JP2002509103A - 経口液体組成物 - Google Patents

経口液体組成物

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、液状の形で投与することができ、あるいはこのような医薬組成物を入れるカプセルを製造するのに使用することができる新規な液状及び半固形の医薬組成物に関する。また、本発明の医薬組成物を使用し、また製造する方法も提供される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （関連出願のクロスリファレンス） 本願は、引用することにより開示が全体的に本明細書の一部となすものとする
、１９９８年１月２０日出願の米国暫定出願番号６０／０７１，８６５に基づく
優先権を主張する。
【０００２】 （発明の分野） 本発明は、経口投与用の洗練された医薬組成物と、そのような組成物の医薬活
性成分を吸収する速度及び程度を増強し、そのような組成物の医薬活性成分の摂
取により誘起あるいは生起される胃の炎症を最少にするために、その組成物を使
用する方法に関する。本発明の組成物の医薬活性成分は、少なくとも一つの酸部
分、好ましくはカルボン酸部分を有しており、特に約３０対１（酸対溶質）から
約１０，０００対１（酸対溶質）の比で酸に溶解する非ステロイド性抗炎症剤（
ＮＳＡＩＤ）として公知の薬剤に属する少なくとも一つの医薬活性薬剤を含む。
【０００３】 （発明の背景） 医薬業界内で、医薬活性化合物を使用し得る投薬の形に調合して、活性成分の
吸収を最適化し、制御可能な副作用の程度を最少にすることは、医薬調合分野に
おける科学者にとって挑戦であり、しばしば予測が困難である。特に、少なくと
も一つの酸部分、好ましくはカルボン酸部分を有し、約３０対１（酸対溶質）か
ら約１０，０００対１（酸対溶質）の比で酸に溶解する医薬活性薬剤に対する医
薬調合物は、最適とはいえない吸収を有し、［酸対溶質。僅かに可溶から実際的
に不溶あるいは不溶までの範囲（Ｓｏｋｏｌｏｓｋｉ，Ｔ．Ｄ．，Ｒｅｍｉｎｇ ｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１６ ：２０８ ；１９９０）］ある場合には、哺乳動物への投与時に他では制御可能な副作用を
起こすことが当業界において一般に知られている。これらの化合物の代表的なも
のには、例えば、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、「プリル（ｐｒｉｌ
）」族により表されるアセチルコリンエステラーゼ（「ＡＣＥ」）抑制剤、「ス
タチン（ｓｔａｔｉｎ）」族により表されるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ抑制剤
、例えば、フェキソフェナジン等のヒスタミンＨ1−受容体拮抗薬、オメプラゾ ール等の胃酸分泌の抑制剤、肥満細胞安定剤、抗高脂血症剤、ペニシリン、抗に
きび剤、例えば、β−ラクタム、サリシレートを含むセファロスポリン、及び多
数の個々の医薬として当業界で公知である医薬が含まれる。
【０００４】 例えば、米国特許第４，８８０，８３５号には、グリコール、ポリオール、及
びオプションとしてのアルコールからなる医薬用媒体を用いた、カルシウムスリ
ンダックの経口液状組成物の製造が記述されている。この特許には更に、医薬、
上述のように、特にＮＳＡＩＤの腸からの吸収についてのよく認識された問題が
記述されている。
【０００５】 Ｋ．Ｃｈａｎら、Ｐｈａｒｍａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，７：１０２７（１９９０
）により、ナトリウムジクロフェナック（ＮＳＡＩＤの一つ）は、水溶液からよ
りも腸溶性コート錠剤からのほうがより経口的に生体が摂取可能であることが示
