MXPA93001352A

MXPA93001352A - Composicion para preparaciones orales.

Info

Publication number: MXPA93001352A
Application number: MXPA93001352A
Authority: MX
Inventors: Koyama Ikuo
Original assignee: Taisho Pharmaceutaical Co Ltd
Priority date: 1992-03-12
Filing date: 1993-03-11
Publication date: 2005-02-22
Also published as: EP0630233A1; CA2131547C; ES2095043T3; JPH06116138A; JP3265680B2; FI944165A; US5707646A; NO943341L; AU3648493A; FI109657B; DE69305069D1; NO308022B1; FI944165A0; ATE143258T1; EP0630233B1; CA2131547A1; NO943341D0; WO1993017667A1; DE69305069T2; AU670428B2

Abstract

Se suministra una composicion para preparaciones orales, la cual comprende un complejo formado dispersando o disolviendo una droga basica de sabor desagradable y un compuesto de polimero gastrico en una substancia que tiene un punto de fusion bajo, 10 a 70% en peso, con base en la composicion, de un alcohol de azucar y 0.1 a 7% en peso, con base en la composicion, de un oxido basico.

Description

COMPOSICION PARA PREPARACIONES ORALES TITULAR: TAISHO PHARMACEUTICAL CO. , LTD. Nacionalidad Japonesa Con domicilio: 24-1, Takata-3-Chome Toshima-ku, Tokyo Japón. INVENTORES: Todos los Inventores son de Nacionalidad Japonesa TOSHIO YAJIMA UNIA I ISHII Con domicilio: 24-1, Takata 3-Chome Con domicilio: 24· 1 , Takata 3-Chome Toshima-ku, Tokyo 171 Toshima-ku, Tokyo 171 Japón Japón. NOBUO UMEKI SHIGERU ITAI Con domicilio: 24-1, Takata 3-Chome Con domicilio: 24 1, Takata 3-Chome Toshima-ku, Tokyo 171 Toshima-ku, Tokyo 171 Japón Japón HIDEFUMI HAYASHI IMIHIDE SHIMANO Con domicilio: 24-1 Takata 3-Chome Con domicilio: 24 1 Takata 3-Chome Toshima-ku, Tokyo 171 Toshima-ku,' Tokyo 171 Japón Japón I UO KOYAMA Con domicilio: 24-1 Takata 3-Chome Toshima-ku, Tokyo 171 Japón. EXTRACTO Se suministra una composición para preparaciones orales, la cual comprende un complejo formado dispersando o disolviendo una droga básica de sabor desagradable y un compuesto de polímero gástrico en una substancia que tiene un punto de fusión bajo, 10 a 70% en peso, con base en la composición, de un alcohol de azúcar y 0.1 a 7% en peso, con base en la composición, de un óxido básico. La composición para la preparación oral es excelente en ocultar el sabor desagradable de las drogas básicas y tiene un excelente desempeño en su uso biológico.

