CN102772383A - 阿奇霉素组合物冻干口腔崩解片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种阿奇霉素组合物冻干口腔崩解片及其制备方法，涉及药品及药品的制备方法技术领域，主要解决现有技术中阿奇霉素制剂组分和生产工艺复杂，以及崩解片崩解速度慢的问题，制备阿奇霉素组合物冻干口腔崩解片各组分及各组分重量份数量比为：阿奇霉素10%—24%，甘露醇24%—50%重量份，明胶2%—4%重量份，中等取代度羟丙基—β—环糊精32%—74%重量份，三氯蔗糖0.1%—0.2%重量份，纯化水50%重量份。按上述各组分量制备出阿奇霉素组合物冻干口腔崩解片的制备工艺简单，组分简单，而且这种阿奇霉素制剂能够减少阿奇霉素的不良反应率，服用方便、味道好。

Description

阿奇霉素组合物冻干口腔崩解片及其制备方法

技术领域：

本发明涉及药品及药品的制备方法技术领域，尤其涉及一种阿奇霉素组合物冻干口腔崩解片及其制备方法。

背景技术：

阿奇霉素（Azithromycin）为15元环的半合成大环内酯类，是氮环内酯类（Azalides）的第一个品种，其结构特点为在 14元环中插入一个氮原子而成为15元环。阿奇霉素保留了大环内酯类对革兰阳性菌的强抗菌活性，且对革兰阴性菌也有抗菌作用。阿奇霉素的理化性质和药代动力学特点是：口服耐酸，吸收迅速，分布广；药物在组织浓度高于血浆浓度，半衰期长；可通过巨噬细胞及多型核白细胞转运到感染部位，有利于治疗；临床给药次数少，疗程短，被认为是一个很有效的大环内酯类抗生素。目前，市售的阿奇霉素制剂有片剂、胶囊、干混悬剂、颗粒剂和注射剂等。但阿奇霉素味苦涩，服用不便，水溶性差，影响了其口服制剂在临床上的应用。而且阿奇霉素的总不良反应率约为12%，其中消化道反应（包括呕吐、腹泻、腹痛等）约为9.6%。这是由于阿奇霉素使胃肠运动增加，血浆中胃动素水平升高，其与胃肠道平滑肌上的胃动力受体结合产生强烈收缩引起恶心、呕吐、腹痛 、腹泻等症状。静脉注射阿奇霉素时，还会导致注射位点的疼痛、局部炎症以及检验指标异常等。

虽然专利号20110090385.1公布的阿奇霉素脂质体组合药物及其制备，公布了一种阿奇霉素的新剂型。但是该方法只是对阿奇霉素的制备方法加以改进，对于阿奇霉素的本身增益效果弱。而且用该方法制备的阿奇霉素制剂，组分复杂。

阿奇霉素口腔崩解片的提出，很好的解决了阿奇霉素服用不便，味苦涩等问题。专利号200410030577.3公布的阿奇霉素口腔崩解片及其制备方法，该专利虽然提出了口腔崩解片的概念，但是使用该方法制造的口腔崩解片崩解时间慢。经试验验证，该口腔崩解片需要45秒才能崩解。而且该口腔崩解片由传统的压片法制备，组分复杂，添加的辅料众多。专利号200610029507.5公布的阿奇霉素口腔崩解片及其制备方法，公布了一种带包衣口腔崩解片。这种方法制备的口腔崩解片带有一层包衣，虽然能够遮掩阿奇霉素的苦涩味道，但是包衣的使用，以及压片法制备口腔崩解片，都影响了该方法制备的口腔崩解片的崩解时限。经试验证实，该口腔崩解片的崩解时间约为30秒。这种制备方法使用压片法，组分复杂，添加的辅料众多。

所以目前仍缺少这样一种阿奇霉素制剂，它的制备工艺简单、组分简单，而且这种阿奇霉素制剂能够减少阿奇霉素的不良反应率，服用方便、味道好。

发明内容：

本发明目的在于克服现有技术的缺陷，利用环糊精包合技术，增加阿奇霉素的水溶性、改善阿奇霉素的稳定性、降低胃肠道刺激、掩盖阿奇霉素的不良味道。利用计算机分子模拟技术，理论计算阿奇霉素和环糊精的最佳复合比和投料量。

本发明提供一种服用时无需用水，无需咀嚼，在口腔中崩解速度快的阿奇霉素组合物冻干口腔崩解片及其制备方法，该方法制备条件温和，易于控制，适合工业化大生产。该组合物成分简单：主药为阿奇霉素，还包含有骨架剂（甘露醇），成型剂（明胶），增溶、掩味剂（中等取代度羟丙基—β—环糊精），矫味剂（三氯蔗糖）。

