DE60005012T2

DE60005012T2 - Geschmacksmaskierte zubereitungen

Info

Publication number: DE60005012T2
Application number: DE60005012T
Authority: DE
Inventors: Gour Gurgaon 122 001 MUKHERJI; Sandhya Goel; Kumar Vinod Vikas Puri ARORA
Original assignee: Ranbaxy Laboratories Ltd
Current assignee: Ranbaxy Laboratories Ltd
Priority date: 1999-06-11
Filing date: 2000-06-07
Publication date: 2004-07-08
Anticipated expiration: 2020-06-08
Also published as: CZ20014379A3; PT1194124E; AU4943000A; BR0011345A; EP1194124B1; SK18142001A3; ATE248588T1; EP1194124A1; CN1355692A; WO2000076479A1; HUP0201307A2; PL364801A1; DE60005012D1; ES2204605T3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft geschmacksmaskierte Zusammensetzungen für bittere Arzneimittel umfassend eine Kombination aus zwei enterischen Polymeren wie Methacrylsäure-Copolymer und einem Phthalat-Polymer. Sie betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung einer derartigen Zusammensetzung.
Hintergrund der Erfindung
Zum Zwecke einer leichten und sicheren Anwendung sind die meisten Arzneimittel als Tabletten oder Kapseln zur oralen Verabreichung formuliert. Patienten der jeweils entgegengesetzten Altersgruppe, wie Kinder und ältere Menschen, haben oft Schwierigkeiten beim Schlucken fester oraler Darreichungsformen. Für diese Patienten werden Arzneimitte, üblicherweise in flüssigen Darreichungsformen wie Lösungen, Emulsionen und Suspensionen bereitgestellt. Diese Darreichungsformen gestatten es üblicherweise, dass der Arzneimittelbestandteil den Geschmacksknospen wahrnehmbar ausgesetzt wird, was ein Problem darstellen kann, wenn die Arzneimittel einen unangenehmen Geschmack aufweisen oder extrem bitter sind. Übliche Geschmacksmaskierungstechniken wie die Verwendung von Süßstoffen, Aminosäuren und Aromastoffen haben bei der Geschmacksmaskierung von hochgradig bitteren Arzneimitteln oft keinen Erfolg und es wurden und werden weiterhin andere Techniken zur wirksamen Geschmacksmaskierung solcher Arzneimittel erprobt. Extrem bittere Arzneimittel wie Chinin, Ciprofloxacin, Clarithromycin, Cefuroxim-Axetil können nun als durchaus annehmbare Produktpalette sogar für die pädiatrische Verwendung formuliert werden, was mit üblichen Techniken unmöglich wäre.
Es wurde von der Verwendung von Kationaustauscherharzen (wie Polysulfonsäure- und Polycarbonsäure-Polymeren) zur Adsorption von Amin-Arzneimitteln zur Geschmacksmaskierung und verzögerten Freisetzung berichtet, dass sie eine begrenzte Anwendbarkeit aufweist und nicht zur Geschmacksmaskierung von hochgradig bitteren Arzneimitteln in der Lage ist. Das Beschichten bitterer Arzneimittel stellt ein anderes Verfahren dar, über das zur Geschmacksmaskierung berichtet wurde. Diese Technik allein mag sich als wirksam erweisen für mäßig bittere Arzneimittel oder in Produkten, in denen vor der Verabreichung die beschichteten Teilchen als wässrige Zubereitungen formuliert werden oder in einem nichtwässrigen Medium formuliert werden. Diese Technik hat ihre Grenzen, da die Beschichtung feiner Teilchen üblicherweise technologisch aufwendig ist und beschichtete Granalien leicht durch Kauen und Druck zerbrochen werden.
Lipid-basierte Mikroverkapselung stellt eine andere Technik zur Geschmacksmaskierung der Arzneimittel dar. Diese Technik erfordert eine hoch anspruchsvolle Heißschmelzgranulation zur Herstellung feiner Teilchen und kann nachteilige Auswirkungen auf hitzeempfindliche Moleküle haben oder die Arzneimittelfreisetzung nachteilig einschränken. US Patent-Nr. 4,865,851 beschreibt Cefuroxim-Axetil in Teilchenform, beschichtet mit einer integralen Beschichtung aus Lipid oder einer Mischung von Lipiden.