CAMPO TECNICO La presente invención se refiere a una composición para la preparación de drogas básicas las cuales tienen un sabor desagradable. Más específicamente, se refiere a una composición para preparaciones orales, la cual es excelente en ocultar el sabor desagradable de las drogas básicas y tiene un excelente desempeño en el uso biológico. ANTECEDENTES TECNICOS Existen hasta ahora una variedad de métodos para ocultar los sabores desagradables de drogas. Por ejemplo, la patente japonesa JP-A-49-81526 revela un método en el cual se disuelve un macrólido en un solvente orgánico volátil en el cual un polímero de recubrimiento, seleccionado del grupo gue consta del dietilaminoacetato de polivinilacetal (denominado en lo sucesivo en forma abreviada como AEA) , acetato de celulosa, éter de dibutilaminohidroxipropilo, Eudragit(MR) y etil-celulosa y al menos un miembro seleccionado del grupo que consta de la cera, ácidos grasos superiores y sales insolubles en ácidos grasos superiores, se ha disuelto o se ha dispersadado, la solución resultante es secada por rociado para formar partículas recubiertas del macrólido y se recuperan estas partículas recubiertas de macrólidos. Además, como la mezcla farmacéutica para ocultar el sabor desagradable de las drogas básicas, por ejemplo, la patente de E. U. A., No. 4,656,027 revela un polvo seco para su uso como una preparación farmacéutica, este polvo seco se prepara mezclando una substancia básica, aceptable farmacéuticamente, con una substancia farmacéutica que tiene mal sabor, la cual está en una forma insoluble a un pH alto, y se encapsula la mezcla. La patente de E. U. A., No. 4,994,260 revela una preparación farmacéutica para la liberación controlada de una substancia farmacéuticamente activa, la cual oculta el mal sabor y aumenta la estabilidad de la substancia farmacéuticamente activa y contiene una substancia activa encapsulada en combinación con 60 a 99% en peso de una substancia con liberación controlada, seleccionada del grupo de los polisacári-dos, oligosacáridos, disacáridos, monosaáridos , alcoholes de polihidroxi y sus mezclas. Sin embargo, para la disolución de un agente de recubrimiento convencional se usa un solvente orgánico, tal como el cloruro de metileno, cloroformo, ciclohexano, tetra-cloruro de carbono, metil-etil-cetona , acetona, alcohol metílico o alcohol isopropílico. Por lo tanto, se requiere llevar a cabo una etapa secadora para remover el solvente. Como resultado, el reubrimiento es poroso y la etapa secadora requiere tiempo, instalaciones, mano de obra y costos extraordinarios. Asimismo, esta etapa implica los riesgos del encendido y explosión y además el producto puede contener un solvente residual con un efecto perjudicial en el cuerpo humano . EXPOSICION DE LKA INVENCION Los presentes inventores han heho un estudio inicial en el ocultamiento del sabor para superar los problemas antes descritos. Primeramente, se hizo un estudio de la selección de un material. Como el material, el cual es excelente en la formación de un recubrimiento denso, está disponible una substancia que tiene un punto de fusión bajo (la cera). Además, por lo que se refiere al material que sea fácilmente soluble a un pH bajo (pH de 1-4, el pH endogástrico) y que sea insoluble o escasamente soluble en la boca (pH de 5-8) , se puede tomar en consideración un polímero gástrico. Sin embargo, se requiere un solvente orgánico para disolver el polímero gástrico y puede existir el riesgo en la toxicidad y el manejo del solvente. Además, puesto que el polímero gástrico forma un recubrimiento poroso o no forma un recubrimiento denso, es difícil ocultar suficientemente el sabor desagradable. Por consiguiente, se han hecho estudios y se ha encontrado que, sin algún solvente orgánico, un polímero gástrico se puede disolver o dispersar en una substancia que tenga un punto de fusión bajo, cuando esta substancia con punto de fusión bajo se ha fundido. También se ha encontrado que la solución o dispersión resultante del polímero gástrico se enfría para dar un recubrimiento denso y que el trabajo se pueda llevar a cabo con seguridad. Se han estudiado aditivos para aumentar el efecto de ocultamiento. Los aditivos usuales, tal como los carbona-tos, fosfatos, citratos e hidróxidos, se dice no pueden mantener un suficiente ocultamiento del sabor, en tanto los óxidos básicos, particularmente el óxido de magnesio, tienen un efecto excelente. También se ha encontrado que una composición que oculta el sabor desagradable de las drogas básicas, pierde su efecto de ocultamiento cuando se agrega azúcar como un aditivo. Como resultado, los presentes inventores encontraron una composición para las preparaciones de drogas básicas de sabor desagradable, la cual mantiene oculto este sabor desagradable de la droga y tiene una excelente biodisponibi-lidad, y un proceso para su preparación, esta composición se obtiene fundiendo por calor una substancia que tiene un punto de fusión bajo, a una temperatura igual a o mayor que su punto de fusión, que dispersa o disuelve un compuesto de polímero gástrico en la substancia fundida resultante, para formar una composición, granular por fusión o calor la composición y una droga básica de sabor desagradable, para formar un complejo e incorporar un alcohol de azúcar y un óxido básico en el complejo.

Es decir, la presente invención suministra una composición para las preparaciones orales, la cual comprende un comnplejo formado dispersando o disolviendo una droga básica de sabor desagradable y un compuesto de polímero gástrico en una substancia que tiene un punto de fusión bajo, 10 a 70% en peso, con base en la composición, de un alcohol de azúcar y 0.1 a7% en peso, con base en la composición, de un óxido básico. Enla presente invención, la droga básica de sabor desagradable incluye macrólidos de sabor desagradable tal como la eritromicina, claritromicina, kitasamicina, josamicina, midecamicina, roxitromicina y azitromicina. La cantidad de la droga de sabor desagradable en el complejo es del 1 al 90% en peso, preferiblemente el 1 al 60% en peso. El compuesto del polímero gástrico usado en la presente invención incluye el Eudragit (^R) e± dietilaminoacetato de plivinilacetal (AEA) , y una mezcla de ellos. La substancia que tiene un punto de fusión bajo, usada en la presente invención, se refiere a una substancia insoluble o escasamente soluble en agua, que tiene un punto de fusión, aceptable farmacéuticamente, de 40 a 1202c e incluye la parafina, cera microcristalina , ceresina, aceite endurecido, cera turbia, manteca de cacao, ácido mirístico, ácido pal ítico, ácido esteárico, cetanol, alcohol estearí-lico, macrogol 6000, macrogol 4000, cera de carnauba, cera de abeja, D-glucosa , D-sorbitol , estearato de titanio, oleato de calcio, ésteres de ácidos grasos de glicerina, ásteres de ácidos grasos del propilen-glicol , ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y sus mezclas. Se prefieren el monoestearato de glicerina, alcohol esteárico, ácido esteárico y sus mezclas. La cantidad del compuesto del polímero gástrico en el complejo es del 1 al 60% en peso, particularmente preferido del 2 al 40% en peso. La cantidad del complejo en la composición para las preparaciones es del 20 al 60% en peso, preferiblemente del 30 al 50% en peso. El alcohol de azúcar usado en la presente invención incluye el sorbitol, xilitol, manitol, maltitol y mezclas de ellos. Se prefieren el sorbitol, manitol, xilitol y mezclas de los mismos. La cantdiad del alcohol de azúcar usada en la presente invención, con base en la composición para las preparaciones orales, es del 10 al 70% en peso, preferiblemente el 30 al 65% en peso. El óxido básico usado en la presente invención incluye el óxido de magnesio y el óxido de aluminio. Se prefiere el óxido de magnesio. La cantidad del óxido básico, con relación a la composición para las preparaciones orales, es del 0.1 al 7% en peso, preferiblemente el 0.1 al 2% en peso. La dosis del óxido de magnesio no es mayor de 70 mg.

