DE60121574T2 - Festes dispersionssystem von pranlukast mit verbesserter auflösung und methode zu dessen herstellung - Google Patents

Festes dispersionssystem von pranlukast mit verbesserter auflösung und methode zu dessen herstellung Download PDF

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Zusammensetzung von Pranlukast, dessen Löslichkeit in wässrigem Medium gering ist, ein Verfahren zur Herstellung dieser Zusammensetzung und ein orales Präparat enthaltend die neue Zusammensetzung.
  • Technischer Hintergrund
  • 4-Oxo-8-[4-(4-phenylbutoxy)benzoylamino]-2-(tetrazol-5-yl)-4H-1-benzopyranhemihydrat (allgemeiner Name: Pranlukast; hier im folgenden in der vorliegenden Beschreibung einschließlich der Patentansprüche als Pranlukast bezeichnet) ist ein starker Antagonist gegen Leukotrien C4(LTC4) und Leukotrien D4(LTD4) und wird als Therapeutikum gegen Bronchialasthma und allergische Rhinitis verwendet und es wird erwartet, dass es ein Therapeutikum gegen allergischen Schock und verschiedene allergische Entzündungen mit einem sehr breiten Anwendungsbereich ist.
  • Pranlukast ist aber sehr schlecht löslich in Wasser und die Bioverfügbarkeit ist bei oraler Verabreichung gering, daher erfordert die tatsächliche Anwendung bei Patienten die Verabreichung von einer großen Menge an Arzneimittel, was zu wirtschaftlichen Verlusten führt. Daher war die Entwicklung einer Zubereitung mit einer verbesserten oralen Absorption dringend erforderlich, aber es ist kein Präparat mit einer verbesserten oralen Absorption durch Verbesserung der Auflösung von Pranlukast entwickelt worden.
  • Als Dokumente des Standes der Technik für eine pharmazeutische Zusammensetzung von Pranlukast gibt es die offengelegte internationale Patentanmeldung Nr. WO 96/41628, die Granulat enthaltend Pranlukast, ein Herstellungsverfahren dafür und ein Verfahren zur Verringerung des Kohäsionsvermögens von Pranlukast betrifft, das offengelegte JP-Patent Pyung 8-73353 bezüglich einer Zubereitung umfassend Pranlukast und Polyvinylpyrrolidon oder β-Cyclodextrin, die offengelegte internationale Patentanmeldung Nr. WO 99/04790 für eine wässrige pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend als Hauptkomponente ein Benzopyran-Derivat und Untersuchungen über Pranlukast-Pulveraerosol mit verbesserter Inhalationswirksamkeit durch Oberflächenmodifizierung (Pharmaceutical Research 1998, 15, 1748–1752), diese Offenbarungen unterscheiden sich aber vollständig von der vorliegenden Erfindung über eine feste Dispersionszusammensetzung, durch welche die orale Absorption aufgrund verbesserter Auflösung von Pranlukast wegen der nachstehend beschriebenen Gründe erhöht werden kann.
  • Zunächst wird in der genannten offengelegten internationalen Patentanmeldung WO 96/41628 Granulat hergestellt, indem Zucker, wasserlösliches Polymer und/oder Tensid in gereinigtem Wasser zur Verringerung des Kohäsionsvermögens von Pranlukast gelöst werden, Pranlukast suspendiert und sprühgetrocknet wird, wodurch das Formulierungsverfahren durch Verbesserung der Oberflächeneigenschaften von Pranlukast vereinfacht werden kann. Da in der offengelegten internationalen Patentanmeldung WO 96/41628 Pranlukast-Pulver in wässriger Lösung, in der Additive gelöst sind, suspendiert und durch Sprühtrocknen getrocknet wird, wird die Kristallinität von Pranlukast, wie durch Pulver-Röntgenbeugungsanalyse bestätigt werden kann, wie sie ist beibehalten, so dass die Auflösung von Pranlukast nicht stark verbessert wird. Die Füllung von handelsüblichen Onon®-Kapseln, die nach der offengelegten internationalen Patentanmeldung WO 96/41628 hergestellt werden, zeigen eine sehr geringe Auflösungsgeschwindigkeit, weniger als 5% bei 37°C und einem pH von 6,8. (Die handelsübliche Zubereitung Onon®-Kapsel, die in den Versuchsbeispielen 5 und 6 der vorliegenden Beschreibung beschrieben wird, ist das Produkt nach diesem Stand der Technik.)