された。これは、当業界での予期に反し、この分野において問題が存在するとい
う事実を明らかにするものである。米国特許第４，７０４，４０５号には、また
、胃腸管からの上述の化合物、特にスリンダック等のＮＳＡＩＤの吸収の問題が
記述されている。
【０００６】 Ｎ．Ｍ．Ｎａｊｉｂら，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，４５ ：１３９（１９８８）により、イブプロフ
ェン−ポリビニルピロリドンは固相または溶液で弱酸−弱塩基形のコンプレック
スを形成することが報告された。この文献には、本発明に使用される媒体または
賦形剤のいかなる研究も報告されていない。
【０００７】 英国特許第２，０５９，７６８号には、ＴＲＩＳグループの化合物とのＮＳＡ
ＩＤの更に可溶の誘導体の形成が記述されている。
【０００８】 更に、米国特許第５，１８３，８２９号には、ＮＳＡＩＤにより生起される上
述の胃の副作用にプラスの影響を及ぼす一方で、医薬活性薬剤の吸収を部分的に
改良するように思われるＮＳＡＩＤ調合物の製造が記述されている。この特許に
は、グリコール−ポリオール媒体が記述されているが、これは、柔らかいゼラチ
ンカプセルと共に効果的に使用することができない。特に、そこで教示されてい
るポリオール、及びポリオールの濃度によって、柔らかいゼラチンカプセルは粘
着性となり、隣り合った柔らかいカプセルと粘着することが見出された。この問
題があるため、'８２９特許に教示されている薬用調合物は、柔らかいゼラチン カプセルで使用する場合には実用にならない。
【０００９】 従って、本発明の薬用調合物は、'８２９特許の調合物から生じる問題への解 決並びに医薬活性物質を更に洗練された薬剤に調合する方法の改良を提示する。
【００１０】 （発明の要約） 本発明は、柔らかいカプセルを充満するのにも使用され、あるいはここで教示
されるように、硬いカプセル、特に、柔らかいゼラチンカプセル及び硬いゼラチ
ンカプセルで使用するように固化された経口の液状薬剤として有用である改良さ
れた経口組成物であって、一以上医薬活性剤を含んでなり、該医薬活性薬剤が、
少なくとも一つの酸部分を有する少なくとも一つの薬剤と、少なくともエステル
基または化学的活性部分を有し、上記エステル基または化学的活性部分への末端
部分は系内あるいは体内で加水分解または他のやり方で除去されて、少なくとも
一つの酸部分を形成する少なくとも一つの薬剤とからなる群から選ばれ、かつ、
約３：１（酸対溶質）から約１０，０００：１（酸対溶質）の比で酸に溶解する
一つまたはそれ以上の医薬活性薬剤またはそれらの医薬的に許容され得る塩（以
下、「活性成分」という）であり、 少なくとも一つの分散剤と、 少なくとも一つの溶解剤と、 任意選択的に少なくとも一つの界面活性剤と、 更に任意選択的に少なくとも一つの可塑剤と を含んでなる医薬組成物に関する。 本発明は、更に、活性成分の吸収を最適化し、適切である場合には、このよう
な活性成分、特にＮＳＡＩＤにより誘起される制御可能な副作用を最少にするた
めの本発明の組成物の使用に関する。また、発作性頭痛、特に偏頭痛の治療用に
、活性成分として少なくとも一つのＮＳＡＩＤ及び、任意選択的に、運動性薬剤
及び／または制嘔吐剤を含んでなる、本発明の組成物を使用する方法が提供され
る。
【００１１】 （発明の詳細な説明） 本発明の一つの側面によれば、特に、それぞれ、柔らかいゼラチンカプセル及
び硬いゼラチンカプセルで使用するように、柔らかいカプセルに充填することが
でき、あるいはここで教示されるように、固いカプセルに入れて用いるために固
化することができる経口の液体薬剤として有用である改良された経口組成物であ
って、一以上医薬活性薬剤を含んでなり、該医薬活性薬剤が、少なくとも一つの
酸部分を有する少なくとも一つの薬剤と、少なくともエステル基または化学的活
性部分を有し、上記エステル基または化学的活性部分への末端部分は系内あるい
