DE29924843U1 - Pellets mit antimykotikum- und polymerbeschichtetem Kern - Google Patents

Abstract

Pellet umfassend
a) einen zentralen, gerundeten oder kugelförmigen Kern;
b) einen Überzugsfilm aus einem wasserlöslichen Polymer und Itraconazol, und
c) eine Dichlormethan-Restkonzentration von weniger als 600 ppm,
dadurch gekennzeichnet, daß der Kern einen Durchmesser von ungefähr 710 bis
ungefähr 1180 μm (16–25 Mesh) hat.

Description

• Die vorliegende Erfindung befaßt sich mit neuartigen Pellets aus Itraconazol, einem Verfahren zur Herstellung dieser Pellets und oralen Dosierungsformen, welche eine therapeutisch wirksame Menge solcher Pellets umfassen.
• Die Entwicklung von effektiven pharmazeutischen Zusammensetzungen aus Azolantimykotika wie z.B. Itraconazol wird beträchtlich durch die Tatsache erschwert, daß diese Antimykotika nur sehr schwer in Wasser löslich sind. Durch Komplexierung mit Cyclodextrinen oder Derivaten davon lassen sich Löslichkeit und Bioverfügbarkeit besagter Verbindungen steigern, wie WO-85/02767 und US-4,764,604 beschreiben.
• In WO-94/05263, veröffentlicht am 17. März 1994, werden Kügelchen offenbart, welche einen 25–30 Mesh (600 – 710 μm) Zuckerkern haben, der mit einem Azolantimykotikum, insbesondere mit Itraconazol (oder Saperconazol), und einem Polymer, insbesondere Hydroxypropylmethylcellulose, überzogen ist. Wenn sie mit einem versiegelnden Filmüberzug versehen sind, werden derartige arzneimittelbeschichtete Kerne als Kügelchen (beads) bezeichnet. Ungefähr 460 mg Kügelchen, was etwa 100 mg Itraconazol entspricht, werden in eine zur oralen Verabreichung geeignete Hartgelatinekapsel (Größe 0) gefüllt. In vielen Ländern sind diese Kapseln unter der Handelsmarke Sporanox^TM erhältlich. Das Azolantimykotikum wird von der Oberfläche der überzogenen Kügelchen problemlos freigesetzt, woraus sich eine verbesserte Bioverfügbarkeit gegenüber bisher bekannten oralen Dosierungsformen von Azolantimykotika ergibt.
• Die Herstellung von überzogenen Kügelchen, wie sie in WO-94/05263 beschrieben ist, erfordert besondere Techniken und spezielle Geräte in einer eigens errichteten Anlage. Tatsächlich werden die nach Stand der Technik beschriebenen Kügelchen auf eine sehr komplexe Weise hergestellt, welche eine Vielzahl von Arbeitsschritten verlangt. Zunächst wird eine Lösung zur Beschichtung mit Arzneimittel zubereitet, indem entsprechende Mengen des antimykotischen Agens und eines hydrophilen Polymers, vorzugsweise Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), in einem geeigneten Lösungsmittelsystem aufgelöst werden. Ein geeignetes Lösungsmittelsystem umfaßt eine Mischung aus Methylenchlorid und einem Alkohol. Die Mischung sollte mindestens 50% Gew.-% Methylenchlorid aufweisen, welches als Lösungsmittel für die Arzneimittelsubstanz wirkt.
• Da Hydroxypropylmethylcellulose sich in Methylenchlorid nicht vollständig auflöst, müssen wenigstens 10% Alkohol zugegeben werden. Danach werden die 25–30 Mesh Zuckerkerne in einem mit Bottom-Spray-Einsatz ausgestatteten Wirbelschichtgranulator mit Arzneimittel beschichtet. Nicht nur die Sprührate sollte sorgfältig reguliert werden, ausschlaggebend ist auch die Temperaturkontrolle in dem Wirbelschichtgranulator. Daher beansprucht das Verfahren ein hohes Maß an Kontrolle, um eine Reproduzierbarkeit des Produkts mit guter Qualität zu erzielen. Außerdem verlangt diese Technik eine adäquate Lösung des Problems mit organischen Restlösungsmitteln, wie z.B. Methylenchlorid und Methanol oder Ethanol, welche in dem Überzug vorhanden sind. Zur Entfernung jedweder Lösungsmittel, welche möglicherweise in dem arzneimittelbeschichteten Zwischenprodukt verbleiben, ist ein Trocknungsschritt im Vakuum notwendig. Daraufhin wird eine Versiegelung auf die getrockneten arzneimittelbeschichteten Kerne aufgebracht.
• WO-94/05263 erläutert, daß der Größe der Kerne eine beträchtliche Bedeutung zukommt. Sind die Kerne einerseits zu groß, steht ein kleinerer Oberflächenbereich zum Aufbringen der arzneimittelhaltigen Überzugsschicht zur Verfügung, was in dickeren Überzugsschichten resultiert. Dies zieht Probleme beim Herstellungsprozess nach sich, weil ein intensiver Trocknungsschritt benötigt wird, um den Restlösungsmittelgehalt in der Überzugsschicht zu senken. Die Bedingungen bei der Intensivtrocknung können das Herauslösen der Arzneimittel aus den Pellets nachteilig beeinflussen und sollten deshalb während des Herstellungsprozesses äußerst genau kontrolliert werden. Demgegenüber stellen kleine Kerne eine größere Gesamtoberfläche für die Beschichtung zur Verfügung, was in dünneren Überzugsschichten resultiert. Folglich kann ein weitaus weniger intensiver Trocknungsschritt eingesetzt werden, um den Restlösungsmittelgehalt zu verringern. Andererseits wiesen Kerne, welche zu klein waren, z.B. 500 – 600 μm (35–30 Mesh) Kerne, den Nachteil auf, daß sie während des Überzugsprozesses eine erhebliche Agglomerationstendenz zeigten. Aus diesen Gründen wurde die Schlußfolgerung gezogen, daß 600 – 710 μm (25–30 Mesh) Kerne die optimale Größe aufwiesen, bei der weder Agglomeration noch ein intensiver Trocknungsschritt ein Hindernis in dem Verfahren darstellten.
• Äußerst wünschenswert wäre es, Zugriff zu pharmazeutischen Dosierungsformen zu haben, welche arzneimittelbeschichtete Kerne umfassen, wobei diese Kerne verhältnismäßig groß sind, nämlich 710–1180 μm (25–16 Mesh), insbesondere 710-1000 μm (25–18 Mesh) und besonders 710–850 μm (25–20 Mesh), und wobei der Restlösungsmittelgehalt in diesen arzneimittelbeschichteten Kernen innerhalb der Grenzwerte liegt, welche von der Internationalen Harmonisierungskonferenz (ICH) festgelegt wurden [ICH-Themengebiet Q3C Verunreinigungen: Restlösungsmittel (CPMP/ICH/283/95), gültig seit März 1998]. Darin werden sowohl Dichlormethan als auch Methanol als Lösungsmittel der Klasse 2 eingestuft, welche in pharmazeutischen Produkten nur begrenzt vorkommen sollten; die für sie erlaubten Tagesdosen [Permitted Daily Exposure, (PDE)] belaufen sich auf 6 mg/Tag bzw. 30 mg/Tag; ihre Konzentrationsgrenzwerte in pharmazeutischen Dosierungsformen liegen bei jeweils 600 ppm und 3000 ppm.
