TWI283573B - Nateglinide containing preparations - Google Patents

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283573 A7 B7 __ 五、發明説明（]) 【技術領域】 本發明係有關爲糖尿病藥有用的拿貼利之製劑，更詳 細爲拿貼利之速釋放性製劑。 【.背景技術】 拿貼利〔化合物名：N-(反式-4 —異丙基環己基 羰基）-D -苯基丙氨酸〕，藉由經口投與顯示有良好的 降血糖作用，爲糖尿病治療藥有用而被得知（特公平4 -1 5 2 2 1號公報）。 一方面，上述拿貼利爲難溶性藥物，拿貼利原藥充塡 膠囊劑，或通常之錠劑等，於經口投與的情況下，因散解 性差而.無法充分溶離，其結果造成拿貼利特有之速效短時 間內降低血糖値（速效短時間型降血糖劑）的效果不彰。 爲發揮拿貼利之特徵的藥效，藥物自製劑釋出必須爲速釋 放化，因此需要於製劑方面下工夫。 解決此課題之方法爲，添加低取代度羥丙基纖維素爲 散解劑之製劑被提案（特許第2 5 0 8 9 4 9號公報）。 另外，拿貼利具有多形結晶，藉由上述製劑化方法， 提高散解性增加溶離速度，於安定Η型晶及準安定型結晶 形爲有效，但並非於拿貼利全部之結晶形均有效。 又，使用最安定之拿貼利Η型晶及準安定結晶以外的 結晶形之拿貼利的情況下，於製劑製造中及製劑保存中將 造成結晶轉移一事被得知。一般而言，醫藥品製劑之製造 中或保存中以不造成藥物的結晶形轉移較理想。 本紙張尺度適用中國國家摞準（CNS ) Α4規格（210X297公着) ---- -4- —-------1—^^-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂卜 1283573 A7 B7 五、發明説明（2 ) 【發明開示】 本發明係提供含拿貼利之製劑，藥物溶離速度良好， 且製劑之製造中或保存中以不造成結晶形之轉移，含有非 晶.質化拿貼利的醫藥製劑爲目的。 本發明者等爲解決上述課題而進行精密硏究結果，發 .現藉由使拿貼利結晶於製劑內等成非晶質化即可改善溶離 .性，進而完成本發明。根據本發明之方法，不論使用任何 多形結晶之拿貼利，均可提供藥物溶離速度良好，且於製 劑之製造中或保存中，且不被觀察出結晶形轉移，速釋放 性之拿貼利製劑。基本而言，本發明係有關拿貼利爲效成 份含有之製劑，拿貼利爲非晶質化之製劑的發明，並包含 以下各發明。 (1 ) 一種含拿貼利之醫藥製劑，其爲非晶質化拿貼 利爲有效成份含有者。 (2 )如（1 )項所記載的含拿貼利之醫藥製劑，其 中前記非晶質化拿貼利係藉由自拿貼利之溶媒溶液的溶媒 除去法所製造者。 (3 )如（2 )項所記載的含拿貼利之醫藥製劑，其 中前記溶媒除去法中，溶媒爲乙醇-水的混合溶媒者。 (4 )如（1 )項所記載的含拿貼利之醫療製劑，其 中前記非晶質化拿貼利係藉由加入高剪切應力所製造者。 (5 )如（1 )項所記載的含拿貼利之醫療製劑，其 中前記非晶質化拿貼利係藉由熔融造粒法所製造者。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------11^_^-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -5- 1283573 A7 B7 五、發明説明（3) (6 )如（2 )項所記載的含拿貼利之醫療製劑，其 中前記製劑中，親水性基劑爲載體而配合者。 * ( 7 )如（6 )項所記載的含拿貼利之醫療製劑，其 中前記親水性基劑係選自水溶性高分子，水膨潤性高分子 糖醇及鹽所成群者。 (8 )如（7 )項所記載的含拿貼利之醫療製劑，其 .中前記水溶性高分子或冰膨潤性高分子係選自聚乙烯吡咯 烷酮衍生物，多醣衍生物，聚丙烯酸衍生物，聚乳酸衍生 物，聚環氧乙烷衍生物，聚乙烯醇衍生物及界面活性劑所 成群者。 (9 )如（8 )項所記載的含拿貼利之醫療製劑’其 中前記多醣衍生物係選自甲基纖維素S Μ - 4，羥丙基纖 /維素S L及羥丙基纖維素S S L所成群者。 (1 0 )如（8 )項所記載的含拿貼利之醫療製劑’ 其中前記聚環氧乙烷衍生物爲聚乙二醇者。 (1 1 )如（7 )項所記載的含拿貼利之醫療製劑’ 其中前記糖醇係選自山梨糖醇，木糖醇及甘露糖醇所成群 者。 (1 2 )如（7 )項所記載的含拿貼利之醫療製劑’ •其中前記水膨潤性高分子爲氯聚維酮（ColidonCL-M)者 . 〇 (1 3 )如（1 )項所記載的含拿貼利之醫療製劑’ 其中前記製劑爲含有前記非晶質化拿貼利之錠劑者。 (1 4 )如（1 )項所記載的含拿貼利之醫療製劑’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I-------1|^_^-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) --訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -6- 1283573 A7 B7 五、發明説明（4) 其中前記製劑爲塡充溶解拿貼利之液體所成的膠囊劑者。 (1 5 )如（1 4 )項所記載的含拿貼利之醫療製劑 ，其中溶解前記拿貼利之液體爲水溶性高分子或界面活性 劑之任何其一者。 (1 6 )如（1 5 )項所記載的含拿貼利之醫療製劑 ，其中使前記拿貼利溶解之水溶性高分子或界面活性劑爲 ，•聚環氧乙烷衍生物者。 (1 7 ) —種含非晶質化拿貼利之製劑的製造方法， .其爲包含伴隨選自水溶性高分子，水膨潤性高分子，糖醇 及鹽所成群之親水性基劑，使拿貼利結晶溶解於藥理學所 容許之溶媒中之步驟，以及所得之溶液藉由供予以選自流 動層造粒法，高速攪拌造粒法，噴霧乾燥法，塗佈法所成 群之方法而將非晶質化拿貼利顆粒化之步驟者。^ (1 8 ) —種含非晶質化拿貼利之製劑的製造方法， 其爲包含選自水溶性高分子，水膨潤性高分子’糖醇及鹽 所成群之親水性基劑與拿貼利結晶混合之步驟’以及授與 剪切應力於所得之混合物的步驟者。 (1 9 ) 一種含非晶質化拿貼利之製劑的製造方法， 其爲包含選自水溶性高分子，水膨潤性高分子’糖醇及鹽 所成群之親水性基劑與拿貼利結晶混合之步驟’以及將所 得之混合物加熱熔融混煉，冷卻粉碎之步驟者。 (2 0 ) —種含非晶質化拿貼利之製劑的製造方法， 其爲包含使拿貼利結晶溶解於藥理學所容許之液態添加劑 者0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） I--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) --訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -7- 1283573 Α7 Β7 五、發明説明（5 ) 【圖式之簡單說明】 第1圖係爲拿貼利之非晶質化錠劑的D S C圖型。 •第2圖係爲拿貼利之B型原藥的DSC圖型。 . 第3圖係爲拿貼利之Η型原藥的D S C圖型。 第4圖係爲拿貼利之非晶質化錠劑於5 0 °C下’保存 於鋁箔包裝1週後的D S C圖型。 第5圖係爲拿貼利之非晶質化錠劑於4 〇 °C下’保:存 於7 5 %之鋁箔包裝1個月後的D S C圖型。 ， 第6圖係爲實施例2〜3及比較例1〜3之各製劑之 溶離形態比較圖。 第7圖係爲將拿貼利錠劑於飯前5分鐘’投與給小® 兔犬時的拿貼利血漿中濃度變遷。平均± S E ’ η = 3 ° 第8圖係爲將拿貼利錠劑於飯前5分鐘’投與給小_ 兔犬時的拿貼利血糖値變遷。平均± S Ε，η = 3 ° 第9圖係爲4 0 °C，7 5 % R Η，6個月，保存於金呂 •箔包裝中的拿貼利之非晶質化錠劑的D S C圖型。 【爲實施發明之最佳形態】 包含於本發明之醫療製劑中，爲非晶質化拿貼利之原 料的拿貼利係可根據特公平4 - 1 5 2 2 1號公報所記載 之方法等合成者，針對其結晶型並無特別限定。 