KR100981750B1 - 분무-건조 과립 및 그의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 미세화된(micronized) 프란루카스트; 당류(saccharides); 및 수용성 고분자 및 계면활성제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상으로 이루어진 분무-건조 과립 및 그의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 분무-건조 과립은 프란루카스트의 부착응집성 및 용해도를 동시에 개선시킬 수 있다.
프란루카스트

Description

분무-건조 과립 및 그의 제조방법{Spray-dried granules and processes for the preparation thereof}
도 1은 본 발명의 분무-건조 과립으로 제조된 캡슐제와 미세화하지 않은 프란루카스트로 제조된 분무-건조 과립과의 비교 용출시험 결과이고,
도 2는 프란루카스트의 평균 입자크기에 따른 용출시험 결과이다.
본 발명은 미세화된(micronized) 프란루카스트를 함유한 분무-건조 과립 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
화학명이 4-옥소-8-[4-(4-페닐부톡시)벤조일아미노]-2-(테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란 헤미하이드레이트(4-oxo-8-[4-(4-phenylbutoxy)benzoylamino]-2-(tetrazol-5-yl)-4H-1-benzopyran hemihydrate)인 푸란루카스트는 류코트리엔(leukotriene) C4 및 류코트리엔 D4에 대한 강력한 길항작용을 갖는 화합물로서, 기관지 천식 및 알러지성 비염 치료제로서 사용되고 있는 약물이다.
그러나, 프란루카스트는 매우 강한 부착응집성을 가지는 수-난용성 약물로 서, 정제나 캡슐제 등으로 제제화할 경우 펀치, 다이 등에 부착되어 제조를 곤란하게 할 뿐 아니라, 물에서의 용해도가 2 ug/ml 이하로 낮고 약물의 생체 이용률 또한 15%로 매우 낮아(Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed.) 치료효과를 나타내기 위해서는 200mg 이상의 고용량을 투여하여만 하는 단점이 있다.
상기와 같은 프란루카스트의 물성을 개선하기 위하여, 미국특허 제5,876,760호(대한민국 특허등록 제389,606호)는 프란루카스트, 당류, 및 수용성 고분자 및/또는 계면활성제를 정제수에 현탁시켜 얻은 현탁액을 분무-건조하여 제조한 분무-건조 과립을 개시하고 있다. 상기 분무-건조 과립은 계면활성제를 통하여 현탁액 제조에 있어서 프란루카스트의 젖음성(wettability) 및 분산성(dispersibility)를 개선시키고, 유당 등의 당류로 프란루카스트를 코팅함으로써, 프란루카스트를 고체결정 상태로 존재하게 한다. 현재 시판되고 있는 오논 캡슐(Onon Cap., 프란루카스트 112.5mg/캡슐, 1회 2캡슐 복용, 동아제약)은 상기 미국특허 제5,876,760호에 개시된 분무-건조 과립으로 제제화한 것이다.
그러나, 미국특허 제5,876,760호에 개시된 분무-건조 과립은 프란루카스트의 부착응집성을 효과적으로 개선하였으나, 용출률이 매우 낮아 생체 이용률이 여전히 낮다는 문제점이 있다. 즉, 상기 오논 캡슐의 경우, 37℃, pH 6.8 완충액에서 6 시간 동안의 용출률이 5% 미만으로 매우 낮다.
따라서, 프란루카스트의 용해도 및 부착응집성 등의 물성을 개선하고, 용출속도 및 생체 이용률을 효과적으로 증가시킬 수 있는 조성물의 개발이 당업계에 요 구되고 있다.
본 발명자들은 상기 종래기술의 문제점을 해결하고자 다양한 연구를 수행한 결과, 프란루카스트의 입자크기를 미세화하여 당류, 및 수용성 고분자 및/또는 계면활성제와 함께 분무-건조하여 얻어진 과립이 부착응집성을 개선함과 동시에 프란루카스트의 용출을 현저하게 개선시킬 수 있다는 것을 발견하였다.
이러한 발견은 미국특허 제5,876,760호가 프란루카스트의 물성(용해도 및 부착응집성)이 분무-건조 과립 내에 함유되는 프란루카스트의 입자크기에 따라 달라지게 된다는 점을 전혀 개시한 바 없음을 감안할 때, 매우 놀라운 것이다. (미국특허 제5,876,760호는 단순히 분무-건조 과립 자체(과립내 프란루카스트가 아닌)의 바람직한 입자크기가 20 ∼ 1000 um 이라고 개시하고 있을 뿐이다.)
