DE10350528A1

DE10350528A1 - Arzneimittelformulierung, enthaltend einen LTB4-Antagonisten, sowie Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung

Info

Publication number: DE10350528A1
Application number: DE10350528A
Authority: DE
Inventors: Thomas Dr. Bock; Siglinde Moll; Karl Weber; Ullrich Dr. Brauns
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 2003-10-29
Filing date: 2003-10-29
Publication date: 2005-06-09
Also published as: ZA200601360B; WO2005041855A2; JP2007513068A; WO2005041855A3; EP1682086A2; IL175293A0; AU2004285271A1; CA2544049A1; KR20060108696A; MXPA06004435A; BRPI0416121A; RU2006118273A; US20050129768A1; CN101123950A

Abstract

Die Erfindung betrifft eine neue Arzneimittelformulierung, enthaltend einen LTB¶4¶-Antagonisten der Formel I, DOLLAR F1 worin A, R¶1¶, R¶2¶, R¶3¶ und R¶4¶ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, dessen pharmakologisch akzeptables Säureadditionssalz, Glykosid, O-Sulfat oder Glucuronid als Wirkstoff sowie gegebenenfalls mindestens einen pharmakologisch akzeptablen Hilfsstoff und/oder Träger, wobei der Wirkstoff als feste Lösung oder feste Dispersion in einer Polymermatrix vorliegt. Gegenstand der Erfindung ist auch deren Herstellung sowie die Verwendung als Arzneimittel sowie die festen Lösungen und Dispersionen an sich.

Description

Die Erfindung betrifft eine neue Arzneimittelformulierung, enthaltend einen LTB₄-Antagonisten, welcher eine Benzamidingruppe aufweist, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel.
Hintergrund der Erfindung
LTB₄-Antagonisten, welche eine Benzamidingruppe aufweisen, sind Verbindungen mit pharmakologisch wertvollen Eigenschaften. LTB₄-Antagonisten können beispielsweise bei der Behandlung von Arthritis, Asthma, chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen, Psoriasis, Colitis ulcerosa, Alzheimer Krankheit, Schock, Reperfusions-Schäden/Ischaemie, cystischer Fibrose, Arteriosklerose und Multipler Sklerose einen hohen therapeutischen Nutzen entfalten.

Solche Verbindungen sind bekannt z.B. aus den Internationalen Patentanmeldungen WO 93/16036, WO 94/11341, WO 96/02497, WO 97/21670, WO 98/11062, WO 98/11119, WO 01/25186, PCT/EP01/00262 und WO 03/07922.

Diese Verbindungen weisen die chemische Struktur der Formel I auf:

wobei
A eine Gruppe der Formel -O-C_mH_2m-O-(PHE)_n- (II)bedeutet, worin
m eine ganze Zahl von 2 bis 6, vorzugsweise 2 bis 5 ist,
n 0 oder 1 ist,
PHE für eine gegebenenfalls durch ein oder zwei C₁-C₆-Alkylgruppen substituierte 1,4-Phenylengruppe, vorzugsweise eine durch in ortho- Position zum Sauerstoff verknüpfte C₂-C₄-Alkylgruppe substituierte 1,4-Phenylengruppe steht;
oder
A eine Gruppe der Formel

vorzugsweise der Formel

bedeutet, worin
R₁ H, OH, CN, COR₁₀, COOR₁₀, oder CHO, vorzugsweise H oder COOR₁₀ bedeutet;
R₂ H, Br, Cl, F, CF₃, CHF₂, OH, HSO₃-O-, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₅-C₇-Cycloalkyl, CONR₈R₉, Aryl, O-Aryl, CH₂-Aryl, CR₅R₆-Aryl, oder C(CH₃)₂-R₇, vorzugsweise OH, HSO₃-O-, CONR₈R₉ oder CR₅R₆-Aryl bedeutet,
R₃ H, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, OH, Cl oder F, vorzugsweise H oder C₁-C₃-Alkoxy bedeutet,
R₄ H oder C₁-C₆-Alkyl, vorzugsweise H bedeutet;
R₅ C₁-C₄-Alkyl, CF₃, CH₂OH, COOH oder COO(C₁-C₄-Alkyl), vorzugsweise C₁-C₄-Alkyl, insbesondere Methyl bedeutet;
R₆ H, C₁-C₄-Alkyl oder CF₃, vorzugsweise C₁-C₄-Alkyl, insbesondere Methyl bedeutet;
R₇ CH₂OH, COOH, COO(C₁-C₄-Alkyl), CONR₈R₉ oder CH₂NR₈R₉ bedeutet;
R₈ H, C₁-C₆-Alkyl, Phenyl, Phenyl-(C₁-C₆-Alkyl), COR₁₀, COOR₁₀, CHO, CONH₂, CONHR₁₀, SO₂-(C₁-C₆-Alkyl), SO₂-Phenyl, wobei die Phenyl-Gruppe ein- oder zweifach durch Cl, F, CF₃, C₁-C₄-Alkyl, OH und/oder C₁-C₄-Alkoxy substituiert sein kann, vorzugsweise C₁-C₄-Alkyl, insbesondere Isopropyl bedeutet;
R₉ H oder C₁-C₆-Alkyl, vorzugsweise H oder C₁-C₄-Alkyl, insbesondere Isopropyl bedeutet; oder
R₈ und R₉ zusammengenommen eine C₄-C₆-Alkylen-Gruppe bedeuten;
R₁₀ C₁-C₆-Alkyl, C₅-C₇-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl oder Heteroaryl-(C₁-C₆-Alkyl), vorzugsweise C₁-C₄-Alkyl bedeutet,
wobei die in den Resten R₂ und R₁₀ aufgeführten Arylgruppen für Phenyl oder Naphthyl stehen, die Heteroaryl-Gruppen für Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Furanyl, Thienyl, Pyridin oder Pyrimidin stehen und jeweils ein- oder mehrfach durch Cl, F, CF₃, C₁-C₄-Alkyl, OH, HSO₃-O- oder C₁-C₄-Alkoxy, vorzugsweise durch OH oder HSO₃-O- substituiert sein können.

Die Verbindungen entsprechend Formel I weisen eine äußerst geringe Wasserlöslichkeit und Löslichkeit im physiologischen pH Bereich (ca. < 0.5 μg/ml) verbunden mit einer schlechten Benetzbarkeit auf. Aufgrund der Bedeutung der oben angeführten LTB₄-Antagonisten besteht daher ständig ein Bedürfnis danach, Möglichkeiten aufzufinden, um die Bioverfügbarkeit und damit Wirksamkeit dieser Verbindungen zu verbessern. So beschreibt die WO 03/007922, dass die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs erhöht werden kann, wenn der Wirkstoff zusammen mit einem Netzmittel formuliert wird.