Al producir la composición para las preparaciones orales suministradas por la presente invención, el complejo se produce primero por el llamado método de granulación por fusión o el método de granulación por calor. Por ejemplo, el complejo puede ser producido dispersando o disolviendo un compuesto de polímerogástrico en una substancia que tenga un punto de fusión bajo, la cual se calienta a una temperatura igual a o mayor que su punto de fusión, mezclando una droga básica de sabor desagradable con la dispersión o solución resultante, a una temperatura alta, y enfriando la mezcla. Luego, la composición para las preparaciones orales, suministrada por la presente invención, se obtiene agregando y mezclando un alcohol de azúcar y un óxido básico al complejo obtenido anteriormente La mezcla puede llevarse a cabo por el método granulador general, tal como la grnula-ción de lecho fluidizado o la granulación por agitación. En la granulación, la solución o suspensión delóxido básico en el agua o una solución aglutinante se usa como un solvente para la granulación del lecho fluidizado o la granulación por agitación, por lo cual se puede obtener una composición conveniente para las preparaciones orales. Es decir, la composición da las preparaciones en que la droga se eluye difícilmente desde el complejo. La composición, así obtenida, para las preparaciones orales, se puede formar en preparaciones orales sólidas, tal como gránulos, un polvo, una cápsula, una tableta y un jarabe seco, mezclando opcionalmente con otros aditivos conocidos, tal como un excipiente, un desintegrante, un aglutinante, un lubricante, un antioxidante, un agente de recubrimiento, un colorante, un agente de sabor, un agente tensoactivo y un plastificante . El excipiente incluye la celulosa cristalina, carbometil-celulosa de sodio, hidrogenfosfato de calcio, almidón de harina, almidón de arroz, almidón de maíz, almidón de papa, carboxilmetil-almidón de sodio, dextrina, a-ciclo-dextrina, ß-ciclodextrina, polímero de carboxivinilo, anhídrido del ácido silícico, óxido de titanio, alumino-metasilicato de magnesio, polietilen-glicol y triglicéridos de ácidos grasos de cadena intermedia. El desintegrante incluye la hidroxipropil-celulosa substituida en un grado bajo, la carboximetil-celulosa, la carboximetil-celulosa de calcio, carboximetil-celulosa de sodio, carboximetil-celulosa de sodio entrelazada (A-Di-sol(MR) ), almidón, celulosa cristalina, almidón de hidroxipropilo y almidón parcialmente alfa-formado. El aglutinante incluye la metil-celulosa, hidroxipropil-celulosa, hidroxilpropilmetil-celulosa, polivinil-pirrolidona, gelatina, goma arábiga, etil-celulosa, alcohol polivinilico, pululán, -almidón, agar, tragacanto, alginato de sodio y éster de aglinato de propilen-glicol .

El lubricante incluye el estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de polioxilo, cetanol, talco, aceite endurecido , éster de ácido graso de sacarosa, m dimetil-polisiloxano, cera microcristalina , cera de abeja y cera blanca de abeja. El antioxidante incluye el dibutilhidroxitolueno (BHT) , propil-galato, butilhidroxianisol (BHA) , a-tocoferol y ácido cítrico. El agente de recubrimiento incluye la hidroxi-propilmetil-celulosa , hidroxipropil-celulosa, metil-celulosa, etil-celulosa, ftalato dehidroxipropilmetil-celulosa, succinato de acetato de hidroxipropilmetil-celulosa , carboximetiletil-celulosa, acetato-ftalato-celulosa, dietilaminoacetato de polivinilacetal , copolímero de metacrilato de aminoalquilo, succinato de acetato de hidroxipropilmetil-celulosa, un copolímero del ácido metacrílico, trimelitato de acetato de celulosa (CAT) , ftalato de acetato de polivinilo y laca. El colorante incluye un material de tinte de alquitrán y el óxido de titanio. El agente tensoactivo incluye el aceite de ricino endurecido de polioxietileno, el monoestearato de glicerina, monoestearato de sorbitan, monopalmitato de sorbitán, onolaurato de sorbitán, un copolímero de bloque de polioxietileno y polioxipropileno, polisorbatos , lauril-sulfato de sodio, macrogeles y ésteres de ácidos grasos de la sacarosa. El plastificante incluye el citrato de trietilo, triacetina y cetanol. El agente de sabor incluye el mentol. UTILIZACION EN LA INDUSTRIA La composición para las preprraciones orales, suministradas por la presente invención, ocultan constantemente el sabor de drogas básicas con sabor desagradable y es excelente en su biodisponibilidad. Además, la composición para las preparaciones orales de las drogas básicas de sabor desagradable, suministada por la presente invención, no dan un sabor desagradable cuando se suspenden en agua y además se almacenan continuamente a 52c durante 3 días. Asimismo, la composición de la presente invención es excelente en la biodisponibilidad y da excelentes preparaciones como preparaciones orales, tal como un jarabe para niños. MODALIDADES PREFERIDAS PARA LA APLICACION DE LA INVENCION La presente invención será explicada específicamente con referencia a los siguientes Ejemplos y Ejemplos de Prueba. Ejemplo 1 700 gramos de alcohol estearílico se fundieron a unos 100BC y se dispersaron y disolvieron ahí 100 g de Eudragit(MR) . Además, 200 g de claritromicina se dispersaron en la mezcla. La dispersión resultante se roció-enfrió y se granuló con un aparato de rociado-secado a una temperatura de entrada de 50SC con una velocidad de rotación del disco rotatorio de 10,000 rpm. Como resultado, se obtuvieron aproximadamente 950 g del complejo de claritromicina al 20%. Se agregaron 90 gramos de sorbítol, 0.2 g de óxido de magnesio y 9.8 g de celulosa cristalina a 100 g del complejo anterior, para dar una composición que contiene 10% de claritromicina para las preparaciones orales. Ejemplo 2 600 gramos de alcohol estearílico se fundieron a unos 100aC y se dispersaron y disolvieron ahí 100 g de Eudragit(MR) . Además, 300 g de claritromicina se dispersaron en la mezcla. La dispersión resultante se roció-enfrió y se granuló con un aparato de rociado-secado a una temperatura de entrada de 50sc con un régimen de rotación del disco rotatorio de 10,000 rpm. Como resultado, aproximadamente 950 g del complejo de claritromicina al 30% se obtuvieron. Se agregaron 100 gramos de sorbitol, 100 g de xilitol, 374 g de manitol, 50 g de maltitol y 70 g de óxido de magnesio a 333 g del completo anterior, para suministraar una composición que contiene 10% de claritromicina para las preparaciones orales Ejemplo 3 600 gramos de alcohol estearílico se disolvieron a unos looac y se dispersaron y disolvieron ahí 100 g de Eudragit^^) . Además, 300 g de claritromicina se dispersaron en la mezcla. La dispersión resultante se roció-enfrió y se granuló con un aparato de rociado-secado a una temperatura de entrada de 502C con un régimen de rotación del disco rotatorio de 10,000 rpm. Como resultado, aproximadamente 950 g del complejo de claritromicina al 30% se obtuvieron. Se agregaron 657 gramos de sorbitol, 10 g de óxido de magnesio a 333 g del complejo anterior, y la mezcla resultante se sometió a la granulación fluidizada con agua, para dar una composición que contiene 10% de claritromicina para las preparaciones orales. Ejemplo 4 600 gramos de éster de ácido graso de monoglicerina se fundieron a unos lOO^c y se dispersaron y disolvieron ahí 100 g de Eudragit^^) . Además, 300 g de claritromicina se dispersaron en la mezcla. La dispersión resultante se roció-enfrió y se granuló con un aparato de rociado-secado a una temperatura de entrada de 502C con un régimen de rotación del disco rotatorio de 10,000 rpm. Como resultado, aproximadamente 950 g del complejo de claritromicina al 30% se obtuvieron. Se agregaron 500 gramos de manitol, 20 g de óxido de magnesio, 125 g de almidón, 20g de hidroxipropil-celulosa y 2 g de carboximetil-celulosa, y se mezclarom homogéneamente con 333 g del complejo anterior y la mezcla resultante se sometió a la granulación fluidizada con agua para suministrar una composición que contiene 10% de claritromicina para las preparaciones orales. Ejemplo 5 600 gramos de aceite endurecido se fundieron a unos 100SC y los cuales se dispersaron y disolvieron ahí 100 g de Eudragit^^) . Además, 300 g de claritromicina se dispersaron en la mezcla. La dispersión resultante se roció-enfrió y se granuló con un aparato de rociado-secado a una temperatura de entrada de 50*C con un régimen de rotación del disco rotato— rio de 10,000 rpm. Como resultado, aproximadamente 950 g del complejo de claritromicina al 30% se obtuvieron. Se agregaron 300 gramos de sorbitol, 300 g de manitol, 10 g de carboxi-metil-celulosa y 47 g de celulosa cristalina a 333 g del complejo anterior. Separadamente, 10 g de óxido de magnesio se disolvieron en agua para preparar un solvente aglutinante. La mezcla, antes obtenida, se sometió a la granulación fluidizada en la presencia del solvente aglutinante para dar una composición que contiene 10% de claritromicina para las preparaciones orales. Ejemplo 6 600 gramos de alcohol estearílico se fundieron a unos 100fiC y se dispersaron y disolvieron ahí 100 g de Eudragit(MR) . Además, 300 g de claritromicina se dispersaron en la mezcla. La dispersión resultante se roció-enfrió y se granuló con un aparato de rociado-secado a una temperatura de entrada de 50ac con un régimen de rotación del disco rotatorio de 10,000 rpm. Como resultado, aproximadamente 950 g del complejo de claritromicina al 30% se obtuvieron. Se agregaron 300 gramos de sorbitol, 100 g de manitol, 100 g de xilitol, 100 g de maltitol, 10 g de carboximetil-celulosa de sodio, 20 g de óxido de magnesio, 14 g de almidón, 20 g dehidroxipropil-celulosa y 3g de sacarina de sodio a, y se mezlaron homogéneamente con, 333 g del complejo anterior, y la mezcla resultante se sometió a la granulación fluidizada en la presencia del agua como el solvente de granulación, para dar un jarabe seco que contiene 10% de claritromicina. Ejemplo 7 600 gramos de éster de ácido graso de monoglicerina se fundieron a unos looac y se dispersaron y disolvieron ahí 100 g de Eudragití*0*) . Además, 300 g de claritromicina se dispersaron en la mezcla. La dispersión resultante se roció-enfrió y se granuló con un aparato de rociado-secado a una temperatura de entrada de 50 se con un régimen de rotación del disco rotatorio de 10,000 rpm. Como resultado, se obtuvieron aproximadamente 950 g del complejo de claritromicina al 30%. Se agregaron 400 gramos de sorbitol, 229 g de xilitol, 10 g de carboximetil-celulosa de sodio, 5 g de óxido de magnesio, 20 g de hidroxipropil-celulosa y 3 g de sacarina de sodio a, y se mezclaron homogéneamente con, 333 g del complejo anterior, y la mezcla resultante se sometió a la granulación fluidizada, en la presencia de agua como un solvente de granulación, para suministrar una composición que contiene 10% de la claritromicina para las preparaciones orales. Un gramo de la composición, antes mencionada, se suspendió en aproximadamente 5 mi de agua para suministrar un jarabe. Ejemplo 8 700 gramos de alcohol estearílico se fundieron a unos 1002C y se dispersaron y disolvieron 100 g de Eudragit . Además, 200 g de eritromicina se dispersaron en la mezcla. La dispersión resultante se roció-enfrió y se granuló con un aparato de rociado-secado a una temperatura de entrada de 50 se con un régimen de rotación del disco rotatorio de 10,000 rpm. Como resultado, se obtuvieron aproximadamente 950 g del complejo de eritromicina al 20%. Se agregaron 90 gramos de sorbitol, 0.2 g de óxido de magnesio y 9.8 g de celulosa cristalina a 100 g del complejo anterior, para dar una composición que contiene 10% de eritromicina para las preparaciones orales. Ejemplo 9 600 gramos de ácido esteárico se fundieron a unos 100SC y se dispersaron y disolvieron 100 g de Eudragit (MR) . Además, 300 g de eritromicina se dispersaron en la mezcla. La dispersión resultante se roció-enfrió y se granuló con un aparato de rociado-secado a una temperatura de entrada de 50ac con un régimen de rotación del disco rotatorio de 10,000 rpm. Como resultado, se obtuvieron aproximadamente 950 g del complejo de eritromicina al 30%. Se agregaron 100 gramos de sorbitol, 100 g de xilitol, 100 g de manitol, 50 g de maltitol y 70 g de óxido de magnesio a 333 g del complejo anterior, para dar una composición gue contiene 10% de eritromicina para las preparaciones orales. Ejemplo 10 600 gramos de alcohol estearílico se fundieron a unos 100SC y se dispersaron y disolvieron ahí 100 g de Eudragit^1®) . Además, 300 g de eritroomicina se dispersaron en la mezcla. La dispersión resultante se roció-enfrió y se granuló con un aparato de rociado-secado a una temperatura de entrada de 50 se con un régimen de rotación del disco rotatorio de 10,000 rpm. Como resultado, se obtuvieron aproximadamente 950 g del complejo de eritroomicina al 30%. Se agregaron 657 gramos de sorbitol, 10 g de óxido de magnesio a 333 g del complejo anterior, y la mezcla resultante se sometió a la granulación fluidizada con agua para una composición que contiene 10% de eritromicina para las preparaciones orales. Ejemplo 11 600 gramos de aceite endurecido se fundieron a unos 100SC y se dispersaron y disolvieron 100 g de Eudragit(MR) .

Además, 300 g de eritromicina se dispersaron en la mezcla. La dispersión resultante se roció-enfrió y se granuló con un aparato de rociado-secado a una temperatura de entrada de 502C con un régimen de rotación del disco rotatorio de 10,000 rpm. Como resultado, se obtuvieron aproximadamente 950 g del complejo de eritromicina al 30%. Se agregaron 300 gramos de sorbitol, 300 g de manitol, 10 g de caroximetil-celulosa de sodio y 47 g de celulosa cristalina a 333 g del complejo anterior. Separadamente, se disolvieron 10 g de óxido de magnesio en agua para preparar un solvente aglutinante. La mezcla resultante se sometió a la granulación fluidizada en la presencia del solvente aglutinante para dar una composición que contiene 10% de eritromicina para las preparaciones orales. Ejemplo 12 600 gramos de alcohol estearílico se fundieron a unos 1002C y se dispersaron y disolvieron 100 g de Eudragit( *) . Además, 300 g de eritromicina se dispersaron en la mezcla. La dispersión resultante se roció-enfrió y se granuló con un aparato de rociado-secado a una temperatura de entrada de 50^0 con un régimen de rotación del disco rotatorio de 10,000 rpm. Como resultado, se obtuvieron aproximadamente 950 g del complejo de eritromicina al 30%. Se agregaron 300 gramos de sorbitol, 100 g de manitol, 100 g de xilitol, 100 g de altitol, 10 g de carboxilmetil-celulosa de sodio, 20 g de óxido de magnesio, 14 g de almidón, 20 g de hidroxipropil-celulosa y 3 g de sacarina de sodio, a, y se mezclaron homogéneamente con, 333 g del complejo anterior, y la mezcla resultante se sometió a la granulación fluidizada, en la presencia de agua, como un solvente granulador, para dar un jarabe seco que contiene 10% de eritromicina para las preparaciones orales. Ejemplo 13 600 gramos de éster de ácido grado de monoglicerina se fundieron a unos ÍOO^C y se dispersaron y disolvieron 100 g de Eudragit^*0*) . Además, 300 g de eritromicina se dispersaron en la mezcla. La dispersión resultante se roció-enfrió y se granuló con un aparato de rociado-secado a una temperatura de entrada de 502C con un régimen de rotación del disco rotatorio de 10,000 rpm. Como resultado, se obtuvieron aproximadamente 950 g del complejo de eritromicina al 30%. Se agregaron 400 gramos de sorbitol, 229 g de xilitol, 10 g carboxilmetil-celulosa de sodio, 5 g de óxido de magnesio, 20 g de hidroxipropil-celulosa y 3 g de sacarina de sodio a, y se mezclaron homogéneamente con, 333 g del complejo anterior, y la mezcla resultante se sometió a la granulación fluidizada en la presencia de agua, comoun solvente de granulación, para dar una composición que contiene 10% de eritromicina para las preparaciones orales. Un gramo de la composición, antes obtenida, se suspendió en aproximadamente 5 mi de agua para dar un jarabe Ejemplo de Prueba 1. (Composiciones de Prueba) La composición para las pruebas orales, preparada en el Ejemplo 3. Las composiciones para las preparaciones orales, se obtuvieron de la misma manera como en el Ejemplo 3, excepto que se reemplazó el óxido de magnesio con la misma cantidad del hidrogencarbonato de sodio, carbonato de magnesio, hidróxido de magnesio, dihidrogenfosfato de sodio o eucilin^) . (Método de Prueba) Un gramo de cada una de las composiciones de prueba se administraron oralmente a 10 personas adultas saludables, para evaluar el sabor amargo de cada composición. La evaluación se condujo con base en las siguientes seis clasifiaciones, inmediatamente después de la administración y hasta pasados 10 minutos. 0 : Sabor no amargo 1 : Sabor con presencia de amargura 2 : Sabor amargo en alguna extensión 3 : Sabor amargo 4 : Sabor amargo, pero tolerable 5 : Sabor amargo intolerablemente. (Resultados) Los resultados de la evaluación en cada composición de prueba por las diez personas adultas se promediaron, y la Figura 1 muestra los estos resultados. Ejemplo de Prueba 2 (Composiciones de Prueba) Composiciones para las preparaciones orales, preparadas en los Ejemplos 1 a 13. Composiciones preparadas como se describe en los siguientes Ejemplos de Control 1 a 10. Ejemplo de Control 1 700 gramos de alcohol estearílico se fundieron a aproximadamente looac y se dispersaron ahí 300 g de claritromicina. La dispersión resultante se roció-enfrió y se granuló con un aparato de rociado-secado a una temperatura de entrada de 502c a un régimen de rotación del disco rotatorio de 10,000 rpm, para sumninistrar aproximadamente 950 g de una composición de claritromicina al 30%. Ejemplo de Control 2 600 gramos de alcohol estearílico se fundieron a aproximadamente 1002C y se dispersaron ahí 100 g de Eudragití1^) . Además, también se disolvieron ahí 300 g de clarithromicina. La dispersión resultante se roció-enfrió y se granuló con un aparato de rociado-secado a una temperatura de entrada de 502c a un régimen de rotación del disco rotatorio de 10,000 rpm, para sumninistrar aproximadamente 950 g de una composición de claritromicina al 30%. Ejemplo de Control 3 600 gramos de alcohol estearílico se fundieron a aproximadamente loóse y se dispersaron ahí 100 g de Eudragit(MR) . Además también se disolvieron 300 g de claritromicina. La dispersión resultante se roció-enfrió y se granuló con un aparato de rociado-secado, a una temperatura de entrada de 502C a una velocidad de rotación del disco rotatorio de 10,000 rpm. , para dar aproximadamente 950 g de una composición de claritromicina al 30%. En seguida, se agregaron 657 g de sorbitol y 10 g de celulosa cristalina a, y se mezclaron homogéneamente con, 333 g de la composición antes obtenida y la mezcla resultante se sometió a la granulación fluidizada en la presencia de agua como el solvente de granulación, para dar una composición que contiene 10% de claritromicina. Ejemplo de Control 4 600 gramos de alcohol estearílico se fundieron a aproximadamente 100 se y se dispersaron ahí 100 g de Eudragit^ ) . Además también se disolvieron 300 g de claritromicina. La dispersión resultante se roció-enfrió y se granuló con un aparato de rociado-secado, a una temperatura de entrada de 502C a una velocidad de rotación del disco rotatorio de 10,000 rpm., para dar aproximadamente 950 g de una composición de claritromicina al 30%. En seguida, se agregaron 70 g de óxido de magnesio y 667 g de celulosa cristalina a, y se mezclaron homogéneamente con, 333 g de la composición antes obtenida y la mezcla resultante se sometió a la granulación fluidizada en la presencia de 'agua como el solvente de granulación, para dar una composición que contiene 10% de claritromicina. Ejemplo de Control 5 600 gramos de alcohol estearílico se fundieron a aproximadamente 100 se y se dispersaron ahi 100 g de Eudragit^^) . Además también se disolvieron 300 g de claritromicina. La dispersión resultante se roció-enfrió y se granuló con un aparato de rociado-secado, a una temperatura de entrada de 502C a una velocidad de rotación del disco rotatorio de 10,000 rpm. , para dar aproximadamente 950 g de una composición de claritromicina al 30%. En seguida, se agregaron 70 g de óxido de magnesio, 5 g de sorbitol y 592 g de celulosa cristalina a, y se mezclaron homogéneamente con, 333 g de la composición antes obtenida y la mezcla resultante se sometió a la granulación fluidizada en la presencia de agua como el solvente de granulación, para dar una composición que contiene 10% de claritromicina. Ejemplo de Control 6 600 gramos de alcohol estearílico se fundieron a aproximadamente 1002c y se dispersaron ahí 100 g de Eudragit(MR) . Además también se disolvieron 300 g de claritromicina . La dispersión resultante se roció-enfrió y se granuló con un aparato de rociado-secado, a una temperatura de entrada de 502C a una velocidad de rotación del disco rotatorio de 10,000 rpm. , para dar aproximadamente 950 g de una composición de claritromicina al 30%. En seguida, se agregaron 100 g de óxido de magnesio y 567 g de sorbitol a, y se mezclaron homogéneamente con, 333 g de la composición antes obtenida y la mezcla resultante se sometió a la granulación fluidizada en la presencia de agua como el solvente de granulación, para dar una composición que contiene 10% de claritromicina. Ejemplo de Control 7 700 gramos de alcohol estearílico se fundieron a aproximadamente 1002c y se dispersaron ahí 300 g de eritromicina. La dispersión resultante se roció-enfrió y se granuló con un aparato de rociado-secado, a una temperatura de entrada de 50ac a una velocidad de rotación del disco rotatorio de 10,000 rpm., para dar aproximadamente 950 g de una composición de eritromicina al 30%. Ejemplo de Control 8 600 gramos de alcohol estearílico se fundieron a aproximadamente 100 oc y se dispersaron ahí 100 g de Eudragit(MR) . Además también se disolvieron 300 g de eritromicina. La dispersión resultante se roció-enfrió y se granuló con un aparato de rociado-secado, a una temperatura de entrada de 502C a una velocidad de rotación del disco rotatorio de 10,000 rpm., para dar aproximadamente 950 g de una composición de eritromicina al 30%. Ejemplo de Control 9 600 gramos de alcohol estearílico se fundieron a aproximadamente lOO^c y se dispersaron ahí 100 g de Eudragití1^) . Además también se disolvieron 300 g de eritromicina. La dispersión resultante se roció-enfrió y se granuló con un aparato de rociado-secado, a una temperatura de entrada de 502C a una velocidad de rotación del disco rotatorio de 10,000 rpm., para dar aproximadamente 950 g de una composición de eritromicina al 30%. En seguida, se agregaron 657 g de sorbitol y 10 g de celulosa cristalina a, y se mezclaron homogéneamente con, 333 g de la composición antes obtenida y la mezcla resultante se sometió a la granulación fluidizada en la presencia de agua como el solvente de granulación, para dar una composición que contiene 10% de eritromicina. Ejemplo de Control 10 600 gramos de alcohol estearílico se fundieron a aproximadamente lOO^c y se dispersaron ahí 100 g de Eudragit(MR) . Además también se disolvieron 300 g de eritromicina. La dispersión resultante se roció-enfrió y se granuló con un aparato de rociado-secado, a una temperatura de entrada de 502C a una velocidad de rotación del disco rotatorio de 10,000 rpm., para dar aproximadamente 950 g de una composición de eritromicina al 30%. En seguida, se agregaron 70 g de óxido de magnesio y 597 g de celulosa cristalina a, y se mezclaron homogéneamente con, 333 g de la composición antes obtenida y la mezcla resultante se sometió a la granulación fluidizada en la presencia de agua como el solvente de granulación, para dar una composición que contiene 10% de eritromicina. (Método de Prueba) Un gramo de cada composición de prueba se administró oralmente a 10 personas adultas saludables para su evaluación y se condujo con base en las seis siguientes clasificaciones, inmediatamente después de la administración y hasta pasar 10 minutos. 0 : Sabor no amargo 1 : Sabor con presencia de amargura 2 : Sabor amargo en alguna extensión 3 : Sabor amargo 4 : Sabor amargo, pero tolerable 5 : Sabor amargo intolerablemente. (Resultados) Los resultados de la evaluación en cada composición de prueba por diez personas adultas se promediaron, y las Tablas 1 y 2 muestran estos resultados.

Tabla 1 Inmediato 1 2 4 6 8 10 después de min min min min min min Ej Ct 1 2 3 3 3 3 3 3 Ej Ct 2 2 3 4 3 3 3 3 Ej Ct 3 2 2 2 3 3 2 2 Ej Ct 4 1 2 2 2 2 2 2 Ej Ct 5 1 1 2 2 2 2 2 Ej Ct 6 0 0 0 0 0 0 0 Ej. 1 0 0 0 0 0 0 0 Ej . 2 0 0 0 0 0 0 0 Ej. 3 0 0 0 0 0 0 0 Ej. 4 0 0 0 0 0 0 0 Ej. 5 0 0 0 0 0 0 0 Ej. 6 0 0 0 0 0 0 0 Ej. 7 0 0 0 0 0 0 0 Ej Ct = Ejemplo de Control ; Ej . = Ejemplo Tabla 2 Inmediato 1 2 4 6 8 10 después de min min min min min min Ej Ct 7 2 3 3 3 3 3 3 Ej Ct 8 2 3 4 3 3 3 3 Ej Ct 9 2 2 2 3 3 2 2 Ej Ct 10 1 2 2 2 2 2 2 Ej. 8 0 0 0 0 0 0 0 Ej. 9 0 0 0 0 0 0 0 Ej . 10 0 0 0 0 0 0 0 Ej. 11 0 0 0 0 0 0 0 Ej. 12 0 0 0 0 0 0 0 Ej. 13 0 0 0 0 0 0 0 Ej Ct = Ejemplo de Control ; Ej . = Ejemplo Ejemplo de Prueba 3 (Composición de Prueba) Composiciones para preparaciones, obtenidas en los Ejemplos 1 a 7 Composiciones preparadas en el Ejemplo de Control 1 en el Ejemplo de Prueba 2.

(Método de Prueba) Un gramo de cada una de las composiciones de prueba se sometió a una prueba de elución, de acuerdo con la Farmacopea Japonesa, lia Edición. Se usó una solución amortiguadora de ácido acético que tiene un pH de 4.0 como la solución de elución. La velocidad de rotación de la paleta se ajustó en 100 rpm y las composiciones de prueba se midieron para las relaciones de eluciones después de 10 minutos. (Resultados) La Tabla 3 muestra las relaciones de las eluciones Tabla 3 10 minutos Ejemplo de Control 1 5 Ejemplo 1 100 Ejemplo 2 100 Ejemplo 3 100 Ejemplo 4 100 Ejemplo 5 100 Ejemplo 6 100 Ejemplo 7 100 Riemplo de Prueba 4 (Composiciones de Prueba) Composiciones para preparaciones, obtenidas en los Ejemplos 1 a 7. Composiciones preparadas en los Ejemplos de Control 3 a 6 en el Ejemplo de Prueba 2. (Método de Prueba) Un gramo de cada una de las composiciones de prueba anteriores se suspendió separaamente en unos 5 mi y las suspensiones resultantes se almacenaron en un refrigerador (52C) durante 1 día. En seguida, cada suspensión se administró a dies personas adultas saludables para evaluar el sabor amargo de las composiciones. La evaluación se condujo con base en las siguientes seis clasificaciones inmediatamente después de la administración y hasta pasados 10 minutos. 0 : Sabor no amargo 1 : Sabor con presencia de amargura 2 : Sabor amargo en alguna extensión 3 : Sabor amargo 4 : Sabor amargo, pero tolerable 5 : Sabor amargo intolerablemente. (Resultados) Los resultados de la evaluación en cada composición de prueba por las diez personas adultas se promediaron, y la Tabla 4 muestra los estos resultados.

