JP2020033285A - マクロライド化合物の苦味抑制剤 - Google Patents

Abstract

【課題】通常は苦味を感じやすい剤形で服用しても、苦味を感じにくいマクロライド化合物含有組成物及びその製造方法の提供。【解決手段】シクロデキストリン及び／又はその誘導体を有効成分として含む、マクロライド化合物の苦味抑制剤。マクロライド化合物とシクロデキストリン及び／又はその誘導体とを溶媒中で混合して、苦味を低減させたマクロライド化合物含有溶液を得る工程を含む、マクロライド化合物含有組成物の製造方法。【選択図】なし

Description

本発明は、マクロライド化合物の苦味抑制剤及びマクロライド化合物含有組成物の製造方法に関する。

医薬物質は、経口、経鼻、及び経皮などいろいろな経路により投与される。その中でも経口投与は、投与形態としては容易で、便利な、非侵襲的かつよく知られている薬物送達方法である。しかしながら、医薬物質の中には、極めて不快な味を持つものが知られており、中でも連鎖球菌咽頭炎や肺炎球菌肺炎などの抗生物質として繁用されているマクロライド化合物は、極めて苦い味を持ち、患者がこれらの薬物の不快な味を寛容できない場合、経口投与は困難である。従来の固体形態（錠剤又はカプセル剤など）は通常、服用後すぐに嚥下されるため、苦味を感じにくいが、患者によっては苦味による極めて不快な味を寛容できず服用できないこともある。嚥下機能が低いなどの理由で従来の固体形態により経口投与することが困難な患者（例えば、子供及び高齢の患者など）には、液体形態（例えば、溶液、懸濁液、シロップ、乳濁液若しくはドライシロップを水などに混合した液など）又はチュアブル錠や口腔内崩壊錠等の投与形態で投与されるが、苦味物質が味蕾に触れることが多くなり、極めて強い苦味を感じてしまうという問題がある。

そのため、マクロライド化合物を含有する医薬物質を経口投与する場合、マクロライド化合物の苦味をマスキングすることが重要な課題である。マスキングの手法としては、甘味料（砂糖、人工甘味料など）や香料（フルーツ、チョコレート）を添加して苦味を覆い隠すことや、コーティング物質やマイクロカプセル化により苦味を閉じ込めることが知られているが、苦味を完全に隠すことができない、あるいは口の中で溶解すると苦味を感じるなどの問題がある。

これまで、マクロライド化合物の苦味を抑制する方法として、様々な方法が提案されている。例えば、特許文献１には、苦みを有する水難溶性物質を含む、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートの水性ゲルに、酸化マグネシウムおよび／または水酸化マグネシウムを配合してなることを特徴とする苦み隠蔽製剤が記載されている。特許文献２には、不快な味を呈する薬物、胃溶性高分子化合物及びβ結晶形のモノグリセリドからなる経口投与用組成物が薬物のマスキングに優れていることが開示されている。特許文献３には、不快な味を有する薬物、融点が４０℃〜１２０℃の噴霧凝固造粒用担体および腸溶性もしくは胃溶性高分子からなる成分を噴霧凝固造粒することによって得られる、平均粒子径１６０μｍ以下の経口製剤用粒子が不快な味を呈する薬物の味のマスキング効果を有することが開示されている。特許文献４には、不快な味を呈する塩基性薬物を含有する経口製剤組成物にアスパルテームを配合することで、酸性液中に溶解又は懸濁させたときに生じる不快な呈味をマスキングすることが記載されている。特許文献５には、賦形成分と混合した苦味を有する薬物を顆粒全体の重量を基準にして２〜４０％のエチルセルロースを結合剤として造粒してなる苦味を低減した速放性薬物含有顆粒が開示されている。