Es liegt somit der vorliegenden Erfindung die Aufgabe zugrunde, eine Darreichungform mit verbesserter Bioverfügbarkeit für LTB₄-Antagonisten zur Verfügung zu stellen, d.h. eine Darreichungsform zu entwickeln, die einen Wirkstoff der Formel I relativ rasch und vollständig freisetzt und somit zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit dieses Wirkstoffs führt. Ferner soll eine oral applizierbare pharmazeutische Formulierung bereitgestellt werden können. Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, eine Formulierung bereitzustellen, die eine gute Handhabbarkeit während des Herstellprozesses aufweist und dadurch die technische Herstellung in reproduzierbarer Art und Weise bei gleichbleibend hoher Qualität erlaubt.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Die vorstehend genannte Aufgabe wird durch die Merkmale des Anspruchs 1 gelöst. Hiernach wird eine Arzneimittelformulierung, enthaltend einen LTB₄-Antagonisten der Formel I, dessen pharmakologisch akzeptables Säureadditionssalz, Glykosid, O-Sulfat oder Glucuronid als Wirkstoff sowie gegebenenfalls mindestens einen pharmakologisch akzeptablen Hilfsstoff und/oder Träger, zur Verfügung gestellt, wobei der Wirkstoff als feste Lösung oder feste Dispersion in einer Polymermatrix vorliegt.

Der Wirkstoff der Formel I kann in der erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierung beispielsweise in Form eines physiologisch verträglichen Säureadditionssalzes vorliegen. Als physiologisch verträgliche Säureadditionssalze werden erfindungsgemäß pharmakologisch verträgliche Salze verstanden, die ausgewählt sind aus den Salzen der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure und Maleinsäure. Gegebenenfalls können zur Herstellung der Salze auch Mischungen der vorgenannten Säuren eingesetzt werden. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Salze der Formel I ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Fumarat und Methansulfonat. Besonders bevorzugt sind die Salze aus Hydrochlorid, Hydrobromid und Fumarat ausgewählt. Der Wirkstoff kann gegebenenfalls in Form eines Hydrats vorliegen. Erfindungsgemäß bevorzugt liegt die Verbindung der Formel I allerdings in Form der freien Base vor.

Eine besonders bevorzugte Verbindung der Formel I ist die Verbindung Amelubant, d.h. [4-((3-((4-(1-(4-Hydroxyphenyl)-1-methylethyl)phenoxy)methyl)benzyl)oxy)benzolcarboximidamid-N-ethylcarboxylat], nachfolgend dargestellt in der Formel IA:

Die Verbindungen der Formel I, worin R₁ von Wasserstoff verschieden ist, sind in der Regel Prodrugs, die in-vivo in die entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin R₁ Wasserstoff ist, umgewandelt werden. Aus der Verbindung IA entsteht beispielsweise in-vivo die Verbindung der Formel IA1:

worin X OH, HSO₃-O-, einen Kohlenhydratrest der Formel C₆H₁₁O₅-O- oder einen Glykosylrest bedeutet und stellen Metabolite der obigen Verbindung dar.

Die erfindungsgemäße Arzneimittelformulierung stellt eine feste Lösung oder Dispersion des Wirkstoffs in Form eines LTB₄-Antagonisten der Formel I, insbesondere der Formel IA, in einer Matrix aus einem oder mehreren Polymeren dar. Im Rahmen der Erfindung besonders geeignete Polymere oder Polymermischungen sind hydrophile oder wasserlösliche Polymere, die dazu beitragen, dass der Wirkstoff als feste Lösung/Dispersion formuliert werden kann. Unter „wasserlöslich" sollen in diesem Zusammenhang nicht nur echte Lösungen, sondern auch kolloidale Lösungen des oder der Polymere in Wasser verstanden werden.

Zur Verwendung als Polymere kommen beispielsweise Polyethylenglykole, Polypropylenglykole, Celluloseether, Polyvinylpyrrolidone, Polyvinylacetate, Copolymerisate und Gemische hiervon in Frage. Besonders bevorzugte Polymere sind Poloxamere, d.h. bekannte Copolymerisate aus Polyethylenglykolen und Polypropylenglykolen, Methylcellulose, Ethylcellulose, Propylcellulose, Carboxymethylcellulose, Ethylhydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Kollidone^®, Mischpolymere von Polyvinylpyrrolidon und Polyvinylacetat oder Polyethylenglykole mit verschiedenen Kettenlängen. Ganz besonders bevorzugt sind Poloxamere, wie zum Beispiel Poloxamer 188.

Die erfindungsgemäße Arzneimittelformulierung enthält neben dem/den Wirkstoff/en und der Polymermatrix optional einen oder mehrere Hilfsstoffe und/oder Träger, wie Füllstoffe, Bindemittel, Zerfallsmittel, Sprengmittel, Fließ- bzw. Fließregulierungsmittel, Schmiermittel, Trennmittel, pH-Korrigenzien, insbesondere Puffersubstanzen, Antioxidantien und Farbstoffe.

Als im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbare Füllstoffe haben sich Kohlenhydrate, wie Laktose oder Mannose, insbesondere feinverteilte Laktose, oder Zuckeralkohole, wie Mannitol, Sorbit oder Xylit, insbesondere Mannitol, als besonders vorteilhaft erwiesen.

Erfindungsgemäß bevorzugte Bindemittel sind ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Pulvercellulose, mikrokristalliner Cellulose, Sorbitol, Stärke, Polyvinylpyrrolidon (Povidon), Copolymerisaten von Vinylpyrrolidon mit anderen Vinylderivaten (Copovidone), Cellulosederivaten, insbesondere Methylhydroxypropylcellulose, z.B. Methocel A 15 LV, und Gemische dieser Verbindungen. Bevorzugt sind als Bindemittel Pulvercellulose, besonders mikrokristalline Cellulose und/oder Copovidone enthalten.

Die erfindungsgemäße Arzneimittelformulierung kann neben vorstehend genannten Bestandteilen ferner Zerfallsmittel enthalten, die manchmal auch als Sprengmittel bezeichnet werden. Diese sind erfindungsgemäß bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Natriumstärkeglykolat, kreuzvernetzten Polyvinylpyrrolidonen (Crospovidon), Croscarmellose-Natriumsalz (Cellulose-Carboxymethylether-Natriumsalz, quervernetzt), Natrium-Carboxymethylcellulose, getrockneter Maisstärke und Gemische davon. Besonders bevorzugt gelangen im Rahmen der vorliegenden Erfindung Natriumstärkeglykolat, Crospovidon und, bevorzugt Crospovidon oder Croscarmellose-Natriumsalz zur Anwendung.

Die erfindungsgemäße Arzneimittelformulierung kann als weitere Bestandteile Fließ- oder Fließregulierungsmittel sowie Schmiermittel enthalten. Hierzu kommen im Rahmen der vorliegenden Erfindung beispielsweise in Betracht Siliciumdioxid, Talkum, Stearinsäure, Natrium-Stearylfumarat, Magnesiumstearat und Glyceroltribehenat. Erfindungsgemäß bevorzugt wird Magnesiumstearat verwendet.

