ES2199981T3 - Modo de preparacion de formulaciones farmaceuticas de particulas finas. - Google Patents
Modo de preparacion de formulaciones farmaceuticas de particulas finas.Info
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Abstract
UN PROCESO PARA PREPARAR FORMULACIONES FARMACEUTICAS CON PARTICULAS FINAS, CON UNA PENETRACION MEJORADA Y UNA MAYOR UNIFORMIDAD EN EL TAMAÑO DE PARTICULAS. EL PROCESO CONSISTE EN AÑADIR A LOS COMPONENTES SECOS UN MATERIAL DE AYUDA A LA EXTRUSION, ANTES DE LOS PASOS DE HUMIDIFICACION, EXTRUSION Y ESFERONIZACION. EL MATERIAL DE AYUDA A LA EXTRUSION SE SELECCIONA ENTRE VARIOS ACEITES Y CERAS FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES, CON UNA TEMPERATURA DE FUSION ENTRE APROXIMADAMENTE 15 Y 115 GRADOS C.
Description
Modo de preparación de formulaciones
farmacéuticas de partículas finas.
Esta invención se refiere a procesos de
formulación farmacéutica. Más concretamente, la presente invención
tiene que ver con un proceso para preparar formulaciones
farmacéuticas de partículas finas mediante
extrusión/esferoni-
zación.
zación.
Los procesos convencionales para preparar
formulaciones farmacéuticas de partículas finas mediante
extrusión/
esferonización implican las etapas de mezclar los ingredientes secos que confeccionan la formulación, humectar la mezcla en polvo seca, extrudir la mezcla humectada resultante, y formar el extrudato en partículas finas mediante esferonización.
esferonización implican las etapas de mezclar los ingredientes secos que confeccionan la formulación, humectar la mezcla en polvo seca, extrudir la mezcla humectada resultante, y formar el extrudato en partículas finas mediante esferonización.
Generalmente, el tamaño de las partículas
producidas por el método anterior está limitado a tamaños de
partícula oscilando por encima de unos 0'5 mm. Además, la cantidad
de agua añadida en la etapa de humectación debe ser controlada
cuidadosamente. El exceso de agua provoca que el extrudato, en la
etapa de extrusión, tome la consistencia de "lodo" mientras
que demasiada poca agua origina que la materia humectada rompa las
rejillas del equipo de extrusión. El resultado es que, sin un
control muy cuidadoso del proceso de la cantidad de agua añadida a
la formulación en la etapa de humectación, los lotes pueden ser
inaceptables con respecto a la pérdida de tiempo y/o dinero.
De este modo, existe la necesidad de un método
práctico, rentable, y eficaz para fabricar formulaciones
farmacéuticas de partículas finas que superen las desventajas
inherentes a los métodos de técnica anterior.
US-A-4 755 385 describe la
preparación de composiciones farmacéuticas en presencia de ayudantes
para el proceso de fabricación. EP-A 0 204 596
revela composiciones para la preparación de micropartículas de
liberación sostenida mediante extrusión, comprendiendo excipientes
lipídicos que tienen propiedades lubricantes para permitir la
extrusión, de los cuales, por ejemplo, glicéridos de ácidos grasos
tales como Compritol 888. EP-A-0 438
359 se refiere a un proceso para la preparación de medicamentos en
forma de perlas, utilizando aditivos que permiten la inducción de
la cristalización del producto elegido a partir de alcoholes
grasos, ácidos grasos o ésteres de glicerilo tales como, por
ejemplo, behenato de glicerilo.
La presente invención proporciona un proceso para
la preparación de formulaciones farmacéuticas de partículas finas,
como se define en la Reivindicación 1. Las características de las
ventajas adicionales están definidas en las reivindicaciones
dependientes.
La presente invención proporciona un proceso para
fabricar formulaciones de particulados finos que se pueden utilizar
para administrar compuestos terapéuticamente activos a un paciente.
El proceso tiene tres ventajas inconfundibles sobre los procesos de
técnica anterior para fabricar formulaciones de partículas finas:
primera, la cantidad de agua como agente humectante, o agua
conteniendo uno o más aditivos, añadida a la mezcla de ingredientes
secos en la etapa de humectación no necesita ser cuidadosamente
controlada; segunda, el proceso es capaz de producir formulaciones
de partículas finas en las que el tamaño de partícula puede ser
menor de 0'5 mm; y tercera, el tamaño de partícula y las
características de ejecución de las formulaciones de partículas
finas producidas son más uniformes que las resultantes de procesos
de técnica anterior.