更には、特許文献６には、マクロライドおよびポリカルボフィルを含む組成物が味遮蔽性を有することが記載されている。特許文献７には、カチオン基を有する苦味を有する作用物質とアニオン基を有する物質及びカチオン基を有する物質を含有する苦味を有していない水溶性の錯体が記載されている。特許文献８には、融点以上に加熱溶融した低融点物質に、不快な味を呈する薬物と胃溶性高分子化合物とを分散あるいは溶解させ、これを造粒することにより得られる複合体を、不溶性高分子化合物と崩壊剤とを含み、それらの重量比が８０：２０〜９９：１である被覆用組成物で被覆してなる経口製剤が、薬物の不快な味のマスキングや溶出性が酸性条件下であっても優れたものであることが記載されている。

加えて、特許文献９には、不快な味を有する薬物を含有する素粒（ａ１）の表面が異なる胃溶性コーティング剤により第１被覆層（ｂ１）と第２被覆層（ｂ２）からなる２層に被覆された平均粒子径２００〜８００μｍの粒子である有効成分含有粒子（Ａ）と甘味剤を含有する平均粒子径２００〜８００μｍの粒子である甘味剤含有粒子（Ｂ）とからなる経口製剤粒子が、用事懸濁して服用した場合、不快な味の残存がなく、かつザラツキ感がないという優れた効果を有し、特にドライシラップ剤用粒子として優れていることが記載されている。特許文献１０には、マクロライド系抗生物質で構成された粉粒状組成物が、ｐＨ非依存型水不溶性ポリマー及び胃溶性ポリマーで構成されたポリマー組成物により被覆されている経口製剤用組成物が苦味などの不快な味をマスキングでき、かつ薬効成分の溶出性も高く、油脂などの低融点成分を含んでいないため、熱安定性が高く、臭気の発生が抑制され、生産性や加工性などの取扱性にも優れていることが記載されている。特許文献１１には、苦味のある活性成分、脂質顆粒化剤及びアルカリ剤を含み、当該活性成分の苦味がマスクされている分散性製薬組成物が記載されている。

特許文献１２には、抗生物質を含むコアにセルロースポリマーを含む内側コーティング及び腸溶性コーティングポリマーを含む外側コーティングを行なったマイクロペレットと賦形剤を含む抗生物質組成物が、抗生物質の苦味を抑えることができることが記載されている。特許文献１３には、ケイ酸マグネシウムアルミニウム若しくはそれを主成分とする鉱物を有効成分とする不快な味のマスキング剤が記載されている。特許文献１４には、不快な味および／または苦味を有する薬学的な活性物質を含む被覆粒子及び浸透圧重量モル濃度が、懸濁媒体の１ｋｇ当たり２０００ミリオスモル以上となるように浸透圧活性物質を含む医薬組成物を懸濁液剤として用いた際に、被覆粒子からの不快な味および／または苦味を有する薬学的な活性物質の漏出を防止することが記載されている。

特開平０５−２５５１２０号公報 ＷＯ９６／３４６２８号公報 特開２０００−１６９３６４号公報 特開２００２−１２８７０５号公報 特開２００４−３１５４２４号公報 特表２００４−５２９１７８号公報 特表２００４−５３６１２１号公報 ＷＯ２００５／１１７８４５号公報 特開２００６−２１９４６２号公報 特開２００６−２３２７８９号公報 特表２００６−５１４９６８号公報 特開２００７−５０８３５１号公報 特開２００８−２６０７１７号公報 特表２００８−５１５９４６号公報

従来の苦味抑制に関する技術では、マクロライド化合物の強い苦味を抑えるために複雑な工程や複数の添加剤を要し、コストが高くなっていた。また、チュアブル錠や口腔内崩壊錠等あるいは液剤（ドライシロップを水に混合した液を含む）など苦味を感じやすい剤形では、苦味を十分にマスキングすることができなかった。

本発明は、上記の現状に鑑み、複雑な工程や複数の添加剤を要せず、コストを抑えつつ、マクロライド化合物の苦味を抑制することを課題とする。また、本発明は、通常は苦味を感じやすい剤形で服用しても、苦味を感じにくいマクロライド化合物含有組成物を提供することを課題とする。