Weiterhin kann die erfindungsgemäße Arzneimittelformulierung einen oder mehrere synthetische oder natürliche, pharmazeutisch verträgliche Farbstoffe enthalten, vorzugsweise Indigo carmine.

Selbstverständlich können weitere dem Fachmann bekannte Hilfsstoffe und Träger in der Arzneimittelformulierung der Erfindung enthalten sein. Der Anteil an Hilfsstoffen und/oder Trägern, bezogen auf die Gesamtmasse der Formulierung, liegt bevorzugt in einem Bereich von etwa 50 bis etwa 99.5 Gew.-%, insbesondere etwa 90 bis etwa 99 Gew.-%.

Bezogen auf die Gesamtmasse der erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierung ist die Verbindung der Formel I, beispielsweise der Formel IA, erfindungsgemäß bevorzugt zu etwa 0.5 bis etwa 50 Gew-%, besonders bevorzugt etwa 0.5 bis etwa 25 Gew-%, insbesondere etwa 1 bis etwa 10 Gew-% enthalten. Bevorzugt liegt der Anteil der freien Base, bezogen auf die Gesamtmasse der Formulierung, zwischen etwa 0.5 und etwa 25 Gew-%, besonders bevorzugt zwischen etwa 1 und etwa 10 Gew.-%.

Vorzugsweise wird der jeweilige Wirkstoff in kristalliner, unvermahlener Form oder gemahlener Form, insbesondere in strahlgemahlener Form eingesetzt.

Ohne an eine bestimmte Theorie gebunden zu sein, wird angenommen, dass die erfindungsgemäße Arzneimittelformulierung wie folgt wirken kann:
Bei der erfindungsgemäß bereitgestellten neuen galenischen Darreichungsform in Form fester Lösungen/Dispersionen löst sich bei Verwendung von wasserlöslichen Polymeren, im Sinne der obigen Definition für „wasserlöslich", zunächst die Polymermatrix nach der Verabreichung auf. Dies geschieht im wässrigen Milieu, d.h. im Magen-Darm-Trakt, und es bleibt der in der Polymermatrix gelöste oder feinst verteilte Wirkstoff zurück. Dieser geht zum Teil parallel zur Auflösung der Polymermatrix, zum Teil anschließend in Lösung, wodurch eine übersättigte Lösung entsteht. Hierbei ist die vorliegende, gelöste Konzentration des Wirkstoffs höher, als theoretisch erreichbar und in thermodynamisch stabiler Form überhaupt erhältlich. Dennoch gelingt es erfindungsgemäß in überraschender Weise, eine Übersättigung zu erzeugen. Dies kann durch entsprechende Auswahl geeigneter Hilfsstoffe sowie die verwendeten Polymeren unterstützt werden. So werden mit der Erfindung die übersättigten Lösungen/Dispersionen für unterschiedliche Zeiten im gewünschten Ausmaß stabilisiert. Damit führt die hohe, gelöste Wirkstoffkonzentration zu einer erhöhten Absorption des Wirkstoffs in vivo, d.h. der Wirkstoff ist für einen Organismus in höherem Umfang verfügbar und kann demnach seine Wirkung in deutlich höherem Maße entfalten.

Diese erfindungsgemäß aufgrund der speziell entwickelten galenischen Darreichungsform erzielte Übersättigung der Wirkstoffkonzentration konnte anhand von in vitro-Freisetzungsuntersuchungen als auch in-vivo-Bioverfügbarkeitsstudien belegt werden, was bei den Beispielen im einzelnen dargestellt wird.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der oben geschilderten Arzneimittelformulierung, umfassend die Schritte:

(1) Schmelzen eines Polymers oder einer Mischung von Polymeren;
(2) Lösen oder Dispergieren eines Wirkstoffs, ausgewählt aus den LTB₄-Antagonisten der oben definierten Formel I, in der Schmelze;
(3a) Gießen der Schmelze in geeignete Formen und Erstarren lassen der Schmelze unter Abkühlen oder
(3b) Erstarren lassen der erhaltenen festen Lösung oder festen Dispersion unter Abkühlen und anschließend Zerkleinern der erhaltenen festen Lösung oder festen Dispersion in geeignete Formen.

Zunächst wird im erfindungsgemäßen Schritt (1) eine Schmelze eines oder mehrerer Polymere hergestellt. Hierbei handelt es sich um die bereits im einzelnen beschriebenen Polymere. Danach erfolgt in Schritt (2) das Lösen oder Dispergieren des LTB₄-Antagonisten-Wirkstoffs der oben definierten Formel I, beispielsweise der Formel IA, in der Schmelze des oder der Polymeren. Es ist besonders bevorzugt, den Wirkstoff in Schritt (2) in kristalliner, unvermahlener Form oder in gemahlener Form, insbesondere in strahlgemahlener Form, einzusetzen. Zusätzlich wurde es als besonders zweckmäßig gefunden, den Wirkstoff nach dem Mahlen zu sieben. Bevorzugt weist der eingesetzte Wirkstoff dann eine mittlere Teilchengröße (D 50) von etwa 1 μm bis etwa 7 μm, insbesondere etwa 1.5 μm bis etwa 3 μm auf. Dies wurde bestimmt mit dem Verfahren der Laserdiffraktometrie (z.B. Sympatec Gerät mit HELOS-Software, Trockendispergierer RODOS).

Sobald der oder die Wirkstoffe gelöst oder dispergiert in der Schmelze vorliegen, kann nach zwei Alternativen vorgegangen werden. Entweder gießt man die Schmelze in geeignete Formen und läßt diese unter Abkühlen erstarren (Schritt 3a) oder man läßt die erhaltene feste Lösung oder feste Dispersion kalt werden und zerkleinert anschließend in die geeignete Form (Schritt 3b). Bevorzugt wird das Zerkleinern durch Mahlen erreicht, kann aber mit jeder bekannten Technik erfolgen. Anschließend kann ein zusätzliches Sieben durchgeführt werden.

Nach dem Abkühlen enttehen sogenannte feste Lösungen, in denen der Wirkstoff molekulardispers in der erstarrten Polymermatrix vorliegt. Wenn der Wirkstoff während des Abkühlens rekristallisiert oder in der Schmelze nicht vollständig in Lösung geht entstehen sogenannte feste Dispersionen. Die in Schritt (3a) oder (3b) erhaltenen Produkte können zweckmäßigerweise zu Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Pulvern oder Pulversachets weiterverarbeitet werden, oder beispielsweise direkt in Kapseln, wie Hartgelatinekapseln, gefüllt werden.

Die Erfindung betrifft auch eine feste Lösung oder feste Dispersion, enthaltend einen LTB₄-Antagonisten der Formel I, wie zuvor definiert, in einer Polymermatrix.

