ES2307653T3 - Preparaciones que contienen nateglinida. - Google Patents
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- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Abstract
Una preparación que contiene nateglinida que comprende nateglinida como ingrediente activo en donde la nateglinida es amorfa, y como vehículo un material hidrófilo seleccionado de polímeros solubles en agua, polímeros que se hinchan en agua, alcoholes de azúcar y sales seleccionadas de cloruro sódico, fosfatos sódicos y citratos sódicos.
Description
Preparaciones que contienen nateglinida.
La presente invención se refiere a una
preparación de nateglinida que es útil como antidiabético y más
específicamente a una preparación de liberación inmediata de
nateglinida.
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Se sabe que la nateglinida [nombre del
compuesto:
N-(trans-4-isopropilciclohexilcarbonil)-D-fenilalanina]
muestra un excelente efecto de disminución de glucosa en sangre por
administración oral y por lo tanto, es útil como agente terapéutico
para la diabetes (Publicación de Patente Japonesa Nº Hei
4-15221).
Por otra parte, la nateglinida es una sustancia
poco soluble en agua y por lo tanto, las cápsulas llenas con polvo
del fármaco nateglinida o los comprimidos ordinarios que contienen
nateglinida no se disuelven bien cuando se administran por vía oral
debido a su baja habilidad para desintegrarse. Como resultado, tales
preparaciones que contienen nateglinida no pueden mostrar la acción
rápida y la duración del efecto breve de disminuir el nivel de
glucosa en sangre (agente hipoglucémico de acción rápida), que es
característico de la nateglinida. Para mostrar la eficacia
característica de la nateglinida, el fármaco necesita ser liberado
rápidamente de las preparaciones y por eso ha sido requerida la
mejora de las preparaciones.
Como uno de los métodos de resolver el problema,
se ha proporcionado una preparación en donde una
hidroxipropilcelulosa poco sustituida se incorpora como un
desintegrante (documento de Patente Japonesa Nº 2508949).
Por lo pronto, la nateglinida tiene polimorfos
cristalinos. Un método tal en que el desintegrante se incorpora
dentro de la preparación aumenta eficazmente la habilidad de
desintegración y aumenta la velocidad de disolución de la
preparación que contiene nateglinida en la forma de cristal del tipo
H estable y en la forma de cristal semi-estable. Sin
embargo, no se puede considerar como eficaz en todas las formas
cristalinas de la nateglinida.
Además, cuando se utilizan las formas
cristalinas de la nateglinida otras que las formas cristalinas más
estables tipo H y las formas cristalinas semiestables, se sabe que
ocurre la transición del cristal durante la producción o
conservación de las preparaciones. Se prefiere generalmente que la
transición del cristal de los fármacos no ocurra durante la
producción o conservación de las preparaciones farmacéuticas.
El documento
EP-A-0965339 describe una
preparación en comprimidos de cristales de nateglinida.
\vskip1.000000\baselineskip
Un objeto de la presente invención es
proporcionar, como preparación que contiene nateglinida, una
preparación farmacéutica que contiene nateglinida en estado amorfo
en donde la velocidad de disolución de los fármacos es alta y la
transición del cristal no ocurre durante la producción o
conservación de las preparaciones.
Con el propósito de resolver estos problemas,
los inventores han estudiado profundamente y encontrado que la
propiedad de la disolución puede mejorarse mediante el hecho de
hacer la nateglinida amorfa en esta preparación y semejantes. La
presente invención se ha llevado a cabo en base a este
descubrimiento. Según el método de la presente invención, es posible
proporcionar, a partir de la nateglinida en cualquier polimorfo
cristalino, una preparación de liberación inmediata de nateglinida
en donde la velocidad de disolución de los fármacos es alta y la
transición del cristal no ocurre durante la producción o
conservación de las preparaciones. La presente invención básicamente
se refiere a una preparación que contiene nateglinida como
ingrediente activo, en donde la nateglinida está en estado amorfo.