使拿貼利非晶質化並製劑化之方法爲，例如溶媒除去 法，經由加入高剪切應力之方法，熔融造粒法，溶解於藥 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I- ϋ—Bi ^ϋϋ ϋϋν ϋ^—· I* —-ϋ «Βι^ϋ mi (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消，費合作社印製 ir. -8- 1283573 A7 B7 五、發明説明（6) 學所容許之溶劑中等方法可被列舉出，只要能使拿貼利非 晶質化之方法，使用其他方法亦可。且，此些製法之中， 從製造的容易性等觀點，以溶媒除去法，溶解於藥學所容 許之溶劑中等方法較理想。又，使其非晶質化的情況下， 不使用載體亦可達成目的。 爲使拿貼利非晶質化之載體以親水性基劑較理想。親 水性基劑爲，水溶性高分子，水膨潤性高分子，糖醇，鹽 類等可被列舉出；載體爲，可使拿貼利非晶質化，且於水 中可快速溶解或膨潤者即可。添加量爲，對藥物的重量而 言，添加0 . 1倍以上較理想。理想係，對拿貼利的重量 而言以0 · 1〜1 0 0倍爲理想，0 · 1〜5 0倍爲更理想 〇 爲使拿貼利溶解之溶劑爲，於藥學被容許，且爲3 了 °c左右之液體較理想。如此溶劑有水溶性高分子，界面活 性劑等可被列舉出。溶劑對藥物的重量而言，添加〇 . 1 倍以上較理想。理想係，對拿貼利的重量而言以〇 . i〜 1 0 0 0倍爲理想，0 · 1〜1 0 0倍爲更理想。對爲使 拿貼利非晶質化之載體的重量而言，0〜1 0 〇倍爲理想 ，◦〜5 0倍爲更理想。 爲取得使用於本發明之醫藥製劑的非晶質化拿貼利之 溶媒除去法係爲，使藥物與爲使非晶質化之載體溶解於溶 劑中，其後藉由除去溶劑使藥物非晶質化之方法。溶劑爲 ，若可使藥物與載體溶解者，水系，有機溶劑系，其些之 混合系的任何其一均可。具體而言，甲醇，乙醇及異丙醇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I--------参一I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ir. -9- 1283573 A7 _______ B7 __ 五、發明説明（7) ‘等乙醇，丙酮及丁酮等酮，二噁烷，四氫呋喃等環狀醚， 以及乙腈等可被列舉出。其中，乙醇較理想。使用水與有 機溶媒之混合系的情況下，兩者之比（質量比）爲，水： 有機溶媒二9 9 : 1〜1 : 9 9爲理想，9 0 : 1 〇〜 1. 0 : 9 0爲更理想。 溶媒除去法之例子爲，使藥物與爲使水溶性高分子等 之拿貼利非晶質化的載體溶解於乙醇等溶媒中之溶液，供 予真空乾燥及蒸發等除去溶媒之方法可被列舉出。除去溶 媒時之條件爲，只要非晶質化拿貼利於可安定存在之範圍 內，並無特別限定。又，不使用爲使非晶質化之載體，使 用拿貼利與前記溶媒進行上述操作亦可。如此所取得之非 晶質化拿貼利，更藉由供予流動層造粒法，高速攪拌造粒 法，噴霧乾燥法，塗佈法等，可取得非晶質化拿貼利顆粒 •。亦或，使拿貼利與爲使拿貼利非晶質化之載體溶解於溶 媒之溶液中不除去溶媒，使其維持原狀供予流動層造粒法 •，高速攪拌造粒法，噴霧乾燥法，塗佈法等，可直接取得 顆粒狀的含拿貼利之製劑。流動層造粒法等之條件爲，只 要非晶質化拿貼利於可安定存在之範圍內，並無特別限定 .\又，單獨以拿貼利進行上述操作亦可。可使此顆粒維持 顆粒劑之原狀，更可藉由錠化成爲錠劑等，本發明的含拿 貼利之製劑的藥劑形狀並無特別限定。 藉由加入高剪切應力製造製劑之方法係爲，藉由於藥 物與爲使非晶質化之載體之混合物中以適當方法加入高剪 切應力，使藥物非晶質化之方法。適用之剪切應力爲，只 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) " I-------1-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 • l·. -10- 1283573 A7 B7 五、發明説明（8) 要非晶質化拿貼利於可安定存在之範圍內，並無特別限定 。.