따라서, 본 발명은 미세화된(micronized) 프란루카스트를 함유하는 분무-건조 과립을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 분무-건조 과립의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 미세화된(micronized) 프란루카스트; 당류(saccharides); 및 수용성 고분자 및 계면활성제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상으로 이루어진 분무-건조 과립이 제공된다.
본 발명에 따른 분무-건조 과립은, 미세화된(바람직하게는 약 30 ㎛ 이하) 프란루카스트를 사용함으로써 프란루카스트 자체의 부착응집성을 감소시킴과 동시에 제제로부터의 용출을 효과적으로 증가시킬 수 있다. 일반적으로 약물을 미세화할 경우 생체내에서의 약물의 용해도가 증가되어 생체 이용률이 증가하지만, 부착응집력이 큰 약물에 있어서는 입자크기가 작아질 수록 입자간의 부착응집력이 증가되고 강한 응집으로 인하여 용출이 감소된다는 것이 일반적인 약제학적 상식이다. 그럼에도 불구하고, 부착응집성이 매우 큰 프란루카스트의 입자크기를 미세화하여 당류 및, 수용성 고분자 및/또는 계면활성제와 함께 분무-건조 과립으로 제조할 경우, 효과적으로 부착응집성을 개선할 수 있을 뿐 아니라 용해도 및 용출속도도 증가된다는 것은 매우 놀라운 것이다.
본 발명의 분무-건조 과립은 미세화된 프란루카스트; 당류; 및 수용성 고분자 및 계면활성제로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종이상으로 이루어진다. 또한, 본 발명의 분무-건조 과립은 미세화된 프란루카스트; 당류; 수용성 고분자; 및 계면활성제로 이루어지는 것이 프란루카스트의 용출을 더욱 증가시킬 수 있으므로, 바람직하다.
본 발명의 분무-건조 과립에 함유되는 상기 미세화된 프란루카스트의 평균 입자크기는 0.4 - 30 ㎛ 이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 0.8 - 20 ㎛, 특히 바람직하게는 7 - 15 ㎛ 이다. 상기 프란루카스트의 평균 입자크기는 다양한 약제학적 제조과정에 따라 조절할 수 있다. 예를 들어, 당류, 수용성 고분자 및/또는 계면활성제로 이루어진 수용액을 격렬히 분산시키면서(예를 들어, 프로펠러-장착 믹서(propeller-containing mixers), 호모게나이저(homogenizer), 초음파진동기 등으 로 분산시키면서) 프란루카스트를 가하여 제조한 현탁액을 분무건조하거나, 프란루카스트, 수용성 고분자, 및 계면활성제로 이루어진 현탁액을 격렬히 분산시킨 다음(예를 들어, 프로펠러-장착 믹서(propeller-containing mixers), 호모게나이저(homogenizer), 초음파진동기 등으로 분산시킨 다음) 분무건조 함으로써 제조할 수 있다. 물론, 상기 열거한 방법 이외에 약제학 분야에서 통상적으로 사용되는 방법, 예를 들어, 마이크로플루이다이저(microfluidizer), 고압균질기(high pressure homogenizer) 등을 사용하여 제조할 수 있다. 상기 미세화된 프란루카스트는 분무-건조 과립 총 중량에 대하여 40 ∼ 60 중량%, 바람직하게는 45 ∼ 55 중량% 로 함유될 수 있다.
본 발명의 분무-건조 과립에 함유되는 당류는 약제학 분야에서 통상적으로 사용되는 당류를 사용할 수 있다. 예를 들어, 유당, 만니톨, 백당, 덱스트린, 덱스트란, 트레할로즈, 플루란, 말토즈, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.
상기 수용성 고분자는 약제학 분야에서 통상적으로 사용되는 수용성 고분자를 사용할 수 있다. 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸 셀룰로오즈, 히드록시프로필 셀룰로오즈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐알콜, 젤라틴, 잔탄껌, 아라비아껌, 알긴산 또는 그 염, 폴리아크릴산 공중합체(예를 들면, 유드라짓 E) 등을 사용할 수 있다. 이 중, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 히드록시프로필 셀룰로오즈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐알콜, 잔탄껌, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 수용성 고분자가 바람직하게 사용될 수 있다.