  • Das offengelegte JP-Patent Pyung 8-73353 betrifft flüssige Zubereitungen, wie Augentropfen, Nasentropfen oder Injektionen, unter Verwendung von Polyvinylpyrrolidon oder β-Cyclodextrin als Solubilisierungsmittel und die offengelegte internationale Patentanmeldung WO 99/04790 betrifft eine flüssige Zubereitung wie eine wässrige Pranlukast-Lösung enthaltend Tensid und eine Pranlukast-Suspension enthaltend wasserlösliches Polymer. Diese Zubereitungen können als Lösung oder Suspension oral verabreicht werden, jedoch im Fall der Lösung sollten zur Verabreichung einer üblichen Dosis mehrere 100 Milliliter (ml) auf einmal aufgrund der zu geringen Konzentration von Pranlukast verabreicht werden, was daher für eine orale Zubereitung ungeeignet ist, ferner kann, wenn die Löslichkeit durch die Steuerung des pH der Lösung erhöht wird, bei oraler Verabreichung durch die Magensäure eine Ausfällung stattfinden. Außerdem ist kaum zu erwarten, dass im Fall der Suspension sich eine deutliche Verbesserung in der Auflösung oder der oralen Absorptionsrate von Pranlukast ergibt, da die Kristallinität von Pranlukast beibehalten wird.
  • Es ist bekannt, dass eine feste Dispersion, die als Methode zur Verbesserung der oralen Absorption von schlecht löslichen Arzneimitteln verwendet wird, die orale Absorption durch Verbesserung des Auflösungsvermögens des Arzneimittels in vitro und in vivo erhöht. Eine feste Dispersion ist ein Typ von Mischung, bei der mindestens eine Wirkstoffkomponente gleichmäßig in einem Polymer von festem Zustand oder einem inerten Träger dispergiert ist, und sie kann durch Verfahren wie Copräzipitation, gemeinsame Verdampfung, Gefriertrocknen, Sprühtrocknen und gemeinsames Mahlen usw. (J. Pharm. Sci. 1993, 82, 32–38) hergestellt werden. Als Beispiel für einen solchen Fall, bei dem die Auflösungsrate des Arzneimittels durch die Herstellung einer festen Dispersion des Arzneimittels verbessert wird, können eine feste Dispersion von Dicumarol-Polyethylenglycol (J. Pharm. Sci. 1981, 70, 1353–7), eine feste Dispersion Mefenaminsäure-Polyethylenglycol (Pharm. Develop. Technol. 1998, 3, 405–412), Perlen mit einem Kern überzogen mit einem Fungizid und einem Polymer (offengelegte internationale Patentanmeldung WO 94/05263), eine feste Dispersion Diazepam-Polyethylenglycol (Pharm. Acta. Helv. 1989, 64, 90–93), eine feste Dispersion Furosemid-Polyvinylpyrrolidon (J. Pharm. Pharmacol. 1989, 41, 73–78), eine feste Dispersion Nifedipin-darmlösliches Überzugsmittel (Chem. Pharm. Bull. 1985, 33, 388–391), eine darmlösliche feste Dispersion von Cyclosporin (Chem. Pharm. Bull. 1989, 37, 2542–2544), eine feste Dispersion Tolbutamid-darmlösliche Beschichtungspolymere (Chem. Pharm. Bull. 1987, 35, 3800–3806) und eine feste Dispersion von Fungizid auf Basis von Triazol (Chem. Pharm. Bull. 1996, 44, 568–571) aufgeführt werden.
  • Es trifft aber nicht immer zu, dass die Umwandlung von schwer löslichem Arzneimittel in einer festen Dispersion durch Verwendung von Träger eine ausreichende Auflösungsrate für die orale Absorption erzielt. Selbst bei den obigen Beispielen wird fast bei keinem die Auflösung von Arzneimittel über 85% gesteigert. Es wurde z.B. berichtet, dass die Auflösungsrate für die feste Dispersion des Fungizids auf Triazol-Basis MFB-1041 enthaltend Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und Carboxymethylethylcellulose weniger als 12% war und die Auflösungsrate nach 1 h nur 6% betrug.
