sorbitol, PVP 30, HPMC 615, PEG 4000, PEG 20000, HPC HF and Pluronic F68.
  • the with these excipients solid solutions also proved to be stable (visual and HPLC) after four weeks of storage at 40 ° C. and 75% relative humidity.
  • Rasagiiine tartrate based on 10 g of the free base, together with 20 g of sorbitol, 200 ml of a 30% (volume percent) aqueous ethanol solution was added. After addition of 1 ml of 0.1 molar hydrochloric acid was stirred for 3 h on the magnetic stirrer.
  • the clear solution thus obtained was in a fluidized bed granulator (Glatt GPCG 3.1, inlet temperature 70 ° C, outlet temperature 45 0 C, spray pressure 1, 6 bar, spray rate about 1, 5 g / min) to 300 g Nonpareilles with a diameter of 500 microns sprayed.
  • Rasagiiine tartrate based on 5 g of the free base, together with 50 g HPMC was added 500 ml of a 20% (volume percent) aqueous ethanol solution. After addition of 1 ml of 0.1 molar hydrochloric acid was stirred for 3 h on the magnetic stirrer.
  • the clear solution thus obtained was in a fluidized bed granulator (Glatt GPCG 3.1, inlet temperature 70 0 C, outlet temperature 45 0 C, spray pressure 1, 6 bar, spray rate about 1, 5 g / min) onto nonpareils having a diameter of 400 to 500 microns sprayed.
  • Rasagiiintartrat based on 1 g of the free base, together with 2 g Pluronic F68 was added with 100 ml of water and stirred for 3 h on the magnetic stirrer.
  • the resulting clear solution was in a fluidized bed granulator (Glatt GPCG 3.1, inlet temperature 70 0 C, outlet temperature 45 0 C, spray pressure 1, 6 bar, spray speed about 1, 5 g / min) on Nonpareilles with a diameter of 500 to 600 microns sprayed.
  • An extrudate of 72.05 g of rasagiline tartrate and 500 g of PEG 4000 was prepared according to Example 2 with the following temperature settings on the extruder: cylinder 1/55 0 C, cylinder 2/60 0 C, cylinder 3/63 0 C, cylinder 4/60 0 C, Cylinder 5/55 0 C, outlet nozzle / 55 0 C, product temperature / 55 ° C.
  • Mannitol, corn starch and pregelatinised cornstarch were weighed into a glass jar, mixed for 20 minutes with a Turbula T10B shaker at 23 rpm and then sieved through a sieve of 500 ⁇ m mesh size.
  • Stearic acid, talc and Aerosil were sieved through a 250 ⁇ m sieve and mixed together with the other excipients for 5 minutes. After addition of the extrudate, the entire batch was mixed for a further 7 minutes. From this mixture were pressed with a hand press and a pressing force of about 4 kN to 8 kN tablets.
  • Avicel and pregelatinized cornstarch were weighed into a glass jar, mixed for 20 minutes with a Turbula T10B shaker at 23 rpm and then sieved through a 500 ⁇ m mesh sieve. Mg stearate, citric acid and Aerosil were sieved through a 250 ⁇ m sieve and mixed together with the other excipients for 5 minutes. After addition of the extrudate, the entire Mix mixed for another 7 minutes. From this mixture were pressed with a hand press and a pressing force of about 4 kN to 8 kN tablets.

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine feste Zusammensetzung, die zumindest einen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff und als Wirkstoff Rasagilin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon enthält. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser festen Zusammensetzung sowie ein Arzneimittel, das diese feste Zusammensetzung enthält.

Description

Feste Zusammensetzung mit dem Wirkstoff Rasagilin
Die vorliegende Erfindung betrifft eine feste Zusammensetzung, die zumindest einen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff und als Wirkstoff Rasagilin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon enthält. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser festen Zusammensetzung sowie ein Arzneimittel, das diese feste Zusammensetzung enthält.
Rasagilin, das R(+)-Enantiomer von N-Propargyl-1-aminoindan, ist ein bekannter Wirkstoff, der insbesondere zur Behandlung von Parkinson, Demenz und Alzheimer eingesetzt wird. Beispielsweise offenbart das US Patent Nr. 5,532,415 die Herstellung von Rasagilin und verschiedener Salze dieser Verbindung sowie die Anwendung des Wirkstoffs zur Behandlung einer Reihe von Erkrankungen, wie Parkinson, Erinnerungsstörungen, Demenz, Depression, Schizophrenie, Hyperaktivität, etc. Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Salzen des Rasagilins ist in der WO 2002/068376 offenbart.
Als Einzelverbindung ist Rasagilin in der EP-A-O 436 492 beschrieben, die Rasagilin und allgemein pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon offenbart, spezifisch das Hydrochlorid und das Tartrat des Rasagilins. Weitere Salze des Rasagilins sind in der WO 95/11016 beschrieben, nämlich das Sulfat, Phosphat, Mesylat, Maleat, Esylat, Acetat, Fumarat, Hydrobromid, Tosylat und Benzoat. Weitere Säureadditionssalze des Rasagilins sind in der WO 2008/019871 beschrieben.