La presente invención incluye los siguientes aspectos:
(1) Una preparación que contiene nateglinida
que comprende nateglinida como ingrediente activo en donde la
nateglinida es amorfa, y como vehículo un material hidrófilo
seleccionado de polímeros solubles en agua, polímeros que se hinchan
en agua, alcoholes de azúcar y sales seleccionadas de cloruro
sódico, fosfatos sódicos y citratos sódicos.
(2) La preparación que contiene nateglinida
según (1), en donde los polímeros solubles en agua o los polímeros
que se hinchan en agua se seleccionan del grupo que consiste en
derivados de polivinilpirrolidona, derivados de polisacáridos,
derivados de ácidos poliacrílicos, derivados de ácidos polilácticos,
derivados de polioxietileno, derivados de alcohol polivinílico y
tensioactivos.
(3) La preparación que contiene nateglinida
según (2), en donde los derivados de polisacáridos se seleccionan
del grupo que consiste en metilcelulosa SM-4,
hidroxipropilcelulosa SL e hidroxipropilcelulosa SSL.
(4) La preparación que contiene nateglinida
según (2), en donde los derivados de polioxietileno son
polietilenglicol.
(5) La preparación que contiene nateglinida
según (1), en donde el alcohol de azúcar se selecciona del grupo que
consiste en sorbitol, xilitol y manitol.
(6) La preparación que contiene nateglinida
según (1), en donde el polímero que se hincha en el agua es
crospovidona.
(7) La preparación que contiene nateglinida
según uno cualquiera de las anteriores (1) a (6), en donde la
preparación es un comprimido que contiene nateglinida amorfa.
(8) La preparación que contiene nateglinida
según uno cualquiera de (1) a (6), en donde el producto es una
cápsula llena con líquido en el que la nateglinida está
disuelta.
(9) La preparación que contiene nateglinida
según (8), en donde el líquido en el que la nateglinida está
disuelta es un polímero soluble en agua.
(10) La preparación que contiene nateglinida
según (9), en donde el polímero soluble en agua se selecciona de
derivados de polivinilpirrolidona, derivados de polisacáridos,
derivados de ácidos poliacrílicos, derivados de ácidos polilácticos,
derivados de polioxietileno, derivados de alcohol polivinílico y
tensioactivos.
(11) La preparación que contiene nateglinida
según (9), en donde el polímero soluble en agua que disuelve la
nateglinida es un derivado de polioxietileno.
(12) Un método para producir una preparación que
contiene nateglinida amorfa, que comprende las etapas de disolver
cristales de nateglinida en un disolvente farmacológicamente
aceptable junto con materiales hidrófilos seleccionados del grupo
que consiste en polímeros solubles en agua, polímeros que se
hinchan en agua, alcoholes de azúcar y sales seleccionadas de
cloruro sódico, fosfatos sódicos y citratos sódicos, y someter la
solución resultante a un proceso seleccionado del grupo que consiste
en un procedimiento de granulación de lecho fluido, un procedimiento
de granulación de mezclado a alta velocidad, un procedimiento de
secado del pulverizado y un procedimiento de recubrimiento para
granular nateglinida amorfa.
(13) Un método para producir una preparación que
contiene nateglinida amorfa, que comprende las etapas de mezclar
cristales de nateglinida con materiales hidrófilos seleccionados del
grupo que consiste en polímeros solubles en agua, polímeros que se
hinchan en agua, alcoholes de azúcar y sales seleccionadas de
cloruro sódico, fosfatos sódicos y citratos sódicos y después
someter la mezcla resultante a un amasado por fundido con
calefacción y molturado con enfriamiento.
(14) Un método para producir una preparación que
contiene nateglinida amorfa, que comprende la etapa de disolver
cristales de nateglinida en un polímero soluble en agua
farmacéuticamente aceptable que es líquido a aproximadamente
37ºC.
La Figura 1 muestra el patrón de CDB
(calorimetría diferencial de barrido) de los comprimidos de
nateglinida amorfa.
La Figura 2 muestra el patrón de CDB de la forma
cristalina tipo B del fármaco nateglinida.
La Figura 3 muestra el patrón de CDB de la forma
cristalina tipo H del fármaco nateglinida.