为实现本发明目的，技术方案通过如下方式实现：

一种阿奇霉素组合物，其特征在于：该组合物包括如下组分及组分数量比：

。

所述阿奇霉素组合物各组分的优选组分数量比为：

一种阿奇霉素组合物冻干口腔崩解片，其特征在于，由如下组分及组分数量比制备而成：

制备阿奇霉素组合物冻干口腔崩解片各组分的优选组分数量比为：

一种阿奇霉素组合物冻干口腔崩解片的制备方法，其特征在于，该制备方法的具体步骤为：

a）将组分量的中等取代度羟丙基—β—环糊精溶于组分用水总量的70%—80%的纯化水中，在搅拌状态下加热至55℃，缓慢加入组分量的阿奇霉素，继续搅拌10小时，待中等取代度羟丙基—β—环糊精将阿奇霉素包合之后，加入组分量的甘露醇、三氯蔗糖；

b）将组分量的明胶溶于组分用水量20%—30%的纯化水中，加热至完全溶解；

c）合并上述步骤a、步骤b得到的两种溶液并搅拌均匀；

d）用盐酸调节PH值至5.5—6.5；

e）根据阿奇霉素组合物冻干口腔崩解片规格，确定装量后，将合并后的药液按装量移至盛药皿中，并放入冷冻干燥箱中，对药液进行冷冻（冷冻温度为-20℃—-50℃），抽真空干燥（冷冻温度为-20℃—-50℃），抽真空干燥（干燥温度在0℃—+5℃，真空度为0.1帕—20帕），控制水分含量不超过1.0%；

f）待阿奇霉素组合物冻干口腔崩解片干燥后，在冷冻干燥箱中密封；

g）将冷冻好的药剂取出冷冻干燥箱后切割盛药皿，并进行成品包装。

所述中等取代度羟丙基—β—环糊精用量为处方中阿奇霉素质量的200%—600%。

所述三氯蔗糖用量为处方中阿奇霉素质量的0.4%—1.0%。

所述阿奇霉素组合物冻干口腔崩解片规格为50mg/片或100mg/片。

对于阿奇霉素组合物冻干口腔崩解片的崩解速度我们制定了相关的检测方法：

崩解时限

按照崩解时限检查法（中国药典2010年版二部附录ⅹA），将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于金属支架上，浸入1000ml 烧杯中，并调节吊篮位置使其下降时筛网距烧杯底部25mm，烧杯内盛有温度为37℃±1℃的水，调节水位高度使吊篮上升时筛网在水面下15mm 处。

除另有规定外，取供试品 6组（每组剂量均为500mg），分别置上述吊篮的玻璃管中，加挡板，启动崩解仪进行检查，各片均应在1.1秒内全部崩解。结果如下表：

剂量相等、不同阿奇霉素片剂的崩解时间及药物达峰浓度

从以上实验结果可以看出本发明阿奇霉素组合物冻干口腔崩解片的崩解速度比阿奇霉素普通片要快。

本发明的优点：

第一、药片崩解迅速，药物起效快。本发明阿奇霉素组合物冻干口腔崩解片在口中2秒钟内迅速崩解，利于药物迅速溶出，缩短溶出时间，加快吸收，肝脏首过效应小，使其快速发挥疗效，胃肠道刺激小，不良反应率低。

第二、药物吸收充分。本发明阿奇霉素组合物冻干口腔崩解片在口腔中完全崩解，使药物的吸收更加充分，这样有利于提高药物的生物利用度。

第三、服用方便，口感好。本发明阿奇霉素组合物冻干口腔崩解片不必用水送服，唾液即可使其完全崩解，口内无异物感，由于其中加入适当矫味剂口感清凉味甜有利于儿童服药的顺应性。

阿奇霉素组合物冻干口腔崩解片所选择辅料均是适宜用于制备该片剂的辅料。根据研究阿奇霉素在水中不溶，为提高其溶解性，所以在处方中添加中等取代度羟丙基—β—环糊精，用量为处方中阿奇霉素质量的200%—600% 。本处方中使用中等取代度羟丙基—β—环糊精，是因其具有溶血作用小，刺激轻微，在人体内几乎不发生代谢等优点，而且有利于提高药物的溶解度、稳定性和生物利用度，并能提高药剂的品质。

本发明阿奇霉素组合物冻干口腔崩解片在处方中加入了矫味剂三氯蔗糖。在传统的生产应用中，阿斯巴甜滋味口感不错，但是易分解，不稳定；甜蜜素、糖精安全性受到一定程度的争议，且易产生后苦味。而三氯蔗糖甜味感非常接近蔗糖，对热、酸、碱十分稳定，安全性高。同时，三氯蔗糖不被龋齿病菌利用，能够减少口腔内病菌，产生的酸量以及链球菌细胞在牙齿表面的粘附，有效的起到抗龋齿作用，特别有益儿童牙齿健康；三氯蔗糖稳定性好，可以长期储存，并且在冷冻干燥过程中不会受到破坏，适合工业化应用。

本发明阿奇霉素组合物冻干口腔崩解片组分简单，服用时无需用水，无需咀嚼，在人体口腔中崩解时间不超过2秒钟，吸收快，生物利用度高，肠道残留少，副作用低，肝脏首过效应小，不良反应率低，口感好。