Wirkstoffe werden in Arzneimittelformulierungen oftmals in fein vermahlener Form als Pulver mit verschiedenen Hilfsmitteln gemischt und gegebenenfalls nach Granulierung zu Tabletten verpresst. Hierfür ist es zum einen wichtig, dass sich die physikalische Form des Wirkstoffs, also die polymorphe oder amorphe Form, während der Lagerzeit des Arzneimittels nicht verändert. Zum anderen ist es wichtig, dass sich der Wirkstoff gut mit den verwendeten Hilfsstoffen mischen und weiterverarbeiten lässt. Insbesondere bei kleinen Wirkstoffmengen ist eine gleichmäßige Verteilung innerhalb der eingesetzten Hilfsstoffmengen notwendig, um sicherzustellen, dass beispielsweise aus der Mischung hergestellte Tabletten jeweils gleiche Wirkstoffmengen enthalten. Mit dem Problem der Stabilität der eingesetzten physikalischen Form des Wirkstoffs Rasagilin beschäftigt sich die WO 2008/131961 , die Adsorbate zur Verfügung stellt, die neben einem pharmazeutisch verträglichen, wasserlöslichen, organischen Wirkstoff ein pharmazeutisch verträgliches Salz des Rasagilins in amorpher Form enthalten. Die Adsorbate werden durch Sprühtrocknen einer Lösung von Wirk- und Hilfsstoff hergestellt. Hierdurch wird der Wirkstoff auf den Hilfsstoffpartikeln adsorbiert, so dass getrennte Wirk- und Hilfsstoffphasen vorliegen.
Mit dem zweiten Problem der homogenen Verteilung von Wirkstoffpartikeln in Hilfsstoffgemischen beschäftigt sich die WO 2006/091657. Eine besonders gleichmäßige Verteilung der Wirkstoffpartikel in einer Hilfsstoffmischung wird dadurch erreicht, dass das pharmazeutisch verträgliche Salz von Rasagilin derart vermählen wird, dass mehr als 90 % des Volumens der Wirkstoffpartikel eine Größe von weniger als 250 μm aufweisen. Derart mikronisierte Wirkstoffpartikel weisen jedoch den Nachteil auf, dass es beim Vermählen und weiteren Verarbeiten zu elektrostatischen Aufladungen sowie zur Agglomeratbildung kommen kann. Darüber hinaus weisen mikronisierte Wirkstoffe eine verminderte Fließfähigkeit auf, so dass es auch hierdurch zu Problemen bei der weiteren Verarbeitung kommen kann.
Es besteht somit weiterhin ein Bedürfnis nach Formen des Wirkstoffs Rasagilin, die sich leicht herstellen und weiterverarbeiten lassen, wobei sich eine gleichmäßige Verteilung in pharmazeutischen Formulierungen einfach und sicher erzielen lassen soll. Dies ist bei niedrig dosierten Wirkstoffen wie Rasagilin besonders wichtig.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es somit, den Wirkstoff Rasagilin in einer Form zur Verfügung zu stellen, die die Nachteile des Standes der Technik nicht aufweist. Insbesondere soll sich die Form gegebenenfalls mit weiteren Hilfsstoffen leicht zu Arzneimitteln verarbeiten lassen und dabei eine gleichmäßige Verteilung des Wirkstoffs und damit die Gleichförmigkeit des Wirkst off gehalts in den Arzneimitteln gewährleisten. Ferner soll die Wirkstoffform im fertigen Arzneimittel während der Lagerzeit insbesondere physikalisch stabil sein.
Es wurde nun gefunden, dass sich der Wirkstoff Rasagilin und seine pharmazeutisch verträglichen Salze mit einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff zu einer festen Zusammensetzung verarbeiten lassen, in der Hilfs- und Wirkstoff in einem homogenen Gemisch vorliegen, das den Wirkstoff in nicht-kristalliner Form enthält. Hilfs- und Wirkstoff liegen hierin vielmehr auf molekularer Ebene gemischt in Form einer festen Lösung vor.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit eine feste Zusammensetzung, die mindestens einen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff und als Wirkstoff Rasagilin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon enthält, dadurch gekennzeichnet, dass Hilfsund Wirkstoff in einem homogenen, molekulardispersen Gemisch vorliegen.