  • Für Pranlukast gibt es weder einen Bericht über eine Verbesserung der Auflösungseigenschaften und der oralen Absorptionsrate über die Zubereitung einer festen Dispersion noch wurde über irgendeine Untersuchung bezüglich einer festen Dispersion der gleichen Reihe von Leukotrien-Antagonisten berichtet.
  • Die Erfinder der vorliegenden Erfindung wählten eine feste Dispersion als Verfahren zur Verbesserung der geringen Bioverfügbarkeit von schlecht löslichem Pranlukast aus und führten umfangreiche Untersuchungen zur Vervollständigung der vorliegenden Erfindung durch.
  • Das Ziel der vorliegenden Erfindung liegt in der Bereitstellung einer Zusammensetzung und eines Verfahrens zur Herstellung davon, die eine stark verbesserte Bioverfügbarkeit aufgrund der Verbesserung der in vitro und in vivo Auflösungseigenschaften von Pranlukast zeigt und sich für die Herstellung einer oralen Zubereitung eignet.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Zusammensetzung von Pranlukast, dessen Löslichkeit in wässrigem Medium niedrig ist, ein Verfahren zur Herstellung dieser Zusammensetzung und eine orale Zubereitung umfassend die Zusammensetzung. Genauer betrifft die vorliegende Erfindung eine orale feste Dispersionszusammensetzung von Pranlukast mit verbesserter Auflösung, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie (A) Pranlukast und (B) mindestens ein Polymer ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose umfasst; ein Verfahren zu deren Herstellung und eine damit hergestellte orale Zubereitung.
  • Zur Steigerung der Absorptionsrate von schlecht löslichem Arzneimittel durch Verbesserung der Auflösung über die Herstellung einer festen Dispersion davon ist es wichtig, die Art von Träger und das Zusammensetzungsverhältnis zu bestimmen, durch die die Auflösung im Intestinaltrakt auf einem hohen Niveau gehalten werden kann. Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung wurde so gestaltet, um ein großes Maß an Auflösung im Intestinaltrakt, der Absorptionsstelle von Pranlukast, zu ermöglichen.
  • Als Ergebnis von umfangreichen Studien mit verschiedenen Polymeren wurde festgestellt, dass dieser Zweck durch Verwendung des genannten Polymers bewerkstelligt werden konnte.
  • Das Gewichtsverhältnis von eingesetztem Polymer zum Arzneimittel ist bevorzugt 0,25:1 bis 5:1, bevorzugter 0,5:1 bis 3:1. Ein zu geringes Verhältnis verringert die Auflösung, während ein erhöhtes Verhältnis Schwierigkeiten bei der Herstellung der Zubereitung enthaltend die feste Dispersionszusammensetzung ergibt. Das heißt, zur Herstellung dieser festen Dispersionszusammensetzung zu Tabletten, Kapseln, Granulat oder Trockensirup ist eine Granulierung wie eine Trockengranulierung notwendig und, wenn die Menge an enthaltenem Polymer in der festen Dispersion zu groß ist, wird Formpressen aufgrund des Kohäsionsvermögens des Polymers schwierig und der Zerfall von hergestelltem Granulat oder hergestellten Tabletten ist verzögert, was zu einer verzögerten Auflösung führt, was dazu führt, dass die Verwendung einer übermäßigen Menge an Verdünnungsmitteln notwendig wird.
  • Außerdem kann die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung weiter Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 50 umfassen. In diesem Fall wird, obwohl die eingesetzte Menge einen Teil der Gesamtmenge des Polymers ersetzen kann, wenn das Gewichtsverhältnis von Hydroxylpropylmethylcellulosephthalat 50 zu diesem Polymer 4:1 überschreitet, die Auflösung von Pranlukast verringert, so dass das Verhältnis bevorzugt 0,1:1 bis 4:1, bevorzugter 0,25:1 bis 2:1, ist.
  • Beim Vergleich mit einer festen Pranlukast-Dispersion ohne Zugabe von Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 50 zeigt die feste Pranlukast-Dispersion, die durch Ersetzen eines Teils von Hydroxypropylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose, die in der festen Dispersionszusammensetzung enthalten sind, mit Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 50, wie vorstehend beschrieben, einen schnelleren Zerfall, wobei sich eine gleiche Auflösung bei 37°C und einem pH von 6,8 zeigt.