具体实施方式：

为对本发明进行详细说明，下面结合具体实施例做进一步说明，

实施例1

处方：1000片量

将处方量的中等取代度羟丙基—β—环糊精溶于处方用水总量的80%的

纯化水中，在搅拌状态下加热至55℃，缓慢加入处方量的阿奇霉素，继续搅拌10小时，待中等取代度羟丙基—β—环糊精将对阿奇霉素包合之后，加入处方量的甘露醇、三氯蔗糖，将处方量的明胶溶于处方用水量20%的纯化水中，加热至完全溶解，合并上述两种溶液并搅拌均匀，用盐酸调节PH值至5.5—6.5，根据阿奇霉素组合物冻干口腔崩解片规格，确定装量后，将合并后的药液按装量分装盛药皿中，并放入冷冻干燥箱中，对药液进行冷冻，待阿奇霉素组合物冻干口腔崩解片干燥后，在冷冻干燥箱中密封，取出后切割、包装。

实施例2

处方：1000片量

将处方量的中等取代度羟丙基—β—环糊精溶于处方用水总量的80%的纯化水中，在搅拌状态下加热至55℃，缓慢加入处方量的阿奇霉素，继续搅拌10小时，待中等取代度羟丙基—β—环糊精将阿奇霉素包合之后，加入处方量的甘露醇、三氯蔗糖，将处方量的明胶溶于处方用水量20%的纯化水中，加热至完全溶解，合并上述两种溶液并搅拌均匀，用盐酸调节PH值至5.5—6.5，根据阿奇霉素组合物冻干口腔崩解片规格，确定装量后，将合并后的药液按装量分装盛药皿中，并放入冷冻干燥箱中，对药液进行冷冻，待阿奇霉素组合物冻干口腔崩解片干燥后，在冷冻干燥箱中密封，取出后切割、包装。

实施例3

处方：1000片量

将处方量的中等取代度羟丙基—β—环糊精溶于处方用水总量的80%的纯化水中，在搅拌状态下加热至55℃，缓慢加入处方量的阿奇霉素，继续搅拌10小时，待中等取代度羟丙基—β—环糊精将阿奇霉素包合之后，加入处方量的甘露醇、三氯蔗糖，将处方量的明胶溶于处方用水量20%的纯化水中，加热至完全溶解，合并上述两种溶液并搅拌均匀，用盐酸调节PH值至5.5—6.5，根据阿奇霉素组合物冻干口腔崩解片规格，确定装量后，将合并后的药液按装量分装盛药皿中，并放入冷冻干燥箱中，对药液进行冷冻，待阿奇霉素组合物冻干口腔崩解片干燥后，在冷冻干燥箱中密封，取出后切割、包装。

以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的仅为本发明的优选例，并不用来限制本发明，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (7)

1.一种阿奇霉素组合物，其特征在于，该组合物包括如下组分及组分数量比：

2.根据权利要求1所述的阿奇霉素组合物，其特征在于，所述阿奇霉素组合物各组分的优选组分数量比为：

3.一种含有权利要求1所述组合物的阿奇霉素组合物冻干口腔崩解片，其特征在于，由如下组分及组分数量比制备而成：

4.根据权利要求3所述的阿奇霉素组合物冻干口腔崩解片，其特征在于，制备阿奇霉素组合物冻干口腔崩解片各组分的优选组分数量比为：

5.一种权利要求3所述阿奇霉素组合物冻干口腔崩解片的制备方法，其特征在于，该制备方法的具体步骤为：

a）将组分量的中等取代度羟丙基—β—环糊精溶于组分用水总量的70%—80%的纯化水中，在搅拌状态下加热至55℃，缓慢加入组分量的阿奇霉素，继续搅拌10小时，待中等取代度羟丙基—β—环糊精将阿奇霉素包合之后，加入组分量的甘露醇、三氯蔗糖；

b）将组分量的明胶溶于组分用水量20%—30%的纯化水中，加热至完全溶解；

c）合并上述步骤a、步骤b得到的两种溶液并搅拌均匀；

d）用盐酸调节PH值至5.5—6.5；

e）根据阿奇霉素组合物冻干口腔崩解片规格，确定装量后，将合并后的药液按装量移至盛药皿中，并放入冷冻干燥箱中，对药液进行冷冻，抽真空干燥，控制水分含量不超过1.0%；

f）待阿奇霉素组合物冻干口腔崩解片干燥后，在冷冻干燥箱中密封；

g）将冷冻好的药剂取出冷冻干燥箱后切割盛药皿，并进行成品包装。

6.根据权利要求5所述的阿奇霉素组合物冻干口腔崩解片的制备方法，其特征在于：所述中等取代度羟丙基—β—环糊精用量为处方中阿奇霉素质量的200%—600%。

7.根据权利要求5所述的阿奇霉素组合物冻干口腔崩解片的制备方法，其特征在于：所述三氯蔗糖用量为处方中阿奇霉素质量的0.4%—1.0%。