상기 계면활성제로는 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜-15-히드록시스테아레이트(예를 들면, 솔루톨® HS 15), 폴리옥시에틸린 글리콜화 천연 또는 수소화 피마자유(예를 들면, 크레모포어® RH 40, 크레모포어® RH 60), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 (예를 들면, 폴록사머® 407, 폴록사머® 118), 자당지방산 에스테르 (예를 들면, 로또 슈가 이스터®(Ryoto Sugar Ester®) S-1570, S-1670, P-1570, P-1670, L-1695), 합성 비타민 E 유도체 (예를 들면, vitamin E TPGS®), 솔비탄 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르(예를 들면 폴리솔베이트® 80), 폴리옥시에틸렌 알킬 에스테르 (예를 들면 Brij 52®), 폴리옥시에틸렌 스테아레이트 (예를 들면 myrj 52®), 지방산 마크로골 글리세라이드 (예를 들면 Gelucire 44/14®), 폴리글리세릴 지방산 에스테르 (예를 들면, Plurol oleique®), 담즙산 (예를 들면, 타우로콜린산(Taurocholic acid)), 소디움라우릴설페이트, 레시틴, 글리세릴 지방산 에스테르 (예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트) 등을 사용할 수 있다. 이 중, 폴리에틸렌 글리콜-15-히드록시스테아레이트, 폴리옥시에틸린 글리콜화 천연 또는 수소화 피마자유, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 합성 비타민 E 유도체, 솔비탄 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르, 또는 폴리옥시에틸렌 알킬 에스테르가 바람직하게 사용될 수 있다.
본 발명의 분무-건조 과립은, 상기 미세화된 프란루카스트 100 중량부에 대하여, 40 ∼ 80 중량부의 당류, 및 5 ∼ 15 중량부의 수용성 고분자 및/또는 10 ∼ 60 중량부의 계면활성제로 이루어질 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 분무-건조 과립은 미세화된 프란루카스트 100 중량부에 대하여, 약 50 중량부의 당류, 약 10 중량부의 수용성 고분자, 및 약 20 ∼ 50 중량부의 계면활성제로 이루어진다.
본 발명은 상기 분무-건조 과립 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
약제학적으로 허용가능한 담체로는 공지되어 사용되는 부형제, 붕해제, 활택제 등을 포함한다. 본 발명에 사용가능한 부형제로는 만니톨, 말티톨, 백당, 유당, 실리콘 다이옥사이드, 덱스트린, 덱스트레이트, 미결정 셀룰로오즈, 셀룰로오즈, 포도당, 폴리덱스트로스, 전분, 호화전분, 옥수수전분, 크로스카멜로오스 소디움, 크로스포비돈, 글리콘산전분나트륨 및 이들의 혼합물 등을 포함하며, 붕해제로는 소디움 스타취 글리콜레이트, 크로스카멜로오스소디움, 크로스포비돈 등을 포함하고, 활택제로는 소디움 스테아릴 푸마레이트, 마그네슘 스테아레이트 등을 포함한다. 상기 약제학적으로 허용가능한 담체는 상기 조성물 총 중량에 대하여 30 ∼ 70 중량%의 범위일 수 있으며, 이는 최종적으로 얻어지는 제형에 따라 당업자가 적절히 선택하여 사용할 수 있다.
상기 약제학적 조성물의 제형은 다양한 형태일 수 있으나, 바람직하게는 과립제, 정제, 캡슐제, 또는 건조시럽제 형태이다. 이들 제형은 약제학 분야에서 통상적으로 사용되는 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 정제는 상기 분무-건 조 과립을 부형제, 붕해제, 활택제 등과 혼합하여, 타정함으로써 제조할 수 있고, 캡슐제도 상기 혼합물을 캡슐에 충진함으로써 제조할 수 있다. 또한, 안정성, 복용의 편리성, 외관 등을 개선할 목적으로 필름-코팅 또는 장용-코팅을 할 수도 있다.