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、マクロライド化合物の苦味抑制剤としてシクロデキストリンを用いることによって、マクロライド化合物の苦味を低減させ得ることを見出した。本発明はこの知見に基づくものである。
本発明によれば、以下の発明が提供される。
［１］シクロデキストリン及び／又はその誘導体を有効成分として含む、マクロライド化合物の苦味抑制剤。
［２］マクロライド化合物がエリスロマイシン、クラリスロマイシン及びアジスロマイシンから成る群から選択される少なくとも１種、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくはプロドラッグである、［１］に記載の苦味抑制剤。
［３］シクロデキストリン及び／又はその誘導体がα−シクロデキストリン及び／又はその誘導体である、［１］又は［２］に記載の苦味抑制剤。
［４］マクロライド化合物１モルに対して０．２モル以上のシクロデキストリン及び／又はその誘導体が用いられる、［１］から［３］の何れか一に記載の苦味抑制剤。
［５］マクロライド化合物とシクロデキストリン及び／又はその誘導体とを溶媒中で混合して、苦味を低減させたマクロライド化合物含有溶液を得る工程を含む、マクロライド化合物含有組成物の製造方法。
［６］シクロデキストリン及び／又はその誘導体がα−シクロデキストリン及び／又はその誘導体である、［５］に記載の製造方法。
［７］上記組成物は医薬組成物である、［５］又は［６］に記載の製造方法。

以下に記載する本発明の説明は、代表的な実施態様や具体例に基づいてなされることがあるが、本発明はそのような実施態様に限定されるものではない。なお、本明細書において「〜」を用いて表される数値範囲は「〜」の前後に記載される数値を下限値及び上限値として含む範囲を意味する。

本発明は、シクロデキストリン及び／又はその誘導体を有効成分として含む、マクロライド化合物の苦味抑制剤を提供する。

マクロライド化合物は、マクロライド環、すなわち１以上のデオキシ糖（通常、クラジノース、又はデソサミン）が付いた大環状ラクトン（高分子量のラクトン環）を有する物質である。マクロライド化合物は、連鎖球菌咽頭炎、肺炎球菌肺炎あるいはマイコプラズマ肺炎などを治療するための抗生物質として一般的に利用されており、その活性はマクロライド環に由来する。

シクロデキストリン（本明細書中で「ＣＤ」と表記する場合がある）は、別名環状オリゴ糖といい、環状のα−１，４−グルカンであり、シクロデキストリングルカノトランスフェラーゼが澱粉等のα−１，４−グルカンに作用することにより、その分子内転移反応によって生成される。その重合度は主として６、７、８であり、それぞれα−ＣＤ、β−ＣＤ、γ−ＣＤと呼ばれる。

本発明において、「苦味」とは、口腔内や咽頭部で感じる苦味や渋みを含む不快な違和感を総称するものである。本明細書において「苦味を抑制する」「苦味抑制」とは、苦味物質が口腔内に存在する場合に感じる苦味が、抑制、低減、隠ぺい又はマスキングされることをいい、苦味と共に渋みを含む不快な違和感が抑制、低減、隠ぺい又はマスキングされることを含んでもよい。「抑制」は、「苦味抑制剤」を使用しない場合に比較して、使用した場合に口腔内で感じる「苦味」が、いくらか減少することをいい、苦味を全く感じない場合や、ある程度感じるが患者にとって許容可能である場合を含んでもよい。本発明の苦味抑制剤は、シクロデキストリン及び／又はその誘導体を有効成分として含み、マクロライド化合物の苦味を抑制することができる。