Die Erfindung bezieht sich ferner ebenfalls auf eine feste Lösung oder feste Dispersion, enthaltend einen LTB₄-Antagonisten der Formel IA, wie zuvor definiert, in einer Polymermatrix.

Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, die Arzneimittelformulierung oder die festen Lösungen oder Dispersionen darzustellen, ist die Herstellung mittels eines Schmelzextrusionsverfahrens, das dem Fachmann an sich ebenfalls bekannt ist und keiner detaillierten Erläuterung bedarf.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierung zur Herstellung eines Arzneimittels mit erhöhter Bioverfügbarkeit zur Behandlung oder Vorbeugung von Krankheiten, bei denen LTB₄-Antagonisten therapeutisch oder präventiv eingesetzt werden können.

Insbesondere betrifft die Erfindung auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Arthritis, Asthma, chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen, Psoriasis, Colitis ulcerosa, Alzheimer Krankheit, Schock, Reperfusions-Schäden/Ischaemie, cystischer Fibrose, Arteriosklerose und Multipler Sklerose.

Die mit der vorliegenden Erfindung verbundenen Vorteile sind vielschichtig: Erfindungsgemäß wird eine neue galenische Darreichungsform zur Verfügung gestellt, welche eine feste Lösung oder feste Dispersion eines LTB₄-Antagonisten als Wirkstoff in einer Polymermatrix darstellt. Hierdurch wird eine außerordentliche Verbesserung des Auflöseverhaltens und damit der Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs erreicht, die eine an sich thermodynamisch nicht stabile und daher übersättigte Wirkstoffkonzentration liefert. Dennoch erlaubt es die erfindungsgemäße Lehre eine physikalisch und chemisch stabile Formulierung bereitzustellen. In überraschender Weise gelingt es daher übersättigte Lösungen/Dispersionen mit hoher Wirkstoffkonzentration zu stabilisieren, wodurch bei einer Freisetzung der Wirkstoff für einen Organismus in höherem Umfang verfügbar ist und seine Wirkung in deutlich höherem Maße entfalten kann.

Dies belegen nicht nur in-vitro-Freisetzungstests; dies konnte auch bei in-vivo-Untersuchungen wiedergefunden werden, wie dies beispielsweise die Bioverfügbarkeitsstudie und die Freisetzungsuntersuchungen an Minischweinen in den Beispielen zeigen.

Die überaus günstige Stabilität der erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierung sowie die ausgezeichnete Bioverfügbarkeit bei Mensch und Tier war nicht zu erwarten und auch nicht vorhersagbar.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der Illustration erfindungsgemäßer Formulierungen. Sie sind lediglich als mögliche, exemplarisch dargestellte Vorgehensweisen zu verstehen, ohne die Erfindung auf deren Inhalt zu beschränken.

In den nachfolgenden Beispielen wird die erfindungsgemäße Arzneimittelformulierung einfach bezeichnet als "Schmelzeinbettung" oder „Polymer-Schmelzeinbettung" und abgekürzt als „PSE".
Beispiel 1:
Herstellung einer erfindungsgemäßen Schmelzeinbettung mit 1%-iger Wirkstoffbeladung Wirkstoff: BIIL 284 BS (LTB₄-Antagonist der Formel IA in Form der Base), Menge: 75 mg Polymermatrix-Menge: 7,5 g (1 %ige Schmelzeinbettung) I. ZUSAMMENSETZUNG Bestandteile
II. PRODUKTBESCHREIBUNG Granulat/Pulver

Aussehen: feinkörniges, weißes, wachsartiges Pulver

Korngröße: ≤ 500 μm

Farbe: weiß

Füllvolumen 7,5 g
III. HERSTELLVERFAHREN

1 Ansatz = 606 g

1. Poloxamer 188 Pharm aufschmelzen
In einer Kristallisierschale mit ⌀ 190 mm werden 650,000 g Poloxamer 188 Pharm (02) bei 80 °C in einem Vakuumtrockenschrank bei einem Absolutdruck von 100 bis 200 mbar über eine Zeitdauer von 4 Std. aufgeschmolzen.
2. Wirkstoff sieben
6,0606 g BIIL 284 BS (01) werden strahlgemahlen und in einem Analysensieb mit einer Maschenweite von 800 μm gesiebt.
3. Schmelzeinbettung herstellen
Der Laborreaktor wird ca. 30 min lang, bei einer Wasserbadtemperatur von 90°C vorgeheizt. Der Laborreaktor wird mit 600,0000 g Poloxamer 188 Pharm (02) (flüssig) befüllt. Der Ankerrührer wird auf 20 Upm, die Drehrichtung auf rechts gestellt sowie ein Absolutdruck von 100 bis 200 mbar anlegt. Nach 5 min wird der Reaktor geöffnet und innerhalb von 5 min das gesamte BIIL 284 BS (01) in strahlgemahlener Form auf einmal in den Laborreaktor gegeben (6,0606 g) und dieser verschlossen. Der Ankerrührer wird auf 20 Upm und die Drehrichtung weiterhin auf rechts belassen. 3 min nach der Wirkstoffzugabe wird der Absolutdruck auf 100 bis 200 mbar gestellt. 5 min nach der Wirkstoffzugabe wird die Ankerrührerdrehzahl auf 100 Upm erhöht. 10 min nach der Wirkstoffzugabe wird die Drehrichtung des Ankerrührers auf links gestellt. Von der 15. bis 20. min wird der Laborreaktor geöffnet und eventuelle Wirkstoffrückstände am Ankerrührer, Temperaturfühler und der Glaswandung werden abgestreift und in die Schmelze zurückgegeben. Der Laborreaktor wird wieder geschlossen, ein Absolutdruck von 100 bis 200 mbar angelegt, die Drehzahl auf 100 Upm belassen und der Ankerrührer auf die Drehrichtung rechts gestellt. 20 min nach der Wirkstoffzugabe wird die Wasserbadtemperatureinstellung auf 86°C zurückgestellt. 25 min nach der Wirkstoffzugabe wird die Drehrichtung des Ankerrührers auf links gestellt. 35 min nach der Wirkstoffzugabe wird die Drehrichtung des Ankerrührers dann wieder auf rechts gestellt. 40 min nach der Wirkstoffzugabe wird die Ankerrührerdrehzahl auf 20 Upm gestellt. 60 min nach der Wirkstoffzugabe wird der Laborreaktor geöffnet und die Schmelzeinbettung auf einer Glasplatte oder einem Edelstahlblech dünn ausgegossen.
Prozess-/Gerätedaten:
4. Erstarren
Die Schmelzeinbettung wird auf einer Glasplatte oder einem Edelstahlblech dünn (Schichtdicke ca. 1,5 bis 2,5 mm) ausgegossen und man lässt erstarren. Die Erstarrungszeit beträgt ca. 2 bis 3 Std. Die erstarrte Schmelzeinbettung wird mit einem Teigschaber von der Glasscheibe oder dem Edelstahlblech abgeschabt und in einem braunem Weithalsglas zwischengelagert.
5. Mahlen und Sieben
Mit einer wassergekühlten IKA-Universalmühle werden die einzelnen Schuppen vermahlen und das Mahlgut mit einem 500 μm Kressnersieb gesiebt. Der Mahl- und Siebvorgang wird solange wiederholt, bis die gesamte Schmelzeinbettung ≤ 500 μm vermahlen ist Prozess-/Gerätedaten

Mühle: IKA-Kreuzschlag-/Universalmühle

Typ: M 20

Mahldauer: 3 × ca. 5 sec/Füllung
6. Abfüllung
Unter GMP-Bedingungen (Good Manufacturing Practice) wird das Granulat in die keimarmverpackten Glasflaschen abgefüllt und der Pilferproofverschluß mit einer PfP-Bördelmaschine verschlossen.