La Figura 4 muestra el patrón de los comprimidos
de nateglinida amorfa después de una semana de conservación
empaquetados en una bolsa de aluminio a 50ºC.
La Figura 5 muestra el patrón de CDB de los
comprimidos de nateglinida amorfa después de un mes de conservación
empaquetados en una bolsa de aluminio a 40ºC, 75% de humedad
relativa (HR).
La Figura 6 muestra un diagrama comparativo de
perfiles de disolución de cada preparación de los Ejemplos 2 y 3 y
los Ejemplos Comparativos 1 a 3.
La Figura 7 muestra un cambio en la
concentración de nateglinida en el plasma sanguíneo cuando los
comprimidos de nateglinida se administraron a perros beagle cinco
minutos antes de la comida. Media \pm ES, n=3.
La Figura 8 muestra un cambio en la
concentración de la glucosa en sangre cuando los comprimidos de
nateglinida se administraron a perros beagle cinco minutos antes de
la comida. Media \pm ES, n=3.
La Figura 9 muestra un patrón de CDB de los
comprimidos de nateglinida amorfa después de seis meses de
conservación empaquetados en una bolsa de aluminio a 40ºC, 75% de
humedad relativa.
La nateglinida, que es una materia prima de
nateglinida amorfa que está contenida en la preparación farmacéutica
de la presente invención puede ser sintetizada por el método
descrito en, por ejemplo, la Publicación de Patente Japonesa Nº Hei
4-15221, y las formas cristalinas de la misma no
están particularmente limitadas.
Los métodos de preparación de la nateglinida
amorfa incluyen, por ejemplo, un procedimiento de eliminación del
disolvente, un procedimiento que aplica una fuerza de cizalla alta,
un procedimiento de granulación por fusión, y un procedimiento de
disolución en un disolvente farmacéuticamente aceptable. Otros
métodos son también aceptables siempre que conviertan a la
nateglinida al estado amorfo. Entre estos métodos, el procedimiento
de eliminación del disolvente y el procedimiento de disolución en un
disolvente farmacéuticamente aceptable son preferibles debido a su
facilidad de producción y similares. El estado amorfo puede
conseguirse sin un vehículo.
La preparación de la invención que contiene
nateglinida incluye como vehículo un material hidrófilo que
convierte a la nateglinida al estado amorfo. El material hidrófilo
se selecciona de polímeros solubles en agua, polímeros que se
hinchan en agua, alcoholes de azúcar y sales seleccionadas del
cloruro sódico, fosfatos sódicos y citratos sódicos. Los vehículos
pueden ser cualquiera de aquellos que puedan convertir a la
nateglinida al estado amorfo y disolverse o expandirse rápidamente
en el agua. La cantidad que se añade a los fármacos es
preferiblemente 0,1 o más en peso. Es más preferible 0,1 a 100 en
peso y todavía más preferible 0,1 a 50 en peso a la nateglinida.
El disolvente para disolver la nateglinida es
preferiblemente un líquido a aproximadamente 37ºC farmacéuticamente
aceptable. Ejemplos del mismo son polímeros solubles en agua y
tensioactivos. El disolvente se añade preferiblemente 0,1 o más en
peso a los fármacos. Es más preferible 0,1 a 1.000 en peso a la
nateglinida y todavía más preferible 0,1 a 100 en peso a la
nateglinida. Es preferiblemente de 0 a 100 en peso y más
preferiblemente de 0 a 50 en peso a un vehículo que hace que la
nateglinida se convierta al estado amorfo.
El procedimiento de eliminación del disolvente
para obtener nateglinida amorfa usado en las preparaciones
farmacéuticas de la presente invención es un método en donde los
fármacos y un vehículo para convertirlos al estado amorfo se
disuelven en un disolvente, y después el disolvente es eliminado
para convertir a los fármacos al estado amorfo. El disolvente puede
ser cualquiera de tipo acuoso, tipo orgánico y tipo mixto de agua y
un disolvente orgánico, siempre que los fármacos y el vehículo
puedan ser disueltos por él. Concretamente, incluye alcoholes tales
como metanol, etanol y alcohol isopropílico, cetonas tales como
acetona y metiletilcetona, éteres cíclicos tales como dioxano y
tetrahidrofurano, y acetonitrilo. El etanol es el preferido entre
ellos. Cuando se usa el tipo mixto de agua y un disolvente orgánico,
su proporción (proporción en masa) es preferiblemente agua:
disolvente orgánico = 99:1 a 1:99 y más preferiblemente 90:10 a
10:90.