本発明の苦味抑制剤を用いて苦味を抑制することができるマクロライド化合物としては、これらに限定されないが、１４員環系化合物（エリスロマイシン、エチルコハク酸エリスロマイシン、ステアリン酸エリスロマイシン、ラクトビオン酸エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、クラリスロマイシンなど）、１５員環系化合物（アジスロマイシンなど）、１６員環系化合物（アセチルスピラマイシン、ジョサマイシン、プロピオン酸ジョサマイシン、キタサマイシン、アセチルキタサマイシン、酒石酸キタサマイシン、ミデカマイシン、酢酸ミデカマイシン、ロキタマイシンなど）などが挙げられる。なお、これらのマクロライド化合物は、生理学的又は薬理学的に許容される塩や、エステルなどの誘導体（プロドラッグ）、光学異性体などであってもよい。これらのマクロライド化合物は、単独で又は二種以上組み合わせて使用することができる。本発明の苦味抑制剤を用いることができるマクロライド化合物は、１４員環〜１６員環マクロライド化合物であることができる。

本発明の苦味抑制剤の有効成分であるシクロデキストリン及び／又はその誘導体は、その種類に特に制限はないが、α−シクロデキストリン及び／又はその誘導体が好ましい。α−ＣＤ及び／又はその誘導体は、マクロライド化合物の苦味を抑制する効果が高いためである。

本発明の苦味抑制剤を用いる場合、マクロライド化合物１モルに対するシクロデキストリン及び／又はその誘導体の使用量は、０．１モル以上、０．２モル以上、０．５モル以上、１モル以上、２モル以上、３モル以上、４モル以上、５モル以上、１０モル以上、１５モル以上、２０モル以上、２５モル以上、３０モル以上であることができる。シクロデキストリン及び/又はその誘導体は、マクロライド化合物に対する使用量を増やせば増やすほど苦味を抑えることができるが、経済的な面から、１モルのマクロライド化合物に対して、５０モル以下のシクロデキストリン及び/又はその誘導体を用いることが好ましい。

本発明の苦味抑制剤は、マクロライド化合物１モルに対して３から５０モルの範囲のシクロデキストリン及び／又はその誘導体を用いることが好ましい。１モルのマクロライド化合物に対して、３モル以上のシクロデキストリン及び／又はその誘導体を用いることで、マクロライド化合物の苦味が許容可能な程度に抑制されるためである。また、マクロライド化合物１モルに対して、α−シクロデキストリン及び／又はその誘導体を５０モル以下で用いれば、コストが抑えられ、またマクロライド化合物とシクロデキストリン及び／又はその誘導体との混合物を乾燥物としても嵩張らないためである。

一実施態様では、マクロライド化合物１モルに対して３から５０モルの範囲のα−シクロデキストリン及び／又はその誘導体が用いられる。１モルのマクロライド化合物に対して、３モル以上のα−シクロデキストリン及び／又はその誘導体を用いることで、３モル以上のβ−又はγ−シクロデキストリン及び／又はその誘導体を用いた場合と比較して、マクロライド化合物の苦味が顕著に抑制されるためである。

α−ＣＤは、β−ＣＤやγ−ＣＤに比較して空洞内径が小さいため、包接するゲスト分子の大きさもβ−ＣＤやγ−ＣＤに比較して小さい分子が包接されると考えられている。しかし、ゲスト分子全体がシクロデキストリンより明らかに大きいものでも包接による効果が観察される場合があり、ゲスト分子が部分的にでも、ホストＣＤの空洞にフィットすればよいと考えられる。ＣＤの包接能は、ホストＣＤとゲスト分子の化学的な相互作用により影響をうける。ホストＣＤとゲスト分子間の相互作用には、疎水作用、ファンデルワールス力、イオン−イオン相互作用、双極子相互作用、水素結合があり、これらの相互作用が協同的に機能していると考えられる。ＣＤの水への溶解性について、α−ＣＤは、β−ＣＤよりも高いが、γ−ＣＤよりも低い。