Unter einem homogenen Gemisch wird vorliegend eine feste Lösung des Wirkstoffs in dem Hilfsstoff verstanden. Die feste Zusammensetzung besitzt damit nur eine Phase, wobei der gelöste Wirkstoff gleichmäßig in dem Hilfsstoff verteilt vorliegt. Das homogene Gemisch enthält also zumindest weitgehend keine Phasen aus reinem Hilfsstoff oder reinem Wirkstoff. Hilfs- und Wirkstoff sind vielmehr auf molekularer Ebene miteinander gemischt, so dass weder visuell noch mit anderen physikalischen Methoden Phasengrenzen zwischen Hilfs- und Wirkstoff beobachtet werden können. Dementsprechend liegt der Wirkstoff in der erfindungsgemäßen festen Zusammensetzung auch weder in kristalliner noch amorpher Form vor. Der Wirkstoff ist vielmehr auf molekularer Ebene zwischen den Molekülen des Hilfsstoffs verteilt. Nachweisen lässt sich der Wirkstoff daher nicht mehr durch beispielsweise Röntgenpulverdiffraktogramme sondern durch spektroskopische Methoden wie beispielsweise die konfokale Raman- Spektroskopie. Dabei werden von den Proben Presslinge hergestellt, auf deren glatter Oberfläche ein konfokales Mapping durchgeführt werden kann. Die Mappings werden in einem Areal von 10 μm x 10 μm durchgeführt. Für die Messungen wird ein Ramanspektrometer der Firm NT-MDT (NTEG RA-Spektra Nanofinder) mit einer maximalen lateralen Auflösung von Δx, Δy < 400 nm, Höhenauflösung Δz < 700 nm, Laseranregung 488 nm (Ar-Laser), 632,8 nm (HeNe-Laser). Als Detektor wird ein PMT (Photomultiplier Tube) eingesetzt.
Da bei der Herstellung entsprechender fester Zusammensetzungen eine vollständige Lösung des Wirkstoffs in dem Hilfsstoff manchmal schwierig sein kann, umfasst die vorliegende Erfindung auch solche feste Zusammensetzungen, die noch geringe Mengen nicht gelöster Wirkstoffpartikel enthalten. Solche geringen Mengen ungelöster Partikel stören die vorteilhaften Eigenschaften der erfindungsgemäßen Zusammensetzung nicht. In der festen Zusammensetzung sollten allerdings weniger als 15 Gew.-%, vorzugsweise weniger als 10 Gew.-%, weiter bevorzugt weniger als 5 Gew.-% und besonders bevorzugt weniger als 1 Gew.-% der Gesamtmenge des Wirkstoffs in Form von Partikeln vorliegen. Besonders bevorzugt enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung keine Wirkstoffpartikel, insbesondere keine Wirkstoffpartikel, die aufgrund der auftretenden Phasengrenzen zwischen Wirk- und Hilfsstoff visuell beispielsweise unter einem Lichtmikroskop beobachtet werden können. Die erfindungsgemäße feste Zusammensetzung sollte somit bei visueller Prüfung ein völlig homogenes Bild zeigen, bei dem keine Phasengrenzen zu erkennen sind.
Durch die erfindungsgemäße feste Zusammensetzung wird der Wirkstoff in dem Hilfsstoff gleichmäßig verteilt und somit "vorverdünnt". Die so erhaltene Zusammensetzung lässt sich entweder direkt oder beispielsweise mit weiteren Hilfsstoffen leicht zu Arzneimitteln verarbeiten. Insbesondere erlaubt die erfindungsgemäße Zusammensetzung ein gleichmäßiges Mischen mit weiteren Hilfsstoffen, ohne dass ein aufwändiges Mikronisieren notwendig wäre. Durch das Vorverdünnen des Wirkstoffs wird zudem eine homogene Verteilung in daraus hergestellten pharmazeutischen Formulierungen und damit eine Gleichförmigkeit des Wirkstoffgehalts dieser Formulierungen sichergestellt. Dies erleichtert beispielsweise die Herstellung von 200 mg-Tabletten, die nur 1 mg Rasagilin enthalten. Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Zusammensetzung besteht darin, dass die molekulardisperse Verteilung des Wirkstoffs in dem Hilfsstoff die Auflösung des Wirkstoffs beschleunigt. Dies kann beispielsweise dann von Bedeutung sein, wenn ein in Wasser schwer lösliches oder zumindest weniger lösliches Rasagilinsalz wie beispielsweise Rasagilintartrat eingesetzt wird.
Die Menge des Wirkstoffs in der erfindungsgemäßen festen Zusammensetzung ist nicht besonders eingeschränkt. Sie hängt vielmehr zum einen von dem gewünschten Verdünnungseffekt und zum anderen von der Löslichkeit des Wirkstoffs in dem gewählten Hilfsstoff ab. Beispielsweise kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung 0,5 Gew.-% bis 25 Gew.-% Wirkstoff, berechnet als freie Base bezogen auf das Gesamtgewicht von Hilfs- und Wirkstoff enthalten. In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung 5 Gew.-% bis 15 Gew.-% Wirkstoff, berechnet als freie Base bezogen auf das Gesamtgewicht von Hilfs- und Wirkstoff.