は体内で加水分解または他のやり方で除去されて、少なくとも一つの酸部分を形
成する少なくとも一つの薬剤とからなる群から選ばれ、かつ、約３：１（酸対溶
質）から約１０，０００：１（酸対溶質）の比で酸に溶解する一つまたはそれ以
上の医薬活性薬剤またはそれらの医薬的に許容され得る塩（以下、「活性成分」
という）であり、 少なくとも一つの分散剤と、 少なくとも一つの溶解剤と、 任意選択的に少なくとも一つの界面活性剤と、 更に任意選択的に少なくとも一つの可塑剤と を含んでなる医薬組成物が提供される。
【００１２】 本組成物で使用される活性成分は、医薬業界で公知であり、化学及び医薬業界
で公知の方法により製造され、例えば、少なくとも一つの酸部分、最も好ましく
は、カルボン酸である部分を有する上述のような医薬活性化合物を含む。他の酸
部分は当業者に公知である。代表的な活性成分には、例えば、ジクロフェナック
、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、
ケトプロフェン、ケトロラック、ナプロキセン、スリンダック、エトドラック、
及びトメチン等のアラルキルカルボン酸により、また例えば、ジフルニサル、メ
フェナム酸、メクロフェナム酸、及びフルフェナム酸等のアリールカルボン酸に
より例示される非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）が含まれる。ＮＳＡＩＤ
のこのリストは例示の目的のみで提示され、限定を意図するものでない。本発明
の組成物に使用される他のＮＳＡＩＤ、並びに他の活性成分は、これらの投与法
に加えて、例えば、フィジシャンズ・デスク・レファレンス（Ｐｈｙｓｉｃｉａ
ｎ'ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）及びメルクインデックス(Merck Index)
等の公知の参考書に記述されている。例えば、次の族の化合物、個別の化合物は
、本発明の組成物の活性成分として制限なしで含まれる。 例えば、キナプリル、ラミプリル、カプトプリル、ベンザプリル、トランドラ
プリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、及びエナラプリルを
含む「ＡＣＥ」抑制剤、 例えば、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスチチン、セルビスタチン、
アトルバスタチン、及びシムバスタチンを含むＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ抑制
剤、 例えば、フェキソフェナジン等のヒスタミンＨ1−受容体拮抗剤、 例えば、クロモリンを含む肥満細胞安定剤、例えば、オメプラゾールを含む胃
酸分泌抑制剤、 例えば、ゼムフィブロジルを含む抗高脂血症剤、 例えば、シプロフィブレートを含む脂質低下剤、例えば、シプロフロキサシン
、ロメフロキサシン、及びオフロキサシンを含むフッ素化キノロン、 例えば、カルビドパ及びレボドパを含む末梢デカルボキシラーゼ抑制剤、例え
ば、レチノイン酸を含む抗にきび剤、例えば、カルボプラストを含むプロスタグ
ランジン類似物及び、例えば、公知のペニシリン（例えば、アモキシシリン及び
アンピシリンを含む）、β−ラクタム、及びセファロスポリン、及び、例えば、
リオスリロニン、プロベネシドなどの種々の化合物である。 勿論、活性成分の上述のリストは、例示の目的のみで提示され、いかなる点に
いおいても本発明の範囲を制限する意図でなく、そのように考えられるべきでな
い。
【００１３】 上記のように、本発明に含まれる化合物には、また、医薬調合物として製造さ
れる場合、エステル基または化学的活性部分への末端部分が系内(in situ)ある いは体内(in vivo)で加水分解、さもなければ除去されて、少なくとも一つの酸 部分を形成する少なくとも一つのエステル基または他の化学的活性部分を含んで