Füllmenge: 7,500 g

Toleranz bei der Abfüllung 7,470 g bis 7,530 g
IV. INPROZESSKONTROLLEN
1. Schmelzeinbettung flüssig
Ca. 30 bis 35 min nach der Wirkstoffzugabe ist es vorteilhaft, wenn der Wirkstoff gelöst ist. Die Schmelzeinbettung wird ab diesem Zeitpunkt klar. In der Schmelzeinbettung sollten kurz vor dem Entleeren des Laborreaktors keine ungelösten BIIL-Flocken mehr sichtbar sein.
2. Schmelzeinbettung fest
Während dem Erstarren der Schmelzeinbettung verändert sich ihr Aussehen von flüssig klar in wachsartig weiß.
3. Granulat/Pulver

Feinstaubig, weiß, Korngröße ≤ 500 μm.

Die Korngröße ist erreicht, wenn alles durch das 500 μm Sieb gegangen ist.
4. Füllmenge
Die abgefüllten Massen liegen zwischen 7,470 g und 7,530 g.
Beispiel 2:
Es wurde die in Beispiel 1 hergestellte Schmelzeinbettung mit 1 %-iger Wirkstoffbeladung (75 mg BIIL 284 BS) am Menschen getestet. Als Vergleich diente eine Tablette, die ebenfalls 75 mg BIIL 284 BS enthielt. Bestimmt wurde die Plasmakonzentration von BIIL 315 ZW. Bei BIIL 315 ZW handelt es sich um die Verbindung BIIL 284 BS, deren Struktur in Beispiel 1 erläutert wurde, wobei jedoch die Ethylcarboxylgruppe abgespalten ist (=N-CO₂C₂H₅→ =NH) und gleichzeitig die Hydroxygruppe am „linken" Phenylring glykosyliert wurde (LTB₄-Antagonist mit der Formel IA1). BIIL 315 ZW liegt als Zwitterion vor. Die Verbindung BIIL 284 BS wird im menschlichen Körper in der erläuterten Weise in BIIL 315 ZW umgewandelt und stellt dessen aktiven Metaboliten dar.
Die Ergebnisse sind in den 1 bis 4 dargestellt. Die 1 bis 4 zeigen die mittlere Plasmakonzentration von BIIL 315 ZW, aufgetragen gegen die Zeit nach einer Einzeldosis von 75 mg BIIL 284 BS, entweder als erfindungsgemäße Schmelzeinbettung (PSE) oder in Form einer WIF-Tablette (wettability improved formulation, eine Formulierung entsprechend dem Stand der Technik nach der WO 03/007922, enthaltend ein Netzmittel) – unter Fastenbedingungen (parallele Gruppen), jeweils bei verschiedenen Zeiten.
Aus den Untersuchungen am Menschen geht sehr klar hervor, dass die Plasmakonzentration der erfindungsgemäßen Darreichungsform diejenige einer herkömmlichen Tablette mit gleichem Wirkstoff und gleicher Dosiermenge übersteigt, d.h. die zur Verfügung stehende Wirkstoffmenge liegt bei der erfindungsgemäßen Darreichungsform um ein Vielfaches höher als bei einer herkömmlichen Tablette.
Beispiel 3:
Freisetzungsergebnisse von Schmelzeinbettungen mit unterschiedlicher Wirkstoffbeladung
Die nachfolgenden Beispiele 3a) und 3b) beziehen sich auf eine Suspension des PSE-Pulvers in Wasser. Mit dieser Suspension wurden dann Freisetzungsuntersuchungen durchgeführt. Die Ergebnisse sind in 5 und 6 dargestellt. Ausgewertet wurden zum einen die freigesetzte Gesamtmenge an BIIL 284 BS („unfiltriert") und zum anderen der kolloidal gelöste Anteil mit Teilchengrößen < 220 nm, die in 5 und 6 als „filtriert" bezeichnet sind.
Zum einen wurde daher die von der Arzneiform freigesetzte Gesamtwirkstoffmenge dargestellt. Hierbei wurden die für die Charakterisierung von festen Oralia üblicherweise verwendeten Freisetzungskurven herangezogen.
Zum anderen sind auch die Arzneistoffanteile dargestellt, die nicht mit einem 0,22 μm Filter abfiltrierbar sind. Ihre Teilchengröße liegt daher unter 220 nm. Damit ist der Wirkstoff gelöst oder zumindest kolloidal gelöst, also feinst verteilt, auch wenn diese Konzentrationen weit über den Sättigungskonzentrationen des Wirkstoffs liegen. Diese Übersättigung wird eine gewisse Zeit aufrecht erhalten, ehe der Wirkstoff kristallisiert und daher durch die Filtration entfernt werden kann, d.h. eine Teilchengröße > 220 nm aufweist.
Die weiteren folgenden Beispiele 3c) und 3d) beziehen sich auf Freisetzungsuntersuchungen von PSE-Pulver, dass in Hartgelatinekapseln abgefüllt war. Auch hier wurde sowohl die freigesetzte Gesamtmenge an BIIL 284 BS als auch der kolloidal gelöste Anteil untersucht.
3a) PSE gemahlen – 10% Wirkstoffbeladung (suspendiert)
Zusammensetzung PSE 10%:

67,41 g BIIL 284 BS (LTB₄-Antagonist der Formel IA in Form der Base)
600 g Poloxamer 188 Pharm (Polymermatrix)
Herstellung: Im Becherglas
Freigabe von 499,8 mg PSE, Korngröße < 0,5 mm, suspendiert in 5mL entionisiertem Wasser, nach 5 Minuten dem Freigabemedium zugegeben
Freigabemedium: 500 mL 0,1N HCl mit 50 mg Methocel A 15 LV

Die Ergebnisse sind in 5 dargestellt.
3b) PSE gemahlen – 5% Wirkstoffbeladung (suspendiert)
Zusammensetzung PSE 5%:

31,9369 g BIIL 284 BS
600,09 g Poloxamer 188 Pharm
Herstellung: Im Laborreaktor
Freigabe von 1000,2 mg PSE, Korngröße < 0,5 mm, suspendiert in 5mL entionisiertem
Wasser, nach 5 Minuten dem Freigabemedium zugegeben
Freigabemedium: 500 mL 0,1N HCl mit 50 mg Methocel A 15 LV

Die Ergebnisse sind in 6 dargestellt.
3c) Kapsel mit PSE-Granulat – 10 % Wirkstoffbeladung
Zusammensetzung PSE 10%:

1002,4 mg BIIL 284 BS
9021,8 mg Poloxamer 188 Pharm
Kapsel gefüllt mit 300 mg PSE, Korngröße 0,5–0,8 mm
Freigabemedium: 400 mL 0,1N HCl mit 20mg Methocel A 15 LV

Die Ergebnisse sind in 7 dargestellt.
3d) Kapsel mit PSE-Granulat – 15% Wirkstoffbeladung
Zusammensetzung PSE 15%:

4,5037 g BIIL 284 BS
25,5067 g Poloxamer 188 Pharm
Kapsel gefüllt mit 332,7 mg PSE, Korngröße < 0,5 mm
Freigabemedium: 500 mL 0,1N HCl mit 50mg Methocel A 15 LV

Die Ergebnisse sind in 8 dargestellt.
Beispiel 4:
Herstellung einer erfindungsgemäßen Schmelzeinbettung mit 10%-iger Wirkstoffbeladung:

Wirkstoff: BIIL 284 BS, Menge: 75 mg
Polymermatrix-Menge: 0,750 g (10 %ige Schmelzeinbettung)

Aussehen:	feinkörniges, weißes, leicht wachsartiges Pulver
Korngröße:	≤ 500 μm
Farbe:	weiß
Füllvolumen	750 mg

III. HERSTELLVERFAHREN

1 Ansatz = 667 g = 89 Flaschen

1. Poloxamer 188 Pharm aufschmelzen
Da das aufschmelzende Poloxamer im Laborreaktor den Ankerrührer überlasten würde, wird das Poloxamer separat aufgeschmolzen. In einer Kristallisierschale mit ⌀ 190 mm werden 650,000 g Poloxamer 188 Pharm (02) bei 80 °C in einem Vakuumtrockenschrank bei einem Absolutdruck von 100 bis 200 mbar über eine Zeitdauer von 4 Std. aufgeschmolzen.
2. Wirkstoff sieben
66,6667 g BIIL 284 BS (01) werden strahlgemahlen und in einem Analysensieb mit einer Maschenweite von 800 μm gesiebt.
3. Schmelzeinbettung herstellen
Der Laborreaktor wird ca. 30 min lang, bei einer Wasserbadtemperatur von 90°C vorgeheizt. Der Laborreaktor wird mit 600,0000 g Poloxamer 188 Pharm (02) (flüssig) befüllt. Der Ankerrührer wird auf 20 Upm, die Drehrichtung auf rechts gestellt und ein Absolutdruck von 100 bis 200 mbar anlegt. Nach 5 min wird der Reaktor geöffnet und innerhalb von 5 min das gesamte BIIL 284 BS (01) in strahlgemahlener Form auf einmal in den Laborreaktor gegeben (66,6667 g) und verschlossen. Der Ankerrührer wird auf 20 Upm und die Drehrichtung weiterhin auf rechts belassen. 3 min nach der Wirkstoffzugabe wird der Absolutdruck auf 100 bis 200 mbar gestellt. 5 min nach der Wirkstoffzugabe wird die Ankerrührerdrehzahl auf 100 Upm erhöht. 10 min nach der Wirkstoffzugabe wird die Drehrichtung des Ankerrührers auf links gestellt. Von der 15. bis 20. min wird der Laborreaktor geöffnet und eventuelle Wirkstoffrückstände am Ankerrührer, Temperaturfühler und der Glaswandung werden abgestreift und in die Schmelze zurückgegeben. Der Laborreaktor wird geschlossen, ein Absolutdruck von 100 bis 200 mbar angelegt, die Drehzahl auf 100 Upm belassen und der Ankerrührer auf die Drehrichtung rechts gestellt. 25 min nach der Wirkstoffzugabe wird die Drehrichtung vom Ankerrührer auf links gestellt. 35 min nach der Wirkstoffzugabe wird die Wasserbadtemperatureinstellung auf 86°C zurückgestellt und die Drehrichtung vom Ankerrührer dann wieder auf rechts gestellt. 40 min nach der Wirkstoffzugabe wird die Ankerrührerdrehzahl auf 20 Upm gestellt. 60 min nach der Wirkstoffzugabe wird der Laborreaktor geöffnet und die Schmelzeinbettung auf einer Glasplatte oder einem Edelstahlblech dünn ausgegossen.
Prozess-/Gerätedaten (wie bei Beispiel 1)
4. Erstarren
Die Schmelzeinbettung wird auf einer Glasplatte oder einem Edelstahlblech dünn (Schichtdicke ca. 1,5 bis 2,5 mm) ausgegossen und man lässt erstarren. Die Erstarrungszeit beträgt ca. 2 bis 3 Std. Die erstarrte Schmelzeinbettung wird mit einem Teigschaber von der Glasscheibe oder dem Edelstahlblech abgeschabt und in einem braunem Weithalsglas zwischengelagert.
5. Mahlen und Sieben
Mit einer wassergekühlten IKA-Universalmühle werden die einzelnen Schuppen vermahlen und das Mahlgut mit einem 500 μm Kressnersieb gesiebt. Der Mahl- und Siebvorgang wird solange wiederholt, bis die gesamte Schmelzeinbettung ≤ 500 μm vermahlen ist.
Prozess-/Gerätedaten (wie bei Beispiel 1)
5. Abfüllung
Unter GMP-Bedingungen wird das Granulat in die keimarmverpackten Glasflaschen abgefüllt und der Pilferproofverschluß mit einer PfP-Bördelmaschine verschlossen.