Als Hilfsstoff kann jeder pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoff ausgewählt werden, der in der Lage ist, ein homogenes, molekulardisperses Gemisch mit Rasagilin oder dem gewählten pharmazeutisch verträglichen Salz davon zu bilden. Der Hilfsstoff muss somit in der Lage sein, den Wirkstoff in der gewünschten Konzentration zu lösen. Geeignete Hilfsstoffe sind beispielsweise Polymere, Copolymere, Saccharide, Oligosaccharide, Polysaccharide und Zuckeralkohole. Als besonders geeignet haben sich folgende Hilfsstoffe herausgestellt: Saccharose, Sorbitol, Xylitol, Eudragit, Polyethylenglykol (PEG, beispielsweise PEG 4000 oder PEG 20000), Polyoxyethylenglykolmonostearat, Glycerolpolyethylenglykolricinolat, Macrogolglycerolstearat (z.B. Gelucire),
Glycerolpalmitolstearat (z.B. Precirol), Macrogolglycerollaurat (z.B. Gelucire 50), Polyethylenglykolcetylstearylether (z.B. Cremophor A25), Glycerolmonostearat (z.B. Imwitor), Polyvinylpyrrolidon (PVP, beispielsweise PVP 30 oder Kollidon VA64), Methacrylate, Cellulosederivate, wie Celluloseether (beispielsweise Methocel K4M CR Premium), Methylcellulose (MC), Hydroxypropylcellulose (HPC, beispielsweise HPC HF) und Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC, beispielsweise HPMC 615), und Copolymere wie Copovidon (aus Vinylacetat und Vinylpyrrolidon) oder Pluronic, z.B. Pluronic F68, ein Blockcopolymer aus Ethylenoxid und Propylenoxid.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann einen Hilfsstoff oder ein Gemisch aus zwei oder mehreren Hilfsstoffen enthalten.
Die erfindungsgemäßen festen Zusammensetzungen können durch derartiges Mischen von Hilfs- und Wirkstoff hergestellt werden, dass ein homogenes, molekulardisperses Gemisch erhalten wird. Beispielsweise kann ein entsprechendes Mischen in einer gemeinsamen Schmelze aus Hilfs- und Wirkstoff, vorzugsweise durch Schmelzextrusion, erfolgen. Alternativ besteht die Möglichkeit, dass das Mischen durch Lösen von Hilfs- und Wirkstoff in einem Lösemittel und anschließendes Evaporieren des Lösemittels erfolgt. Beim Evaporieren des Lösemittels ist dabei darauf zu achten, dass Hilfs- und Wirkstoff nicht nebeneinander ausfallen, sondern das gewünschte, homogene, molekulardisperse Gemisch bilden. So ist eine Evaporierung durch Sprühtrocknung beispielsweise weniger geeignet, da sich hierbei Hilfsstoffpartikel bilden können, auf denen der Wirkstoff in amorpher Form adsorbiert, also in einer getrennten Phase vorliegt. Um ein separates Ausfallen von Hilfs- und Wirkstoff aus der Lösung zu vermeiden, kann der Evaporierungsschritt langsam über einen längeren Zeitraum von beispielsweise mindestens 24 Stunden, vorzugsweise in einem Zeitraum von beispielsweise 24 Stunden bis 150 Stunden, insbesondere in einem Zeitraum von 72 Stunden bis 120 Stunden erfolgen. Als Lösemittel kann jedes Lösemittel eingesetzt werden, das sowohl den Wirk- als auch den Hilfsstoff zu lösen vermag. Beispielsweise eignet sich Wasser oder ein Gemisch aus Wasser und Ethanol, beispielsweise eine etwa 20 Vol.-%ige bis 30 Vol.-%ige wässrige Ethanollösung. Zusätzlich kann die Lösung angesäuert werden, beispielsweise mit einer anorganischen oder organischen Säure, wie Salzsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Benzolsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Weinsäure, Oxalsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure und Salicylsäure. Salzsäure und Zitronensäure, insbesondere Zitronensäure, sind bevorzugte Säuren.
Alternativ besteht die Möglichkeit, die Lösung beispielsweise auf inerte Hilfsstoffpartikel, sogenannte Nonpareilles, aufzusprühen. Das Aufsprühen kann beispielsweise in einem Wirbelschichtgranulator erfolgen. Durch das Aufsprühen auf die Hilfsstoffpartikel scheiden sich aus der Lösung Hilfs- und Wirkstoff gemeinsam als homogenes, molekulardisperses Gemisch ab.
Die erfindungsgemäße feste Zusammensetzung kann nach üblichen und dem Fachmann bekannten Verfahren zu einem Arzneimittel, insbesondere einer festen Arzneiform weiterverarbeitet werden. Hierbei handelt es sich bevorzugt um eine Kapsel, Tablette, im Mund zerfallende Tablette, verzögernd freisetzende Tablette, Pellets oder ein Granulat. Bevorzugt sind Tabletten, die durch Direktverpressen mit den dafür üblicherweise verwendeten Hilfsstoffen hergestellt werden.