Las partículas formadas pueden contener uno o más
compuestos terapéuticamente activos, incluyendo sales, ésteres,
amidas y profármacos farmacéuticamente admisibles. Los compuestos
terapéuticamente activos pueden ser cualquier compuesto
terapéuticamente activo para el que se desee la administración oral.
Sin embargo, el compuesto terapéuticamente activo seleccionado
debería ser compatible con el ayudante de extrusión y cualquier
excipiente seleccionados. Algunos ejemplos de compuestos
terapéuticamente activos que se pueden utilizar en la presente
invención incluyen: agonistas \alpha-adrenérgicos
tales como clonidina y pseudoefedrina; analgésicos tales como
acetaminofeno, aspirina, e ibuprofeno; antianginales tales como
verapamilo y nifedipino; antibacterianos (antibióticos) tales como
penicilina, eritromicina, tetraciclina, amoxicilina, trimetoprima y
claritromicina; antidepresivos tales como imipramina; agentes
antiinflamatorios tales como indometacina y zileutón; agentes
antimigraña tales como ergotamina; antineoplásicos tales como
metotrexato y etopósido; antivirales tales como aciclovir y
zidovudina; bloqueantes de los canales de calcio tales como
diltiazem y verapamilo; agentes cardiotónicos tales como digoxina;
expectorantes tales como guaifenesina; broncodilatadores tales como
teofilina; antihipertensivos tales como metildopa; antihistamínicos
tales como difenhidramina, dextrometorfano, feniltoloxamina,
bromfeniramina, y clorfeniramina; diuréticos tales como furosemida e
hidroclorotiazida; antiepilépticos tales como tiagabina, fenitoína
sódica, divalproex sódico, trimetadiona, y parametadiona;
estimuladores del sistema nervioso central tales como cafeína y
pemolina; descongestivos tales como fenilepinefrina y fenilefrina;
sales inorgánicas tales como cloruro potásico y carbonato cálcico;
enzimas tales como la enzima pancreática; y vitaminas.
El término "sales, ésteres, amidas y
profármacos farmacéuticamente admisibles", como se utiliza aquí,
se refiere a aquellas sales carboxilato, sales de adición de
aminoácido, ésteres, amidas y profármacos de los compuestos de la
presente invención que, dentro del ámbito del buen criterio médico,
son apropiadas para su uso en contacto con los tejidos de pacientes
sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, así como las
formas zwitteriónicas, cuando sea posible, de los compuestos de la
invención.
El término "sales" se refiere a las sales de
adición de ácido orgánico e inorgánico, relativamente no tóxicas,
de compuestos de la presente invención. Estas sales pueden ser
preparadas in situ durante el aislamiento y purificación
finales de los compuestos, o haciendo reaccionar por separado el
compuesto purificado, en su forma de base libre, con un ácido
orgánico o inorgánico adecuado, y aislando la sal así formada. Las
sales representativas incluyen las sales bromhidrato, clorhidrato,
sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato,
palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato,
tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato,
naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato, y
laurilsulfonato. Estas pueden incluir cationes basados en metales
alcalinos o alcalinotérreos tales como sodio, litio, potasio,
calcio, magnesio, y otros, así como cationes de amonio, amonio
cuaternario y amino no tóxicos que incluyen, pero no se limitan a,
amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina,
dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina (cotejar S. M.
Berge y col., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci .,
66: 1-19 (1977).
Los ejemplos de ésteres no tóxicos,
farmacéuticamente admisibles, de los compuestos de esta invención
incluyen ésteres de alquilo C_{1} a C_{4} en donde el grupo
alquilo es una cadena lineal o ramificada. Los ésteres admisibles
también incluyen ésteres de cicloalquilo C_{5} a C_{7}, así
como ésteres de arilalquilo tales como, pero no se limitan a,
bencilo, feniletilo, fenilpropilo y otros. Se prefieren los ésteres
de alquilo C_{1} a C_{4}. Los ésteres de los compuestos de la
presente invención pueden ser preparados según métodos
convencionales.