본 발명은 상기 프란루카스트-함유 분무-건조 과립의 제조방법을 포함한다. 즉, 상기에서 설명한 바와 같이, 수용성 고분자 및/또는 계면활성제; 및 당류로 이루어진 수용액을 격렬히 분산시키면서(예를 들어, 프로펠러-장착 믹서(propeller-containing mixers), 호모게나이저(homogenizer), 초음파진동기 등으로 분산시키면서) 프란루카스트를 가하여 제조한 현탁액을 분무건조하거나, 프란루카스트, 당류, 수용성 고분자 및/또는 계면활성제로 이루어진 현탁액을 격렬히 분산시킨 다음(예를 들어, 프로펠러-장착 믹서(propeller-containing mixers), 호모게나이저(homogenizer), 초음파진동기 등으로 분산시킨 다음) 분무건조 함으로써 제조할 수 있다. 상기 분산시키는 단계는 호모게나이저로 10,000 ∼ 23,000 rpm 으로 교반함으로써, 바람직하게 수행할 수 있다.
따라서, 본 발명은 수용성 고분자 및 계면활성제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상 및 당류(saccharides)를 물에 용해시켜 수용액을 제조하는 단계; 얻어진 수용액을 10,000 ∼ 23,000 rpm 으로 교반하면서 프란루카스트를 가하여 현탁시키는 단계; 및 얻어진 현탁액을 분무-건조하는 단계를 포함하는, 분무-건조 과립의 제조방법을 포함한다.
또한, 본 발명은 수용성 고분자 및 계면활성제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상 및 당류(saccharides)를 물에 용해시키고, 프란루카스트를 가하여 현 탁시키는 단계; 및 얻어진 현탁액을 10,000 ∼ 23,000 rpm 에서 5 ∼ 30 분 동안, 바람직하게는 10 ∼ 20 분 동안 교반한 후, 분무-건조하는 단계를 포함하는, 분무-건조 과립의 제조방법을 포함한다.
상기 제조방법에서 분무-건조하는 단계는 통상의 과립기, 예를 들어, 유동층 과립기, 원통과립기, 고속회전 과립기 등을 사용하여 통상의 방법으로 수행할 수 있다.
하기 실시예 및 시험예에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 분무-건조 과립은 프란루카스트의 용해도를 100 배 이상, 최대 400 배까지 증가시킬 수 있으며, 용출률 또한 기존의 시판제제(오논 캡슐)보다 3배 이상 증가시킬 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나 본 발명의 범위가 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 분무-건조 과립의 제조
10 g의 히드록시프로필메틸 셀룰로오즈를 500ml의 정제수에 용해시키고, 50 g의 유당 및 100 g의 프란루카스트를 첨가하여 현탁액을 제조하였다. 얻어진 현탁액을 호모게나이저(homogenizer)로 약 15,000 - 18,000 rpm 의 회전속도로 10 분간 균질화하였다. 얻어진 현탁액을 분무건조기(Mini spray dryer, Buchi 190)를 사용하여 분무-건조하여(입구온도(inlet temperature) 110 ∼ 130 ℃; 출구온도(outlet temperature) 80 ∼ 90℃), 분무-건조 과립을 제조하였다. 상기에서 제조한 분무-건조 과립내의 프란루카스트의 평균입자크기를 동적레이저 광 산란법(Dynamic light scattering)으로, Optical particle sizer - AccuSizer 780A(Particle sizing systems. Inc. Santa Barbara, Calif., USA)를 사용하여 측정하였다. 분무-건조 과립내의 프란루카스트의 평균입자크기는 32.78 ㎛ 이다.
실시예 2. 분무-건조 과립의 제조
10 g의 폴리비닐피놀리돈 및 20 g의 폴리소르베이트® 80을 350ml의 정제수에 용해시키고, 50g의 유당 및 100g의 프란루카스트를 첨가하여 현탁액을 제조하였다. 얻어진 현탁액을 호모게나이저(homogenizer)로 약 18,000 - 20,000 rpm 의 회전속도로 20분간 균질화한 후, 실시예 1과 동일한 방법으로 분무-건조 과립을 제조하였다. 분무-건조 과립내의 프란루카스트의 평균입자크기는 18.29 ㎛ 이다.
실시예 3-6. 분무-건조 과립의 제조
폴리소르베이트 80 대신 솔루톨® HS 15 (Solutol® HS 15, BASF 사), 크레모포어® RH 40 (Cremophor® RH 40, BASF 사), 타우로콜린산 (Taurocholic acid, TCA, Sigma 사), 및 폴록사머® 407 (Poloxamer® 407, BASF 사)를 사용하여, 하기 표 1의 함량으로, 실시예 2와 동일한 방법으로 분무건조 과립을 제조하였으며, 실시예 1과 동일한 방법으로 분무-건조 과립 내의 프란루카스트의 평균 입자크기를 측정하였다.