• Wie zuvor erwähnt, bereitet es Schwierigkeiten, bei einem verhältnismäßig großen Kern und einer relativ dicken Überzugsschicht aus Arzneimittel/Polymer diesen niedrigen Restlösungsmittelgehalt in Kügelchen zu erreichen. Mit zunehmender Dicke des Arzneimittelüberzugs benötigt das Restlösungsmittel länger, um heraus zu diffundieren. Da die Diffusionsrate einer gelösten Substanz proportional zu ihrem Konzentrationsgradienten ist, folgt daraus, daß eine Drucksenkung dazu beitragen sollte, den Restlösungsmittelgehalt zu reduzieren. Jedoch verringert der niedrigere Druck bei Verwendung herkömmlicher Wärmeverfahren gleichzeitig die Effizienz des Wärmetransfers zu den arzneimittelbeschichteten Kügelchen, und somit wird das Verdunsten der Restlösungsmittel verlangsamt. Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren bereit, um in einer Umgebung mit niedrigem Druck Wärme effizient zu den arzneimittelbeschichteten Kernen zu transportieren, um auf diese Weise die Herstellung arzneimittelbeschichteter Kerne zu ermöglichen, welche den oben erwähnten und von der IHC ausgegebenen Richtlinien genügen. Dieses Verfahren gestattet erstmalig, verhältnismäßig große Kügelchen zu erhalten, welche den neuesten internationalen Grenzwerten bezüglich Restlösungsmitteln in pharmazeutischen Produkten entsprechen.
• Itraconazol, oder (±)-cis-4-(4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl-methyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-(1-methylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on, ist eine antimykotische Verbindung mit breitem Spektrum, die zur oralen, parenteralen und topischen Anwendung entwickelt wurde und in US-4,267,179 offenbart ist. Sein Difluor-Analogon Saperconazol, oder (±)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-(1-methoxypropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on, hat verbesserte Wirksamkeit gegenüber Aspergillus spp. und ist in US-4,916,134 offenbart. Sowohl Itraconazol als auch Saperconazol bestehen aus einer Mischung von vier Diastereoisomeren, deren Herstellung und Nutzen WO-93/19061 offenbart ist:
  Die Diastereoisomere von Itraconazol und Saperconazol werden bezeichnet mit [2R-[2α,4α,4(R*)]], [2R-[2α,4α,4(S*)]], [2S-[2α,4α,4(S*)]] und [2S-[2α,4α,4(R*)]]. Die Bezeichnung „Itraconazol" ist in der Form, in der sie nachfolgend gebraucht wird, weitläufig auszulegen und umfaßt die freie Basenform und die pharmazeutisch akzeptablen Additionssalze von Itraconazol oder von einem seiner Stereoisomere oder von einer Mischung aus zwei oder drei seiner Stereoisomere. Die bevorzugte Itraconazolverbindung ist die (±)-(cis) Form der freien Basenform. Die Formen mit Additionssäuren lassen sich durch Reaktion der Basenform mit einer geeigneten Säure erhalten. Geeignete Säuren umfassen beispielsweise anorganische Säuren wie Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Chlor- oder Bromwasserstoffsäure; Schwefelsäure; Salpetersäure; Phosphorsäure und dergleichen; oder organische Säuren, z.B. Essigsäure, Propionsäure, Hydroxyessigsäure, 2-Hydroxypropionsäure, 2-Oxopropionsäure, Ethandisäure, Propandisäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure,, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure Monohydrat, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzensulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure, Salicylsäure, 4-Aminosalicylsäure und dergleichen.
• Es ist anzumerken, daß sich therapeutisch wirksame Plasmalevel von Itraconazol mindestens für 24 Stunden problemlos aufrechterhalten lassen, da seine Halbwertszeit ausreichend lang ist. Voraussetzung dafür ist, daß das Itraconazol das Plasma erreicht. Die Absorption von gelöstem Itraconazol aus dem Magen stellt in sich selbst kein Problem dar. Somit besteht keine Notwendigkeit für eine Retardarzneiform von Itraconazol; denn eine Dosierungsform mit sofortiger Freisetzung ist ebenso wirkungsvoll. Anders ausgedrückt, besteht das Hauptproblem bei der Verabreichung von Itraconazol in therapeutisch wirksamen Mengen in erster Linie darin, sicherzustellen, daß eine ausreichende Menge Itraconazol lange genug in Lösung bleibt, um in den Blutkreislauf zu gelangen, und sich nicht in eine Form umwandelt, welche nicht leicht bioverfügbar ist, insbesondere zu kristallinem Itraconazol (welches gebildet wird, wenn Itraconazol in einem wässrigen Medium präzipitiert).
• Unerwartet wurde nun herausgefunden, daß Pellets, welche größer sind als jene, die in WO-94/05263 beschrieben werden, und bei welchen der Restlösungsmittelgehalt innerhalb der ICH-Richtlinien liegt, doch in passender Weise herstellbar sind. Der Restlösungsmittelgehalt wird bei diesen neuartigen Pellets dadurch gesenkt, daß sie im Vakuum mit Mikrowellen- oder Radiofrequenzstrahlung bestrahlt werden. Wahrscheinlich ist die verbesserte Effizienz des Trocknungsverfahrens, welches Bestrahlung einsetzt, durch den höheren Wärmetransfer zu erklären; während herkömmliches Erhitzen auf Energieaustausch infolge Partikelkollision beruht, transferiert Bestrahlung die zum Verdunsten des Lösungsmittels erforderliche Energie direkt zu dem arzneimittelbeschichteten Partikel.
• Die vorliegende Erfindung bietet weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen aus Itraconazol und einem wasserlösliches Polymer, welche einem Patienten verabreicht werden können, der an einer Pilzinfektion leidet. Die Dosierungsformen umfassen eine therapeutisch wirksame Menge neuartiger Pellets, wie nachfolgend detailliert beschrieben wird.
• Insbesondere befaßt sich die vorliegende Erfindung mit Pellets, welche Folgendes umfassen: (a) einen zentralen, gerundeten oder kugelförmigen Kern mit einem Durchmesser von ungefähr 710–1180 μm (25–16 Mesh), besonders 710–1000 μm (25–18 Mesh) und vor allem 710–850 μm (25–20 Mesh), (b) einen Überzugsfilm aus einem wasserlöslichen Polymer und einem antimykotischen Agens und (c) eine versiegelnde Polymerschicht, dadurch gekennzeichnet, daß der Restlösungsmittelgehalt in den Pellets innerhalb der Grenzwerte liegt, die von der Internationalen Harmonisierungskonferenz (ICH) festgelegt wurden [ICH-Themengebiet Q3C Verunreinigungen: Restlösungsmittel (CPMP/ICH/283/95), gültig seit März 1998], was bedeutet, daß die Konzentration von Dichlormethan in diesen Pellets unter 600 ppm, vorzugsweise unter 300 ppm und am meisten bevorzugt unter 250 ppm liegt.
• Als alkoholisches Co-Lösungsmittel, welches zum Auftragen des arzneimittelhaltigen Überzugs auf die Kerne notwendig ist, wird vorzugsweise eher Ethanol, ein Lösungsmittel der Klasse 3, als das der Klasse 2 zugehörige Methanol verwendet, obgleich Ethanol sowohl einen höheren Siedepunkt als auch eine geringfügig höhere latente Verdampfungswärme aufweist und daher eine höhere Energiezufuhr erfordert als Methanol.
• Kerne mit den hierin erwähnten Dimensionen lassen sich durch Sieben mit Standard-Testsieben erhalten, wie im CRC-Handbuch, 64. Ausgabe, Seite F-114 beschrieben. Die Standardsiebe sind gekennzeichnet durch Mesh/Maschenweite (μm), festgelegt in Standardwerten nach DIN 4188 (mm), ASTM E-11-70 (Nr.), Tyler^® (Mesh) oder BS 410 (Mesh). In dieser Beschreibung und in den Schutzansprüchen werden Partikelgrößen durchgängig unter Bezugnahme auf Mesh/Maschenweite in μm und auf die entsprechende Sieb-Nr. gemäß dem ASTM E-11-70 Standard bezeichnet.