Das Arzneimittel, das die erfindungsgemäße feste Zusammensetzung enthält, ist insbesondere in Form einer Tablette, die 0,2 Gew.-% bis 20 Gew.-% Wirkstoff, 40 Gew.-% bis 95 Gew.-% eines oder mehrerer Füllmittel, 0 Gew.-% bis 30 Gew.-% eines oder mehrerer Zerfallshilfsmittel und 0 Gew.-% bis 5 Gew.-% eines oder mehrerer Schmiermittel enthält, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht des Arzneimittels ohne eventuell vorhandene Überzüge. Entsprechende Arzneimittel weisen eine hervorragende Gleichförmigkeit des Gehalts auf, wie sie insbesondere bei Tabletten mit Direktverpressung, insbesondere bei niedrigem Wirkstoffgehalt von <5 Gew.-%, üblicherweise nicht erreicht werden kann.
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne sie hierauf einzuschränken. Beispiel 1
Rasagilintartrat, bezogen auf 10 g der freien Base, wurde mit 100 g eines Polymers oder Zuckeralkohols in einer Petrischale vermischt und in einem Heizofen bei 150 0C bis zur Schmelze (ca. 1 h) erhitzt. Die Produkte wurden visuell, d. h. lichtmikroskopisch und mit bloßem Auge (auf Homogenität) und mittels HPLC (Wirkstoffgehalt und Verunreinigungen) analysiert. Als besonders geeignete Lösemittel erwiesen sich dabei Sorbitol, PEG 4000, Glycerolpalmitolstearat (Precirol), Macrogolglycerollaurat (Gelucire 50), PEG-Cetylstearylether (Cremophor A25) und Glycerylmonostearat (Imwitor). Die mit diesen Hilfsstoffen hergestellten Schmelzen erwiesen sich auch als stabil (visuell und HPLC) nach vierwöchiger Lagerung bei 40 0C und 75 % Luftfeuchte.
Beispiel 2
Rasagihntartrat, bezogen auf 50 g der freien Base, wurde mit 500 g PEG in einem Freifaümischer (Turbula TB10) für 15 min gemischt und in einem Doppelschneckenextruder (Leistritz Micro 18) extrudiert, wobei mehrere beheizbare Zylinder entlang der Schnecken individuell auf ansteigenden Temperaturen von 20 0C bis 65 0C eingestellt waren. Das resultierende Extrudat wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zu Partikeln mit einer mittleren Größe von 800 bis 1000 μm vermählen.
Beispiel 3
Rasagilintartrat, bezogen auf 100 g der freien Base, wurde mit 500 g Gelucire in einem Freifallmischer (Turbula TB10) für 15 min gemischt und in einem Doppelschneckenextruder (Leistritz Micro 18) extrudiert, wobei mehrere beheizbare Zylinder entlang der Schnecken individuell auf ansteigenden Temperaturen von 25 °C bis 100 0C eingestellt waren.
Beispiel 4
Hilfsstoff und Rasagilin (als Tartrat) wurden im Gewichtsverhältnis 10:1 in einer Petrischale oder einem Becherglas gemischt. Dem Feststoffgemisch wurde gereinigtes Wasser hinzugefügt und das Ganze bis zur vollständigen Lösung (ca. 2 h) auf einem Magnetrührer gerührt. Anschließend wurde die Lösung in einem Vakuumofen bei 30 0C und 0,1 bar für 72 h getrocknet. Die Produkte wurden visuell, d. h. lichtmikroskopisch und mit bloßem Auge (auf Homogenität) und mittels HPLC (Wirkstoffgehalt und Verunreinigungen) analysiert. Als besonders geeigneter Hilfsstoff erwies sich dabei Sorbitol. Die mit Sorbitol hergestellten festen Lösungen erwiesen sich als stabil (visuell und HPLC) nach vierwöchiger Lagerung bei 40 °C und 75 % Luftfeuchte.
Beispiel 5
Hilfsstoff und Rasagilin (als Tartrat) wurden im Gewichtsverhältnis 10:1 bzw. 2:1 in einer Petrischale oder einem Becherglas gemischt. Dem Feststoffgemisch wurde eine 30 %-ige (Volumenprozent) wässrige Ethanollösung hinzugefügt und das Ganze bis zur vollständigen Lösung (ca. 2 h) auf einem Magnetrührer gerührt. Anschließend wurde die Lösung in einem Vakuumofen bei 40 0C und 0,1 bar für 120 h getrocknet. Die Produkte wurden visuell, d. h. lichtmikroskopisch und mit bloßem Auge (auf Homogenität) und mittels HPLC (Wirkstoffgehalt und Verunreinigungen) analysiert. Als besonders geeignete Hilfsstoffe erwiesen sich dabei PVP 30, HPMC 615 und Kollidon VA 64 im Gewichtsverhältnis 2:1 , PEG 20000, HPC HF und Pluronic F68 im Gewichtsverhältnis 10:1 sowie Methocel K4M CR Premium und PEG 4000 in beiden Gewichtsverhältnissen. Die mit diesen Hilfsstoffen in den jeweiligen Gewichtsverhältnissen hergestellten festen Lösungen erwiesen sich auch als stabil (visuell und HPLC) nach vierwöchiger Lagerung bei 40 0C und 75 % Luftfeuchte.