又，單獨以拿貼利進行上述操作亦可。 例如將藥物與水溶性高分子混合，其後，施以經由超 .離心粉碎器之混合粉碎處理，亦或使用壓出造粒機加入剪 切應力處理等，得到藥物之非晶質化顆粒的方法。可使此 顆粒維持顆粒劑之原狀，更可藉由錠化成爲錠劑等，本發 明的含拿貼利之製劑的藥劑形狀並無特別限定。 熔融造粒法係爲，藉由使藥物與爲使非晶質化之載體 之混合物加熱熔融後，冷卻固化使藥物非晶質化之方法。 例如將藥物與水溶性高分子放入可加熱之萬能混合攪 拌機等中，將其加熱熔融混煉，其後冷卻，粉碎，得到藥 物之非晶質化顆粒。可使此顆粒維持顆粒劑之原狀，只限 於維持於非晶質化之狀態時，本發明的含拿貼利之製劑的 藥劑形狀並無特別限定。又，上述操作單獨以拿貼利進行 亦可。 溶解於藥學所容許之液態添加劑的方法係爲，藉由使 藥物溶解於藥學所容許之液態添加劑中，使藥物非晶質化 之方法。 例如使藥物溶解於3 7 °C，液體之水溶性高分子中取 得溶液之方法可被列舉出。將此溶液塡充於硬膠囊內，亦 或塡充於軟膠囊內，可成爲液體塡充膠囊劑。 本發明的含非晶質化拿貼利之製劑，更可配合親水性 •基劑。親水性基劑爲水溶性高分子，水膨潤性高分子，糖 .醇及鹽類等可被列舉出。如此親水性基劑，可使用與上述 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂r 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -11 _ 1283573 A7 _B7 五、發明説明（9) 之爲使拿貼利非晶質化的載體相同者，亦可使用不同者。 水溶性高分子或水膨潤性高分子之例子有聚乙烯吡咯 •烷酮衍生物，多醣衍生物，聚丙烯酸衍生物，聚乳酸衍生 '物，聚環氧乙烷衍生物，聚乙烯醇衍生物及界面活性劑等 可被列舉出。

上述聚乙烯吡咯烷酮衍生物爲，交聯型之聚乙烯吡咯 烷酮，更具體而言，氯聚維酮（ColidonCL-M，B A S F 公司）等可被列舉出。 . 上述爲親水性基劑之多醣衍生物爲，纖維素衍生物等 可被列舉出。例如甲基纖維素，羥丙基纖維素，羥甲基纖 維素等可被列舉出。更具體而言，甲基纖維素SM - 4， 羥丙基纖維素S L及羥丙基纖維素S S L等可被列舉出。 ‘‘聚丙烯酸衍生物爲，甲基丙烯酸共聚物- L ，曱基丙 烯酸共聚物一 S，甲基丙烯酸共聚物—L D ( Rohm公司 )等可被列舉出。 聚乳酸衍生物爲，分子量1 7000〜24 000之 .乳糖·乙醇酸共聚物（1 : 1 )等可被列舉出。 聚環氧乙烷衍生物之例子爲，聚乙二醇較理想。特別 是，分子量2〇0〜20000，更理想爲20 0〜 6〇0 0之聚乙二醇較理想。具體而言，聚乙二醇 300-400-600· 1000* 1500· 4000· 6000等可被列舉出。 聚乙烯醇衍生物爲，聚乙烯醇（完全皂化物），聚乙 烯醇（部分皂化物）等可被列舉出。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） I---------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ir. -12 - 1283573 A7 B7 五、發明説明（10) 界面活性劑爲，聚山梨酸酯8 0，月桂基硫酸鈉等可 被列舉出。 水膨潤性高分子爲氯聚維酮（ColidonCL-M )較理想。 糖醇爲，山梨糖醇，木糖醇及甘露糖醇等可被列舉出 。'其中，甘露糖醇較理想。 鹽類爲，氯化鈉，磷酸鹽，檸檬酸鹽等可被列舉出。 【實施例】 以下，列舉實施例進行本發明更具體之說明，本發明 並不被限定於此些實施例。 實施例1 :非晶質化拿貼利之製造 使拿貼利B型結晶4 g，聚乙烯吡咯烷酮3 2 g溶解 於乙醇中，蒸發除去乙醇後（6 0 °C )，於6 0。(：下進行 3小時以上之真空乾燥。所得之固形物於硏缽中粉碎，取 得拿貼利固體分散體3 6 g。 實施例2 :非晶質化錠劑之製造 使拿貼利（B型結晶）6 0 g，羥丙基纖維素4 g， 氯聚維酮（ColidonCL-M，BASF公司）60g溶解， 懸浮於乙醇1 6 0 g中，使其成爲結合液。