• Es gibt eine Vielfalt von Materialien, welche sich zur Verwendung als Kerne in den Pellets gemäß der vorliegenden Erfindung eignen, vorausgesetzt, daß sie sowohl pharmazeutisch akzeptabel sind, als auch die passenden Dimensionen (ungefähr 16-25 Mesh, vorzugsweise ungefähr 20–25 Mesh) und die richtige Festigkeit besitzen. Beispiele für derartige Materialien sind Polymere wie z.B. Kunststoffharze; anorganische Substanzen, z.B. Silica, Glas, Hydroxylapatit, Salze (Natrium- oder Kaliumchlorid, Calcium- oder Magnesiumcarbonat) und dergleichen; organische Substanzen, z.B. Aktivkohle, Säuren (Zitronen-, Fumar-, Wein-, Ascorbinsäure und dergleichen) und auch Saccharide und Derivate davon. Saccharide kommen als Materialien besonders in Frage, z.B. Zucker (Pl.), Oligosaccharide, Polysaccharide und ihre Derivate, beispielsweise Glucose, Rhamnose, Galactose, Lactose, Saccharose, Mannitol, Sorbit, Dextrin, Maltodextrin, Cellulose, mikrokristalline Cellulose, Natrium-Carboxymethylcellulose, Stärken (von Mais, Reis, Kartoffel, Weizen, Tapioka) und desgleichen.
• Ein Material, welchem bei Verwendung für die Kerne in den erfindungsgemäßen Pellets besonderen Vorzug gegeben wird, sind 20–25 Mesh Zuckerkerne (USP 22/NF XVII, Seite 1989), welche zu 62,5 % – 91,5 (w/w) aus Saccharose bestehen, wobei der Rest Stärke und eventuell auch Dextrine ist, und welche pharmazeutisch inert oder neutral sind. Dementsprechend sind diese Kerne in Fachkreisen auch als neutrale Pellets bekannt.
• Pellets, die aus 20–25 Mesh Zuckerkernen erhältlich sind, umfassen nach Gewicht ungefähr: (a) 35 bis 60 Prozent Kernmaterial; (b) 23 bis 37 Prozent wasserlösliches Polymer basierend auf dem Gesamtgewicht der Pellets; (c) 15 bis 25 Prozent antimykotisches Agens; und (d) 2 bis 4 Prozent versiegelndes Polymer.
• Bei dem wasserlöslichen Polymer in den erfindungsgemäßen Pellets handelt es sich um ein Polymer, das eine scheinbare Viskosität von 1 bis 100 mPa.s besitzt, wenn es in einer 2 %-igen wässrigen Lösung bei 20°C gelöst wird. Das wasserlösliche Polymer kann beispielsweise aus der Gruppe umfassend:
• – Alkylcellulosen, wie z.B. Methylcellulose,
• – Hydroxyalkylcellulosen, wie z.B. Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Hydroxybutylcellulose,
• – Hydroxyalkylalkylcellulosen, wie z.B. Hydroxyethylmethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose,
• – Carboxyalkylcellulosen, wie z.B. Carboxymethylcellulose,
• – Alkalimetallsalze von Carboxyalkylcellulosen, z.B. Natrium-Carboxymethylcellulose,
• – Carboxyalkylalkylcellulosen, z.B. Carboxymethylethylcellulose,
• – Carboxyalkylcelluloseester (Pl.),
• – Stärken,
• – Pektine, wie z.B. Carboxymethylamylopektin-Natrium,
• – Chitinderivate, wie z.B. Chitosan,
• – Polysaccharide, wie z.B. Alginsäure, Alkalimetall- und Ammoniumsalze davon, Carrageens, Galaktomannane, Tragacanth, Agar-Agar, Gummi arabicum, Guar Gummi, und Xanthangummi,
• – Polyacrylsäuren und die Salze davon,
• – Polymethacrylsäuren und die Salze davon, Methacrylat-Copolymere,
• – Polyvinyalkohol,
• – Polyvinylpyrrolidon, Copolymere von Polyvinylpyrrolidon mit Vinylacetat,
• – Polyalkylenoxide, wie z.B. Polyethylenoxid und Polypropylenoxid und Copolymere von Ethylenoxid und Propylenoxid.
• Nicht aufgezählte Polymere, welche pharmazeutisch akzeptabel sind und über adäquate physikalisch-chemische Eigenschaften vertilgen, wie diese hierin vorstehend definiert sind, eignen sich gleichermaßen zur Herstellung erfindungsgemäßer arzneimittelbeschichteter Kerne.
• Der arzneimittelhaltige Überzug enthält vorzugsweise ein wasserlösliches Polymer, wie z.B. Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel^®, Pharmacoat^®), Methacrylat (Eudragit E^®), Hydroxypropylcellulose (Klucel^®) oder ein Polyvidon. Bevorzugte wasserlösliche Polymere sind Hydroxypropylmethylcellulosen, abgekürzt HPMC. Dieses HPMC enthält genügend Hydroxypropyl- und Methoxygruppen, um es in Wasser löslich zu machen. HPMC mit einem Methoxy-Substitutionsgrad von ungefähr 0,8 bis ungefähr 2,5 und einer molaren Hydroxypropyl-Substitution von ungefähr 0,05 bis ungefähr 3,0 sind allgemein wasserlöslich. Der Methoxy-Substitutionsgrad bezieht sich auf die durchschnittliche Anzahl von Methylethergruppen, welche pro Anhydroglukose-Einheit des Cellulosemoleküls präsent sind. Molare Hydroxypropyl-Substitution bezieht sich auf die durchschnittliche Anzahl von Molen Propylenoxid, die mit jeder Anhydroglukose-Einheit des Cellulosemoleküls reagiert haben. Hydroxypropylmethylcellulose ist der in den Vereinigten Staaten gebräuchliche Name für Hypromellose (s. Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 29. Ausgabe, Seite 1435). Vorzugsweise Hydroxypropylmethylcellulose mit geringer Viskosität, d.h. mit etwa 5 mPa.s, verwendet, z.B. Hydroxypropylmethylcellulose 2910 5 mPa.s. Bei der vierstelligen Zahl „2910" stehen die beiden ersten Ziffern für den ungefähren Prozentanteil von Methoxylgruppen, während die dritte und vierte Ziffer den ungefähren Prozentanteil von Hydroxypropoxylgruppen an der Zusammensetzung darstellen. 5 mPa.s ist ein Wert, der die scheinbare Viskosität einer 2 %-igen wässrigen Lösung bei 20°C anzeigt.
• Geeignete HPMC schließen jene ein, die eine Viskosität von ungefähr 1 bis ungefähr 100 mPa.s haben, insbesondere von ungefähr 3 bis ungefähr 15 mPa.s und bevorzugt von ungefähr 5 mPa.s. Der am meisten bevorzugte HPMC-Typ mit einer Viskosität von 5 mPa.s ist die im Handel erhältliche HPMC 2910 5 mPa.s.
• Bevorzugte antimykotische Agenzien zur Verwendung als Arzneimittel in dem arzneimittelhaltigen Überzug, sind lipophile Azolantimykotika, vor allem Itraconazol. Optimale Auflösungsergebnisse lassen sich erzielen, wenn die Arzneimittelsubstanz in einem festen Dispersions- oder Lösungszustand auftritt, wie Differenzialrasterkalorimetrie dies bestätigen kann.