なる、例えば、ロボスタチン及びシムバスタチン等（例えば、ラクトン→−ＣＯ
ＯＨ）の医薬活性物質も含まれる。このような他の化学的活性部分は当業界で公
知である。ここで使用されるように、活性成分という語には、前述のすべての化
合物の医薬として許容し得る塩が含まれる。適切な医薬として許容し得る塩の製
造を含む、上述の活性成分の製造方法は、化学、医学特許、及び薬学文献によく
記述されている。
【００１４】 本発明の組成物においては、医薬として無毒な量の活性成分が使用される。従
って、このような各活性成分の濃度は当業界で公知であり、当業界で公知の標準
的な方法を使用することにより決められる。更に具体的には、本発明の組成物に
おける活性成分の濃度は、約１パーセント以下から約９９パーセント以上（ｗ／
ｗ）の範囲であるが、通常約１パーセント以下から約４０パーセントの範囲であ
る。本組成物に使用されるＮＳＡＩＤの濃度は、概ね、約５パーセントから約２
５パーセン（ｗ／ｗ）の範囲である。
【００１５】 また、本発明の組成物には、少なくとも一つの医薬として許容し得る、非毒性
の分散剤も含まれる。ここで使用されるように、「医薬として許容し得る」とい
う語は、本組成物のいずれかまたはすべての成分を指す場合には、このような成
分がその中の他の成分と相性が良く、この受容者に有害でないという意味である
。このような分散剤は当業界で公知であり、例えば、ポリビニルピロリドン（Ｐ
ＶＰ；ＰｌａｓｄｏｎｅRとして市場で知られている）を含むポリマーベースの 分散剤及び、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒド
ロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、及びシクロデキストリンを含む炭水化物
ベースの分散剤を含む。好ましい分散剤には、ＰＶＰ Ｋ２９−３２、デキスト
リン、デンプン、誘導化デンプン及びデキストランが含まれ、一方、デキストリ
ンのうち、誘導化シクロデキストリンが特に好ましい。シクロデキストリンのう
ち、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン及びγ−シクロデキストリンが
特に好ましい。数はポリマーの分子量に関し、例えば、ＰＶＰ Ｋ３０は、付随
する粘度特性と共に約３０，０００の平均分子量を有する。分散ポリマーは、概
ね、得られる溶液に医薬として洗練された外観をもたらしながら、粘度を用いて
適切な均一性を確保するように選ばれる。
【００１６】 ポリマーベースの分散剤に対する活性成分の比は、約３対１（ｗ／ｗ）から約
１対５０（ｗ／ｗ）である。更に好ましい比は、約２対１（ｗ／ｗ）から約１対
２０（ｗ／ｗ）である。活性成分として少なくとも一つのＮＳＡＩＤを含有する
本発明の組成物に対しては、ポリマーベースの分散剤に対するＮＳＡＩＤの好ま
しい比は、約１対１（ｗ／ｗ）から約５対１（ｗ／ｗ）である。
【００１７】 炭水化物ベースの分散剤に対する活性成分の比は、約１対３（ｗ／ｗ）から約
３０対１（ｗ／ｗ）であり、概ね好ましい範囲は約１対２（ｗ／ｗ）から約１０
対１（ｗ／ｗ）である。活性成分として少なくとも一つのＮＳＡＩＤを含有する
本発明の組成物に対しては、炭水化物をベースにした分散剤に対するＮＳＡＩＤ
の好ましい比は、約１対１（ｗ／ｗ）から約３対１（ｗ／ｗ）である。
【００１８】 本組成物に対しては、一つまたはそれ以上の分散剤を使用して、上述のような
分散剤に対する活性成分の比を得ることができる。本発明の組成物のもう一つの
必要成分は、少なくとも一つの医薬として許容し得る無毒性な溶解剤である。こ
のような容易に入手し得る溶解剤は当業界で公知であり、通常、約２００から約
８，０００の分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）として公知の化
合物の族により表される。最終調合物に液を所望する場合あるいは柔らかいカプ
セル、好ましくは柔らかいゼラチンカプセルを充填するのに液を使用する場合の
本発明の組成物に対しては、好ましい分子量は約２００から約６００の範囲であ
り、ＰＥＧ４００が特に好ましい。特に、硬いカプセル、好ましくは硬いゼラチ
ンカプセルを充填するのに、半固形物が好ましい場合の本発明の組成物に対して
は、好ましい分子量は約３３５０であり、特に好ましい分子量は約３３５０プラ
スカプセル充填特性を改良するのに充分な４００分子量のＰＥＧである。
【００１９】 本発明の組成物に使用されるもう一つの溶解剤は、特に精製された水、最も好
ましくは脱イオン水である。このような組成物に対しては、水の濃度は、約ゼロ
パーセントから約９９パーセント（ｗ／ｗ）である。特に、柔らかいカプセルに
充填される本発明の組成物に対しては、全溶解剤の濃度はここで教示される全濃
度範囲であるが、約０％から約５％の最大水濃度が好ましい。
【００２０】 本組成物で使用されるように、一つ以上の可塑剤を使用することができる、使
用溶解剤の合計の濃度は、約ゼロパーセント（ゼロより少し大きい）から約９９
パーセント（ｗ／ｗ）である。本組成物の溶解剤の好ましい濃度は、約６０パー
セントから約９０パーセント（ｗ／ｗ）である。
【００２１】 このような組成物を柔らかいゼラチンカプセルに充填する場合に使用されるべ
きであるが、本発明の組成物の一つのオプションの成分は、少なくとも一つの医
薬として許容し得る、非毒性の可塑剤である。医薬調合業界で公知である、この
ような可塑剤には、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、及びソルビト
ールが含まれる。一つ以上の可塑剤成分を含むように、このような市販の可塑剤
を製造することができるが、本組成物に好ましい可塑剤はグリセリンである。
【００２２】 本組成物で使用されるように、一つ以上の可塑剤を使用することができる、使
用可塑剤の合計の濃度は、約ゼロパーセント（ゼロより少し大きい）から約２５
パーセント（ｗ／ｗ）である。このような組成物を柔らかいゼラチンカプセルに
充填するのに使用する場合、このような可塑剤の好ましい濃度は、約５パーセン
トから約１０パーセント（ｗ／ｗ）である。可塑剤なしでは、このようなカプセ
ルは硬化し、潜在的には割れたりあるいは脆くなることにより有利な性質を失う
ために、このような可塑剤は、柔らかいゼラチンカプセル製造物で特に有用であ
る。
【００２３】 好ましい成分である、本発明の組成物のもう一つのオプションの成分は、少な
くとも一つの医薬として許容し得る、非毒性の界面活性剤、好ましくはノニオン
界面活性剤である。このような界面活性剤は医薬調合業界で公知であり、例えば
、トコフェロールポリエチレングリコール１０００サクシネート、及びポリスル
ベート８０等のマクロゲルエステル（ラブラフィル（Ｌａｂｒａｆｉｉｓ）、タ
ンデム５２２R、スパン８０R、ゲルシエールR（ＧｅｌｕｃｉｅｒｅｓR）等の、
約ゼロパーセントから約９０パーセントの濃度を有する、容易に入手し得る界面
活性剤を含む。これらのうちで、ポリスルベート８０が好ましい。
【００２４】 本組成物で使用されるように、一つ以上の界面活性剤を使用することができる
、使用ノニオン界面活性剤の合計の濃度は、約ゼロパーセント（ゼロより少し大
きい）から約１０パーセント（ｗ／ｗ）であり、約１パーセントから約５パーセ
ント（ｗ／ｗ）の範囲が好ましい。特に好ましい濃度は、約３パーセント（ｗ／
ｗ）である。
【００２５】 本発明の組成物を含んでなる各成分は、医薬として許容し得るものであって、
非毒性の濃度で使用されなければならないことは理解されるべきである。
【００２６】 更に、本発明の組成物で使用される所望の活性成分が酸媒体（例えば、ランソ
プラゾール及びオメプラゾールを含む薬品の類により表されるものを含むプロト
ンポンプ抑制剤を含む酸可動性化合物）の中で分解することが知られている場合
には、少なくとも９．０のｐＨを有し、本発明の組成物の製造時に少なくとも９
．０のｐＨを維持する強塩基性溶液にこのような活性成分を溶解することが好ま
しい。しかしながら、９．０あるいはそれより高いｐＨは柔らかいゼラチンカプ
セルの充填を妨げる。従って、高いｐＨ（例えば、約７．５から約９．５のｐＨ
よりも高い）を必要とする本発明の組成物を使用して、所望の場合には、ここで
記述されたような硬いカプセルを充填するのが最善である。
【００２７】 通常、少なくとも一つの分散剤及び少なくとも一つの溶解剤及び、任意選択的
に一つまたはそれ以上の可塑剤及び低級（Ｃ1−Ｃ4）アルカノールが、分散剤を
溶解するのに必要な場合には加熱と共に混合、撹拌される。概ね、約３０分間の
撹拌と共に約４０℃から約５０℃の一定の温度は、これらの賦形剤を溶液化する
のに充分である。溶液のｐＨを少なくとも９．０のｐＨに上げるのに充分な量で
、この溶液に、塩基、好ましくは例えば、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウ
ム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどを含む強塩基
が添加される。この溶液に、酸可動性活性成分を含む一つまたはそれ以上の活性
成分が添加される。上記に教示されているように、必要に応じて、追加の塩基を
添加することにより、得られる溶液のｐＨをモニターし、少なくとも９．０のｐ
Ｈを維持しながら、このような活性成分は、ゆっくりと、間欠的に添加されるべ
きである。活性成分の所望の濃度に達し、少なくとも９．０のｐＨにｐＨを維持
したならば、一つまたはそれ以上のオプションの界面活性剤、好ましくはノニオ
ン界面活性剤、及び／または一つまたはそれ以上のオプションの可塑剤が添加さ
れる。
【００２８】 本発明のこの組成物の調合に続いて、溶液は、当業者に公知の方法により半固
形物に変換され、カプセル、適切には硬いカプセルあるいは柔らかいカプセルに
充填される。活性成分及び各賦形剤の濃度はこの明細書に示されるようである。
この方法に使用する好ましい活性成分は、当業者には公知の一つまたはそれ以上
のプロトンポンプ抑制剤であり、そのなかでオメプラゾールが特に好ましい。
【００２９】 加えて、上述の方法により製造される医薬組成物により充填されたカプセル、
本発明の医薬組成物を含有するいかなるカプセルも、適切な場合には、例えば、
オメプラゾールにより、任意の、非毒性の、医薬として許容し得るコーティング
によりコートされる。このようなコーティングは、例えば、腸溶性の、味隠蔽性
のカラーコーティング、持続または遅延放出の、性能に関連しない風味コーティ
ングなどを含み、当業者に公知の方法を経て製造、塗工される。好ましくは、活
性成分がオメプラゾールである、本発明の医薬組成物を含有するカプセルは、腸
溶性コーティングがなされる。
【００３０】 この方法は、工程時に、上記活性成分を溶液中に保ち、結果として、ここに示
されるような付随するメリットと共に本発明の安定な医薬組成物をもたらす驚く
べき結果を提供する。
【００３１】 従って、本発明のもう一つの面は、上記一つまたはそれ以上の医薬活性薬剤の
上記少なくとも一つの酸部分が酸可動性である、本発明の医薬組成物を製造する
方法であって、 少なくとも一つの分散剤及び少なくとも一つの溶解剤及び、任意選択的に一つ
またはそれ以上の低級（Ｃ1−Ｃ4）アルカノールの溶液を形成し、 少なくとも９．０のｐＨで上記溶液を確保するのに充分な塩基を添加し、 少なくとも９．０のｐＨで上記溶液を維持しながら、上記一つまたはそれ以上
の医薬活性薬剤、及び任意選択的に少なくとも一つの界面活性剤、及び任意選択
的に少なくとも一つの可塑剤を添加することを含んでなる方法を提供する。
【００３２】 本発明のもう一つの面は、上述の方法により製造される場合、医薬組成物を提
供する。
【００３３】 他の医薬として許容し得る、非毒性の医薬添加剤が本発明の組成物に含まれ、
例えば、甘味剤、局部麻酔剤、抗菌剤、エタノール等の低級アルキルアルコール
などを含む。
【００３４】 例えば、約０．１Ｎから２Ｎ塩酸等の普通に使用される医薬が使用され、組成
物のｐＨを調節し、及び／または、少なくとも一つの活性成分が塩、概ねアルカ
リ金属塩の形である場合、活性成分を遊離酸に転換する。柔らかいゼラチンカプ
セルを充填するのに使用される場合、本発明の好ましいｐＨ範囲は約４．０から
約９．０である。
【００３５】 従って、本発明の新規な組成物は、最少限の成分を使用して、有益な医薬組成
物をもたらす。
【００３６】 通常、一つまたはそれ以上の活性成分を含有する経口溶液は、胃酸と混合し、
凝固し、短時間で堆積物を形成して、活性成分をより生体摂取可能でなくする。
各々上述のように、活性成分、分散剤及び溶解剤、及び、任意選択的に界面活性
剤、及び更に任意選択的には、可塑剤のそれぞれの少なくとも一つの最少限の成
分を持ち、好ましくは、柔らかいゼラチンカプセル及び硬いゼラチンカプセルが
特に好ましい、非毒性の、医薬として許容し得るカプセルを充填するのに、本発
明の組成物を使用する場合、本発明の組成物は新規な液状医薬組成物を提供する
。このような組成物は、胃酸との接触時の活性成分の分散性を改良し、本発明の
範囲外の医薬組成物よりも速く、再現性のある、更に均一な吸収速度をもたらす
。活性成分の更に迅速で、均一な吸収は、普通、各活性成分によりそれぞれもた
らされる治療のメリットの更に迅速な始まりを提供する。
【００３７】 ＮＳＡＩＤは、通常、消化器官の潰瘍形成、出血、及び穿孔の形で胃腸の炎症
を引き起こすことが知られている。本発明の組成物の改良された分散性及び吸収
性のために、このような組成物は、このようなＮＳＡＩＤの慢性的な使用により
誘起されるこのような胃の炎症を抑制する。ここで使用されるように、「抑制」
という語は、その概ね受け入れられている意味を含むように定義され、制限なし
で、従来のＮＳＡＩＤの医薬調合物の投与から誘起、及び／または生じる胃の炎
症に比較して、哺乳動物への一つまたはそれ以上のＮＳＡＩＤの投与から誘起、
及び／または生じる哺乳動物の胃の炎症を一時的中断し、及び／または最少限と
する低減を含む。
【００３８】 驚くべきことには、特に、上に引用された米国特許第５，１８３，８２９号に
見られる議論に照らすと驚くべきことに、本発明の組成物への少なくとも一つの
界面活性剤、特にノニオン界面活性剤の添加は、このようなノニオン界面活性剤
を含有しない本発明の組成物に比べて活性成分の分散性が改良された。従って、
このような界面活性剤を含有する本発明の組成物、特に活性成分として一つまた
はそれ以上のＮＳＡＩＤを含有する組成物は、また、各活性成分によりそれぞれ
もたらされる治療のメリットの更に迅速な始まりも提供する。このような界面活
性剤を含有するこのような組成物は、また、従来のＮＳＡＩＤの医薬調合物の投
与から誘起、及び／または生じる胃の炎症に比較して、活性成分が少なくとも一
つのＮＳＡＩＤである本発明の組成物の投与から誘起、及び／または生じる哺乳
動物の胃の炎症も抑制する。
【００３９】 このように、本発明のもう一つの面は、哺乳動物、特にひとにおける活性成分
の吸収速度を改良する方法であって、このような活性成分による処置を必要とす
る哺乳動物に本発明の組成物を投与することを含んでなる方法を提供する。
【００４０】 このように、本発明の追加的な面は、哺乳動物、特にひとにおける各活性成分
によりそれぞれもたらされる治療のメリットの更に迅速な始まりを加速する方法