於流動層造粒 機（F L〇—1型，Froint產業）中放入氯聚維酮（ .ColidonCL-M，B A S F 公司）1 8 0 g，結晶纖維素 9 6· g，混合後，噴灑前述之結合液進行流動層造粒（進 .本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I---------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 l·· -13- Ϊ283573 A7 B7 五、發明説明（11)現溫度：80.C，噴霧速度4.9g/mi n，噴霧壓力 .·: 1.8kg f / c m 2 )。 .所得之造粒顆粒2 5 0 g與硬脂酸鎂3 . 8 g以v型 海合機混合，取得錠化用顆粒。於旋轉型造粒機（H τ _

A P 一 s s 鐵工所）使用8 0 1 4 R 2 r之硏杵進行錠化，取得原料旋2 5 3 . 8 g ( 原料銘重量：2 0 3.1mg)。 將羥丙基甲基纖維素8 0 g，聚乙二醇6 〇 〇 〇 : 1 5 g，滑石2 4 g，氧化鈦5 g溶解，懸浮於水8 7 6 g中，調製塗佈液。於錠劑塗佈機（「Highcc)atermini」 ，Fr.〇int產業）中放入前記原料錠3〇〇g，針對原料錠 一淀使經丙基甲基纖維素以2 · 5 4 m g塗佈，取得塗佈 錠劑 3 0 3 · 8 g。 又，將上述所製造之錠劑包裝於鋁箔包裝中，藉由於 5 〇°C下1週，亦或於40°C，7 5%RH下保存1個月 ，進行保存試驗。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例3 :液體塡充膠囊劑之製造 將拿貼利186mg ，聚乙二醇4〇〇：1456 mg，聚山梨酸酯80 : 1456mg於室溫以攪拌器渭 合至溶解，調製澄淸之拿貼利溶液。將所得之藥液5 0 0 rn g塡充於0號膠囊中’取得液體塡充膠囊劑（拿貼利： 3 0 m g ) 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -14- 1283573 Α7 Β7 五、發明説明（12) 比較例1 :原藥塡充膠囊劑1之製造 將拿貼利原藥（B型結晶）3 〇 〇 m g塡充於明膠膠 囊（2號）中，取得拿貼利B型原藥塡充膠囊劑。 比較例2 :原藥塡充膠囊劑2之製造 •將拿貼利原藥（Η型結晶）3 〇 m g塡充於明膠膠囊 (2號）中，取得拿貼利Η型原藥塡充膠囊劑。 '比較例3 :使用拿貼利Η型晶之錠劑的製造 ‘使用拿貼利（Η型結晶）’依據特開平1 Ο-ΐ 9 4 9 6 9 號 公報所 記載之 實施例 1 ， 取得 7 m m Φ — 9 R 2 r之原料錠（重量1 2 0 m g )，更進行塗佈，取 得含拿貼利Η型結晶之塗佈錠劑。 實施例4 : D S C之測定 於實施例2所製造之錠劑於瑪瑙硏缽粉碎，將其粉末 約1 0 m g放入銀製平鍋並以銀製蓋密封後，使用S ；[ I 製DSC測定裝置（型），自25 t：至250。(：，升溫速 度：5 °C /分鐘，顯示測定D S C之結果（第1圖），比 較針對拿貼利B型原藥之測定結果（第2圖）及拿貼利Η 型原樂之測定結果（第3圖）。如第1〜3圖所明示者， 於實施例2所製造之錠劑，被確認並無顯示拿貼利結晶特 有之吸收而爲非晶質。 一方面，實施例2之製劑於保存試驗之樣本與上述同 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） I 1|^_^-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 __L . -15- 1283573 A7 B7 五、發明説明（13) 樣方法進行測定，所得之D S C圖（第4圖）及（第5圖 )與保存試驗前同樣，被確認拿貼利並無結晶化爲非晶質 (無結晶型之轉移）。 •實施例5 :溶離率之測定 將實施例2及實施例3中所製造之製劑，使用日本藥 局方（以下，略稱爲局方）第1 3局攪煉法（每分鐘回轉 5 0次）’日本藥局方散解試驗法第2液9 0 0 m L中之 溶離性進行評價。其結果表示於第6圖。又，比較例1〜 比較例3中製造之製劑與上述同樣方法進行測定。其結果 表不於第6圖。 如第6圖所明示者，可得知實施例2及實施例3中所 製造之使拿貼利非晶質化之錠劑及液體塡充膠囊劑之溶離 '，速度，相較於比較例1及比較例2中所製造之原藥塡充膠 囊劑有所被改善。又，非晶質化之錠劑及液體塡充膠囊劑 於各時間點之平均溶離率與比較例3之拿貼利錠劑（Η型 結晶使用錠劑），被確認顯示出同等之溶離性。 一方面，將實施例2所製造之製劑及進行保存試驗後 之製劑的溶離性，使用局方第1 3局攪煉法（每分鐘回轉 5 0次，3 0分鐘後），於日本藥局方散解試驗法第2液 4 5 0 0 m L中評價之結果表示於表1。如表1所明示者， •保存前後之溶離率並無觀察出變化。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） I-------10^-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -16- 1283573 A7 B7 五、發明説明（14) 表 1 試驗樣本 保存前 5 CT C， 1週 4 0 °C，濕度 7 5 % ，1個月 溶離率（％ ) 9 3 9 5 9 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例6 :使用小獵兔犬之經口吸收性評價 評估將於實施例2所取得之拿貼利非晶質化錠劑及於 比較例3所取得之拿貼利H型晶錠劑’於飯前5分鐘投與 給小獵兔犬時之拿貼利血漿中濃度變遷’血糖値變遷’以 及體內動態參數。其結果表示於第7圖及第8圖’以及表 2。 • 拿貼利非晶質化錠劑明示與拿貼利Η型晶錠劑有同等 .以上之經口吸收性，以及藥效。 表2 拿貼利錠劑於飯前5分鐘投與給小獵兔犬時之體內 動態參數（n二3 )_______ AUC [ Mg/mL.hr ] Cmax Tmax [β g/mL ] 〔hr〕 拿貼利Η型晶錠劑 2 0.53 8.93 0.38 拿貼利非晶質化錠劑 2 2.29 9.46 0.38 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例7 :拿貼利非晶質化錠劑之保存安定性評價 將於實施例2所取得之拿貼利非晶質化錠劑包裝於鋁 箔包裝中，保存於4 0 °C，7 5 % R Η，6個月。溶離性 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 Χ297公釐） -17- 1283573 A7 B7 五、發明説明（y 以使用局方第1 3局攪煉法（每分鐘回轉5 0次），局方 散解試驗法第2液5 0 0 m L中評價之結果表示於表3， DSC圖表示於第9圖。 於保存前後，溶離率，D S C圖型均無觀察出變化。 •拿貼利非晶質化錠劑可謂爲保存安定性良好之製劑。 表3 保存前後之溶離率1比較 錠劑 溶離率 初期 40°C ,75%,6M 拿貼利非晶質化錠劑 93(93-94) 101(99-104) 如各圖及表1之結果所明示者，使用於本發明之製劑 的非晶質之拿貼利爲於製劑製造中及保存中均不造成結晶 形轉移，根據有關使用非晶質之拿貼利的製劑之本發明， 可提供爲糖尿病藥有用之拿貼利爲非結晶形狀態含有，但 與含有結晶形之拿貼利的製劑顯示有同樣高的溶離性之製 劑。 ---------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、ΐΤ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -18-

Claims (1)