• Das Gewichtsverhältnis Arzneimittel : Polymer bewegt sich in einem Bereich von 1 1 bis 1 : 5, vorzugsweise von 1 : 1 bis 1 : 3. Im Fall von (Itraconazol) : (HPMC 2910 5 mPa.s) kann dieses Verhältnis in einem Bereich von etwa 1 : 1 bis etwa 1 : 2 rangieren; das optimale Verhältnis liegt bei etwa 1 : 1.5 (bzw. 2 : 3). Das Gewichtsverhältnis von Itraconazol zu anderen wasserlöslichen Polymeren kann von einem Fachmann auf diesem Gebiet mittels einfacher Versuche ermittelt werden. Die Untergrenze wird durch praktische Erwägungen bestimmt. Angesichts der therapeutisch wirksamen Menge von Itraconazol (etwa 50 mg bis etwa 300 mg, vorzugsweise etwa 200 mg pro Tag) wird die untere Grenze für das Verhältnis durch die Höchstmenge der Mischung festgelegt, die sich zu einer Dosierungsform von zweckmäßiger Größe verarbeiten läßt. Wenn die relative Menge von wasserlöslichem Polymer zu groß ist, dann ist die Gesamtmenge der Mischung, die benötigt wird, um das therapeutische Niveau zu erreichen, zu groß, um zu einer Kapsel oder Tablette verarbeitet zu werden. Kapseln der Größe 0 können etwa 460 mg enthalten, von denen mindestens 35 % auf die Kerne entfallen; die verbleibenden 65 % (300 mg) stellen die maximale Menge von Antimykotikum und Polymer dar. Folglich liegt die untere Grenze der Itraconazol-Menge im Verhältnis zur Hydroxypropylmethylcellulose ungefähr bei 1 : 5 (50 mg Itraconazol + 250 mg wasserlösliches Polymer).
• Wenn andererseits das Verhältnis zu groß ist, das heißt, wenn die Itraconazol-Menge im Vergleich zu der Menge an wasserlöslichem Polymer verhältnismäßig groß ist, dann besteht die Gefahr, daß sich das Itraconazol in dem wasserlöslichen Polymer nicht ausreichend löst und demzufolge die erforderliche Bioverfügbarkeit nicht erreicht wird. Die Obergrenze von 1 : 1 ist durch die Beobachtung bedingt, daß sich oberhalb dieses Verhältnisses das Itraconazol nicht vollständig in der HPMC aufgelöst hat. Selbstverständlich kann die Obergrenze von 1 : 1 für bestimmte wasserlösliche Polymere zu niedrig angesetzt sein. Da dies jedoch, abgesehen von der für die Versuche aufzuwendenden Zeit, problemlos feststellbar ist, sollen auch Feststoffdispersionen, bei denen das Verhältnis von Arzneimittel : Polymer größer als 1 : 1 ist, in den Umfang der vorliegenden Erfindung einbezogen sein.
• Der arzneimittelhaltige Überzug der Pellets, wie oben beschrieben, kann ferner einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Excipienten umfassen, wie z.B. Weichmacher, Aroma-, Farb-, Konservierungsstoffe und dergleichen. Diese Excipienten sollten inert sein oder, anders ausgedrückt, unter den Herstellungsbedingungen keinerlei Degradation oder Dekomposition zeigen.
• In dem gegenwärtigen Itraconazol : HPMC 2910 5 mPa.s Formulierungen ist die Weichmachermenge vorzugsweise gering, in der Größenordnung von 0 % bis 15 % (w/w), vorzugsweise unter 5 % (w/w) und am meisten bevorzugt 0 % (w/w). Demgegenüber lassen sich bei anderen wasserlöslichen Polymeren Weichmacher in anderen, oft höheren Mengen einsetzen. Geeignete Weichmacher sind pharmazeutisch akzeptabel und schließen Polyalkohole mit geringer molarer Masse ein, wie z.B. Ethylenglykol, Propylenglykol, 1,2-Butylenglykol, 2,3-Butylenglykol, Styrolglykol; Polyethylenglykole, wie z.B. Diethylenglykol, Triethylenglykol, Tetraetyhlenglykol; andere Polyethylenglykole mit einer molaren Masse unter 1000 g/mol; Polypropylenglykole mit einer molaren Masse unter 200 g/mol; Glykolether (Pl.), wie z.B. Monopropylenglykolmonoisopropylether; Propylenglykolmonoethylether; Diethylenglykolmonoethylether; Weichmacher vom Ester-Typ wie Sorbit-Laktat, Ethyllaktat, Butyllaktat, Ethylglykolat, Allylglykolat; und Amine, wie z.B. Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Monoisopropanolamin; Triethylentetramin, 2-Amino-2-methyl-1,3-propandiol und dergleichen. Unter diesen sind Polyethylenglykole mit geringer molarer Masse, Ethylenglykol, Polypropylenglykole mit geringer molarer Masse und insbesondere Propylenglykol bevorzugt.
• Auf die arzneimittelbeschichteten Kerne wird eine versiegelnde Polymerschicht aufgetragen, um einem Verkleben der Pellets vorzubeugen, welches die unerwünschte Folge haben würde, daß gleichzeitig die Auflösungsrate und die Bioverfügbarkeit absinken. Vorzugsweise wird eine dünne Schicht aus Polyethylenglykol (PEG), insbesondere aus Polyethylenglykol 20000 (Macrogol 20000), als versiegelnde Polymerschicht benutzt.
• Die bevorzugten Pellets umfassen ungefähr: (a) 40 bis 43 Prozent Zuckerkern; (b) 30 bis 35 Prozent Hydroxypropylmethylcellulose 2910 5 mPa.s; (c) 20 bis 25 Prozent Itraconazol; und (d) 2 bis 4 Prozent Polyethylenglykol 20000.
• Zusätzlich können die erfindungsgemäßen Pellets verschiedene Zusatzstoffe enthalten, wie z.B. Verdickungsmittel, Gleitmittel, grenzflächenaktive Substanzen, Konservierungsstoffe, Komplex- und Chelatbildner, Elektrolyten oder andere aktive Inhaltsstoffe, wie z.B. Entzündungshemmer, antibakterielle Mittel, Desinfektionsmittel oder Vitamine.
• Die erfindungsgemäßen Pellets lassen sich problemlos in verschiedenen pharmazeutischen Dosierungsformen formulieren. Geeignete Dosierungsformen umfassen eine antimykotisch effektive Pelletmenge, wie vorstehend erläutert. Vorzugsweise werden die Pellets so in Hartgelatinekapsel gefüllt, daß eine Menge von z.B. 100 mg des aktiven Inhaltsstoffes pro Dosierungsform verfügbar ist. Hartgelatinekapseln der Größe 0 eignen sich beispielsweise zur Formulierung von Pellets, die 20 bis 25 Gewichtsprozent Itraconazol oder Saperconazol umfassen, was etwa 100 mg aktivem Inhaltsstoff entspricht.