US Patent-Nr. 4,808,411 beschreibt eine geschmacksmaskierte Zusammensetzung umfassend 95% Erythromycin oder eines Derivats davon und etwa 5 bis etwa 75% eines Carbomers. Es wird angenommen, dass das Arzneimittel und das Carbomer sowohl durch ionische Wechselwirkungen zwischen der Amingruppe der Erythromycin-Verbindung und der Carbonylgruppe des Carbomers als auch durch die Geleigenschaften des Carbomers zusammengehalten werden. Dieser Komplex wird weiterhin durch Beschichtung geschmacksmaskiert. Obwohl die Verwendung dieser Komplexierungstechnik, gegebenenfalls mit Beschichtung, zu einer nützlichen Technik zur Geschmacksmaskierung geworden ist, ist eine richtige Auswahl des Koinplexierungsmittels entscheidend, so dass bei dem Versuch Geschmacksmaskierung zu erreichen, die Arzneimittelfreisetzung nicht beeinträchtigt wird.
US Patent-Nr. 5,286,489 beschreibt eine poröse bei der Geschmacksmaskierung des Arzneimittels wirksame Arzneimittel-Polymer-Matrix, die durch Mischen eines oder mehrerer bitter schmeckender Arzneimittelbestandteile und eines Methylmethacrylsäureester-Copolymers in einem Gewichtsverhältnis von Arzneimittelbestandteil zu Copolymer von wenigstens 1:1 gebildet wird. Keines der Beispiele, die in diesem Patent beschrieben sind, offenbaren die Wirkung dieser Polymere auf die Freisetzung des Arzneimittels aus der Matrix. Obwohl die Arzneimittel-Polymer-Matrix, die gemäß der Lehre dieses Patents gebildet wird, zu einer guten Geschmacksmaskierung führt, verzögert sie nach unseren Erfahrungen auch die Arzneimittelfreisetzungsgeschwindigkeit aus der Matrix in einem Maß, das für konventionelle Sofortfreisetzungsformulierungen inakzeptabel wäre. Gemäß der Lehre dieses Patents wurden in Medien mit einem pH größer als 4.0 in 45 Minuten nur 42% an Cefuroxim-Axetil aus der Matrix freigesetzt. Die Matrix, die in diesem Patent beschrieben wird, ist daher ungeeignet für Arzneimittel, die in einem pH-Bereich größer als 4.0 absorbiert werden. Um die Freisetzung des Arzneimittels zu erhöhen, wurde ein enterisches Phthalat-Polymer zu der Matrix zugegeben, ohne die Geschmacksmaskierung wesentlich zu beeinträchtigen.
WO 98/18454 beschreibt eine enterische Beschichtungszusammensetzung umfassend eine Mischung aus einem alkali-löslichen Acryl-Latex-Polymer und einer wässrigen Lösung von Ammonium- oder alkalischen Salzen von Cellulose-Polymeren. Dieses Dokument offenbart jedoch eine Beschichtung und nicht eine polymere Matrix, wie hier beansprucht.
Aus verschiedenen Gründen ist dem gemäß keines der hier zuvor beschriebenen Dokumente vollständig zufriedenstellend.
Zusammenfassung der Erfindung
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Geschmacksmaskierungszusammensetzung bereitzustellen, die den Geschmack eines Arzneimittels wirksam maskiert, ohne die Auflösungsgeschwindigkeit nachteilig zu beeinflussen, umfassend ein bitter schmeckenden Arzneimittel und eine Kombination aus zwei enterischen Polymeren, umfassend ein Methacrylsäure-Copolymer und ein Phthalat-Polymer.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung einer geschmacksmaskierten Matrix zu beschreiben, umfassend das Verfahren des Auflösens des bitter schmeckenden Arzneimittels, eines Methacrylsäure-Copolymers und eines Phthalat-Polymers in einem geeigneten organischen Lösungsmittel gefolgt von der Gewinnung der genannten geschmacksmaskierten Matrix aus deren Lösung.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die geschmacksmaskierte Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung umfasst einen bitter schmeckenden Wirkstoff und zwei enterische Polymere, wobei die enterischen Polymere ein Methacrylsäure-Copolymer und ein Phthalat-Polymer sind. Beispiele für bitter oder unangenehm schmeckende Arzneimittel, die verwendet werden können, umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Makrolid-Antibiotika wie Erythromycin und Clarithromycin, Fluorchinolone wie Ciprofloxacin und Norfloxacin, Cephalosporine wie Cefuroxim und Ceftriaxon, tetracyclische Antibiotika wie Chloramphenicol, Chlorpromazin, etc. Es kann das Arzneimittel selbst oder seine pharmazeutisch verträglichen Salze oder Ester in der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
Die Methacrylsäure-Copolymere, die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden, können Methylmethacrylsäureester-Copolymere wie Eudragit^TM S und Eudragit^TM L (Marke der Rohm Pharma) und Copolymere des Ethylacrylats und Methacrylsäure wie Eudragit^TM L-100-55 (Marke der Rohm Pharma) umfassen. Die Phthalat-Polymere umfassen Celluloseacetatphthalat, Ethylvinylphthalat, Polyvinylacetatphthalat und Hydroxyalkylcellulosephthalate. Diese Kombination der zwei enterischen Polymere, Methacrylsäure-Copolymer und einem Phthalat-Polymer hat optimale Geschmacksmaskierungs- und Auflösungseigenschaften des Arzneimittels zur Folge. Das Verhältnis von Methacrylsäure-Copolymer zu Phthalat-Polymer kann von 1:9 bis 9:1 variiert werden, abhängig von der Intensität der Bitterkeit und der gewünschten Freisetzung des Wirkstoffbestandteils. Am meisten bevorzugt liegen die zwei Polymere in einem Verhältnis von 1:1 vor.
Für eine optimale Geschmacksmaskierungswirkung beträgt das Verhältnis von gesamtem Polymer zu Arzneimittel bevorzugt wenigstens 1:4.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird die oben beschriebene geschmacksmaskierte Matrix durch Auflösung, gegebenenfalls unter Erhitzen, des bitteren Wirkstoffbestandteils, eines Methacrylsäure-Copolymers und eines Phthalat-Polymers in einem Lösungsmittelsystem und anschließende Gewinnung der Matrix umfassend den Wirkstoffbestandteil und die zwei Polymere aus deren Lösung, hergestellt. Das gewählte Lösungsmittelsystem ist eines, in dem sowohl der Wirkstoffbestandteil als auch die Polymere entweder löslich oder quellbar sind. Bevorzugte Lösungsmittel umfassen Wasser, Ketone wie Aceton, Alkohole wie Ethanol, Ester wie Ethylacetat und deren Mischungen. Die Matrix wird durch übliche Verfahren, die Vakuumverdampfung, Hordentrocknen, Sprühtrocknen und Walzendünnschicht- oder Banddünnschicht-Trocknen umfassen, gewonnen. Sprühtrocknen ist das bevorzugte Verfahren zur Lösungsmittelentfernung. Die „festen Lösungen", die so gebildet werden, halten das Arzneimittel in einem fein verteilten Zustand in den Polymeren und verhindern, dass das bitter schmeckende Arzneimittel den Geschmacksknospen ausgesetzt wird.
Das Verfahren des Sprühtrocknens ergibt hoch poröses Material, welches weiter zu Granalien kompaktiert werden kann, um die Geschmacksmaskierungswirkung zu verbessern. Die Porosität der so erhaltenen Granalien ist nicht nur wichtig für die Auflösung, sondern bestimmt auch das Ausmaß der Geschmacksmaskierung.
Es können Kanalbildungsmittel zur weiteren Abstimmung der Arzneimittelfreisetzung aus den kompaktierten Granalien verwendet werden. Kanalbildungsmittel helfen dabei, die Granalien in einem spezifischen Medium wie gewünscht zu öffnen. Die Kanalbildungsmittel umfassen Zerfallsmittel wie Natrium-Croscarmellose, Crospovidon und Natrium-Stärke-Glycolat, Streckmittel wie Lactose, Mannit, Natriumchlorid, Talg, Polyvinylpyrrolidon, Geliermittel wie unter anderem Carbopol und Xanthan.