Los ejemplos de amidas no tóxicas,
farmacéuticamente admisibles, de los compuestos de esta invención
incluyen amidas derivadas de amoniaco, alquilaminas primarias
C_{1} a C_{6} y dialquilaminas secundarias C_{1} a C_{6} en
donde los grupos alquilo son de cadena lineal o ramificada. En el
caso de aminas secundarias, la amina puede estar también en forma
de un heterociclo de 5 ó 6 miembros conteniendo un átomo de
nitrógeno. Se prefieren las amidas derivadas de amoniaco,
alquilamidas primarias C_{1} a C_{3}, y dialquilamidas
secundarias C_{1} a C_{2}. Las amidas de los compuestos de la
invención pueden ser preparadas según métodos convencionales.
El término "profármaco" se refiere a
compuestos que se transforman rápidamente in vivo para dar
el compuesto matriz de la fórmula anterior, por ejemplo, mediante
hidrólisis en sangre. En T. Higuchi y V. Stella,
"Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14
del Ciclo A.C.S. Symposium, y en Bioreversible Carriers in Drug
Design, ed. Edward B. Roche, America Pharmaceutical Association
and Pergamon Press, 1977, se proporciona una discusión a fondo.
Típicamente, el agente terapéuticamente activo
está presente en la formulación en una cantidad de hasta un 90 por
ciento en peso de la composición total.
El ayudante de extrusión no interacciona
perjudicialmente con el compuesto terapéuticamente activo o
cualquier excipiente, y es biocompatible. El ayudante de extrusión
tiene un punto de gota en el intervalo de 15ºC a aproximadamente
115ºC. Mediante el término "punto de gota", como se utiliza por
toda esta especificación y reivindicaciones, se quiere decir la
temperatura a la que la materia funde o reblandece hasta el punto
donde forma una gota y cae desde el bulbo del termómetro utilizado
para tomar la medición del punto de gota.
El ayudante de extrusión que se utiliza según la
presente invención es behenato de glicerilo NF, obtenible de
Gattefosse, Westwood, NJ. Preferentemente, la materia ayudante de
extrusión está presente, en las formulaciones fabricadas mediante el
proceso de esta invención, en cantidades oscilando entre un 1 por
ciento en peso y un 75 por ciento en peso, basado en el peso total
de la formulación.
Las formulaciones de partículas finas preparadas
mediante el proceso de la presente invención pueden tener la forma
de formulaciones llamadas "por pulverizado", las cuales son
envasadas en una oblea de papel, plástico o aluminio, o en cápsulas
para partir en dos. El paciente utiliza la formulación mediante
apertura por rasgado de la oblea o partiendo en dos la cápsula, y
luego se pulveriza la formulación de fármaco sobre un alimento a
ingerir. En otra aplicación, las partículas finas producidas
mediante el método de la presente invención pueden ser encerradas
herméticamente dentro de una cápsula. Alternativamente, las
partículas finas producidas mediante el proceso de esta invención
pueden ser dispersadas dentro de una formulación convencional para
comprimido.
Además del agente terapéuticamente activo y de la
materia ayudante de extrusión, las formulaciones fabricadas
mediante el proceso de esta invención pueden contener, de este
modo, ingredientes que son elegidos para fabricar a medida la
formulación final con el fin pretendido. Por ejemplo, se pueden
añadir agentes desintegrantes tales como almidón,
polivinilpirrolidona reticulada (Crospovidona), celulosa reticulada
(Croscarmelosa), y glicolato sódico de almidón para intensificar la
rápida desintegración y disolución de las partículas finas.
A la inversa, para fármacos que se disuelven
rápidamente, se pueden añadir agentes aglutinantes convencionales a
las formulaciones fabricadas mediante el proceso de esta invención,
para retardar la demasiada rápida disolución. Los agentes
aglutinantes apropiados incluyen polivinilpirrolidona (tal como
Povidona 30 y Povidona 90), carboximetilcelulosas, e
hidroximetilcelulosas.
En algunos casos, se pueden añadir rellenantes
tales como celulosa microcristalina y lactosa a formulaciones
fabricadas mediante el proceso de esta invención. La celulosa
microcristalina extrude bien, y experimenta una buena esferonización
para ayudar a formar partículas finas mediante el proceso de esta
invención, y es un rellenante preferido.
La formulación también puede incluir diversos
excipientes que son elegidos, generalmente, de excipientes que son
utilizados convencionalmente en composiciones sólidas, tales como
comprimidos. Los excipientes preferidos incluyen lactosa, manitol,
celulosa microcristalina (Avicel®) y vitamina E. Los excipientes,
incluyendo los rellenantes, pueden estar presentes en la composición
en una cantidad de un 75% a un 90% en peso basado en el peso de la
formulación.