Un ejemplo del procedimiento de eliminación de
disolvente incluye un método en el que el fármaco y un vehículo que
convierte a la nateglinida al estado amorfo tal como polímeros
solubles en agua se disuelven en un disolvente tal como etanol, y a
continuación la solución se somete al secado al vacío, evaporación y
similares para eliminar el disolvente. Las condiciones de
eliminación del disolvente no están particularmente limitadas
siempre que la nateglinida amorfa pueda permanecer estable. La
operación puede realizarse usando nateglinida y el disolvente sin un
vehículo para convertir a la nateglinida al estado amorfo en un
procedimiento de granulación de lecho fluido, un procedimiento de
granulación de mezclado a alta velocidad, un procedimiento de secado
del pulverizado y un procedimiento de recubrimiento y similares para
obtener gránulos que contienen nateglinida amorfa. Sin eliminar los
disolventes de la solución en la que la nateglinida y el vehículo
que la convierte al estado amorfo están disueltos, la solución puede
ser sometida directamente al proceso de granulación de lecho fluido,
proceso de granulación a alta velocidad, proceso de pulverización y
secado, proceso de recubrimiento y similares para obtener
directamente una preparación que contiene nateglinida granulada. Las
condiciones de la granulación de lecho fluido y similares no están
particularmente limitadas siempre que la nateglinida amorfa pueda
permanecer estable. La operación puede realizarse solo con la
nateglinida. Los gránulos obtenidos pueden utilizarse como una forma
de dosificación, gránulos, o comprimirse adicionalmente como
comprimidos. Las formas de dosificación de las preparaciones que
contienen nateglinida de la presente invención no están
particularmente limitadas.
El método para producir preparaciones aplicando
una gran fuerza de cizalla es el método en donde se aplica una gran
fuerza de cizalla a la mezcla de fármacos y un vehículo para
convertirles al estado amorfo por un método apropiado para
convertirles al estado amorfo. La fuerza de cizalla aplicada no está
particularmente limitada siempre que la nateglinida amorfa pueda
permanecer estable. La operación puede realizarse solo con la
nateglinida.
Por ejemplo, hay un método en donde se mezclan
los fármacos y los polímeros solubles en agua, y la mezcla se muele
en un molino de ultra centrifugación, o se aplica una gran fuerza de
cizalla a la mezcla con un granulador de extrusión, para obtener
gránulos que contienen los fármacos amorfos. Los gránulos obtenidos
pueden utilizarse como una forma de dosificación, gránulos, o
comprimirse adicionalmente como comprimidos. Las formas de
dosificación de las preparaciones que contienen nateglinida de la
presente invención no están particularmente limitadas.
El proceso de granulación por fusión es el
método en donde la mezcla de fármacos y un vehículo para
convertirles al estado amorfo se calientan y funden y después se
enfrían y solidifican para convertirles al estado amorfo.
\newpage
Por ejemplo, los fármacos y polímeros solubles
en agua se colocan en un mezclador multipropósito o similar
resistente al calor, se amasan por fundido con calefacción, y se
molturan con enfriamiento para obtener gránulos que contienen los
fármacos amorfos. Los gránulos obtenidos pueden utilizarse como una
forma de dosificación, gránulos o, siempre que se mantenga el estado
amorfo, formas de dosificación de las preparaciones que contienen
nateglinida de la presente invención que no están particularmente
limitadas. La operación puede realizarse solo con la
nateglinida.
El método de disolución en aditivos líquidos
farmacéuticamente aceptables es el método en donde los fármacos se
disuelven en un líquido farmacéuticamente aceptable para convertir
los fármacos al estado amorfo.
Por ejemplo, puede haber un método en donde los
fármacos se disuelven en un polímero soluble en agua que es líquido
a 37ºC para obtener una solución. Se llena una cápsula dura con la
solución, o se llena una cápsula blanda para obtener una cápsula
llena de líquido.
La preparación que contiene la nateglinida
amorfa de la presente invención comprende un material hidrófilo. El
material hidrófilo se selecciona de polímeros solubles en agua,
polímeros que se hinchan en agua, alcoholes de azúcar y sales
seleccionadas del cloruro sódico, fosfatos sódicos y citratos
sódicos. Como tales materiales hidrófilos, pueden usarse el mismo
que es el vehículo que convierte a la nateglinida al estado amorfo o
puede usarse un material diferente.
Ejemplos de polímeros solubles en agua o
polímeros que se hinchan en agua son los derivados de la
polivinilpirrolidona, derivados de polisacáridos, derivados de
ácidos poliacrílicos, derivados de ácidos polilácticos, derivados de
polioxietileno, derivados de alcohol polivinílico y
tensioactivos.
Los derivados de la polivinilpirrolidona
incluyen la polivinilpirrolidona entrecruzada y más concretamente la
crospovidona (COLIDONE CL-M, BASF).
Los derivados de polisacáridos como material
hidrófilo incluyen derivados de celulosa y similares. Ejemplos de
los mismos son metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y
carboximetilcelulosa. Más concretamente, incluyen metilcelulosa
SM-4, hidroxipropilcelulosa SL e
hidroxipropilcelulosa SSL.
Los derivados de ácidos poliacrílicos incluyen
el copolímero L del ácido metacrílico, el copolímero S del ácido
metacrílico y el copolímero LD del ácido metacrílico (Rohm).
Los derivados de ácidos polilácticos incluyen el
copolímero del ácido láctico y el ácido glicólico (1:1) que tiene un
peso molecular de 17.000 a 24.000.
Como ejemplo de derivados de polioxietileno, se
prefiere el polietilenglicol. Particularmente, su peso molecular es
preferiblemente de 200 a 20.000 y más preferiblemente de 200 a
6.000. Concretamente, incluyen macrogol 300, 400, 600, 1.000, 1.500,
4.000, 6.000 o similares.
Los derivados de alcohol polivinílico incluyen
alcoholes polivinílicos (sustancias totalmente saponificadas),
alcoholes polivinílicos (sustancias parcialmente saponificadas) y
similares.
Los tensioactivos incluyen polisorbato 80,
laurilsulfato sódico y similares.
Como polímeros que se hinchan en el agua, se
prefiere la crospovidona (COLIDONE CL-M).
Los alcoholes de azúcar incluyen sorbitol,
xilitol, manitol y similares. Se prefiere el manitol entre
ellos.
Los siguientes Ejemplos ilustrarán más la
presente invención, lo que no limita de ninguna manera la
invención.
Se disolvieron 4 g de nateglinida de forma
cristalina B y 32 g de polivinilpirrolidona en etanol. Se eliminó el
etanol por evaporación (60ºC), y se secó la mezcla al vacío a 60ºC
durante 3 horas o más. Se molturó el material sólido en un mortero
para obtener 36 g de nateglinida en forma de dispersión sólida.
Se disolvieron y se suspendieron 60 g de
nateglinida (de forma cristalina B), 4 g de hidroxipropilcelulosa
y
60 g de crospovidona (COLIDONE CL-M, BASF) en 160 g de etanol para obtener una solución de aglutinante. Se pusieron 180 g de crospovidona (COLIDONE CL-M, BASF) y 96 g de celulosa cristalina en un granulador de lecho fluido (tipo FLO-1, Freund Industrial Co., Ltd.) y se mezclaron juntos. A continuación se pulverizó la solución de aglutinante para granular en un lecho fluido (temperatura de entrada: 80ºC, velocidad de pulverización: 4,9 g/minuto, presión de pulverización: 1,8 kgf/cm^{2}).