Tabla 4 Inmediato 1 2 4 6 8 10 después de min min min min min min Ej Ct 3 4 4 5 5 5 5 5 Ej Ct 4 3 4 4 5 5 4 4 Ej Ct 5 3 3 3 4 4 3 3 Ej Ct 6 0 0 0 0 0 0 0 Ej . 1 0 0 0 0 0 0 0 Ej. 2 0 0 0 0 0 0 0 Ej. 3 0 0 0 0 0 0 0 Ej. 4 0 0 0 0 0 0 0 Ej. 5 0 0 0 0 0 0 0 Ej . 6 0 0 0 0 0 0 0 Ej Ct = Ejemplo de Control ; Ej . = Ejemplo Ejemplo de Prueba 5 (Composiciones de Prueba) Composición para preparaciones, obtenidas en el Ejemplo 3. Composición preparada en el Ejemplo de Control 6 en el Ejemplo de Prueba 2. (Método de Prueba)

Claims

Dos gramos de la composición preparada en el Ejemplo 3 y la composición preparada en el Ejemplo de Control 6 se administraron a seis personas adultas saludables, de acuerdo con un método cruzado, y se midieron en las concenrtaciones en la sangre para determinar la AUC y Cmáx. La Tabla 5 muestra los resultados. Tabla 5 AUC Cmáx Ejemplo 3 8 1.3 Ejemplo de Control 6 4 0.5 NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES

1. Una composición para preparaciones orales, la cual comprende un complejo formado dispersando o disolviendo una droga básica, de sabor desagradable, y un compuesto de polímero gástrico, en una substancia que tiene un punta de fusión bajo, 10 a 70% en peso, con base en la composición, de un alcohol de azúcar, y 0.1 a 7% en peso, con base en la composición, de un óxido básico.

2. Una composición, según con la reivindicación 1, en que el complejo es un producto obtenido por la granulación por fusión o calor de un compuesto de polímero gástrico, disperso o disuelto en una substancia que funde por calor, que tiene un punto de fusión bajo, y una droga básica.

3. Una composición, según la reivindicación 1, en que el compuesto de polímero gástrico está contenido en una cantidad del 1 al 60% en peso, con base en el complejo.

4. Una composición, según la reivindicación 1, en que la droga básica es un macrólido de sabor desagradable.

5. Una composición, según la reivindicación 1, en que el compuesto de polímero gástrico es cuando menos uno seleccionado del Eudragit^MR) y el dimetilaminoacetato del polivinilacetal.

6. Una composición, según la reivindicación 1, en quela substancia que tiene un punto de fusión bajo es una substancia farmacéuticamente aceptable, que tiene un punto de fusión de 40 a L202C,! y que es insoluble o escasamente soluble en agua.

7. Una composición, según la reivindicación 1, en que el óxido básico es el óxido de magnesio.

8. Una composición, según la reivindicación 1, la cual se encuentra en la forma de un jarabe seco. En testimonio de lo cual firmamos la presente en México, D.F. a de Marzo de 1993. TAISHO P.