シクロデキストリン誘導体としては、置換基として例えば炭素数２〜４のヒドロキシアルキル基を有するもの、炭素数１〜２のアルキル基を有するもの、１〜２残基からなる糖類を有するものが挙げられ、具体的には、ヒドロキシプロピル化β−ＣＤ、ヒドロキシブチル化β−ＣＤ、メチル化β−ＣＤ、マルトシル化β−ＣＤ、などが挙げられる。別の好ましい実施態様では、本発明の苦味抑制剤の有効成分であるシクロデキストリン及び／又はその誘導体は、ヒドロキシプロピル化α−ＣＤである。ヒドロキシプロピル化α−ＣＤは、マクロライド化合物の苦味を抑制する効果が高く、且つ水への溶解度がα−ＣＤよりも高いためである。

本発明に用いるＣＤ及び／又はその誘導体は、結晶品、非結晶粉末品、シラップなどの形態のものを用いてもよい。また、純粋なＣＤ及び／又はその誘導体以外に、それらの生成や調製の過程の副産物として生じるもの、例えば、マルトオリゴ糖、その他糖質などを含有しているものを用いてもよい。

一実施態様において、本発明の苦味抑制剤を用いて苦味を抑制することができるマクロライド化合物は、マクロライド化合物がエリスロマイシン、クラリスロマイシン及びアジスロマイシンから成る群から選択される少なくとも１種、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくはプロドラッグである。本発明の苦味抑制剤は、任意のマクロライド化合物の苦味を抑制することができるが、特に苦味の強いエリスロマイシンやクラリスロマイシン、アジスロマイシンの苦味抑制に有効であり、より苦味の強いクラリスロマイシンの苦味抑制に特に有効である。

本発明により提供されるマクロライド化合物の苦味抑制剤は、水を含む溶媒中で、マクロライド化合物と混合することができる。ＣＤ及びその誘導体とマクロライド化合物の相互作用は、ＣＤ及びその誘導体の水溶液の状態で生じるためである。

本発明は、マクロライド化合物とシクロデキストリン及び／又はその誘導体とを溶媒中で混合して、苦味を低減させたマクロライド化合物含有溶液を得る工程を含む、マクロライド化合物含有組成物の製造方法を提供する。

マクロライド化合物とシクロデキストリン及び／又はその誘導体とを溶媒中で混合する工程は、溶媒に、マクロライド化合物とシクロデキストリン及び／又はその誘導体とを溶解することにより実施することができ、マクロライド化合物とシクロデキストリン及び／又はその誘導体は、いずれを先に溶媒に添加し溶解してもよく、同時に添加し溶解してもよい。あるいは、マクロライド化合物を溶媒に溶解したマクロライド化合物溶液にＣＤを粉末状若しくは溶液として添加し、撹拌することで調製することもできる。溶媒は、殺菌水や精製水、エタノールのような一価アルコール、グリセロールのような多価アルコール及びそれらの混合物から選択することができる。マクロライド化合物の溶解性を高めるために、エタノール、メタノール、アセトン、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテルなどの有機溶媒にマクロライド化合物を先ず溶解し、次に水と混合することができる。ＣＤの溶解度を高めるため、マクロライド化合物とＣＤ及び／又はその誘導体を加えた溶媒を、加熱撹拌することができる。加熱撹拌する際、例えば温度６０〜８５℃に溶媒を加熱することができる。

本発明のマクロライド化合物含有組成物の製造方法では、１モルのマクロライド化合物に対して、０．１モル以上、０．２モル以上、０．５モル以上、１モル以上、２モル以上、３モル以上、４モル以上、５モル以上、１０モル以上、１５モル以上、２０モル以上、２５モル以上、３０モル以上のシクロデキストリン及び／又はその誘導体を混合することができる。本発明のマクロライド化合物含有組成物の製造方法では、一実施態様において、シクロデキストリン及び／又はその誘導体はマクロライド化合物１モルに対して３から５０モルの範囲とすることができる。