60 g de crospovidona (COLIDONE CL-M, BASF) en 160 g de etanol para obtener una solución de aglutinante. Se pusieron 180 g de crospovidona (COLIDONE CL-M, BASF) y 96 g de celulosa cristalina en un granulador de lecho fluido (tipo FLO-1, Freund Industrial Co., Ltd.) y se mezclaron juntos. A continuación se pulverizó la solución de aglutinante para granular en un lecho fluido (temperatura de entrada: 80ºC, velocidad de pulverización: 4,9 g/minuto, presión de pulverización: 1,8 kgf/cm^{2}).
Se mezclaron 250 g de los gránulos obtenidos y
3,8 g de estearato magnésico en un mezclador de tipo V para obtener
gránulos para fabricar comprimidos. Se usó una máquina de
comprimidos rotatoria (HT-AP15-ssII,
Hata Factory) con un punzón de 8 mm de \diameter - 14R2r para
obtener 253,8 g del núcleo de comprimido (peso del núcleo del
comprimido: 203,1 mg).
Se disolvieron y se suspendieron 80 g de
hidroxipropilmetilcelulosa, 15 g de macrogol 6.000, 24 g de talco
y
5 g de óxido de titanio en 876 g de agua para preparar el líquido de recubrimiento. Se colocaron 300 g de los núcleos de comprimidos en una máquina recubridora de comprimidos ("High Coater Mini", Freund Industrial Co., Ltd.). Se recubrieron los comprimidos de manera que 2,54 mg de hidroxipropilmetilcelulosa recubre un núcleo de comprimido, para obtenerse 303,8 g de comprimidos recubiertos.
5 g de óxido de titanio en 876 g de agua para preparar el líquido de recubrimiento. Se colocaron 300 g de los núcleos de comprimidos en una máquina recubridora de comprimidos ("High Coater Mini", Freund Industrial Co., Ltd.). Se recubrieron los comprimidos de manera que 2,54 mg de hidroxipropilmetilcelulosa recubre un núcleo de comprimido, para obtenerse 303,8 g de comprimidos recubiertos.
Los comprimidos producidos se empaquetaron en
una bolsa de aluminio y se realizaron pruebas de estabilidad a 50ºC
durante una semana o a 40ºC, 75% de humedad relativa, durante un
mes.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron en un agitador a temperatura
ambiente 186 mg de nateglinida, 1.456 mg de macrogol 400 y 1.456 mg
de polisorbato 80 hasta que se disolvieron y pudo obtenerse una
solución transparente de nateglinida. Se rellenaron cápsulas de
tamaño 0 con 500 mg de la solución de fármaco para obtener cápsulas
llenas de líquido (nateglinida:
30 mg).
30 mg).
Ejemplo Comparativo
1
Se llenó una cápsula de gelatina (tamaño 2) con
300 mg de nateglinida fármaco (cristales tipo B) a fin de obtenerse
una cápsula llena de nateglinida fármaco en polvo en la forma tipo
B.
Ejemplo Comparativo
2
Se llenó una cápsula de gelatina (tamaño 2) con
30 mg de nateglinida fármaco (cristales tipo H) a fin de obtenerse
una cápsula llena de nateglinida fármaco en polvo en la forma tipo
H.
Ejemplo Comparativo
3
Se obtuvieron núcleos de comprimido (peso 120
mg) de 7 mm de \diameter - 9R2r usando nateglinida (cristales tipo
H) según el Ejemplo 1 de la Publicación de Patente Japonesa Nº Hei
10-194969. A continuación se recubrieron para
obtenerse comprimidos recubiertos que contenían nateglinida como
cristales tipo H.
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Se molturaron los comprimidos producidos en el
Ejemplo 2 en un mortero de ágata y se colocó alrededor de 10 mg del
polvo en un platillo de plata y se encapsuló con una tapa de plata.
Se midió la CDB con un instrumento SII-DSC en
condiciones en que la temperatura se aumentó de 25ºC a 250ºC a una
velocidad de calentamiento de 5ºC/minuto. Los resultados se muestran
en la Figura 1. Se compararon con los resultados obtenidos con la
nateglinida fármaco en polvo en la forma de tipo B (Figura 2) y los
de la nateglinida fármaco en la forma de tipo H (Figura 3). Como es
aparente de la Figura 1 a la Figura 3, se confirmó que los
comprimidos producidos en el Ejemplo 2 contenían nateglinida amorfa
ya que no mostraron absorción, lo que es característico de los
cristales de nateglinida.