• Auf die folgende Weise lassen sich die erfindungsgemäßen Pellets problemlos herstellen: Eine Lösung zur Beschichtung mit Arzneimittel wird durch Auflösen entsprechender Mengen eines antimykotischen Agens und eines wasserlöslichen Polymers in einem geeigneten Lösungsmittelsystem zubereitet. Ein geeignetes Lösungsmittelsystem umfaßt eine Mischung aus Methylenchlorid und einem Alkohol, vorzugsweise Ethanol, welches z.B. mit Butanon denaturiert sein kann. Diese Mischung sollte mindestens 50 Gew.-% Methylenchlorid umfassen, das als Lösungsmittel für die Arzneimittelsubstanz wirkt. Da sich Hydroxypropylmethylcellulose nicht vollständig in Methylenchlorid auflöst, müssen mindestens 10 % Alkohol zugegeben werden. Vorzugsweise wird in der Überzugslösung ein verhältnismäßig niedriges Methylenchlorid/Alkohol-Verhältnis verwendet, z.B. ein Methylenchlorid/Ethanol-Verhältnis im Bereich von 75/25 (w/w) bis 55/45 (w/w), insbesondere etwa 60/40 (w/w). Die Mengen an Feststoffen, d.h. von antimykotischem Agens und wasserlöslichem Polymer in der Lösung zur Beschichtung mit Arzneimittel, können in einem Bereich von 7 bis 10 % (w/w) liegen und vorzugsweise bei etwa 8,7 %.
• Das Verfahren zur Beschichtung mit Arzneimittel wird (in industriellem Maßstab) zweckgemäß in einem Wirbelschichtgranulator (z.B. in einer Glatt-Anlage vom Typ WSG-30 oder GPCG-30) durchgeführt, der mit einem Wurster-Einsatz (Bottom- Spray-Einsatz) ausgestattet ist (z.B. mit einem 18 Zoll Wurster-Einsatz). Im Labormaßstab kann die Verfahrensentwicklung mittels einer Glatt-Anlage vom Typ WSG-1 mit einem 6 Zoll Wurster-Einsatz erfolgen. Selbstverständlich sind die Verfahrensparameter abhängig von dem eingesetzten Gerät.
• Die Sprührate sollte sorgfältig reguliert werden. Eine zu niedrige Sprührate kann eine geringfügige Sprühtrocknung der Lösung zur Beschichtung mit Arzneimittel verursachen und Produktverluste nach sich ziehen. Eine zu hohe Sprührate bewirkt Übernässung mit anschließender Agglomeration. Da diese Agglomeration das schwerwiegendste Problem darstellt, können anfangs niedrigere Sprühraten gewählt werden, die dann gesteigert werden, während das Beschichtungsverfahren fortschreitet und sich die Pellets vergrößern.
• Der Zerstäuberluftdruck, mit dem die Lösung zur Beschichtung mit Arzneimittel aufgebracht wird, beeinflußt auch die Beschichtungsleistung. Ein niedriger Zerstäuberluftdruck führt zur Bildung größerer Tröpfchen und einer erhöhten Agglomerationstendenz. Bei einem hohen Zerstäuberluftdruck ist hingegen denkbar, daß dieser die Gefahr einer Sprühtrocknung der Arzneimittellösung birgt, wobei sich dies jedoch nicht als Problem erwiesen hat. Folglich kann der Zerstäuberluftdruck auf nahezu maximale Stufen eingestellt werden.
• Das Volumen der Fluidisierluft läßt sich durch Betätigen des Abluftventils der Anlage überwachen und sollte so bemessen werden, daß eine optimale Zirkulation der Pellets gegeben ist. Ein zu geringes Luftvolumen verursacht eine ungenügende Fluidisierung der Pellets, wohingegen ein zu hohes Luftvolumen die Pelletzirkulation aufgrund von Gegenluftströmen beeinträchtigt, die sich in der Anlage entwickeln. In dem vorliegenden Verfahren wurden optimale Bedingungen dadurch erreicht, daß das Abluftventil zu ungefähr 50 % seines maximalen Öffnungsvermögens geöffnet wurde und im Verlauf des Beschichtungsverfahrens eine allmähliche Vergrößerung der Öffnung auf etwa 60 % erfolgte.
• Das Beschichtungsverfahren wird vorteilhafterweise unter Zulufttemperatur von ungefähr 50°C bis ungefähr 55°C durchgeführt. Zwar können höhere Temperaturen das Verfahren beschleunigen, haben aber den Nachteil, daß die Lösungsmittelverdampfung so schnell ist, daß die Überzugsflüssigkeit nicht einheitlich auf die Oberfläche der Pellets gesprüht wird, was zur Bildung eines arzneimittelhaltigen Überzugs mit hoher Porosität führt. Während das Bulkvolumen der überzogenen Pellets wächst, kann die Arzneimittelauflösung beträchtlich, auf inakzeptable Level absinken. Darüber hinaus ist die optimale Verfahrenstemperatur selbstverständlich von dem verwendeten Gerät, der Art des Kerns und des antimykotischen Agens, von dem Batchvolumen, dem Lösungsmittel und der Sprührate abhängig.
• Parametereinstellungen für optimale Beschichtungsergebnisse werden in dem nachfolgenden Beispiel detaillierter erläutert. Es wurde herausgefunden, daß die Durchführung des Beschichtungsverfahrens unter diesen Bedingungen Ergebnisse mit hoher Reproduzierbarkeit ergibt.
• Zwecks Verringerung des Restlösungsmittelgehalts in dem arzneimittelhaltigen Überzug können die arzneimittelbeschichteten Kerne einfach in einem Mikrowellenvakuum-Apparat getrocknet werden, beispielsweise wie beschrieben in US-4,882,851 von The Fitzpatrick Co., Elmhurst, III. USA. Gute Ergebnisse können mit einem Vakuum, das in einem Bereich von etwa 150–400 mbar (15–40kPa), vorzugsweise von 200–300 mbar (20–30 kPa) liegt, erreicht werden. Zwar lässt sich Mikrowellen (oder Radiofrequenz)-Energie kontinuierlich anwenden, wird aber vorzugsweise gepulst eingesetzt, wie in US-5,440,104 beschrieben. Nach dem Trocknen können die arzneimittelbeschichteten Kerne gesiebt werden.
• Die versiegelnde Polymerschicht wird in dem Wirbelschichtgranulator mit Wurster-Einsatz (Bottom-Spray-Einsatz) auf die arzneimittelbeschichteten Kerne aufgetragen. Zubereiten läßt sich die versiegelnde Überzugslösung dadurch, daß eine geeignete Menge eines Versiegelungsüberzugspolymers in einem geeigneten Lösungsmittelsystem gelöst wird. Ein derartiges System ist z.B. eine Mischung aus Methylenchlorid und einem Alkohol, vorzugsweise Ethanol, welches z.B. mit Butanon denaturiert sein kann. Das verwendete Methylenchlorid/Alkohol-Verhältnis kann jenem ähneln, das beim Arzneimittel- Überzugsverfahren verwendet wird, und kann somit in einem Bereich von ungefähr 75/25 (w/w) bis ungefähr 55/45 (w/w) liegen und ist insbesondere ungefähr 60/40 (w/w). Die Menge des Versiegelungsüberzugspolymers in der Sprühlösung für den Versiegelungsüberzug kann sich in einem Bereich von 7 bis 12 % (w/w) bewegen und beträgt vorzugsweise ungefähr 10 %. Vorzugsweise wird die Sprühlösung für den Versiegelungsüberzug während des Versiegelungsüberzugsverfahrens gerührt. Die Parametereinstellung zur Ausführung dieses letzten Schrittes ähnelt im wesentlichen jener, welche beim Überzugsverfahren mit Arzneimittel verwendet wird. Geeignete Bedingungen werden detaillierter in dem nachfolgenden Beispiel erläutert.
• Sowohl das Verfahren zur Beschichtung mit Arzneimittel als auch das Versiegelungsverfahren wird vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre, z.B. von Stickstoff, durchgeführt. Die Coating-Anlage sollte vorzugsweise geerdet und mit einem geeigneten System zur Lösungsmittelrückgewinnung ausgestattet sein, welches ein leistungsfähiges Kondensationssystem enthält.