실시예
 프란루
카스트		 폴리비닐
피놀리돈		 유당 솔루톨®
HS 15		 크레모포어®
RH 40 		TCA 폴록사머®
407		 과립내 프란루카트의 평균입자크기
3 100 g 10 g 50 g 20 g - - 35 g 13.23 um
4 100 g 10 g 50 g - 20 g - 38.4 g 9.49 um
5 100 g 10 g 50 g - - 20 g 28.8 g 11.73 um
6 100 g 10 g 50 g - - - 26.25 g 16.87 um
실시예 7. 분무-건조 과립의 제조
10 g의 폴리비닐피놀리돈, 20 g의 솔루톨® HS 15 (Solutol® HS 15, BASF 사), 및 30 g의 폴록사머® 407 (Poloxamer® 407, BASF 사)을 750 ml의 정제수에 용해시켰다. 얻어진 용액을 마그네틱 교반기(magnetic stirrer)로 교반하면서, 유당 50 g 및 프란루카스트 100 g를 가하여 현탁시켰다.
얻어진 현탁액을 분무건조기(Mini spray dryer, Buchi 190)를 사용하여 분무-건조하여(입구온도(inlet temperature) 110 ∼ 130 ℃; 출구온도(outlet temperature) 80 ∼ 90℃), 분무-건조 과립을 제조하였다. 실시예 1과 동일한 방법으로 측정한 분무-건조 과립 내의 프란루카스트의 평균 입자크기는 98.12 ㎛ 이다.
실시예 8. 분무-건조 과립의 제조
10 g의 폴리비닐피놀리돈, 20 g의 솔루톨® HS 15 (Solutol® HS 15, BASF 사), 및 30 g의 폴록사머® 407 (Poloxamer® 407, BASF 사)을 750 ml의 정제수에 용해시켰다. 얻어진 용액을 마그네틱 교반기(magnetic stirrer)로 교반하면서, 유당 50 g 및 프란루카스트 100 g를 가하여 현탁시키고, 호모게나이저(homogenizer)로 18,000 - 20,000 rpm 의 회전속도로 5분 동안 균질화하였다.
얻어진 현탁액을 분무건조기(Mini spray dryer, Buchi 190)를 사용하여 분무-건조하여(입구온도(inlet temperature) 110 ∼ 130 ℃; 출구온도(outlet temperature) 80 ∼ 90℃), 분무-건조 과립을 제조하였다. 실시예 1과 동일한 방법으로 측정한 분무-건조 과립 내의 프란루카스트의 평균 입자크기는 52.92 ㎛ 이다.
실시예 9-11. 분무-건조 과립의 제조
호모게나이저(homogenizer)로 18,000 - 20,000 rpm 의 회전속도로 12분(실시예 9) 및 20분(실시예 10) 동안 균질화한 것을 제외하고는, 실시예 8과 동일한 방법으로 분무-건조 과립을 제조하였다.
또한, 호모게나이저(homogenizer)로 균질화 하는 대신 20,000 - 23,000 psi 압력으로 3회 마이크로풀루이다이저(microfluidizer)를 통과시켜 균질화한 것을 제외하고는, 실시예 8과 동일한 방법으로 분무-건조 과립을 제조하였다(실시예 11).
실시예 1과 동일한 방법으로 측정한 분무-건조 과립 내의 프란루카스트의 평균 입자크기는 각각 27.82 ㎛(실시예 9), 14.25 ㎛(실시예 10), 및 813 nm(실시예 11) 이다
실시예 12. 분무-건조 과립을 이용한 캡슐제의 제조
실시예 1에서 제조한 분무-건조 과립 8 g, 미결정셀룰로오스 6.8 g, 프리멜로스 0.5 g, 에어로실 0.3 g, 및 마그네슘 스테아레이트 0.4 g을 혼합한 후, 1호 캡슐에 충진하여 캡슐제를 제조하였다. 얻어진 캡슐제의 1캡슐 당 각 성분의 함량(mg)은 하기 표 2와 같다.