Mientras tanto, se midió también una de las
muestras de conservación de las preparaciones del Ejemplo 2 por el
mismo procedimiento mencionado anteriormente. Las gráficas de CDB
obtenidas (Figura 4 y Figura 5) fueron iguales a las obtenidas antes
de la prueba de conservación. Por lo tanto, se confirmó que la
nateglinida seguía siendo amorfa y no había cristalizado (no se
observó la transición de las formas cristalinas).
Se midieron las propiedades de disolución de las
preparaciones producidas en el Ejemplo 2 y en el Ejemplo 3 en 900 ml
del segundo fluido en la prueba de desintegración de la farmacopea
japonesa (de aquí en adelante referida como JP), capítulo 13, método
del desintegrador (50 rpm). Los resultados se muestran en la Figura
6. Las preparaciones producidas en el Ejemplo Comparativo 1 al
Ejemplo Comparativo 3 se midieron por el mismo método mencionado
anteriormente. Los resultados se muestran en la Figura 6.
Como es aparente por la Figura 6, la velocidad
de disolución de los comprimidos producidos en el Ejemplo 2 y de las
cápsulas llenas de líquido producidas en el Ejemplo 3, en donde la
nateglinida era amorfa, es mejor cuando se la compara con la de las
cápsulas llenas con el fármaco en polvo producidas en el Ejemplo
Comparativo 1 y el Ejemplo Comparativo 2. Se confirmó que la
velocidad media de disolución de los comprimidos que contenían
nateglinida amorfa y las cápsulas llena de líquido en cada tiempo
investigado era la misma de los comprimidos de nateglinida
(comprimidos que usaron los cristales tipo H) del Ejemplo
Comparativo 3.
Mientras tanto se midieron las propiedades de
disolución de las preparaciones producidas en el Ejemplo 2 y las de
los comprimidos después de la prueba de conservación en 500 ml del
segundo fluido en la prueba de desintegración de la farmacopea
japonesa según JP, capítulo 13, método del desintegrador (50 rpm, 30
minutos más tarde). Los resultados se muestran en la Tabla 1. Como
es aparente por la Tabla 1, no se observó ningún cambio en la
velocidad de disolución tanto antes como después de la prueba de
conservación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se evaluaron el perfil de la concentración de
nateglinida en el plasma sanguíneo, el cambio en la concentración
sanguínea de glucosa y los parámetros farmacocinéticos después de la
administración de los comprimidos amorfos de nateglinida obtenidos
en el Ejemplo 2 y los comprimidos de nateglinida en la forma de
cristales tipo H obtenidos en el Ejemplo Comparativo 3 a perros
beagle cinco minutos antes de la comida. Los resultados se muestran
en la Figura 7, Figura 8 y Tabla 2.
Se aclaró que los comprimidos de nateglinida
amorfa tienen una absorción oral equivalente o mejor y una eficacia
equivalente o mejor a los comprimidos de nateglinida en la forma de
cristales tipo H.
\vskip1.000000\baselineskip
Se empaquetaron los comprimidos de nateglinida
amorfa obtenidos en el Ejemplo 2 en una bolsa de aluminio y se
conservaron a 40ºC, 75% de humedad relativa durante seis meses. Se
evaluaron las propiedades de disolución en 500 ml del segundo fluido
en la prueba de desintegración de JP según JP, capítulo 13, método
del desintegrador (50 rpm, 30 minutos más tarde). Los resultados se
muestran en la Tabla 3 y la gráfica de CDB se muestra en la Figura
9.
No se observó ningún cambio en la velocidad de
disolución ni en el patrón de CDB antes o después de la
conservación. Esto indica que los comprimidos de nateglinida amorfa
son una preparación que tiene una gran estabilidad de
conservación.