Beispiel 6
Hilfsstoff und Rasagilin (als Tartrat) wurden im Gewichtsverhältnis 10:1 bzw. 2:1 in einer Petrischale oder einem Becherglas gemischt. Dem Feststoffgemisch wurde eine 30 %-ige (Volumenprozent) wässrige Ethanollösung hinzugefügt, mit 0,1 mol/l HCl angesäuert (0,5 ml auf 100 ml Lösemittel) und das Ganze bis zur vollständigen Lösung (ca. 2 h) auf einem Magnetrührer gerührt. Anschließend wurde die Lösung in einem Vakuumofen bei 40 0C und 0,1 bar für 120 h getrocknet. Die Produkte wurden visuell, d. h. lichtmikroskopisch und mit bloßem Auge (auf Homogenität) und mittels HPLC (Wirkstoffgehalt und Verunreinigungen) analysiert. Als besonders geeignete Hilfsstoffe erwiesen sich dabei unabhängig vom Gewichtsverhältnis Sorbitol, PVP 30, HPMC 615, PEG 4000, PEG 20000, HPC HF und Pluronic F68. Die mit diesen Hilfsstoffen hergestellten festen Lösungen erwiesen sich auch als stabil (visuell und HPLC) nach vierwöchiger Lagerung bei 40 0C und 75 % Luftfeuchte.
Beispiel 7
Rasagiiintartrat, bezogen auf 10 g der freien Base, zusammen mit 20 g Sorbitol wurde mit 200 ml einer 30 %-igen (Volumenprozent) wässrigen Ethanollösung versetzt. Nach Zugabe von 1 ml einer 0,1 molaren Salzsäure wurde 3 h auf dem Magnetrührer gerührt. Die so erhaltene klare Lösung wurde in einem Wirbelschichtgranulator (Glatt GPCG 3.1 ; Einlasstemperatur 70 °C, Auslasstemperatur 45 0C, Sprühdruck 1 ,6 bar, Sprühgeschwindigkeit ca. 1 ,5 g/min) auf 300 g Nonpareilles mit einem Durchmesser von 500 μm aufgesprüht.
Beispiel 8
Rasagiiintartrat, bezogen auf 5 g der freien Base, zusammen mit 50 g HPMC wurde mit 500 ml einer 20 %-igen (Volumenprozent) wässrigen Ethanollösung versetzt. Nach Zugabe von 1 ml einer 0,1 molaren Salzsäure wurde 3 h auf dem Magnetrührer gerührt. Die so erhaltene klare Lösung wurde in einem Wirbelschichtgranulator (Glatt GPCG 3.1 ; Einlasstemperatur 70 0C, Auslasstemperatur 45 0C, Sprühdruck 1 ,6 bar, Sprühgeschwindigkeit ca. 1 ,5 g/min) auf Nonpareilles mit einem Durchmesser von 400 bis 500 μm aufgesprüht.
Beispiel 9
Rasagiiintartrat, bezogen auf 1 g der freien Base, zusammen mit 2 g Pluronic F68 wurde mit 100 ml Wasser versetzt und 3 h auf dem Magnetrührer gerührt. Die so erhaltene klare Lösung wurde in einem Wirbelschichtgranulator (Glatt GPCG 3.1 ; Einlasstemperatur 70 0C, Auslasstemperatur 45 0C, Sprühdruck 1 ,6 bar, Sprühgeschwindigkeit ca. 1 ,5 g/min) auf Nonpareilles mit einem Durchmesser von 500 bis 600 μm aufgesprüht. Beispiel 10
Es wurde ein Extrudat aus 72,05 g Rasagilintartrat und 500 g PEG 4000 gemäß Beispiel 2 mit folgenden Temperatureinstellungen am Extruder hergestellt: Zylinder 1/55 0C, Zylinder 2/60 0C, Zylinder 3/63 0C, Zylinder 4/60 0C, Zylinder 5/55 0C, Auslassdüse/55 0C, Produkttemperatur/55 °C. Proben des Extrudats wurden in verschlossenen HDPE- Flaschen in Aluminiumbeutel eingeschweißt und bei 40 0C und 75 % Luftfeuchte gelagert. Vor der Einlagerung sowie nach 4, 8 und 12 Wochen Lagerzeit wurden Proben (n = 3) analysiert. Neben der visuellen Begutachtung wurde der Wassergehalt nach Karl Fischer (KF) sowie der Rasagilingehalt und die Menge der Verunreinigungen mittels HPLC bestimmt.