성분 1캡슐 당 함량(mg)
프란루카스트 100
히드록시프로필 셀룰로오즈 10
유당 50
미결정셀룰로오즈 136
프리멜로스 10
에어로실 5
마그네슘스테아레이트 8
총 계 320
실시예 13-17. 분무-건조 과립을 이용한 캡슐제의 제조
실시예 7 내지 11에서 제조한 분무-건조 과립을 사용하여, 실시예 12와 동일한 방법으로 캡슐제를 제조하였다.
1 캡슐당 함량 (mg) 실시예
13 14 15 16 17
분무-건조 과립 실시예 7 210 - - - -
실시예 8 - 210 - - -
실시예 9 - - 210 - -
실시예 10 - - - 210 -
실시예 11 - - - - 210
첨가제 미결정 셀룰로오즈 93 93 93 93 93
프리멜로스 10 10 10 10 10
에어로실 3 3 3 3 3
마그네슘 스테아레이트 4 4 4 4 4
총중량 320 320 320 320 320
비교예 1. 분무-건조 과립 및 이를 이용한 캡슐제의 제조
10 g의 히드록시프로필 셀룰로오즈를 500ml의 정제수에 용해시키고, 50 g의 유당 및 100g의 프란루카스트를 첨가하여 현탁액을 제조하였다. 얻어진 현탁액을 마그네틱 교반기(magnetic stirrer)로 30 분 동안 교반한 후, 실시예 1과 동일한 방법으로 분무-건조하고, 평균입자크기를 측정하였다. 분무-건조 과립내의 프란루카스트의 평균입자크기는 104.6 ㎛ 이다.
상기에서 제조한 분무-건조 과립 8g, 미결정셀룰로오스 6.8g, 프리멜로스0.5g, 에어로실 0.3g, 및 마그네슘 스테아레이트 0.4g을 혼합한 후, 1호 캡슐에 충진하여 캡슐제를 제조하였다.
시험예 1. 용해도시험
정제수, pH 1.2의 제1액, 및 pH 6.8의 제2액 중에서, 실시예 1 내지 11 및 비교예 1에서 제조한 분무-건조 과립의 용해도를 측정하였다. 정제수, pH 1.2의 제1액, 및 pH 6.8의 제2액 각각 50 ml 중에 프란루카스트 분말, 실시에 1 내지 11 및 비교예 1에서 제조한 분무-건조 과립을 각각 1g 씩 가하고, 25℃ 수욕상에서 6시간 동안 교반기로 강하게 교반하였다. 시료를 채취하여 0.45 um 시린지 필터(syringe firlter)로 여과한 다음, HPLC로 프란루카스트의 농도를 정량하였으며, 그 결과를 하기의 표 4에 나타내었다.
용해도(ug/ml) 정제수 pH 1.2 pH6.8
프란루카스트 분말 1.6 x 0.2
실시예1 154.45 34.53 234.53
실시예2 421.94 153.19 633.92
실시예3 631.00 513.29 978.96
실시예4 617.57 468.40 906.89
실시예5 684.09 583.45 974.53
실시예6 341.91 224.93 556.81
실시예7 93.96 24.93 158.98
실시예8 241.91 90.18 356.81
실시예9 470.49 118.22 721.66
실시예10 575.20 252.02 937.42
실시예11 692.55 452.02 1138.44
비교예1 31.96 9.18 58.98
X : 검출한계미만
상기 표 4에서, 본 발명의 분무-건조 과립은 모든 용매조건에서 용해도가 고르게 증가됨을 알 수 있다.
시험예 2. 비교용출시험
실시예 12 및 비교예 1에서 제조한 캡슐제를 대한약전 용출시험법 제2법(패들법)에 따라 비교용출시험을 수행하였다.
용출시험기에 0.2% 폴리솔베이트 80을 함유하는 pH 6.8의 제2액을 각각 900ml씩 넣고 37±0.5℃로 유지하면서 100 rpm의 회전속도로 교반하면서 경시적으로 용출률을 측정하였다. 각 시점에서 용출액 3ml을 실리콘으로 코팅된 튜브에 취하여 0.45um 시린지 필터 (syringe filter)로 여과 후, UV로 분석하였으며, 그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1에서 확인할 수 있는 바와 같이, 과립내의 프란루카스트의 평균 입자 크기가 104.6 ㎛ 인 분무-건조 과립으로부터 제조된 캡슐제의 경우, 최대 용출률이 27%인 반면, 프란루카스트의 평균 입자크기가 32.78 ㎛인 분무-건조 과립으로부터 제조된 캡슐제는 최대 용출률이 62%로 용출률이 2배 이상 증가한다.