• Die mit Arzneimittel und einer Versiegelung beschichteten Pellets können mittels standardmäßigen automatischen Kapselfüllmaschinen in Hartgelatinekapseln gefüllt werden. Sachgerechtes Gerät zur Erdung und Deionisierung ist in der Lage, einer Entwicklung von elektrostatischen Aufladungen günstigerweise vorzubeugen.
• Die Kapselfüllgeschwindigkeit kann die Gewichtsverteilung beeinflussen und sollte überwacht werden. Wird die Anlage mit etwa 75 % bis 85 % ihrer Höchstgeschwindigkeit betrieben, werden gute Ergebnisse erzielt; in vielen Fällen lassen sich diese auch bei Höchstgeschwindigkeit erreichen.
• Pharmazeutische Dosierungsformen zur oralen Verabreichung, wie z.B. Tabletten, die die arzneimittelbeschichteten Kerne (vorzugsweise ohne einen Versiegelungsüberzug) umfassen, sind ebenfalls vorgesehen. Ihre Herstellung kann mit herkömmlichen Tablettierverfahren, mit herkömmlichen Inhalts- oder Hilfsstoffen und Tablettiermaschinen erfolgen. Darüber hinaus lassen sie sich mit geringem Kostenaufwand produzieren. Die Tabletten können eine runde, ovale oder rechteckige Form besitzen. Um Patienten das Schlucken von großen Dosierungsformen zu erleichtern, ist es von Vorteil, den Tabletten eine zweckdienliche Form zu verleihen. Dementsprechend sind Tabletten, die sich mühelos schlucken lassen, vorzugsweise eher länglich als rund. Besonders bevorzugt sind bikonvexe abgeflachte Tabletten. Wie nachfolgend detaillierter erörtert, trägt ein Filmüberzug auf der Tablette weiter zur Erleichterung des Schluckvorgangs bei.
• Tabletten, die ein antimykotisches Agens sofort nach oraler Aufnahme freisetzen und eine gute Bioverfügbarkeit aufweisen, sind so gestaltet, daß sie im Magen rasch zerfallen (sofortige Freisetzung) und daß die arzneimittelbeschichteten Kerne, welche dadurch freigesetzt werden, voneinander ferngehalten werden, so daß sie sich nicht zusammenfügen. Auf diese Weise werden lokale Konzentrationen des antimykotischen Agens niedrig gehalten, und die Möglichkeit, daß das Arzneimittel präzipitiert (Bioverfügbarkeit), ist kaum gegeben. Die gewünschte Wirkung läßt sich dadurch erzielen, daß die arzneimittelbeschichteten Kerne in einer Mischung aus einem Sprengmittel und einem Verdünner gänzlich homogen verteilt werden.
• Geeignet sind jene Sprengmittel, welche einen großen Ausdehnungskoeffizienten besitzen. Beispiele hierfür sind hydrophile, unlösliche oder schlecht wasserlösliche vernetzte Polymere, wie z.B. Crospovidon (vernetztes Polyvinylpyrrolidon) und Croscarmellose (vernetzte Natrium-Carboxymethylcellulose). Die Sprengmittelmenge in Tabletten mit sofortiger Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung kann passenderweise in einem Bereich von etwa 3 bis etwa 15 % (w/w) liegen und beträgt vorzugsweise etwa 7 bis 9 %, insbesondere etwa 8,5 % (w/w). Diese Menge tendiert dazu, größer zu sein, als es bei Tabletten sonst üblich ist, damit gewährleistet ist, daß die arzneimittelbeschichteten Kerne nach ihrer Aufnahme über ein großes Volumen des Mageninhalts verteilt werden. Da Sprengmittel von ihrer Art her Retardformulierungen hervorbringen, wenn sie in großen Mengen verwendet werden, ist es von Vorteil, sie mit einer inerten Substanz zu verdünnen, die Verdünner oder Füllstoff genannt wird.
• Als Verdünner oder Füllstoffe kommen eine Vielzahl von Materialien in Frage. Beispiele hierfür sind sprühgetrocknete oder wasserfreie Lactose, Saccharose, Dextrose, Mannitol, Sorbit, Stärke, Cellulose (z.B. die mikrokristalline Cellulose Avicel^TM), dehydriertes oder wasserfreies dibasisches Calciumphosphat, weitere, in Fachkreisen bekannte Substanzen und Mischungen davon. Bevorzugt ist eine im Handel erhältliche sprühgetrocknete Mischung aus Lactosemonohydrat (75 %) mit mikrokristalliner Cellulose (25 %), die als Microcelac^TM vertrieben wird. Die Verdünner- oder Füllstoffmenge in den Tabletten kann günstigerweise in einem Bereich von ungefähr 20 % bis ungefähr 40 % (w/w), vorzugsweise von ungefähr 25 % bis ungefähr 32 % (w/w), liegen.
• Die Tablette kann eine Vielzahl herkömmlicher Hilfsstoffe enthalten, sei es nun einer oder mehrere davon, z.B. Bindemittel, Puffermittel, Gleitmittel, Trennmittel, Verdickungsmittel, Süßungsmittel, Aromastoffe und Farbmittel. Einige Hilfsstoffe können mehreren Zwecken dienen.
• Gleit- und Trennmittel sind bei der Herstellung bestimmter Dosierungsformen verwendbar und werden meist bei der Fertigung von Tabletten eingesetzt. Beispiele für Gleit- und Trennmittel sind hydrierte Pflanzenöle, z.B. hydriertes Baumwollsamenöl, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Natriumlaurylsulfat, Magnesiumlaurylsulfat, kolloidales Silica, Talk, Mischungen davon und weitere, in Fachkreisen bekannte Stoffe. Als Gleit- und Trennmittel zu beachten sind Magnesiumstearat und Mischungen aus Magnesiumstearat mit kolloidalem Silica. Ein bevorzugtes Gleitmittel ist hydriertes Pflanzenöl vom Typ I (mikronisiert); am meisten bevorzugt ist hydriertes, desodoriertes Baumwollsamenöl (im Handel erhältlich bei Karlshamns als Akofine NF^TM (früher bekannt als Sterotex^TM)). Gleit- und Trennmittel umfassen im allgemeinen 0,2 bis 7,0 % des Gesamtgewichts einer Tablette.
• Weitere Hilfsstoffe, wie z.B. Farbmittel und Pigmente, können den erfindungsgemäßen Tabletten ebenfalls beigefügt werden. Diese Farbmittel und Pigmente schließen Titandioxid und lebensmittelgeeignete Farbstoffe ein. Ein Farbmittel ist ein optionaler Inhaltsstoff der erfindungsgemäßen Tablette. Aber wenn es verwendet wird, kann das Farbmittel in einer Menge von bis zu 3,5 % bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette vorliegen.
• Aromastoffe sind in der Zusammensetzung optional und können aus synthetischen Aromaölen, aromagebenden Aromaten oder natürlichen Ölen, Extrakten aus Pflanzenblättern, Blumen, Früchten, usw. und Kombinationen davon ausgewählt werden. Diese können einschließen: Zimtöl, das Öl der Gaultheria procumbens, Pfefferminzöle, Myrtenöl, Anisöl, Eukalyptus, Thymianöl. Nützliche Aromastoffe sind auch Vanille, Zitrusöl, einschließend Zitrone, Orange, Limette Grapefruit, und Fruchtauszüge, einschließend Apfel, Banane, Birne, Pfirsich, Erdbeere, Himbeere, Kirsche, Pflaume, Ananas, Aprikose, usw. Die Aromastoffmenge kann von einer Reihe von Faktoren abhängen, wozu auch der gewünschte organoleptische Effekt zählt. Im allgemeinen wir die Menge des Aromastoffs etwa 0 % bis etwa 3 % (w/w) betragen.