Beispiel 11
Mit dem Extrudat aus Beispiel 10 wurden Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:
Mannit, Maisstärke und vorverkleisterte Maisstärke wurden in ein Glasgefäß gewogen, für 20 Minuten mit einem Schüttelmischer Turbula T10B bei 23 U/min gemischt und anschließend durch ein Sieb mit 500 μm Maschenweite gesiebt. Stearinsäure, Talkum und Aerosil wurden durch ein Sieb mit 250 μm Maschenweite gesiebt und zusammen mit den anderen Hilfsstoffen für 5 Minuten gemischt. Nach Zugabe des Extrudats wurde der gesamte Ansatz weitere 7 Minuten gemischt. Aus dieser Mischung wurden mit einer Handpresse und einer Presskraft von ca. 4 kN bis 8 kN Tabletten gepresst.
Die so erhaltenen Tabletten wurden in verschlossenen HDPE-Flaschen in Aluminiumbeutel eingeschweißt und bei 25 0C und 60 % Luftfeuchte gelagert. Vor der Einlagerung und nach 3 Monaten Lagerzeit wurden Proben (n = 2) analysiert. Neben der visuellen Begutachtung wurde der Wassergehalt nach Karl Fischer (KF) sowie der Rasagilingehalt und die Menge der Verunreinigungen mittels HPLC bestimmt.
Beispiel 12
Mit dem Extrudat aus Beispiel 10 wurden Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:
Avicel und vorverkleisterte Maisstärke wurden in ein Glasgefäß gewogen, für 20 Minuten mit einem Schüttelmischer Turbula T10B bei 23 U/min gemischt und anschließend durch ein Sieb mit 500 μm Maschenweite gesiebt. Mg-Stearat, Zitronensäure und Aerosil wurden durch ein Sieb mit 250 μm Maschenweite gesiebt und zusammen mit den anderen Hilfsstoffen für 5 Minuten gemischt. Nach Zugabe des Extrudats wurde der gesamte Ansatz weitere 7 Minuten gemischt. Aus dieser Mischung wurden mit einer Handpresse und einer Presskraft von ca. 4 kN bis 8 kN Tabletten gepresst.
Die so erhaltenen Tabletten wurden in verschlossenen HDPE-Flaschen in Aluminiumbeutel eingeschweißt und bei 25 0C und 60 % Luftfeuchte gelagert. Vor der Einlagerung und nach 3 Monaten Lagerzeit wurden Proben (n = 2) analysiert. Neben der visuellen Begutachtung wurde der Wassergehalt nach Karl Fischer (KF) sowie der Rasagilingehalt und die Menge der Verunreinigungen mittels HPLC bestimmt.
Beispiel 13
3 g Rasagilintartrat wurden zusammen mit 6 g PVP 30, 1 ,5 g Zitronensäure und 300 ml Wasser in ein Becherglas gegeben und bis zur vollständigen Lösung auf einem Magnetrührer gerührt. Die so erhaltene klare Lösung wurde in einem Wirbelschichtgranulator (Innojet Ventilus; Einlasstemperatur 40 0C Auslasstemperatur 30 °C, Sprühdruck 1 ,7 bar, Sprühgeschwindigkeit ca. 1 g/min) auf 200 g Nonpareilles mit einem Durchmesser von 300 μm aufgesprüht. Proben dieser Pellets wurden in verschlossenen HDPE-Flaschen in Aluminiumbeutel eingeschweißt und bei 30 °C und 65 % Luftfeuchte gelagert. Vor der Einlagerung und nach 12 Wochen Lagerzeit wurden Proben (n = 3) analysiert. Neben der visuellen Begutachtung wurde der Wassergehalt nach Karl Fischer (KF) sowie der Rasagilingehalt und die Menge der Verunreinigungen mittels HPLC bestimmt.
Beispiel 14
6 g PEG 4000 wurden mit 200 ml Wasser in ein Becherglas gegeben und bis zur vollständigen Lösung auf einem Magnetrührer gerührt. Dann wurde der pH-Wert durch Zugabe von 8 g Zitronensäure auf einen Wert zwischen 1 und 2 eingestellt. Anschließend wurden 3 g Rasagilintartrat zugegeben und weiter bis zur vollständigen Lösung gerührt. Die so erhaltene klare Lösung wurde in einem Wirbelschichtgranulator (Innojet Ventilus; Einlasstemperatur 42 0C, Auslasstemperatur 29 0C bis 33 0C, Sprühdruck 1 ,7 bar, Sprühgeschwindigkeit ca. 1 g/min) auf 300 g Nonpareilles mit einem Durchmesser von 300 μm aufgesprüht. Proben dieser Pellets wurden in verschlossenen HDPE-Flaschen in Aluminiumbeutel eingeschweißt und bei 30 0C und 65 % Luftfeuchte gelagert. Vor der Einlagerung und nach 12 Wochen Lagerzeit wurden Proben (n = 3) analysiert. Neben der visuellen Begutachtung wurde der Wassergehalt nach Karl Fischer (KF) sowie der Rasagilingehalt und die Menge der Verunreinigungen mittels HPLC bestimmt.