시험예 3. 용출시험
실시예 13 내지 17에서 제조한 캡슐제를 대한약전 용출시험법 제2법(패들법)에 따라 용출시험을 수행하였다.
용출시험기에 0.2% 폴리솔베이트 80을 함유하는 pH 6.8의 제2액을 각각 900ml씩 넣고 37±0.5 ℃로 유지하면서 100 rpm의 회전속도로 교반하면서 경시적으로 용출률을 측정하였다. 각 시점에서 용출액 3ml을 실리콘으로 코팅된 튜브에 취하여 0.45um 시린지 필터(syringe filter)로 여과 후, UV로 분석하였으며, 그 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2에서 확인할 수 있는 바와 같이, 과립내의 프란루카스트의 평균 입자 크기가 작아질 수록 평균 용출률이 증가하며, 특히 프란루카스트의 평균 입자 크기가 30 um 이하일 경우, 1시간 동안의 용출률이 75%를 초과한다. "경구용의약품의 용출규격 설정 가이드라인" (식품의약품안전청)에 따르면 경구용 의약품의 경우 용출률이 80 ± 5 % 가 되는 시점에서 용출 기준을 설정할 수 있으므로, 이를 감안할 경우 과립내의 프란루카스트의 평균 입자 크기는 30 um 이하가 바람직하다.
본 발명에 따른 분무-건조 과립은 프란루카스트의 부착응집성 및 용해도를 동시에 개선시킬 수 있다.

Claims (11)

  1. 미세화된(micronized) 프란루카스트; 당류(saccharides); 및 수용성 고분자 및 계면활성제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상으로 이루어진 분무-건조 과립을 포함하는, 과립제, 정제, 캡슐제, 또는 건조시럽제 형태의 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 미세화된 프란루카스트; 당류; 수용성 고분자; 및 계면활성제로 이루어진 분무-건조 과립을 포함하는, 과립제, 정제, 캡슐제, 또는 건조시럽제 형태의 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 미세화된 프란루카스트의 평균 입자크기가 0.4 - 30 ㎛ 인 것을 특징으로 하는 과립제, 정제, 캡슐제, 또는 건조시럽제 형태의 약제학적 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 상기 미세화된 프란루카스트의 평균 입자크기가 0.4 - 30 ㎛ 인 것을 특징으로 하는 과립제, 정제, 캡슐제, 또는 건조시럽제 형태의 약제학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 당류가 유당, 만니톨, 백당, 덱스트린, 덱스트란, 트레할로즈, 플루란, 말토즈, 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 과립제, 정제, 캡슐제, 또는 건조시럽제 형태의 약제학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수용성 고분자가 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 히드록시프로필 셀룰로오즈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐알콜, 잔탄껌, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 과립제, 정제, 캡슐제, 또는 건조시럽제 형태의 약제학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 계면활성제가 폴리에틸렌 글리콜-15-히드록시스테아레이트, 폴리옥시에틸린 글리콜화 천연 또는 수소화 피마자유, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 합성 비타민 E 유도체, 솔비탄 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르, 또는 폴리옥시에틸렌 알킬 에스테르인 것을 특징으로 하는 과립제, 정제, 캡슐제, 또는 건조시럽제 형태의 약제학적 조성물.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 수용성 고분자 및 계면활성제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상 및 당류(saccharides)를 물에 용해시켜 수용액을 제조하는 단계; 얻어진 수용액을 10,000 ∼ 23,000 rpm 으로 교반하면서 프란루카스트를 가하여 현탁시키는 단계; 및 얻어진 현탁액을 분무-건조하는 단계를 포함하는, 분무-건조 과립의 제조방법.
  11. 수용성 고분자 및 계면활성제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상 및 당류(saccharides)를 물에 용해시키고, 프란루카스트를 가하여 현탁시키는 단계; 및 얻어진 현탁액을 10,000 ∼ 23,000 rpm 에서 5 ∼ 30 분 동안 교반한 후, 분무-건조하는 단계를 포함하는, 분무-건조 과립의 제조방법.
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