1283573 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 1 1 . 一種含拿貼利之製劑，其特徵爲非晶質化拿貼利 爲有效成份含有者。.. 2 ·如申請專利範圍第1項之含拿貼利之製劑，其中 該非晶質化拿貼利係藉由自拿貼利之溶媒溶液的溶媒除去 法所製造者。 3 .如申請專利範圍第2項之含拿貼利之製劑，其中 該溶媒除去法中，溶媒爲乙醇-水的混合溶媒者。 4 .如申請專利範圍第1項之含拿貼利之製劑，其中 該非晶質化拿貼利係藉由加入高剪切應力所製造者。 5 .如申請專利範圍第1項之含拿貼利之製劑，其中 該非晶質化拿貼利係藉由熔融造粒法所製造者。 6 .如申請專利範圍第2項之含拿貼利之製劑，其中 該製劑中，親水性基劑爲載體而配合者。 7 .如申請專利範圍第6項之含拿貼利之製劑，其中 該親水性基劑係選自水溶性高分子，水膨潤性高分子，糖 醇及鹽所成群者。 8 .如申請專利範圍第7項之含拿貼利之製劑，其中. 該水溶性高分子或水膨潤性高分子係選自聚乙烯吡咯烷酮 衍生物，多醣衍生物，聚丙烯酸衍生物，聚乳酸衍生物， 聚環氧乙烷衍生物，聚乙烯醇衍生物及界面活性劑所成群 者。 9 .如申請專利範圍第8項之含拿貼利之製劑，其中 該多醣衍生物係選自甲基纖維素S Μ - 4，羥丙基纖維素 S L及羥丙基纖維素S S L所成群者。 <^尺度逋用中國國家標準（€奶）八4規格（210父297公釐） ： ---------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -19- 1283573 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 2 1 0 .如申請專利範圍第8項之含拿貼利之製劑，其 中該聚環氧乙烷衍生物爲聚乙二醇者。 n - - - n - - - ϋ I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 1 ·如申請專利範圍第7項之含拿貼利之製劑，其 中該糖醇係選自山梨糖醇，木糖醇及甘露糖醇所成群者。 1 2 ·如申請專利範圍第7項之含拿貼利之製劑，其 中該水膨潤性高分子爲氯聚維酮（ColidonCL-M )者。 13.如申請專利範圍第1項之含拿貼利之製劑，其 中該製劑爲含有該非晶質化拿貼利之錠劑者。 1 4 ·如申請專利範圍第1項之含拿貼利之製劑，其 •中該製劑爲塡充溶解拿貼利之液體所成的膠囊劑者。 1 5 ·如申請專利範圍第1 4項之含拿貼利之製劑， 其中溶解該拿貼利之液體爲水溶性高分子或界面活性劑之 任何其一者。 1 6 .如申請專利範圍第1 5項之含拿貼利之製劑， 其中使該拿貼利溶解之水溶性高分子或界面活性劑爲聚環 氧乙烷衍生物者。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 7 . —種含非晶質化拿貼利之製劑的製造方法，其 特徵爲包含伴隨選自水溶性高分子，水膨潤性高分子，糖 醇及鹽所成群之親水性基劑，使拿貼利結晶溶解於藥理學 所容許之溶媒中之步驟，以及所得之溶液藉由供予以選自 流動層造粒法，高速攪拌造粒法，噴霧乾燥法，塗佈法所 成群之方法而將非晶質化拿貼利顆粒化之步驟者。 1 8 . —種含非晶質化拿貼利之製劑的製造方法，其 特徵爲包含選自水溶性高分子，水膨潤性高分子，糖醇及 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1283573 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 3 鹽所成群之親水性基劑與拿貼利結晶混合之步驟， 與剪切應力於所得之混合物的步驟者。 1 9 . 一種含非晶質化拿貼利之製劑的製造方 .特徵爲包含選自水溶性高分子，水膨潤性高分子， .鹽所成群之親水性基劑與拿貼利結晶混合之步驟， .所得之混合物加熱熔融混煉，冷卻粉碎之步驟者。 2 0 . —種含非晶質化拿貼利之製劑的製造方 特徵爲包含使拿貼利結晶溶解於藥理學所容許之液 劑者。 以及授 法， 其 糠醇及 以及將 法，其 態添加 • — — — — II--- (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐）