CN101502492B - 一种克拉霉素去苦味颗粒的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种克拉霉素去苦味颗粒的制备方法，包括：(1)包衣液的制备；分别配置溶液A、B和C，然后将其混合均匀，补加纯水，备用；(2)包衣：取2000g60-120目的粉末状克拉霉素，用上述包衣夜进行包衣；具体包衣参数为流化包衣干燥，包衣系统预热至38℃，喷雾，进气温度36-60℃，雾化压力0.08-0.45MPa，喷雾液流量2-120ml/min；喷雾结束后，继续干燥20min，取丸径80-800微米的微丸，即可。该制备方法简单，原料来源方便，成本低，对环境有益，有利于工业化生产；并且制备的颗粒解决了口服过程中难以忍受的苦味问题，丰富了其口服制剂的剂型，使服用人群更广泛，尤其适合儿童服用。
Description
技术领域
本发明属克拉霉素药物微丸的制备领域，特别是涉及一种克拉霉素去苦味颗粒的制备方法。
背景技术
克拉霉素(Clarithromycin)又名甲红霉素，化学名6-O-甲基红霉素是红霉素的衍生物，属大环内酯类抗生素。分子式：C38H69NO13；分子量：747.96，化学结构式：
克拉霉素为白色或类白色结晶性粉末；无臭，味极苦。氯仿中易溶，在丙酮或乙酸乙酯中溶解，在甲醇或乙醇中略溶，在水中不溶。
克拉霉素上世纪90年代初由日本大正公司开发成功，并以商品名Clarith注册。尔后，大正公司首先将其技术转让给美国雅培公司生产；1990年在爱尔兰、意大利上市，1991年10月获FDA批准定为IB类新药上市，商品名Biaxin，1993年以Klacid在中国香港上市，在欧洲和亚洲的商品名为克拉仙，目前已在全球50多个国家上市，市场用量稳步增长，并在临床中发挥了重要作用。克拉霉素及其片剂、胶囊已收载入中国药典2000年版，目前生产的剂型还有颗粒剂、分散片、缓释片、注射剂和干混悬剂。
克拉霉素具有高效、口服易于吸收，对酸稳定性好的特点，该药对革兰阳性菌的活性强，对酶稳定，在血清和肺组织中浓度高。临床证明体内活性是红霉素的6～10倍，是交沙霉素的14～35倍。并以改善生物利用度为特征，组织和细胞内分布极好、半衰期长，其不良反应发生率仅为3％，是用于治疗上呼吸道及下呼吸道和皮肤、软组织感染，已成为取代红霉素的大环内酯类抗生素产品。此外，美国FDA已批准将克拉霉素与洛赛克合用，作为幽门螺旋杆菌引起的胃及十二指肠溃疡的治疗方案；该药也是治疗艾滋病患者感染的首选药物。
口服，成人常用推荐剂量为每次500mg，每日一次。餐中服用。12岁以上儿童，同成人。12岁以下儿童10mg-15mg/Kg，分2-3次口服，可选用干混悬剂。在更为严重感染时，剂量可增至每日一次，每次1000mg。治疗周期通常为7～14天。
克拉霉素耐受性较好。曾有报道暂时性中枢神经系统的副作用包括：眩晕、头昏、焦虑、失眠、恶梦、耳鸣、干扰、定向障碍、幻觉、精神障碍和人格障碍。曾有一名双极障碍病史的患者在服用8g克拉霉素后，出现精神状态的改变，偏执狂行为，低钾血症和低氧血症。也曾有报道嗅觉改变，通常和味觉颠倒联系起来。
由于克拉霉素本身具有令人难以忍受的苦味，使一些口服制剂如：颗粒剂、分散片、混悬剂等病人对医嘱的依从性大大下降，直至影响疗效。治疗期间如发生嗅觉改变，味觉颠倒等副作用，则对疗效的影响更大。因此，为了使该药物得到更广泛的应用，本发明对如何去除克拉霉素的苦味进行了深一步的研究。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种克拉霉素去苦味颗粒的制备方法，该制备方法简单，原料来源方便，成本低，对环境有益，有利于工业化生产；并且制备的颗粒解决了口服过程中难以忍受的苦味问题，丰富了其口服制剂的剂型，使服用人群更广泛，尤其适合儿童服用。
本发明的一种克拉霉素去苦味颗粒的制备方法，包括：
(1)包衣液的制备
溶液A：增塑剂16-450g，表面活性剂0.6-25.8g，纯水500-1800g，充分搅拌均匀；
溶液B：聚丙烯酸树脂3700-12700g，增塑剂60-440，微晶纤维素60-300g，纯水1270-5100g，充分搅拌均匀；
溶液C：丙烯酸树脂40-120g，95％乙醇760-2280g，充分搅拌均匀；
将溶液A、溶液B和溶液C混合均匀，补加纯水至6560-23600g，备用；
(2)包衣
取2000g60-120目的粉末状克拉霉素，用上述包衣夜进行包衣；具体包衣参数为流化包衣干燥，包衣系统预热至38℃，喷雾，进气温度36-60℃，雾化压力0.08-0.45MPa，喷雾液流量2-120ml/min；喷雾结束后，继续干燥20min，取丸径80-800微米的微丸，即可。
所述步骤(1)中的增塑剂选自单硬脂酸甘油脂、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇200-20000、葵二酸丁二酯、邻苯二甲酸二乙酯中的一种或两种的混合物；
所述步骤(1)中的表面活性剂为吐温20-100或司班20-100等；
所述步骤(1)中的丙烯酸树脂为优特奇E-100、优特奇L30D-55、II号丙烯酸树脂或III号丙烯酸树脂等；
所述的聚丙烯酸树脂(优特奇L30D-55)和优特奇E-100由德国Eonik
GmbH公司提供；
所述的克拉霉素去苦味颗粒中克拉霉素的质量百分含量为30％-61.5％。
本发明将制备所得的克拉霉素去苦味颗粒，直接填充制成胶囊剂、经压片制成分散片或配伍后制成干混悬剂、颗粒剂等药物制剂。
本发明采用优特奇L30D55、优特奇E-100等作为包衣材料，由于其良好的成膜性、增塑性，再加上合理的配方，先进的工艺，制成无色、无味、柔性好的薄膜衣，使其具有良好的抗裂性，在热、光、空气及一定的温湿度下保持稳定，对产品储存期内的质量稳定性提供了良好的保障。根据稳定性考察试验，本发明的克拉霉素去苦味颗粒的溶出度三年内：酸溶出介质0.1mol/L HCl 60分钟，溶出＜10％；磷酸盐缓冲溶液pH6.8溶出介质，60分钟，溶出＞80％(测试条件：溶出温度37℃，桨板法，100转/分)。
有益效果
(1)本发明的制备方法简单，原料来源方便，成本低，对环境有益，有利于工业化生产；
(2)该方法制备的克拉霉素颗粒解决了口服过程中难以忍受的苦味问题，丰富了其口服制剂的剂型，使服用人群更广泛，尤其适合儿童服用；
(3)由于实现了去苦味的目的，提高了患者对医嘱的依从性，从而使药物能够产生良好的治疗效果。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
(一)克拉霉素去苦味颗粒的制备
(1)包衣液的制备：
溶液A：取单硬脂酸甘油酯100g，吐温-80 5g，纯水1200g，充分搅拌均匀；
溶液B：取优特奇L30D55 5880g，柠檬酸三乙酯176g，微晶纤维素100g，纯水3700g，充分搅拌。
溶液C：取优特奇E-100 60g，95％ 醇1140g，充分搅拌溶解，然后，将溶液A、溶液B和溶液C补加纯水至18520g，备用。
(2)包衣
取2000g 80目的克拉霉素，包衣参数为流化包衣干燥，先将包衣系统预热至38℃，进行喷雾包衣，控制进气温度36℃，雾化压力0.08MPa，喷雾液流量2ml/min。喷雾结束后，继续干燥20min，整粒，取丸径80-800μm微丸，克拉霉素含量：48.5％，其他项目符合质量标准。
(二)克拉霉素干混悬剂的制备
规格：每袋含克拉霉素100mg，2g/袋，服用时冲温水20ml，调匀，即可服用。
处方：克拉霉素去苦味颗粒(含量48.5％) 206.2mg