Füllmenge: 750 mg

Toleranz bei der Abfüllung 745 mg bis 755 mg
IV. INPROZESSKONTROLLEN (siehe Beispiel 1)
Beispiel 5
Die erfindungsgemäßen Schmelzeinbettungen mit 5 und 10 %-iger Wirkstoffbeladung, hergestellt in Beispiel 4, wurden an Minischweinen getestet. Es wurde eine Bioverfügbarkeitsstudie durchgeführt, deren Ergebnisse in den 9 und 10 wiedergegeben sind.
a) Zusammenfassung
Eine relative Bioverfügbarkeitsstudie mit verschiedenen BIIL 284 BS-Formulierungen (5% PSE, 10% PSE und Tablette) wurde nach oraler Verabreichung an Minischweinen durchgeführt. Zwei PSE-Formulierungen, eine mit 5% Wirkstoffbeladung und eine mit 10% Wirkstoffbeladung an BIIL 284 BS wurden untersucht.
b) Ziel
Es sollte die Absorption verschiedener pharmazeutischer Formulierungen von BIIL 284 BS bei Minischweinen untersucht werden.
c) Verfahren
c1) Tierversuche
Zwei PSE-Formulierungen wurden eingesetzt, eine enthielt 5% BIIL 284 BS und eine enthielt 10% BIIL 284 BS. Die PSE wurden in Glasbehältern aufbewahrt und unmittelbar vor Verwendung in 50 ml Leitungswasser suspendiert. Nach Verabreichung der Dosis wurden die Flaschen einmal mit weiteren 50 ml Leitungswasser gewaschen, das ebenfalls den Tieren verabreicht wurde.
6 Tabletten, enthaltend 75 mg BIIL 284 BS, wurden jeweils in eine Kapsel (Größe 000) eingebracht. Nach Verabreichung der Kapseln wurde mit 50 ml Leitungswasser gespült. Das Futter wurde 3 bis 4 Stunden nach der Einnahme bereitgestellt, außer bei Gruppe 2, wo das Futter 15 Minuten nach der Einnahme gegeben wurde.
Tabelle 1
c2) Bioanalytische Parameter
Die BIIL 315 ZW-Plasmakonzentrationen wurden mittels HPLC-MS/MS-quantifiziert.
d) Ergebnisse
Die dosisnormalisierten Konzentrationen von BIIL 315 ZW, die einzelnen und durchschnittlichen dosisnormalisierten AUC_0–2h und C_max-Werte und die t_max-Werte sind unter Abschnitt f) dargestellt. Zusätzlich sind die pharmakokinetischen Parameter in Tabelle 2 zusammengefaßt.
Die Ergebnisse sind ferner in den 9 und 10 dargestellt. 9 zeigt die Plasmakonzentrationen von BIIL 315 ZW, normalisiert auf eine Dosis von 1 mg/kg, nach oraler Verabreichung von verschiedenen BIIL 284 BS-Formulierungen an Minischweine. 10 zeigt die dosisnormalisierten C_max- und AUC_0–24h-Werte von BIIL 315 ZW nach oraler Verabreichung von verschiedenen pharmazeutischen Formulierungen von BIIL 284 BS an Minischweine.
Tabelle 2: Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter
Variabilität: Die interindividuelle Variabilität der Plasmakonzentrationen war hoch. Unterschiede bei der Freisetzung in weiblichen und männlichen Minischweinen wurden beobachtet. Jedoch waren die Unterschiede zwischen den Formulierungsgruppen nicht einheitlich.
PSE: Die dosisnormalisierten AUC_0–24h und C_max-Werte der PSE-Formulierungen, die 5% BIIL 284 BS enthielten, waren etwa zweimal höher als die entsprechenden Werte der PSE-Formulierungen, die 10% BIIL 284 BS enthielten.
Tablette: Auch die orale Verabreichung der Tabletten führte zu einer substantiellen Freisetzung in den Tieren. Es ist darauf hinzuweisen, dass diese Formulierung an anderen Tieren als die PSE getestet wurde. Der direkte Vergleich der Werte könnte aufgrund der hohen interindividuellen Variabilität möglicherweise irreführend sein. Jedoch waren die AUC_0–24h und C_max-Werte vergleichbar mit den 5% PSE-Werten. T_max war deutlich verzögert, verglichen mit den PSE-Formulierungen.
e) Schlußfolgerungen
Die Unterschiede bei der Freisetzung in männlichen und weiblichen Minischweine waren nicht einheitlich zwischen den verschiedenen Formulierungsgruppen und werden daher eher auf interindividuelle Variabilität zurückgeführt, als auf tatsächliche Geschlechtsunterschiede.
Es konnte gezeigt werden, dass das Verhältnis von BIIL 284 BS zu Pluronics (= Poloxamer, Polymermatrix) die Freisetzung von BIIL 315 ZW in den Tieren beeinflußt. Eine niedrigere Beladung der PSE mit dem Wirkstoff BIIL 284 BS, d.h. eine höhere Menge an Pluronics (Polymermatrix) führte zu höheren BIIL 315 ZW-Plasmakonzentrationen.
Mit einer eher klassischen Formulierung, einer BIIL 284 BS-Tablette wurde ebenfalls eine systemische Freisetzung in den Tieren erreicht, die vergleichbar war mit der Freisetzung bei den PSE mit 5 % Wirkstoff-Beladung.
f) Zusammenstellung der gemessenen Werte
Tabelle 3: Dosisnormalisierte Plasmakonzentration von BIIL 315 ZW, nach oraler Verabreichung von 10 mg/kg oder 1350 mg (Tablette)/Minischwein, BIIL 284 BS
Tabelle 4: Individuelle und durchschnittliche dosisnormalisierte AUC_0–24h von BIIL 315 ZW, nach oraler Verabreichung von verschiedenen Formulierungen von BIIL 284 BS an Minischweine.
Tabelle 5: Individuelle und durchschnittliche dosisnormalisierte C_max von BIIL 315 ZW, nach oraler Verabreichung von verschiedenen Formulierungen von BIIL 284 BS an Minischweine
Tabelle 6: Individuelle und durchschnittlich dosisnormalisierte t_max von BIIL 315 ZW, nach oraler Verabreichung von verschiedenen Formulierungen von BIIL 284 BS an Minischweine