本発明の製造方法に用いられるシクロデキストリン及び／又はその誘導体は、その種類に特に制限ないが、特にα−シクロデキストリン及び／又はその誘導体が好ましい。一実施態様では、本発明に用いられるシクロデキストリン及び／又はその誘導体は、α−ＣＤである。α−ＣＤは、マクロライド化合物の苦味を抑制する効果が高いためである。別の実施態様では、本発明に用いられるシクロデキストリン及び／又はその誘導体は、ヒドロキシプロピル化α−ＣＤである。ヒドロキシプロピル化α−ＣＤは、マクロライド化合物の苦味を抑制する効果が高く、且つ水への溶解度がα−ＣＤよりも高いためである。

本発明の製造方法により得られた、苦味が抑制されたマクロライド化合物含有溶液は、凍結乾燥又は噴霧乾燥などの乾燥工程を経て粉末化することができる。本発明により製造されるマクロライド化合物含有組成物は、マクロライド化合物含有溶液及びマクロライド化合物含有粉末の何れであることもできる。

本発明により製造されたマクロライド化合物含有組成物について、苦味抑制の評価は、パネラーによる官能評価試験及び／又は機器測定（味認識装置、味覚センサー）により実施することができる。苦味マスキングに関し、官能検査の結果と味覚センサー出力は高く相関しており、味覚センサーは苦味マスキングを検知可能であることが示されている（Ono et al. Journal of Pharmaceutical Sciences 100:1935-1943, 2011）。

本発明により製造された組成物は、医薬組成物であることができる。
本発明により製造されたマクロライド化合物含有医薬組成物は、ＣＤの他に、必要に応じて薬学的に許容可能な添加剤を含むことができる。薬学的に許容可能な添加剤として、賦形剤、分解剤、結合剤、乳化剤、コーティング剤、膨潤剤、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、滑剤、香味料、甘味料又は可溶化剤を挙げることができるが、これらに限定されない。より具体的には、薬学的に許容可能な添加剤、例えば、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトール及びその他の糖、タルク、ラクトアルブミン、ゼラチン、デンプン、セルロース及びその誘導体、動物及び植物油、並びにポリエチレングリコールである。本発明の製造方法により製造された医薬組成物は、顆粒、粉末、被覆錠剤、マイクロカプセル、シロップ、ドライシロップ、エリキシル、懸濁液、エマルション、又はドロップなどいずれの形態で用いてもよい。

本発明により製造されたマクロライド化合物含有医薬組成物は、マクロライド化合物が治療効果及び／又は予防効果を奏する疾患を患っているか若しくは患っていることが疑われる対象の治療剤又は予防剤として用いることができる。投与の対象は、ヒトを含む哺乳動物である。

本発明により製造された医薬組成物は内服用液体製剤、ドライシロップ、口腔内崩壊錠又はチュアブル錠であることができる。本発明は特定の理論に拘束されるものではないが、本発明の製造方法では、ＣＤ及びは／又はその誘導体は、マクロライド化合物の分子自体に作用し苦味をマスキングすると考えられ、液状でも苦味が抑制されており、内服用液体製剤として投与される場合も、ドライシロップを水などに溶解して投与される場合も、患者は苦味を感じにくい。特に、内服用液体製剤やドライシロップは、用量調節も容易である。したがって、本発明の一実施態様によれば、嚥下能力が低い患者に対しても投与でき、また、容易に用量調節ができるため高齢者への慎重投与に適した、マクロライド化合物含有内服用液体製剤やドライシロップを提供することができる。また、口腔内崩壊錠又はチュアブル錠は、服用時に口の中で唾液に溶解するが、ＣＤ及びは／又はその誘導体は、マクロライド化合物の分子自体に作用し苦味をマスキングすると考えられ、口腔内崩壊錠又はチュアブル錠であっても、患者は苦味を感じにくい。口腔内崩壊錠又はチュアブル錠は、嚥下能力が低い患者であっても服用しやすい製剤であり、水がない状況下でも服用できるというメリットがある。したがって、本発明の別の一実施態様によれば、嚥下能力が低い患者に対しても投与でき、また、水がない状況下でも服用できる、マクロライド化合物含有口腔内崩壊錠又はチュアブル錠を提供することができる。

以下に実施例を挙げて本発明の詳細を説明するが、本発明の技術的範囲は以下の実施例に限定されるものではない。なお、本明細書において、特に記載しないかぎり、「％」、「部」等は質量基準であり、数値範囲はその端点を含むものとして記載される。

［試験例１：クラリスロマイシンの不快な苦味の抑制］
１０ｍＭ塩化カリウム水溶液にクラリスロマイシンを過剰量加えて攪拌し、一晩静置した。クラリスロマイシンが溶け残っていることを目視で確認した後、０．４５μｍフィルターでろ過し、クラリスロマイシン飽和溶液とした。

クラリスロマイシン飽和溶液に、それぞれ終濃度が５ｍＭ、１０ｍＭ又は２０ｍＭになるように、α−ＣＤ、β−ＣＤ、γ−ＣＤ、ヒドロキシプロピル化α−ＣＤ、ヒドロキシプロピル化β−ＣＤ又はヒドロキシプロピル化γ−ＣＤを溶解した。

上記で調製した溶液の苦味の評価は、味認識装置「ＳＡ４０２Ｂ」（株式会社インテリジェントセンサーテクノロジー製）及び苦味センサーＡＣ０を用いてＣＰＡ（Ｃｈａｎｇｅ ｏｆ ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｂｙ Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ）値（ｍＶ）を測定することによりおこなった。ＣＰＡ値は、３回の測定データの平均値とした。結果を表１に示す。なお、表１に示したＣＰＡ値は、数値が大きいほど苦味が強いことを表している。

［試験例２：エリスロマイシンの不快な苦味の抑制］
エリスロマイシン飽和溶液は、クラリスロマイシンのかわりにエリスロマイシンを用いて試験例１と同様の方法で調製した。エリスロマイシン飽和溶液に、それぞれ終濃度が１０ｍＭになるように、α−ＣＤ、β−ＣＤ、γ−ＣＤ、ヒドロキシプロピル化α−ＣＤ、ヒドロキシプロピル化β−ＣＤ又はヒドロキシプロピル化γ−ＣＤを溶解した。上記で調製した溶液の苦味評価は、味認識装置ＳＡ４０２Ｂ及び苦味センサーＡＣ０を使用して試験例１と同様の方法でおこなった。結果を表２に示す。

表２に示すように、エリスロマイシン飽和溶液の苦味強度（ＣＰＡ値）に比べて、各種ＣＤ又はヒドロキシプロピル化ＣＤの添加により苦味強度（ＣＰＡ値）が低減していた。特に、α−ＣＤ又はヒドロキシプロピル化α−ＣＤを添加した場合に、より良好な苦味低減効果が見られた。

［試験例３：アジスロマイシンの不快な苦味の抑制］
アジスロマイシン飽和溶液は、クラリスロマイシンのかわりにアジスロマイシンを用いて試験例１と同様の方法で調製した。アジスロマイシン飽和溶液に、それぞれ終濃度が１０ｍＭになるように、α−ＣＤ、β−ＣＤ、γ−ＣＤ、ヒドロキシプロピル化α−ＣＤ、ヒドロキシプロピル化β−ＣＤ又はヒドロキシプロピル化γ−ＣＤを溶解した。
上記で調製した溶液の苦味評価は、味認識装置ＳＡ４０２Ｂの及び苦味センサーＡＣ０を使用して試験例１と同様の方法でおこなった。結果を表３に示す。

表３に示すように、アジスロマイシン飽和溶液の苦味強度（ＣＰＡ値）に比べて、各種ＣＤ又はヒドロキシプロピル化ＣＤの添加により苦味強度（ＣＰＡ値）が低減していた。特に、α−ＣＤ又はヒドロキシプロピル化α−ＣＤを添加した場合に、より良好な苦味低減効果が見られた。

［試験例４：α−ＣＤによるエリスロマイシンの不快な苦味の抑制］
超純水に、塩化カリウム、エリスロマイシン及びα−ＣＤの終濃度が、それぞれ１０ｍＭ、０．５ｍＭ及び０から２０ｍＭになるように加えて攪拌し、完全に溶解させた。上記で調製した溶液の苦味評価は、味認識装置ＳＡ４０２Ｂ及び苦味センサーＡＣ０を使用して試験例１と同様の方法でおこなった。結果を表４に示す。

表４に示すように、０．５ｍＭエリスロマイシン溶液に対して添加するα−ＣＤの終濃度が高くなるほど、苦味強度（ＣＰＡ値）が低減していた。

［製造例１：苦味が抑制されたエリスロマイシン内服液の製造］
精製水８０ｍＬにエリスロマイシン１００ｍｇ及びα−ＣＤ４００ｍｇを溶解した。これに香料等の添加剤を加え、更に精製水を加えて１００ｍＬとした。製造例１の内服液は、苦味が抑制され、医薬品として許容できる味であった。

［製造例２：苦味が抑制されたエリスロマイシン内服液の製造］
精製水８０ｍＬにエリスロマイシン１００ｍｇ及びα−ＣＤ２．６５ｇを溶解した。これに香料等の添加剤を加え、更に精製水を加えて１００ｍＬとした。製造例２の内服液は、苦味が抑制され、医薬品として許容できる味であった。

［製造例３：苦味が抑制されたエリスロマイシン内服液の製造］
精製水８０ｍＬにエリスロマイシン１００ｍｇ及びヒドロキシプロピル化α−ＣＤ４８０ｍｇを溶解した。これに香料等の添加剤を加え、更に精製水を加えて１００ｍＬとした。製造例３の内服液は、苦味が抑制され、医薬品として許容できる味であった。

［製造例４：苦味が抑制されたエリスロマイシン内服液の製造］
精製水８０ｍＬにエリスロマイシン１００ｍｇ及びα−ＣＤ３．１８ｇを溶解した。これに香料等の添加剤を加え、更に精製水を加えて１００ｍＬとした。製造例４の内服液は、苦味が抑制され、医薬品として許容できる味であった。

［製造例５：苦味が抑制されたエリスロマイシン含有ドライシロップの製造］
精製水１０Ｌにエリスロマイシン１０ｇ及びα−ＣＤ４０ｇを溶解後、乾燥させ、エリスロマイシン−α−ＣＤ複合体を得た。グリセリン脂肪酸エステル（グリセリルモノステアート）１００ｇを加熱して溶解し、エリスロマイシン−α−ＣＤ複合体５０ｇを分散させた。この分散液をスプレードライヤーにより粉末化した。得られた粉末に、甘味料を加え、エリスロマイシン含有ドライシロップを得た。製造例５のドライシロップは、苦味が抑制され、医薬品として許容できる味であった。

Claims (7)

1. シクロデキストリン及び／又はその誘導体を有効成分として含む、マクロライド化合物の苦味抑制剤。
2. マクロライド化合物がエリスロマイシン、クラリスロマイシン及びアジスロマイシンから成る群から選択される少なくとも１種、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくはプロドラッグである、請求項１に記載の苦味抑制剤。
3. シクロデキストリン及び／又はその誘導体がα−シクロデキストリン及び／又はその誘導体である、請求項１又は２に記載の苦味抑制剤。
4. マクロライド化合物１モルに対して０．２モル以上のシクロデキストリン及び／又はその誘導体が用いられる、請求項１から３の何れか一項に記載の苦味抑制剤。
5. マクロライド化合物とシクロデキストリン及び／又はその誘導体とを溶媒中で混合して、苦味を低減させたマクロライド化合物含有溶液を得る工程を含む、マクロライド化合物含有組成物の製造方法。
6. シクロデキストリン及び／又はその誘導体がα−シクロデキストリン及び／又はその誘導体である、請求項５に記載の製造方法。
7. 前記組成物は医薬組成物である、請求項５又は６に記載の製造方法。