Die erhaltenen geschmacksmaskierten Granalien können mit Aromastoffen wie natürlichen oder künstlichen Aromen, Zitronen- und Weinsäuren, Süßstoffen wie Saccharin und Aspartam und mit anderen pharmazeutisch verträglichen Bindemitteln gemischt werden, um als konventionelle Volltabletten, kaubare oder dispergierbare Tabletten, Trockensirups, Suspensionen, Beutel oder jede andere geeignete orale Darreichungsform formuliert zu werden.
Die Verwendung von Teilchenbeschichtung bietet zusätzliche Geschmacksmaskierung für das Produkt. Die Beschichtungszusammensetzung kann aus entweder pH-abhängigen oder pH-unabhängigen Polymeren zusammengesetzt sein, abhängig von den gewünschten Produkteigenschaften. Beschichtungszusammensetzungen wie die, die in unserer PCT-Anmeldung; WO 00/56266 beschrieben sind, bieten zusätzliche Vorteile, weil sie wirksam die verbleibende Bitterkeit des Arzneimittels maskieren können, ohne dessen Auflösungsprofil wesentlich zu beeinflussen. Andere Beschichtungspolymere, wie die Cellulose-Polymere und Methacrylsäure-Copolymere, können ebenfalls zur Optimierung der Geschmacksmaskierungswirkung verwendet werden.
Die hier aufgeführten Beispiele veranschaulichen weiterhin die Wirksamkeit unserer Formulierung, indem sowohl Geschmacksmaskierung als auch optimale Auflösung des Arzneimittels aus der Matrix erzielt wird.
Beispiel 1
Es wurden 2 g Cefuroxim-Axetil zusammen mit 2 g Polymermischung (0.7:0.3, Eudragit^TM L100-55:Hydroxypropylmethylcellulosephthalat) genommen und in Aceton (20 ml) enthaltend 5% Wasser aufgelöst. Die sich ergebende Mischung wurde hordengetrocknet und dimensioniert, so dass Teilchen mit 44/85 BSS mesh erhalten wurde. Diese Granalien zeigten ausreichende Geschmacksmaskierung und es wurden 95% des Arzneimittels innerhalb 45 Minuten in Phosphatpuffer mit pH 6.8 aus der Matrix freigesetzt.
Beispiel 2
Es wurden 20 g Cefuroxim-Axetil und 40 g Gesamtgewicht an Polymer (1.2:0.8 w/w-Mischung aus Eudragit^TM L-100-55 und Hydroxypropylmethylcellulosephthalat) in einer Mischung aus 112 ml Aceton und 16 ml Wasser aufgelöst. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum bei 40°C für 12 Stunden durch Hordentrocknung entfernt. Die getrocknete Masse wurde gemahlen, so dass eine Fraktion mit 44/85 BSS mesh Größe erhalten wurden. Die so erhaltenen Granalien zeigten ausreichende Geschmacksmaskierung und setzten 100% des Arzneimittels in 45 Minuten in Phosphatpuffer mit pH 6.8 frei.
Beispiel 3
Es wurden 60 g Cefuroxim-Axetil und 60 g Gesamtmenge an Polymer (1:1 w/w-Mischung; aus Eudragit^TM L-100-55 und Hydroxypropylmethylcellulosephthalat) unter Rühren in einer Mischung aus 875 ml Aceton und 125 ml Wasser bei 35–40°C aufgelöst. Das Lösungsmittel wurde durch Sprühtrocknung entfernt. Das sprühgetrocknete Material wurde weiterhin für 12 Stunden bei 40°C unter Vakuum getrocknet, so dass ein lockeres und amorphes Material erhalten wurde. Dieses sprühgetrocknete Material wurde kompaktiert und gemahlen, so dass Granalien der gewünschten Teilchengröße und Geschmack erhalten wurden (BSS mesh 44/85). Die so erhaltenen Granalien setzten 100% des Arzneimittels innerhalb 45 Minuten in Puffer mit pH 6.8 aus der Matrix frei. Diese Granalien zeigten daher ideale Eigenschaften sowohl hinsichtlich der Geschmacksmaskierung als auch der Arzneimittelfreisetzung aus der Matrix.
Beispiel 4
Es wurden 75 g Clarithromycin und 75 g Polymer (1:1-Mischung aus Hydroxypropylmethylcellulosephthalat + Eurdagit^TM L-100-55) unter Rühren in einer Mischung aus Aceton (110 ml) und Wasser (15 ml) bei 45–50°C aufgelöst. Das Lösungsmittel wurde in einem Büchi^TM-Rotationsverdampfer entfernt und die so erhaltene dick viskose Masse wurde bei 60°C hordengetrocknet, so dass ein flockiges, teilweise geschmacksmaskiertes Material erhalten wurde. Das so erhaltene Produkt wurde gemahlen, so dass es teilweise geschmacksmaskierte Granalien der gewünschten Teilchengröße ergab (BSS mesh 44/85).
Diese Granalien wurden weiterhin mit der Beschichtungszusammensetzung, die in unserer PCT-Anmeldung WO 00/56266 beschrieben ist, beschichtet, so dass ein nicht-bitteres Material, das geeignet ist zur Verwendung in einer oralen Suspension, erhalten wurde. Diese beschichteten Granalien setzten 84% des Arzneimittels innerhalb 60 Minuten in Phosphatpuffer mit pH 6.8 frei.

Claims

Geschmacksmaskierte Matrixzusammensetzung, umfassend ein bitter schmeckendes Arzneimittel und eine Kombination aus zwei enterischen Polymeren, umfassend ein Methacrylsäure-Copolymer und ein Phthalat-Polymer.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei das bitter schmeckende Arzneimittel aus der Gruppe bestehend aus Makrolid-Antibiotika, Fluorchinolonen und Cephalosporinen ausgewählt ist.
Zusammensetzung gemäß den Ansprüchen 1 und 2, wobei das bitter schmeckende Arzneimittel aus der Gruppe bestehend aus Erythromycin, Clarithromycin, Ciprofloxacin, Norfloxacin, Cefuroxim, Ceftriaxon, Chloramphenicol, Chlorpromazin und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester ausgewählt ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei das Methacrylsäure-Copolymer aus der Gruppe bestehend aus Methylmethacrylsäureester-Copolymeren und Copolymeren des Ethylacrylats und Methacrylsäure ausgewählt ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei das Phthalat-Polymer aus der Gruppe bestehend aus Celluloseacetatphthalat, Ethylvinylphthalat, Polyvinylacetatphthalat und Hydroxyalkylcellulosephthalat ausgewählt ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei das Verhältnis von Methacrylsäure-Copolymer zu Phthalat-Polymer zwischen 1:9 bis 9:1 beträgt.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei das kombinierte Gewichtsverhältnis der Polymere zu dem Arzneimittel mindestens 1:4 beträgt.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung in einer granulösen Form vorliegt.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, wobei die Granalien kanalbildende Mittel umfassen, die aus der Gruppe bestehend aus Natrium-Croscarmellose, Crospovidon, Natrium-Stärke-Glycolat, Lactose, Mannit, Natriumchlorid, Talg, Polyvinylpyrrolidon, Carbomer und Xanthan ausgewählt sind.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, wobei die Granalien beschichtet sind.
Zusammensetzung gemäß den Ansprüchen 9 und 10, wobei die Granalien mit Zucker oder künstlichen Süßungsmitteln und/oder Aromastoffen vermischt sind.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, wobei die geschmacksmaskierten Granalien als Trockensirups, Suspensionen, übliche Volltabletten, kaubare, dispergierbare Tabletten oder jegliche andere geeignete orale Darreichungsform formuliert sind.
Geschmacksmaskierte Matrixzusammensetzung, umfassend ein bitter schmeckendes Arzneimittel, Methylmethacrylsäureester-Copolymer und Hydroxypropylmethylcellulosephthalat.
Verfahren zur Herstellung einer geschmacksmaskierten Matrix, umfassend Auflösen des bitter schmeckenden Arzneimittels, eines Methacrylsäure-Copolymers und eines Phthalat-Polymers in einem geeigneten organischen Lösungsmittel und Gewinnen der genannten geschmacksmaskierten Matrix aus der Lösung davon.
Verfahren gemäß Anspruch 14, wobei das Auflösen in Gegenwart von Wasser erfolgt.
Verfahren gemäß Anspruch 14, wobei das bitter schmeckende Arzneimittel aus der Gruppe bestehend aus Makrolid-Antibiotika, Fluorchinolonen und Cephalosporinen ausgewählt ist.
Verfahren gemäß Anspruch 14, wobei das bitter schmeckende Arzneimittel aus der Gruppe bestehend aus Erythromycin, Clarithromycin, Ciprofloxacin, Norfloxacin, Cefuroxim, Ceftriaxon, Chlorampheniol, Chlorpromazin und deren pharmazeutisch verträglichen Salzen und Estern ausgewählt ist.
Verfahren gemäß Anspruch 14, wobei das Methacrylsäure-Copolymer aus der Gruppe bestehend aus Methylmethacrylsäureester-Copolymeren und Copolymeren des Ethylacrylats und Methacrylsäure ausgewählt ist.
Verfahren gemäß Anspruch 14, wobei das Phthalat-Polymer aus der Gruppe, bestehend aus Celluloseacetatphthalat, Ethylvinylphthalat, Polyvinylacetatphthalat und Hydroxyalkylcellulosephthalat ausgewählt ist.
Verfahren gemäß Anspruch 14, wobei das Verhältnis von Methacrylsäure-Copolymer zu Phthalat-Polymer zwischen 1:9 bis 9:1 beträgt.
Verfahren gemäß Anspruch 14, wobei das kombinierte Gewichtsverhältnis vier zwei Polymere zum Arzneimittel mindestens 1:4 beträgt.
Verfahren gemäß Anspruch 14, wobei die verwendeten organischen Lösungsmittel aus Ketonen, Alkoholen, Estern oder Mischungen davon mit oder ohne Wasser ausgewählt sind.
Verfahren gemäß Anspruch 14, wobei die Matrix durch ein Verfahren gewonnen wird, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Verdampfen, Vakuumverdampfen, Hordentrocknen, Sprühtrocknen, Walzen- und Banddünnschichttrocknen (drum and belt film drying).
Trocknungsverfahren gemäß Anspruch 22, wobei das getrocknete Produkt zu Granalien kompaktiert wird.
Verfahren gemäß Anspruch 23, wobei die kompaktierten Granalien beschichtet werden.
Verfahren gemäß Anspruch 22, wobei die Granalien mit Zucker oder künstlichen Süßungsmitteln und/oder Aromastoffen vermischt werden.
Verfahren gemäß Anspruch 14, wobei die geschmacksmaskierten Granalien als Trockensirups, Suspensionen, übliche Volltabletten, kaubare oder dispergierbare Tabletten formuliert sind.
Verfahren zur Herstellung einer geschmacksmaskierten Matrix, umfassend ein bitter schmeckendes Arzneimittel, Methylmethacrylsäureester-Copolymer und Hydroxypropylethylcellulosephthalat, wobei das Arzneimittel und die zwei Polymere in Aceton gelöst werden, gefolgt von der Gewinnung der geschmacksmaskierten Matrix aus der Lösung davon.
Verfahren gemäß Anspruch 28, umfassend Cefuroxim-Axetil, wobei die Matrix durch Sprühtrocknen gewonnen wird.
Verfahren gemäß Anspruch 28, umfassend Clarithromycin.
Geschmacksmaskierte Matrixzusammensetzung, umfassend ein bitter schmeckendes Arzneimittel und eine Kombination von zwei Polymeren, umfassend ein Methacrylsäure-Copolymer und ein Phthalat-Polymer, die bei der Geschmacksmaskierung wirksam ist, und welche mehr als 60% des Arzneimittels in einer Stunde bei einem pH von 6.8 freisetzt.