• Wie es im Stand der Technik bekannt ist, können Blends für Tabletten vor ihrer Tablettierung einer Trocken- oder Nassgranulierung unterzogen werden. Das Tablettierverfahren an sich entspricht ansonsten dem Standard und ist leicht ausführbar, indem mittels einer herkömmlichen Tablettenpresse aus einem gewünschten Blend oder einer Mischung von Inhaltsstoffen eine Tablette in die passende Form gebracht wird.
• Die erfindungsgemäßen Tabletten können weiterhin mit einem Film überzogen werden, damit der Geschmack verbessert wird, der Schluckvorgang mühelos vonstatten geht und ein ansprechendes Äußeres gegeben ist. Im Stand der Technik sind viele geeignete polymere Filmüberzugsmaterialien bekannt. Ein bevorzugtes Filmüberzugsmaterial ist Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), insbesondere HPMC 2910 5 mPa.s. Andere geeignete filmbildende Polymere können hierbei ebenfalls verwendet werden, einschließlich Hydroxypropylcellulose und Acrylat/Methacrylat-Copolymere. Neben einem filmbildenden Polymer kann der Filmüberzug ferner einen Weichmacher (z.B. Propylenglykol) und wahlweise ein Pigment (z.B. Titandioxid) enthalten. Die Suspension für den Filmüberzug kann auch Talk als Antiadhäsivum in der enthalten. Bei den erfindungsgemäßen Tabletten mit sofortiger Freisetzung ist der Filmüberzug gering und stellt weniger als etwa 3,5% (w/w) des Gesamtgewichts einer Tablette.
• Bevorzugte Dosierungsformen sind jene, bei denen das Gewicht der arzneimittelbeschichteten Kerne in einem Bereich von 40 % bis 60 %, des Gesamtgewichts der ganzen Dosierungsform das des Verdünners in einem Bereich von 20 % bis 40 % und das des Sprengmittels in einem Bereich von 3 % bis 10 % liegt, wobei der verbleibende Teil auf einen oder mehre der oben beschriebenen Hilfsstoffe entfällt.
• Als Beispiel für eine orale Dosierungsform, die 100 mg Itraconazol umfaßt, kann die folgende Formel angeführt werden:
• Zuckerkerne 710–850 μm (20–25 Mesh)/192 mg)
• Itraconazol (100 mg)
• HMPC 2910 5 mPa.s (150 mg)
• mikrokristalline Cellulose (452 g)
• hydriertes Pflanzenöl Typ I mikronisiert (6 mg)
• Bei Verwendung der oben beschriebenen Verfahrensparameter läßt sich ein zweckmäßiges, reproduzierbares Produktionsverfahren zur Herstellung von Pellets erreichen, die einen 20–25 Mesh Kern umfassen, eine arzneimittelhaltige Überzugschicht aus einem antimykotischen Agens und einem wasserlöslichen Polymer und eine dünne versiegelnde Polymerschicht. Pharmakokinetische Studien zeigen, daß die so erhaltene Pellets im Bezug auf Auflösung und Bioverfügbarkeit exzellente Eigenschaften besitzen.
• Bevorzugte Dosierungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung sind jene, bei welchen sich wenigstens 85 % des verfügbaren Itraconazols innerhalb von 60 Minuten auflösen, wenn eine zu 100 mg Itraconazol äquivalente Dosierungsform, wie im USP Test <711> dargelegt, in einem USP-2 Dissolution-Testgerät unter Bedingungen getestet wird, die mindestens so stringent sind wie die folgenden: 900 ml artfizieller Magensaft (1,8 g NaCl, 6,3 ml konzentrierte HCl und 9 g Polysorbat 20 mit destilliertem Wasser auf 900 ml verdünnt), 37°C, mit Blattrührern, die sich mit 100 Upm drehen. Über die Kapseln, die der vorangegangenen Definition entsprechen, ist zu berichten, daß Q > 85 % (60'). Kapseln gemäß der vorliegenden Erfindung lösen sich vorzugsweise schneller auf, so daß Q > 85 % (30').
• Beispiel
• a) Itraconazol-Sprühlösung 1
• Ein Edelstahlbehälter (10 l) wurde durch einen Filter (5 μ) mit Methylenchlorid (4.722 kg) und Ethanol (3.147 kg) gefüllt. Itraconazol (300 g) und Hydroxypropylmethylcellulose 2910 5 mPa/s (450 g) wurden unter Rühren zugegeben. Das Rühren der Itraconazol-Sprühlösung wurde bis zum Erreichen vollständiger Auflösung fortgesetzt.
• b) Sprühlösung für die Versiegelung
• Ein Edelstahlbehälter (5 l) wurde mit Methylenchlorid (291.6 g) und Ethanol (194.4 g) unter Rühren gefüllt. Polyethylenglykol 20000 (Macrogol 20000) (54 g) wurde hinzugefügt, und die Lösung wurde so lange gerührt, bis sie homogen war.
• c) Verfahren zum Überzug mit Arzneimittel
• Ein mit einem 6 Zoll Wurster-Einsatz (Bottom-Spray-Einsatz) ausgestatteter Wirbelschichtgranulator (Glatt-Anlage, Typ WSG 1) wurde mit 710–850 μm (25–20 Mesh) Zuckerkernen (575 g) beschickt. Die Kerne wurden mit Trockenluft von ungefähr 50°C erhitzt. Das Volumen der Fluidisierluft wurde kontrolliert durch Öffnen des Abluftventils auf etwa 45 % seiner Maximalöffnung. Dann wurde die Itraconazol-Sprühlösung auf die sich in der Anlage bewegenden Kerne gesprüht. Die Lösung wurde mit einer Sprühleistung von ungefähr 15 g.min^–1 bei einem Zerstäuberluftdruck von etwa 1.9 – 2.0 bar (0.19–0.2 MPa) versprüht. Nach Abschluß des Sprühvorgangs wurden die überzogenen Kerne mittels erneuter Zufuhr von Trockenluft getrocknet, diesmal mit einer Temperatur von 60°C bei einer Dauer von etwa zwei Minuten. Daraufhin konnten die überzogenen Kerne in der Anlage durch Zufuhr von Trockenluft mit einer Temperatur von 20–25°C etwa zehn bis zwanzig Minuten lang abkühlen. Die Anlage wurde geleert, die arzneimittelbeschichteten Kerne wurden eingesammelt und in einer Edelstahltrommel gelagert.
• d) Mikrowellentrocknung
• Anschließend wurden die überzogenen Kerne zur Reduzierung des Restlösungsmittelgehalts zu einem Vakuum-Prozessor (Gral 25) gebracht, der mit einem Mikrowellengenerator (Collette) ausgestattet war, und eine Stunde lang mit 25 kPa und 1 bis 1.2 kW bestrahlt. Zwecks homogener Trocknung wurden die Pellets alle drei Minuten gerührt.
• e) Versiegelungsverfahren
• Die getrockneten und überzogenen Kerne wurden erneut in den mit dem Wurster-Einsatz ausgestatteten Wirbelschichtgranulator gegeben und mit Trockenluft von etwa 50°C erhitzt. Dann wurde die Sprühlösung für die Versiegelung auf die sich in der Anlage bewegenden überzogenen Kerne gesprüht. Die Lösung wurde mit einer Sprühleistung von ungefähr 15 g.min^–1 bei einem Zerstäuberluftdruck von etwa 1.6 bar (0.16 MPa) versprüht. Nach Abschluß des Sprühverfahrens wurden die Pellets mittels erneuter Zufuhr von Trockenluft getrocknet, diesmal mit einer Temperatur von 60°C bei einer Dauer von vier Minuten. Daraufhin konnten die überzogenen Kerne in der Anlage durch Zufuhr von Trockenluft mit einer Temperatur von 20°–25°C etwa fünf bis fünfzehn Minuten lang abkühlen. Die Pellets wurden aus der Anlage genommen und in geeigneten Behältern gelagert.