Claims

Arzneimittelformulierung, enthaltend einen LTB₄-Antagonisten der Formel I,
wobei A eine Gruppe der Formel -O-C_mH_2m-O-(PHE)_n- (II)bedeutet, worin m eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist, n 0 oder 1 ist, PHE für eine gegebenenfalls durch ein oder zwei C₁-C₆-Alkylgruppen substituierte 1,4-Phenylengruppe steht; oder A eine Gruppe der Formel
bedeutet, worin R₁ H, OH, CN, COR₁₀, COOR₁₀ oder CHO bedeutet; R₂ H, Br, Cl, F, CF₃, CHF₂, OH, HSO₃-O-, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₅-C₇-Cycloalkyl, CONR₈R₉, Aryl, O-Aryl, CH₂-Aryl, CR₅R₆-Aryl, oder C(CH₃)₂-R₇ bedeutet, R₃ H, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, OH, Cl oder F bedeutet, R₄ H oder C₁-C₆-Alkyl bedeutet; R₅ C₁-C₄-Alkyl, CF₃, CH₂OH, COOH oder COO(C₁-C₄-Alkyl) bedeutet; R₆ H, C₁-C₄-Alkyl oder CF₃ bedeutet; R₇ CH₂OH, COOH, COO(C₁-C₄-Alkyl), CONR₈R₉ oder CH₂NR₈R₉ bedeutet; R₈ H, C₁-C₆-Alkyl, Phenyl, Phenyl-(C₁-C₆-Alkyl), COR₁₀, COOR₁₀, CHO, CONH₂, CONHR₁₀, SO₂-(C₁-C₆-Alkyl), SO₂-Phenyl, wobei die Phenyl-Gruppe ein- oder zweifach durch Cl, F, CF₃, C₁-C₄-Alkyl, OH und/oder C₁-C₄-Alkoxy substituiert sein kann, bedeutet; R₉ H oder C₁-C₆-Alkyl bedeutet; oder R₈ und R₉ zusammengenommen eine C₄-C₆-Alkylen-Gruppe bedeuten; R₁₀ C₁-C₆-Alkyl, C₅-C₇-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl or Heteroaryl-(C₁-C₆-Alkyl) bedeutet wobei die in den Resten R₂ und R₁₀ aufgeführten Arylgruppen für Phenyl oder Naphthyl stehen, die Heteroaryl-Gruppen für Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Furanyl, Thienyl, Pyridin oder Pyrimidin stehen und jeweils ein- oder mehrfach durch Cl, F, CF₃, C₁-C₄-Alkyl, OH, HSO₃-O- oder C₁-C₄-Alkoxy substituiert sein können, dessen pharmakologisch akzeptables Säureadditionssalz, Glykosid, O-Sulfat oder Glucuronid als Wirkstoff sowie gegebenenfalls mindestens einen pharmakologisch akzeptablen Hilfsstoff und/oder Träger, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff als feste Lösung oder feste Dispersion in einer Polymermatrix vorliegt.
Arzneimittelformulierung insbesondere nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der LTB₄-Antagonist die Verbindung [4-((3-((4-(1-(4-Hydroxyphenyl)-1-methylethyl)-phenoxy)methyl)benzyl)oxy)benzolcarboximidamid-N-ethylcarboxylat] der Formel IA darstellt:
Arzneimittelformulierung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Polymermatrix ein oder mehrere wasserlösliche Polymere aufweist.
Arzneimittelformulierung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das oder die Polymeren ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Polyethylenglykolen, Polypropylenglykolen, Celluloseethern, Polyvinylpyrrolidonen, Polyvinylacetaten, Copolymerisaten und Gemischen hiervon.
Arzneimittelformulierung nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass das oder die Polymeren ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Copolymerisaten von Polyethylenglykolen und Polypropylenglykolen, Methylcellulose, Ethylcellulose, Propylcellulose, Carboxymethylcellulose, Ethylhydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Kollidonen^®, Mischpolymeren von Polyvinylpyrrolidon und Polyvinylacetat sowie Polyethylenglykolen mit verschiedenen Kettenlängen.
Arzneimittelformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Polymermatrix ein Poloxamer darstellt.
Arzneimittelformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung, bezogen auf die Gesamtmasse, etwa 0.5 bis etwa 50 Gew.-%, bevorzugt etwa 0.5 bis etwa 25 Gew.-% einer Verbindung der Formel I enthält.
Arzneimittelformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein Hilfsstoff und/oder Träger, ausgewählt aus Füllstoffen, Bindemitteln, Zerfallsmitteln, Sprengmitteln, Fließ- oder Fließregulierungsmitteln, Schmiermitteln, Trennmitteln, pH-Korrigenzien, Antioxidantien und Farbstoffen enthalten ist.
Arzneimittelformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil an Hilfsstoffen und/oder Trägern, bezogen auf die Gesamtmasse der Formulierung, in einem Bereich von etwa 50 bis etwa 99.5 Gew.-%, insbesondere etwa 90 bis etwa. 99 Gew.-% liegt.
Feste Lösung oder feste Dispersion, enthaltend einen LTB₄-Antagonisten der Formel I nach Anspruch 1 in einer Polymermatrix.
Feste Lösung oder feste Dispersion, enthaltend einen LTB₄-Antagonisten der Formel IA nach Anspruch 2 in einer Polymermatrix.
Feste Lösung oder feste Dispersion nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Polymermatrix ein oder mehrere wasserlösliche Polymere aufweist.
Feste Lösung oder feste Dispersion nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das oder die Polymeren ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Polyethylenglykolen, Polypropylenglykolen, Celluloseethern, Polyvinylpyrrolidonen, Polyvinylacetaten, Copolymerisaten und Gemischen hiervon.
Feste Lösung oder feste Dispersion nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass das oder die Polymeren ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Copolymerisaten von Polyethylenglykolen und Polypropylenglykolen, Methylcellulose, Ethylcellulose, Propylcellulose, Carboxymethylcellulose, Ethylhydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Kollidonen^®, Mischpolymeren von Polyvinylpyrrolidon und Polyvinylacetat sowie Polyethylenglykolen mit verschiedenen Kettenlängen.
Feste Lösung oder feste Dispersion nach einem der Ansprüche 10 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Polymermatrix ein Poloxamer darstellt.
Verfahren zur Herstellung der Arzneimittelformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder der festen Lösung oder festen Dispersion nach einem der Ansprüche 10 bis 15, umfassend die Schritte: (1) Schmelzen eines Polymers oder einer Mischung von Polymeren; (2) Lösen oder Dispergieren eines Wirkstoffs, ausgewählt aus den LTB₄-Antagonisten der Formel I, in der Schmelze; (3a) Gießen der Schmelze in geeignete Formen und Erstarren lassen der Schmelze unter Abkühlen oder (3b) Erstarren lassen der erhaltenen festen Lösung oder festen Dispersion unter Abkühlen und anschließend Zerkleinern der erhaltenen festen Lösung oder festen Dispersion in geeignete Formen.
Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff in Schritt (2) in kristalliner, unvermahlener oder gemahlener Form, insbesondere in strahlgemahlener Form, eingesetzt wird.
Verfahren nach Anspruch 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff in Schritt (2) gesiebt eingesetzt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass der in Schritt (2) eingesetzte Wirkstoff eine mittlere Teilchengröße von etwa 1 μm bis etwa 7 μm, insbesondere etwa 1.5 μm bis etwa 3 μm aufweist.
Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass das Zerkleinern in Schritt (3b) durch Mahlen durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass nach dem Mahlen gesiebt wird.
Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die nach Schritt (3a) oder (3b) erhaltenen Produkte in Kapseln gefüllt werden.
Verfahren zur Herstellung der Arzneimittelformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder der festen Lösung oder festen Dispersion nach einem der Ansprüche 10 bis 15 mit einem Schmelzextrusionsverfahren.
Verwendung einer Arzneimittelformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Krankheiten, bei denen LTB₄-Antagonisten therapeutisch oder präventiv eingesetzt werden können.
Verwendung einer Arzneimittelformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Arthritis, Asthma, chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen, Psoriasis, Colitis ulcerosa, Alzheimer Krankheit, Schock, Reperfusions-Schäden/Ischaemie, cystischer Fibrose, Arteriosklerose und Multipler Sklerose.