Es aparente por las Figuras y la Tabla 1 que la
nateglinida amorfa usada en la preparación de la presente invención
no se transforma en las formas cristalinas durante su preparación o
conservación. Según la presente invención en relación con la
preparación que usa la nateglinida amorfa, mientras que contiene
nateglinida útil como un antidiabético en la forma no cristalina, es
posible producir preparaciones que tienen propiedades de disolución
rápida equivalentes a las que contienen nateglinida cristalina.
Claims (14)
1. Una preparación que contiene nateglinida que
comprende nateglinida como ingrediente activo en donde la
nateglinida es amorfa, y como vehículo un material hidrófilo
seleccionado de polímeros solubles en agua, polímeros que se hinchan
en agua, alcoholes de azúcar y sales seleccionadas de cloruro
sódico, fosfatos sódicos y citratos sódicos.
2. La preparación que contiene nateglinida según
la reivindicación 1, en donde los polímeros solubles en agua o los
polímeros que se hinchan en agua se seleccionan del grupo que
consiste en derivados de polivinilpirrolidona, derivados de
polisacáridos, derivados de ácidos poliacrílicos, derivados de
ácidos polilácticos, derivados de polioxietileno, derivados de
alcohol polivinílico y tensioactivos.
3. La preparación que contiene nateglinida según
la reivindicación 2, en donde los derivados de polisacáridos se
seleccionan del grupo que consiste en metilcelulosa
SM-4, hidroxipropilcelulosa SL e
hidroxipropilcelulosa SSL.
4. La preparación que contiene nateglinida según
la reivindicación 2, en donde los derivados de polioxietileno son
polietilenglicol.
5. La preparación que contiene nateglinida según
la reivindicación 1, en donde el alcohol de azúcar se selecciona del
grupo que consiste en sorbitol, xilitol y manitol.
6. La preparación que contiene nateglinida según
la reivindicación 1, en donde el polímero que se hincha en agua es
crospovidona.
7. La preparación que contiene nateglinida según
una cualquiera de las anteriores reivindicaciones, en donde la
preparación es un comprimido que contiene nateglinida amorfa.
8. La preparación que contiene nateglinida según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el producto
es una cápsula llena con líquido en el que la nateglinida está
disuelta.
9. La preparación que contiene nateglinida según
la reivindicación 8, en donde el líquido en el que la nateglinida
está disuelta es un polímero soluble en agua.
10. La preparación que contiene nateglinida
según la reivindicación 9, en donde el polímero soluble en agua se
selecciona de derivados de polivinil pirrolidona, derivados de
polisacáridos, derivados de ácidos poliacrílicos, derivados de
ácidos polilácticos, derivados de polioxietileno, derivados de
alcohol polivinílico y tensioactivos.
11. La preparación que contiene nateglinida
según la reivindicación 9, en donde el polímero soluble en agua que
disuelve la nateglinida es un derivado de polioxietileno.
12. Un método para producir una preparación que
contiene nateglinida en estado amorfo, que comprende las etapas de
disolver cristales de nateglinida en un disolvente
farmacológicamente aceptable junto con materiales hidrófilos
seleccionados del grupo que consiste en polímeros solubles en agua,
polímeros que se hinchan en agua, alcoholes de azúcar y sales
seleccionadas de cloruro sódico, fosfatos sódicos y citratos
sódicos, y someter la solución resultante a un proceso seleccionado
del grupo que consiste en un procedimiento de granulación de lecho
fluido, un procedimiento de granulación de mezclado a alta
velocidad, un procedimiento de secado del pulverizado y un
procedimiento de recubrimiento para granular nateglinida amorfa.
13. Un método para producir una preparación que
contiene nateglinida amorfa, que comprende las etapas de mezclar
cristales de nateglinida con materiales hidrófilos seleccionados del
grupo que consiste en polímeros solubles en agua, polímeros que se
hinchan en agua, alcoholes de azúcar y sales seleccionadas de
cloruro sódico, fosfatos sódicos y citratos sódicos y después
someter la mezcla resultante a un amasado del fundido con
calefacción y molturado con enfriamiento.
14. Un método para producir una preparación que
contiene nateglinida amorfa, que comprende la etapa de disolver
cristales de nateglinida en un polímero soluble en agua
farmacológicamente aceptable que es líquido a aproximadamente
37ºC.
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