• f) Füllen der Kapseln
• Mit standardgemäßen automatischen Kapselfüllmaschinen (z.B. Modell GFK-1500, Höfflinger und Karg, Deutschland) wurden die arzneimittelbeschichteten Pellets in Hartgelatinekapseln (Größe 0) gefüllt. Um Kapseln mit guter Gewichtsverteilung zu erhalten, wurde die Kapselfüllgeschwindigkeit auf etwa 75-85 % der Höchstgeschwindigkeit herabgesetzt. Jede Kapsel erhielt ungefähr 460 mg Pellets, was äquivalent mit etwa 100 mg Itraconazol ist. Unter Verwendung der oben erläuterten Verfahrensparameter wurden Itraconazol 100 mg Hartgelatinekapseln hergestellt, welche sämtlichen Erfordernissen gerecht werden, insbesondere den Dissolution-Spezifikationen.
• g) Lösungseigenschaften
• Studien über Auflösungsprozesse in-vitro werden anhand der Formulierung für die 100 mg Kapsel durchgeführt. Als Medium wurden 900 ml nachgebildeter Magensaft verwendet (1.8 g NaCl, 6.3 ml konzentriertes HCl und 9 g Polysorbat 20 wurden mit destilliertem Wasser zu 900 ml verdünnt) bei 37°C in Testgerät 2 (USP 23, <711> Dissolution, S. 1791–1793) (Blattrührer, 100 rpm).
• h) Tablettenformulierung
• Im Anschluß an das zuvor beschriebene Verfahren wurde eine Charge Pellets hergestellt mit einem Gewichtsverhältnis von (Itraconazol) : (HPMC 2910 5 mPa/s) = 1:1.5. 460 mg Pellets (welche 192 mg Zuckerkerne 710–850 μm; 100 mg Itraconazol und 150 mg Polymer enthielten) wurden mit 452 mg mikrokristalliner Cellulose und 6 mg hydrogenisiertem Pflanzenöl Typ 1 (mikronisiert) geblendet und auf einer Exenterpresse Courtois 27 komprimiert, was eine Tablette mit einem nominalen Gewicht von 900 mg ergab.
• i) Vergleich mit Pellets welche mit herkömmlichem Wärmeverfahren getrocknet wurden
• Eine Charge Pellets, deren Herstellung entsprechend den Angaben in Abschnitt c) erfolgte, wurde auf einen Restgehalt von Dichlormethan getestet, und zwar sowohl vor der Trocknung als auch nach einer 8, 24, 32 und 48-stündigen Trocknung bei 60°C in einem Vakuumtumbler (25kPa).

  Bedingungen	Dichlormethan-Konzentration (ppm)
  vor der Trocknung	2550
  60°C, 8 Std.	2160
  60°C, 24 Std.	1710
  60°C, 32 Std.	1530
  60°C, 48 Std.	1310

• Proben jener Pellets, welche gemäß dem Verfahren aus Abschnitt d) getrocknet wurden, lieferten die folgenden Werte:

  Bedingungen	Dichlormethan-Konzentration (ppm)
  vor der Trocknung	2550
  1 Std.	< 250

Claims (19)

1. Pellet umfassend a) einen zentralen, gerundeten oder kugelförmigen Kern; b) einen Überzugsfilm aus einem wasserlöslichen Polymer und Itraconazol, und c) eine Dichlormethan-Restkonzentration von weniger als 600 ppm, dadurch gekennzeichnet, daß der Kern einen Durchmesser von ungefähr 710 bis ungefähr 1180 μm (16–25 Mesh) hat.
2. Pellet nach Anspruch 1, wobei die Dichlormethan-Restkonzentration von weniger als 600 ppm durch Bestrahlung erhältlich ist.
3. Pellet nach Anspruch 2, wobei die Bestrahlung im Vakuum durchgeführt wird.
4. Pellet nach Anspruch 2 oder 3, wobei es sich bei der Bestrahlung um eine Bestrahlung mit Mikrowellen- oder Radiofrequenzstrahlung handelt.
5. Pellet nach einem der Ansprüche 2 bis 4, wobei die Dichlormethan-Restkonzentration von weniger als 600 ppm erhältlich ist durch Bestrahlung des Überzugsfilm aus einem wasserlöslichen Polymer und Itraconazol.
6. Pellet nach einem der vorangehenden Ansprüche, welches weiterhin eine Versiegelung aufweist.
7. Pellet nach Anspruch 6, wobei die Versiegelung eine versiegelnde Polymerschicht ist.
8. Pellet nach Anspruch 7, welches nach Gewicht beruhend auf dem Gesamtgewicht des Pellets umfaßt: a) 35 bis 60 Prozent Kernmaterial; b) 23 bis 37 Prozent wasserlösliches Polymer; c) 15 bis 25 Prozent Itraconazol; und d) 2 bis 4 Prozent versiegelndes Polymer.
9. Pellet nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der Kern einen Durchmesser von 710–1000 μm (25–18 Mesh) hat.
10. Pellet nach Anspruch 9, wobei der Kern einen Durchmesser von 710–850 μm (25–20 Mesh) hat.
11. Pellet nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Kernmaterial ein 710–850 μm (25–20 Mesh) Zuckerkern und das wasserlösliche Polymer Hydroxypropylmethylcellulose ist.
12. Pellet nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Gewichtsverhältnis von Itraconazol : wasserlöslichem Polymer etwa 1:1 bis etwa 1:2 beträgt.
13. Pellet nach Anspruch 7, wobei es sich bei dem versiegelnden Polymer um Polyethylenglykol handelt.
14. Pellet nach Anspruch 13, welches ungefähr umfaßt: a) 40 bis 43 Prozent Zuckerkerne; b) 30 bis 35 Prozent Hydroxypropylmethylcellulose 2910 5 mPa.s. c) 20 bis 25 Prozent Itraconazol; und d) 2 bis 4 Prozent Polyethylenglykol 20000.
15. Pharmazeutische Dosierungsform, welche eine wirksame antifungale Menge an Pellets nach einem der vorangehenden Ansprüche umfaßt.
16. Arzneimittelbeschichtete Pellets, welche durch ein Verfahren erhältlich sind, bei dem a) Zuckerkerne überzogen werden, indem sie in einem mit einem Wurster-Einsatz (Bottom-Spray-Einsatz) ausgestatteten Wirbelschichtgranulator mit einer Lösung aus Itraconazol und einem wasserlöslichen Polymer in einem aus Methylenchlorid und Ethanol bestehenden organischen Lösungsmittel; besprüht werden b) die so erhaltenen überzogenen Kerne im Vakuum durch Bestrahlung getrocknet werden.
17. Pellets nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Bestrahlung ein Bestrahlen der Kerne durch Mikrowellen- oder Radiofrequenzstrahlung ist.
18. Pellets nach Anspruch 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, daß die getrockneten überzogenen Kerne weiterhin versiegelt sind.
19. Pellets nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß die getrockneten überzogenen Kerne dadurch versiegelt sind, indem sie in einem mit Wurster-Einsatz (Bottom-Spray-Einsatz) ausgestatteten Wirbelschichtgranulator besprüht wurden mit einer Lösung aus einem versiegelnden Polymer in einem aus Methylenchlorid und Ethanol bestehenden organischen Lösungsmittel.