  • Die feste Pranlukast-Dispersionszusammensetzung nach der vorliegenden Erfindung ist im Hinblick auf eine verbesserte Auflösung von mindestens 85% und sogar bis zu fast 100%, anders als herkömmliche feste Dispersionszusammen setzungen von verschiedenen Arzneimitteln, sehr bemerkenswert und diese Wirkung spiegelt sich direkt in der tatsächlichen Bioverfügbarkeit wider.
  • Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der festen Dispersionszusammensetzung der vorliegenden Erfindung umfassend das Auflösen von Pranlukast und dem oder den Polymeren in einer Mischung von Dichlormethan-Methanol und das Trocknen des Lösungsmittels. Als Volumenverhältnis zwischen Dichlormethan und Methanol im Mischlösungsmittel ist 2:1 bis 5:1 bevorzugt und 3:1 bis 4,5:1 bevorzugter. Das Lösungsmittel kann durch Trocknungsverfahren wie Sprühtrocknen, Vakuumtrocknen usw. unter Verwendung eines Sprühtrockners, Fließbettgranulators, CF-Granulators, Vakuumtrockners usw. getrocknet werden.
  • Für eine wirksame Herstellung der festen Dispersion von Pranlukast ist es wichtig, Pranlukast und den Träger zu schmelzen oder sie in einem Lösungsmittel zu lösen. Bei Pranlukast sind aber die Schmelztemperatur und die Zersetzungstemperatur sehr nahe beieinander, so dass ein sicheres Schmelzen schwierig ist. Ferner ist Pranlukast in organischen Lösungsmitteln sehr schlecht löslich. Daher ist die Zubereitung einer festen Dispersion nicht einfach. Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben als Ergebnis umfangreicher Untersuchungen mit an verschiedenen organischen Lösungsmitteln festgestellt, dass Pranlukast ohne weiteres in einer Konzentration von 1% oder mehr durch Zugabe von Pranlukast in eine Mischung Dichlormethan-Methanol und durch Erwärmen, falls notwendig, gelöst werden kann. Diese Lösungsmittelzusammensetzung löst das in der vorliegenden Erfindung verwendete Polymer leicht und ist daher für die Herstellung der festen Dispersion von Pranlukast und Polymerträger geeignet. Obwohl Ethanol anstelle von Methanol in der Mischung verwendet werden kann, ist es verglichen mit Methanol schwieriger, eine konzentrierte Lösung zu erhalten. Wenn ein Lösungsmittel verwendet wird, wie Methanol oder Dichlormethan oder im Fall der Verwendung eines anderen Alkohols oder Halogenalkans, ist es schwierig, eine Lösung von mindestens 1% herzustellen, die für eine effektive Massenproduktion von fester Pranlukast-Dispersion notwendig ist.
  • Außerdem kann die feste Pranlukast-Dispersionszusammensetzung der vorliegenden Erfindung weiter Tensid, Konservierungsmittel, Komplexbildner, Elektrolyte, Ätzmittel (discharging agent) oder andere Wirkstoffe, z.B. verschiedene Komponenten, die in Kombination mit Pranlukast verwendet werden können, wie Steroide, Bronchodilatatoren oder antitussive Expektoranten, umfassen.
  • Die feste Dispersionszusammensetzung von Pranlukast der vorliegenden Erfindung kann zu pharmazeutischen Dosierungsformen formuliert werden, die eine therapeutisch wirksame Menge der medizinischen Verbindungen enthalten. Obwohl hauptsächlich orale Dosierungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Granulat und Trockensirup, erwogen werden, kann die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung für die Herstellung einer pharmazeutischen Dosierungsform, wie Augentropfen, Nasalspray oder Inhalation, verwendet werden. Die bevorzugte Form ist die orale Dosierungsform, die zu Tabletten formuliert wird. Diese können durch Verwendung herkömmlicher Komponenten oder Verdünnungsmittel und üblicher Tablettiermaschinen und Tablettenherstellungstechniken hergestellt werden. Die Tabletten können ein oder mehrere Additive beinhalten, z.B. Verdünnungsmittel, Zerfallmittel, Bindemittel, Schmiermittel, Gleitmittel, Süßstoffe, Geschmacksmittel und farbgebende Mittel. Einige von ihnen können für mehr als einen Zweck verwendet werden. Die Tabletten der vorliegenden Erfindung können zwecks Verbesserung der Stabilität, des Geschmacks, der Vereinfachung der Aufnahme und des Aussehens mit einem Film beschichtet sein.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 veranschaulicht die Auflösungsrate einer festen Pranlukast-Dispersionszusammensetzung (Vergleichsbeispiele 1 bis 8 und Beispiele 5 und 7) enthaltend Polymer in einem Gewichtsverhältnis zum Arzneimittel von 1,5:1 in Abhängigkeit von der Art von Polymer bei 37°C und einem pH von 6,8.