白砂糖 1600mg
麦芽糊精 120mg
糊精 30mg
阿斯巴甜 4mg
防腐剂 适量
pH调节剂 适量
调味剂 适量
食用香精 活量
2000mg
制备：先将处方量的白砂糖、麦芽糊精、糊精、阿斯巴甜、防腐剂、pH调节剂、调味剂、食用香精等制成80-800μm的颗粒。然后与206.2mg克拉霉素去苦味颗粒(含量48.5％)在混合器中充分混合。分装。即得。
实施例2
克拉霉素去苦味颗粒的制备
(1)包衣液的制备：
溶液A：取单硬脂酸甘油酯300g，司班20-100 12g，纯水500g，充分搅拌均匀；
溶液B：取优特奇L30D55 5880g，葵二酸丁二酯120g、邻苯二甲酸二乙酯180g，微晶纤维素100g，纯水5100g，充分搅拌。
溶液C：取II号丙烯酸树脂100g，95％乙醇1000g，充分搅拌溶解，然后，将溶液A\溶液B和溶液C补加纯水至19250g，备用。
(2)包衣
取2000g 60目的克拉霉素，包衣参数为流化包衣干燥，先将包衣系统预热至38℃，进行喷雾包衣，控制进气温度45℃，雾化压力0.32MPa，喷雾液流量60ml/min。喷雾结束后，继续干燥20min，整粒，取丸径80-800μm微丸，克拉霉素含量：34.0％，其他项目符合质量标准。
实施例3
克拉霉素去苦味颗粒的制备
(1)包衣液的制备：
溶液A：取聚乙二醇200-20000 450g，吐温-80 15g，纯水1800g，充分搅拌均匀；
溶液B：取优特奇L30D55 5880g，葵二酸丁二酯300g，微晶纤维素100g，纯水3500g，充分搅拌。
溶液C：取III号丙烯酸树脂120g，95％乙醇2280g，充分搅拌溶解，然后，将溶液A\溶液B和溶液C补加纯水至21300g，备用。
(2)包衣
取2000g 120目的克拉霉素，包衣参数为流化包衣干燥，先将包衣系统预热至38℃，进行喷雾包衣，控制进气温度60℃，雾化压力0.45MPa，喷雾液流量120ml/min。喷雾结束后，继续干燥20min，整粒，取丸径80-800μm微丸，克拉霉素含量：30.5％，其他项目符合质量标准。
以下是采用本发明的方法制备的实施例1-3中取样检测的分析结果：
Claims (2)
1.一种克拉霉素去苦味颗粒的制备方法，包括：
(1)包衣液的制备
溶液A：增塑剂16-450g，表面活性剂0.6-25.8g，纯水500-1800g，充分搅拌均匀；增塑剂选自单硬脂酸甘油脂、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇200-20000、癸二酸丁二酯、邻苯二甲酸二乙酯中的一种或两种的混合物；表面活性剂为吐温20-100或司班20-100；
溶液B：聚丙烯酸树脂3700-12700g，增塑剂60-440g，微晶纤维素60-300g，纯水1270-5100g，充分搅拌均匀；聚丙烯酸树脂为优特奇E-100、优特奇L30D-55；
溶液C：丙烯酸树脂40-120g，95%乙醇760-2280g，充分搅拌均匀；丙烯酸树脂为II号丙烯酸树脂或Ⅲ号丙烯酸树脂；
将溶液A、溶液B和溶液C混合均匀，补加纯水至6560-23600g，备用；
(2)包衣
取2000g60-120目的粉末状克拉霉素，用上述包衣液进行包衣；具体包衣参数为流化包衣干燥，包衣系统预热至38℃，喷雾，进气温度36-60℃，雾化压力0.08-0.45MPa，喷雾液流量2-120ml/min；喷雾结束后，继续干燥20min，取丸径80-800微米的微丸，即可。
2.根据权利要求1所述的一种克拉霉素去苦味颗粒的制备方法，其特征在于：所述的克拉霉素去苦味颗粒中克拉霉素的质量百分含量为30%-61.5%。
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