Beispiel 15
6 g Sorbitol wurden mit 200 ml Wasser in ein Becherglas gegeben und bis zur vollständigen Lösung auf einem Magnetrührer gerührt. Dann wurde der pH-Wert durch Zugabe von 8 g Zitronensäure auf einen Wert zwischen 1 und 2 eingestellt. Anschließend wurden 3 g Rasagilintartrat zugegeben und weiter bis zur vollständigen Lösung gerührt. Die so erhaltene klare Lösung wurde in einem Wirbelschichtgranulator (Innojet Ventilus; Einlasstemperatur 63 0C bis 70 °C, Auslasstemperatur 34 °C bis 50 °C, Sprühdruck 2 bar, Sprühgeschwindigkeit ca. 1 g/min) auf 300 g Nonpareilles mit einem Durchmesser von 300 μm aufgesprüht. Proben dieser Pellets wurden in verschlossenen HDPE-Flaschen in Aluminiumbeutel eingeschweißt und bei 30 0C und 65 % Luftfeuchte gelagert. Vor der Einlagerung und nach 12 Wochen Lagerzeit wurden Proben (n = 3) analysiert. Neben der visuellen Begutachtung wurde der Wassergehalt nach Karl Fischer (KF) sowie der Rasagilingehalt und die Menge der Verunreinigungen mittels HPLC bestimmt.
Beispiel 16
Mit den Pellets aus Beispiel 13 wurden Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:
Avicel, Macrogol und Kollidon CL wurden über ein 600 μm Sieb gegeben und in einem Glasgefäß vorgelegt. PRUV wurde mit einem 300 μm Sieb gesiebt und zu der Mischung gegeben. Die abgewogenen Pellets wurden zugegeben und die gesamte Mischung wurde mit einem Freifallmischer (Turbula T10B) 15 Minuten vermischt. Die fertige Mischung wurde mit einer Excenterpresse zu Tabletten mit einer Masse von 210 mg verpresst. Beispiel 17
Mit den Pellets aus Beispiel 13 wurden Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:
Avicel und Ac-Di-SoI wurden über ein 600 μm Handsieb gegeben und in einem Glasgefäß vorgelegt. PRUV wurde mit einem 300 μm Sieb gesiebt und zu der Mischung gegeben. Die abgewogenen Pellets wurden zugegeben und die gesamte Mischung wurde 15 Minuten auf einem Freifallmischer (Turbula T10B) 15 Minuten gemischt. Anschließend wurde die Mischung auf einer Excenterpresse zu Tabletten der Masse 210 mg verpresst.

Claims

Patentansprüche
1. Feste Zusammensetzung, enthaltend mindestens einen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff und als Wirkstoff Rasagilin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, dadurch gekennzeichnet, dass Hilfs- und Wirkstoff in einem homogenen, molekulardispersen Gemisch vorliegen.
2. Feste Zusammensetzung nach Anspruch 1 , in der weniger als 15 Gew.-%, vorzugsweise weniger als 5 Gew.-% des Wirkstoffs bezogen auf dessen Gesamtmenge in Form von Partikeln vorliegen.
3. Feste Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, enthaltend 0,5 Gew.-% bis 20 Gew.-% Wirkstoff berechnet als freie Base bezogen auf das Gesamtgewicht von Hilfs- und Wirkstoff.
4. Feste Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Polymeren, Copolymeren, Sacchariden, Oligosacchariden, Polysacchariden und Zuckeralkoholen.
5. Feste Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Saccharose, Sorbitol, Xylitol, Eudragit, Polyethylenglykol, Polyoxyethylenglykolmonostearat, Glycerolpolyethylenglykolricinolat, Macrogolglycerolstearat, Glycerolpalmitolstearat, Macrogolglycerollaurat, Polyethylenglykolcetylstearylether, Glycerolmonostearat, Polyvinylpyrrolidon, Methacrylaten, Cellulosederivaten und Copovidon.
6. Verfahren zur Herstellung einer festen Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1-5, umfassend das Mischen von Hilfs- und Wirkstoff zu einem homogenen, molekulardispersen Gemisch.
7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei das Mischen in einer gemeinsamen Schmelze aus Hilfs- und Wirkstoff erfolgt.
8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei das Mischen durch Schmelzextrusion erfolgt.
9. Verfahren nach Anspruch 6, wobei das Mischen durch Lösen von Hilfs- und Wirkstoff in einem Lösemittel und anschließendes Evaporieren des Lösemittels erfolgt.
10. Feste Zusammensetzung, erhältlich nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 6-9.
11. Arzneimittel enthaltend eine feste Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1-5 oder 10.
12. Arzneimittel nach Anspruch 11 , bei dem es sich um eine Kapsel, Tablette, im Mund zerfallende Tablette, verzögert freisetzende Tablette, Pellets oder ein Granulat handelt.
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