Las partículas pueden ser también recubiertas,
por ejemplo, con un recubrimiento entérico o un recubrimiento que
enmascare el sabor desagradable de los ingredientes del
particulado, incluyendo el enmascarar el sabor de los compuestos
terapéuticamente activos, materias granuladoras o cualquier
excipiente. También se puede utilizar un recubrimiento para
proporcionar la liberación controlada de los compuestos
terapéuticamente activos, a partir del fino particulado.
Las finas partículas producidas mediante el
proceso revelado tienen las ventajas de que tienen un gusto
mejorado para la boca, esto es, la partícula no es sentida arenosa
o abrasiva por el paciente. La superficie de las partículas es
también más uniforme que la de partículas producidas por métodos de
técnica anterior y, por lo tanto, son más fácilmente recubiertas,
si se desea. De manera similar, las partículas finas producidas
mediante el método presente tienen una estabilidad química mejorada
del compuesto terapéuticamente activo.
También se reconoce que las partículas finas de
la presente invención pueden ser útiles para otras aplicaciones.
Por ejemplo, un fino particulado puede ser útil en agricultura para
liberar a las plantas un compuesto terapéuticamente activo, un
fertilizante, u otros agentes.
Al practicar el proceso de la presente invención,
se utiliza el procedimiento general siguiente. Primero, todos los
ingredientes secos son mezclados a fondo. A escala pequeña, la
mezcla en seco puede ser llevada a cabo en cubas de acero
inoxidable. Para cantidades mayores, el mezclado en seco de los
ingredientes puede ser realizado, oportunamente, en un mezclador de
doble camisa, del tipo Patterson-Kelley. También se
pueden utilizar, convenientemente, mezcladores planetarios, por
ejemplo un mezclador Glen o un mezclador Hobart.
Después, la mezcla seca resultante es humectada
por adición a la mezcla seca de suficiente agua como líquido de
humectación, para obtener un sólido granulado que tenga la
consistencia de nieve mojada o azúcar moreno. La etapa de
humectación se lleva a cabo por cargas en mezcladores del tipo
descrito anteriormente, o en un equipo convencional que permita la
continua humectación uniforme de la mezcla seca.
Luego, el polvo granulado es alimentado, mediante
un tornillo sinfín, a un equipo extrusor convencional donde el
sólido sea extrudido, a alto cizallamiento, a través de rejillas de
tamaño de malla apropiado para formar hebras de formulación de
fármaco. Equipo típico de extrusión para esta etapa es el Extrusor
Modelo EXDCS-10 fabricado por Fuji Paudal Co., Ltd.
En esta fase del proceso, el producto está en forma de largas
hebras de formulación de fármaco parecidas a espaguetis, teniendo
las hebras el diámetro de la malla de extrusión.
Las hebras de formulación de fármaco de la etapa
anterior son recogidas y alimentadas a un aparato esferonizador,
tipificado por el Marumerizer fabricado por Fuji Paudal Co., Ltd.,
o el Granulador CF fabricado por la Vector Corporation. En este
punto, se puede añadir celulosa microcristalina u otros excipientes
a la mezcla de la formulación para evitar la que el polvo del
material se aglomere. El esferonizador voltea las hebras de
formulación de fármaco, parecidas a espaguetis, rompiéndolas en
esferoides del diámetro general de las hebras, o más pequeño.
Los esferoides de formulación de fármaco
producidos en la etapa anterior son desecados luego en un secador
de lecho fluido convencional, tal como ese fabricado por Niro, Inc.
En la etapa final, se pasan las partículas a través de tamices para
tamización. Después, las finas partículas pueden ser incorporadas en
formulaciones farmacéuticas convencionales como obleas, cápsulas, o
mediante formulación en comprimidos o Caplets.
En este ejemplo se prepararon varias
formulaciones, con y sin un ayudante de extrusión (behenato de
glicerilo). En la Tabla 1 aparecen las diversas composiciones de
las formulaciones y los resultados de la extrusión.