  • 2 veranschaulicht die Auflösungsrate einer festen Pranlukast-Dispersionszusammensetzung (Beispiele 1 bis 6) enthaltend Hydroxypropylcellulose in Abhängigkeit vom Gewichtsverhältnis von Hydroxypropylcellulose zum Arzneimittel bei 37°C und pH 6,8.
  • 3 veranschaulicht die Auflösungsrate einer festen Pranlukast-Dispersionszusammensetzung (Beispiele 8 bis 12) enthaltend Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 50 (Polymer:Arzneimittel, 1:1 bezogen auf das Gewicht) in Abhängigkeit vom Gewichtsverhältnis von Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 50 zu Hydroxypropylcellulose bei 37°C und pH 6,8.
  • 4 veranschaulicht die Auflösungsrate einer festen Pranlukast-Dispersionszusammensetzung (Beispiele 17, 16, 10, 15, 14 und 13) enthaltend Polymer von Hydroxylpropylcellulose:Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 50 (1:1) in Abhängigkeit vom Gewichtsverhältnis von Polymer zu Arzneimittel bei 37°C und pH 6,8.
  • 5 veranschaulicht die Auflösungsrate einer Tablette von Beispiel 18 (Pranlukast 120 mg), handelsübliche Zubereitung, zwei Onon®-Kapseln (Pranlukast 225 mg) und Pranlukast-Pulver (bulk powder) (225 mg) bei 37°C und pH 6,8.
  • 6 veranschaulicht die Plasmakonzentration von Pranlukast (n = 6) bei gesonderter Verabreichung an einen gesunden männlichen Erwachsenen von einer Tablette von Beispiel 18 (Pranlukast 120 mg) und 2 Onon®-Kapseln (Pranlukast 225 mg).
  • 7 veranschaulicht das Testergebnis einer Pulver-Röntgenbeugung für Pranlukast-Rohpulver (A), einer üblichen Onon®-Kapsel-Zubereitungsfüllung (B), Hydroxypropylcellulose (C), Hydroxypropylmethylcellulose (D), Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 50 (E), Talkum (F), Beispiel 4 (G), Beispiel 7 (H) und Beispiel 10 (I).
  • BEISPIELE
  • Beispiel 1. Herstellung von einer festen Dispersionszusammensetzung
  • Eine feste Dispersionszusammensetzung wurde gemäß der in Tabelle 1 beschriebenen Zusammensetzung hergestellt. 10 g Pranlukast und als Polymer 1,25 g Hydroxypropylcellulose wurden gemischt und 200 ml Methanol und 800 ml Dichlormethan wurden zugegeben und unter Rühren und Erwärmen auf 40°C gelöst. Zu der Mischung wurden 0,5 g Talkum zugegeben und es wurde unter Rühren im Sprühtrockner durch Sprühen mit einer Geschwindigkeit von 70 ml/min getrocknet. Zu diesem Zeitpunkt war die Einlassöffnungs-Lufttemperatur 95 bis 105°C, die Auslassöffnungs-Lufttemperatur 40 bis 50°C und der Strahldruck wurde auf etwa 3 kg/cm2 reguliert.
  • TABELLE 1. Zusammensetzung der Beispiele 1 bis 7
    Figure 00090001
  • BEISPIELE 2 bis 7. Herstellung von festen Dispersionszusammensetzungen
  • Gemäß den in Tabelle 1 aufgeführten Zusammensetzungen wurden feste Dispersionszusammensetzungen gesondert hergestellt. Das Herstellungsverfahren war das gleiche wie in Beispiel 1.
  • VERGLEICHSBEISPIELE 1 bis 8. Herstellung von festen Dispersionszusammensetzungen
  • Gemäß den in Tabelle 2 dargestellten Zusammensetzungen wurden feste Dispersionszusammensetzungen getrennt hergestellt und das Verfahren war das gleiche wie in Beispiel 1.
  • TABELLE 2. Zusammensetzung für die Vergleichsbeispiele 1 bis 8
    Figure 00090002
  • BEISPIELE 8 bis 12. Herstellung von festen Dispersionszusammensetzungen
  • Gemäß den in Tabelle 3 gezeigten Zusammensetzungen wurden feste Dispersionszusammensetzungen gesondert hergestellt. Das Verhältnis von Polymer zu Arzneimittel wurde auf 1:1 festgelegt und nur das Gewichtsverhältnis zwischen den beiden Polymeren wurde geändert. Das Herstellungsverfahren war das gleiche wie in Beispiel 1.
  • TABELLE 3. Zusammensetzung der Beispiele 8 bis 12
    Figure 00100001
  • BEISPIELE 13 bis 17.
  • Gemäß den in Tabelle 4 angegebenen Zusammensetzungen wurden feste Dispersionszusammensetzungen gesondert hergestellt. Das Gewichtsverhältnis der beiden Polymere wurde auf 1:1 festgelegt und nur das Gewichtsverhältnis von Polymer zu Arzneimittel wurde geändert. Das Verfahren war das gleiche wie in Beispiel 1.
  • TABELLE 4. Zusammensetzung der Beispiele 13 bis 17
    Figure 00100002
  • BEISPIEL 18. Herstellung von Tabletten unter Verwendung fester Dispersionszusammensetzungen
  • Gemäß dem üblichen Verfahren zur Herstellung von Tabletten wurden Tabletten mit 120 mg Pranlukast aus der in Beispiel 10 hergestellten festen Dispersionszusammensetzung hergestellt. Die eigentliche Tablettenzusammensetzung ist in Tabelle 5 aufgeführt.
  • TABELLE 5. Tablettenzusammensetzung für Beispiel 18
    Figure 00110001
  • VERSUCHSBEISPIEL 1. Auflösungstest I: Polymerarten
  • Auflösungsprofile der festen Pranlukast-Dispersionszusammensetzungen von den Vergleichsbeispielen 1 bis 8 und den Beispielen 5 und 7 wurden verglichen. Der Auflösungstest wurde gemäß dem Verfahren II des Auflösungstests (Paddle-Verfahren) in U.S. Pharmacopoeia durchgeführt. 900 ml zweites Fluid (pH 6,8) wurden in die Vorrichtung für den Auflösungstest gegeben und eine Probe, die 120 mg Pranlukast entsprach, wurde zugegeben, während die Temperatur bei 37°C gehalten wurde, und die zeitabhängige Auflösung wurde unter Rühren mit einer Geschwindigkeit von 100 U/min bestimmt. Zu jedem Zeitpunkt wurde eine Aliquote von 1 ml in ein mit Silicon beschichtetes Rohr gegeben, zentrifugiert und der Überstand einer HPLC-Analyse unterworfen.
  • Das Ergebnis des Auflösungstests ist in 1 dargestellt. Das Gewichtsverhältnis von Polymer zu Arzneimittel wurde auf 1,5:1 festgelegt. Obwohl die feste Pranlukast-Dispersion von Beispiel 5 (unter Verwendung von Hydroxypropylcellulose) und Beispiel 7 (unter Verwendung von Hydroxypropylmethylcellulose) eine Auflösungsgeschwindigkeit von 85% oder mehr zeigen, zeigen alle festen Pranlukast-Dispersionen der Vergleichsbeispiele 1 bis 8 unter Verwendung von Polyvinylpyrrolidon (PVP), Polyethylenglycol 6000 (PEG), Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 50 (HP-50), Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 55 (HP-55), Ethylcellulose (EC), Poloxamer F-127 (PLC), Eudragit E (EUD-E) und Eudragit L (EUD-L) eine Auflösungsrate von 65% oder weniger.
  • VERSUCHSBEISPIEL 2.
  • Auflösungstest II: Gewichtsverhältnis von Hydroxypropylcellulose zu Arzneimittel
  • Auflösungsprofile von festen Pranlukast-Dispersionszusammensetzungen der Beispiele 1, 2, 3, 4, 5 und 6 wurden verglichen. Die Tests wurden wie in Versuchsbeispiel 1 durchgeführt.
  • Die Ergebnisse sind in 2 veranschaulicht. Das Gewichtsverhältnis von Polymer zu Arzneimittel wurde in der Reihenfolge 0,125:1, 0,25:1, 0,5:1, 1:1, 1,5:1 und 3:1 geändert. Alle geprüften festen Dispersionszusammensetzungen zeigten eine relativ hohe Auflösungsrate und insbesondere feste Pranlukast-Dispersionen (Beispiele 3 bis 6), bei denen das Gewichtsverhältnis von Hydroxypropylcellulose 0,5:1 oder höher ist, zeigen eine sehr hohe Auflösungsrate von 85% oder mehr.
  • VERSUCHSBEISPIEL 3.
  • Auflösungstest III: Gewichtsverhältnis von Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 50 zu Hydroxypropylcellulose
  • Die Auflösungsprofile von festen Pranlukast-Dispersionszusammensetzungen der Beispiele 8, 9, 10, 11 und 12 wurden verglichen. Der Test wurde wie in Versuchsbeispiel 1 durchgeführt.
  • Das Ergebnis ist in 3 gezeigt. Das Gewichtsverhältnis von Polymer insgesamt zu Arzneimittel wurde auf 1:1 festgelegt, das Gewichtsverhältnis von Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 50 zu Hydroxypropylcellulose wurde aber in der Reihenfolge 0,25:1, 0,5:1, 1:1, 1,5:1, 2:1 und 4:1 variiert. Unter 1:1 (Beispiele 8, 9 und 10) gab es keinen signifikanten Unterschied in der Auflösungsrate, aber über 2:1 (Beispiele 11 und 12) war die Auflösungsrate ein wenig verringert.
  • VERSUCHSBEISPIEL 4.
  • Auflösungstest IV: Gewichtsverhältnis von Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 50 zu Hydroxypropylcellulose
  • Die Auflösungsprofile von festen Pranlukast-Dispersionszusammensetzungen der Beispiele 17, 16, 10, 15, 14 und 13 wurden verglichen. Der Test wurde wie in Versuchsbeispiel 1 durchgeführt.
  • Das Ergebnis ist in 4 gezeigt. Das Gewichtsverhältnis von Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 50 zu Hydroxypropylcellulose wurde auf 1:1 festgelegt und das Verhältnis von Gesamtgewicht des Polymers zu Arzneimittel wurde in der Reihenfolge 0,25:1, 0,5:1, 1:1, 1,5:1, 2:1 und 4:1 geändert. Zwischen 1:1 und 4:1 (Beispiele 10, 15, 14 und 13) gab es keinen signifikanten Unterschied in der Auflösungsrate, aber unter 0,5:1 (Beispiele 16 und 17) war die Auflösungsrate merklich verringert.
  • VERSUCHSBEISPIEL 5. Vergleichsauflösungstest
  • Der Vergleichsauflösungstest wurde nach dem Verfahren II des Auflösungstests (Paddle-Verfahren) in U.S. Pharmacopoeia für eine Tablette (120 mg Pranlukast) von Beispiel 18, hergestellt unter Verwendung der festen Dispersion von Beispiel 10, einer handelsüblichen Zubereitung von 2 Onon®-Kapseln (Pranlukast 112,5 mg/Kapsel, Pranlukast 225 mg) und Pranlukast-Pulver 225 mg durchgeführt. Das andere Testverfahren war mit dem von Versuchsbeispiel 1 identisch.
  • Das Ergebnis ist in 5 gezeigt. Die Auflösungsrate von Pranlukast-Pulver und der handelsüblichen Zubereitung war weniger als 5%, aber die der Tablette der vorliegenden Erfindung war 85% oder mehr.
  • VERSUCHSBEISPIEL 6. Test in vivo-Verfügbarkeit
  • Eine Tablette von Beispiel 18 (120 mg Pranlukast), die unter Verwendung der festen Dispersion von Beispiel 10 hergestellt wurde, und eine handelsübliche Zubereitung von 2 Onon®-Kapseln (225 mg Pranlukast) wurden oral 6 gesunden männlichen Erwachsenen im Fastenzustand kreuzweise verabreicht (cross-administered) und die Plasmakonzentration von Pranlukast wurde verglichen.
  • Das Ergebnis ist in 6 dargestellt. Die Plasmakonzentration bei Verabreichung von 1 Tablette von Beispiel 18 enthaltend 120 mg Pranlukast war ähnlich wie bei Verabreichung von 2 Onon®-Kapseln und sogar die Fläche unter der Kurve Plasmakonzentration-Zeit von dem Zeitpunkt 0 bis zum Zeitpunkt 8 h war ähnlich, d.h. 1.554 ng·h/ml für die Testtablette und 1.534 ng·h/ml für die Onon®-Kapsel.
  • Es konnte damit bestätigt werden, dass die Tablette von Beispiel 18 die gleiche Wirksamkeit liefert, selbst wenn etwa die Hälfte der Menge der herkömmlichen Zubereitung verabreicht wird, so dass eine hohe in vivo-Verfügbarkeit gezeigt ist.
  • VERSUCHSBEISPEIL 7. Röntgenbeugungsanalyse
  • Zur Prüfung der Kristallinität von Pranlukast in der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung wurde eine Röntgenbeugungsanalyse durchgeführt. Die Pulver-Röntgenbeugungsanalyse wurde bei Raumtemperatur mit einem Röntgenbeugungsanalysator DMAX/1200 (Rikaku Denki, Tokyo, Japan) (CuKa, 40 kV, 20 mA, 5°/min) durchgeführt.
  • Das Ergebnis ist in 7 veranschaulicht. Bei der herkömmlichen Zubereitung Onon® (B) war ein kristalliner Peak, der sich im Pranlukast-Pulver (A) zeigt, eindeutig, was die Kristallinität bestätigt, aber bei der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, Beispiel 4 (G), Beispiel 7 (H) und Beispiel 10 (I) war der im Pulver vorhandene kristalline Peak nicht vorhanden. Damit konnte bestätigt werden, dass die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung eine feste Dispersion ist, worin Pranlukast als amorphe Form vorliegt. Hydroxypropylcellulose (C), Hydroxypropylmethylcellulose (D), Hydroxypropylmethylcelluosephthalat 50 (E) und Talkum (F) sind als Referenz angegeben.
  • Es wurde bestätigt, dass die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung eine feste Dispersion von Polymer und amorphem Pranlukast, das keine Kristallinität aufweist, ist.
  • Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung verbessert die Bioverfügbarkeit durch Verbesserung der in vitro- und in vivo-Auflösung von Pranlukast deut lich und ist ferner für die Herstellung einer oralen Dosierungsform geeignet und besitzt somit wirtschaftlichen und therapeutischen Nutzen.

Claims (6)

  1. Feste Dispersionszusammensetzung von Pranlukast umfassend (A) Pranlukast und (B) mindestens ein Polymer ausgewählt aus Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose.
  2. Feste Dispersionszusammensetzung von Pranlukast nach Anspruch 1, wobei das Gewichtsverhältnis von Polymer zu Pranlukast im Bereich von 0,25:1 bis 5:1 liegt.
  3. Feste Dispersionszusammensetzung von Pranlukast nach Anspruch 1, welche ferner Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 50 umfasst.
  4. Feste Dispersionszusammensetzung von Pranlukast nach Anspruch 3, wobei das Gewichtsverhältnis von Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 50 zu mindestens einem Polymer ausgewählt aus Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose im Bereich von 0,1:1 bis 4:1 liegt.
  5. Verfahren zur Herstellung der festen Dispersionszusammensetzung von Pranlukast nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, gekennzeichnet durch das Auflösen von Pranlukast und dem oder den Polymeren in einer Mischung von Dichlormethan-Methanol mit einem Volumenverhältnis von 2:1 bis 5:1 und das Trocknen des Lösungsmittels.
  6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei das Volumenverhältnis zwischen Dichlormethan und Methanol im Bereich von 3:1 bis 4,5:1 liegt.
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