El examen de los datos de la Tabla 1 muestra que,
cuando se incluye un ayudante de extrusión en las formulaciones
preparadas mediante el proceso de la presente invención, resulta
una extrusión uniforme de la formulación, incluso al muy pequeño
tamaño de malla de extrusión de 0'3 mm. Para ejemplos en
formulación "1a", la cual incluye claritromicina (un agente
terapéutico característicamente difícil de extrudir), incluso aunque
se incluyese una materia cerosa (Carbopol) en la formulación, las
rejillas del aparato de extrusión se rompieron inmediatamente
después de que empezara la extrusión. Por contraste, cuando la
misma formulación incluía el ayudante de extrusión, behenato de
glicerilo, las rejillas de extrusión se flexionaron pero no se
rompieron. Además, más del 70% de las finas partículas que se
produjeron estaban en el intervalo deseado de malla
40-60.
El fármaco zileutón es, característicamente, más
fácil de extrudir pero, en la formulación "1c" que carecía de
una materia ayudante de extrusión, las rejillas del aparato de
extrusión se rompieron después de un breve periodo de extrusión con
éxito. Por contraste, en las formulaciones "1d"-"1g" que
incluían aceite vegetal hidrogenado como materia ayudante de
extrusión, se logró la extrusión con éxito de la formulación de
fármaco.
| Composición | Tamaño | ||
| Formulación | (% en peso) | de rejilla | Resultados |
| Claritromicina (57'9) | Las rejillas se rompieron | ||
| 1a | Povidona K90 (7'4) | 0'3 mm | inmediatamente; no se |
| Carbopol (34'7) | obtuvieron partículas | ||
| Claritromicina (43'4) | Las rejillas se flexionaron pero | ||
| Povidona K90 (5'5) | no se rompieron; 70'4% de | ||
| 1b | Carbopol (26'0) | 0'3 mm | rendimiento de partículas de |
| Hidroxipropilcelulosa (5'0) | malla 40-60 obtenidas | ||
| Behenato de glicerilo (10'0) | |||
| Celulosa microcristalina (10'0) | |||
| Zileutón* (95) | Mucha flexión observada de las | ||
| 1c | Povidona K90 (5) | 0'3 mm | rejillas de extrusión; las rejillas |
| se rompieron finalmente | |||
| Zileutón* (82) | Las rejillas de extrusión se | ||
| 1d | Povidona K90 (5) | 0'3 mm | flexionaron pero no se |
| Celulosa microcristalina (10'0) | rompieron | ||
| Aceite vegetal hidrogenado (3) | |||
| Zileutón* (82) | Las rejillas de extrusión se | ||
| 1e | Povidona K90 (5) | 0'3 mm | flexionaron pero no se |
| Celulosa microcristalina (10'0) | rompieron | ||
| Aceite vegetal hidrogenado (3) | |||
| Zileutón* (72) | Las rejillas de extrusión se | ||
| 1f | Povidona K90 (5) | 0'3 mm | flexionaron pero no se |
| Celulosa microcristalina (20'0) | rompieron | ||
| Aceite vegetal hidrogenado (3) | |||
| Zileutón* (72) | Las rejillas de extrusión se | ||
| 1g | Povidona K90 (5) | 0'3 mm | flexionaron pero no se |
| Celulosa microcristalina (20'0) | rompieron | ||
| Aceite vegetal hidrogenado (3) | |||
| Zileutón* (50) | Las rejillas de extrusión se | ||
| 1h | Povidona K30 (5) | 0'3 mm | flexionaron pero no se |
| Glicolato sódico de almidón (5) | rompieron | ||
| Celulosa microcristalina (40) | |||
| Zileutón* (50) | Flexión no significativa de las | ||
| 1i | Povidona K30 (5) | rejillas de extrusión | |
| Glicolato sódico de almidón (5) | 0'3 mm | ||
| Celulosa microcristalina (30) | |||
| Compitrol®(10) | |||
| * Zileutón es N-hidroxi-N-2-((benzo[b]tien-2-il)etil)urea |
En este ejemplo se prepararon varias
formulaciones farmacéuticas de partículas finas utilizando zileutón
[esto es,
N-hidroxi-N-2-((benzo[b]tien-2-il)etil)urea],
excipientes, agentes desintegrantes, aglutinantes, agua, y la
materia ayudante de extrusión preferida, behenato de glicerilo,
según la presente invención. Las composiciones contenían agua en
cantidades oscilando entre 520 ml por kg de formulación (34'2% en
peso) y 760 ml por kg de formulación (43'2% en peso). En la Tabla 2
están presentadas las composiciones de las formulaciones.
| Composición (% en peso) | ||||||||
| Formulación | 2a | 2b | 2c | 2d | 2e | 2f | 2g | Media |
| Componente | ||||||||
| Zileutón* | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | |
| Hidroxipropilcelulosa | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | |
| Glicolato sódico de | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | |
| almidón | ||||||||
| Behenato de glicerilo | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | |
| Avicel™ PH 101 | 35 | 35 | 35 | 35 | 35 | 35 | 35 | |
| Agua (ml/kg) | 520 | 560 | 600 | 640 | 680 | 720 | 760 | |
| % en peso | 34'2% | 35'9% | 37'5% | 39'0% | 40'5% | 41'9% | 43'2% | |
| % Partículas malla | 96'4 | 96'3 | 98'5 | 99'0 | 97'2 | 97'6 | 92'9 | 96'8 |
| 30-60 | ||||||||
| % Fármaco liberado en | 53'6 | 50'1 | 47'8 | 46'4 | 48'4 | 47'4 | 46'6 | 48'8 |
| 1 hora | ||||||||
| % Fármaco liberado en | 75'2 | 72'9 | 69'9 | 68'7 | 70'5 | 69'3 | 70'1 | 70'9 |
| 2 horas | ||||||||
| % Fármaco liberado en | 95'7 | 95'0 | 93'7 | 93'1 | 94'5 | 93'2 | 93'7 | 94'1 |
| 4'5 horas | ||||||||
| Velocidad de liberación | 59'7 | 60'6 | 58'6 | 57'7 | 59'2 | 57'5 | 58'5 | 58'8 |
| (%/hr) | ||||||||
| * Zileutón es N-hidroxi-N-2-((benzo[b]tien-2-il)etil)urea |
En cada una de las formulaciones presentadas en
la Tabla 2, las composiciones fueron extrudidas con éxito a través
de una rejilla de malla 0'5 mm, para producir formulaciones de
partículas finas teniendo un tamaño de partícula sustancialmente
uniforme. Las enseñanzas generalmente aceptadas en la técnica son
que la cantidad de líquido humectante (por ejemplo agua) contenida
en la formulación, en el momento de la extrusión, es un factor
crítico para determinar el éxito de la extrusión y el tamaño y
forma esferoide de las micropartículas (cotejar L. C. Wan y col.,
reportaje en el Internacional Journal of Pharmaceutics, 96
59-65 1993)). Sin embargo, los datos mostrados en
la Tabla 2 indican que, cuando se incorpora un ayudante de extrusión
dentro de las formulaciones fabricadas según el proceso de la
presente invención, no se necesita controlar críticamente la
cantidad de líquido humectante (por ejemplo agua) empleada en la
etapa de humectación para producir con éxito formulaciones de
partículas finas. Los datos en la Tabla 2 demuestran que, para las
formulaciones "2a"-"2g", existe una uniformidad
sustancial del tamaño de partícula de los lotes producidos mediante
el método de esta invención, así como una uniformidad en el perfil
de liberación de fármaco. Por ejemplo, todas las formulaciones
mostradas en la Tabla 2 tuvieron al menos un 95% de partículas en el
deseado intervalo de tamaño de malla 30-60.
También, todas las formulaciones demostraron una liberación de
fármaco coherente de lote a lote. Estos datos indican que el empleo
del método de la presente invención produce que se rechacen menos
lotes, con ahorro considerable en el coste y eficacia del proceso
de tratamiento.
Los ejemplos mencionados han sido proporcionados
para permitir a un especializado en la técnica comprender más
completamente la invención.
Claims (3)
1. Un proceso para la preparación de
formulaciones de partículas finas, comprendiendo las etapas de:
a) añadir behenato de glicerilo a los componentes
secos de la formulación, el behenato de glicerilo teniendo un punto
de gota oscilando entre 15ºC y 115ºC;
b) combinar a fondo la mezcla resultante de la
etapa a);
c) humectar la mezcla resultante de la etapa b)
con agua, para formar una mezcla granular de la formulación;
d) extrudir la mezcla granular a través de una
malla, para formar un extrudato;
e) esferonizar el extrudato; y
f) secar las finas partículas resultantes de la
etapa e), para formar una formulación de partículas finas.
2. El proceso de la Reivindicación 1, en donde
dicho behenato de glicerilo es añadido a los componentes de la
formulación farmacéutica en una cantidad que oscila entre el 1 por
ciento en peso y el 75 por ciento en peso basado en el peso total de
la formulación de partículas finas.
3. El proceso de la Reivindicación 1, en donde
dicha formulación de partículas finas tiene un tamaño de partícula
inferior a 1 mm.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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