であって、このような活性成分による処置を必要とする哺乳動物に本発明の組成
物を投与することを含んでなる方法を提供する。
【００４１】 本発明の組成物は、１日当たり約０．２５ｍｇから約４００ｍｇの活性成分の
典型的な非毒性の１日の投薬量レベルを送達するように、通常、調合される。勿
論、本発明の組成物で使用される各活性成分に対する好ましい投与量は、例えば
、患者の容態及び処置を受けている病理学的症状の厳しさを考慮する主治医を含
む病気を取り囲む特別な環境により決められる。活性成分がＮＳＡＩＤ、または
これらの医薬として許容し得る塩である好ましい１日の投与量は、１日当たり約
１０ｍｇから約２，０００ｍｇである。通常、本発明の経口組成物は、茶匙当た
り約１０ｍｇから約５００ｍｇの液状生成物を送達するように、調合される。
【００４２】 また、カプセル、特に硬いゼラチンカプセル、及び特別に柔らかいゼラチンカ
プセルを充填するのに、本発明の液状あるいは半固形組成物も使用され、各カプ
セル中の活性成分の量は約１０ｍｇから約２５０ｍｇである。このようなカプセ
ルの製造は医薬業界で公知である［例えば、Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕ ｔｉｃｓ，３版 ，（Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ及びＣ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ，編；１９
９６）及びＴｈｅ Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｉｎｄｕ ｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ，３版 ，（Ｌ．Ｌａｃｈｍａｎ，Ｈ．Ａ．Ｌｉ
ｅｂｅｒｍａｎ，及びＪ．Ｌ．Ｋａｎｉｇ，編；１９８６）を見られたい］。
【００４３】 従って、本発明のもう一つ側面は、一つまたはそれ以上の活性成分、またはこ
れらの医薬として許容し得る塩により提供される処置を必要とする哺乳動物を処
置する方法であって、上記哺乳動物、特にひとに、少なくとも一つの活性成分を
含有する本発明の組成物を投与することを含んでなる方法を提供する。好ましい
活性成分には、抗炎症性処置及び／または鎮痛処置を必要とする哺乳動物を処置
するための一つまたはそれ以上のＮＳＡＩＤ、特にジクロフェナック、スリンダ
ック、またはインドメタシン、胃酸分泌を抑制するためのオメプラゾール、及び
抗ヒスタミンのフェキソフェナジンが含まれる。本発明の更なる面は、この段落
で示されるような処置の方法であって、液体としてあるいは柔らかいあるいは硬
いゼラチンカプセル内に含まれる本発明の組成物をこのような哺乳動物に経口的
に投与する方法を提供する。
【００４４】 本発明の組成物の独特な体内の薬理動力学のために、このような組成物、特に
少なくとも一つの活性成分がＮＳＡＩＤ、特にジクロフェナック、インドメタシ
ン、またはスリンダックである組成物は増強された活性を示し、これ以外では得
られない臨床結果をもたらす。例えば、ＮＳＡＩＤは、ひどい発作性頭痛、特に
偏頭痛の除去をもたらすとは普通認められていない。しかしながら、約１０ｍｇ
から約２，０００ｍｇ、好ましくは約５０ｍｇから約２５０ｍｇの単一の投薬量
で、必要に応じて約２から約４時間の間隔で経口的に投与される場合、一つの活
性成分が少なくとも一つのＮＳＡＩＤである本発明の組成物は、同じ医薬活性の
成分を含有する現存の調合物に比較して、偏頭痛の更に迅速な除去をもたらす。
例えば、メトクロプロマイド等の運動性薬剤の投与と組み合わせて、同時にある
いは好ましくは引き続いてこのような組成物を投与することによっても、偏頭痛
のこのような除去が達成可能である。本発明のこのような組成物の投与と同時に
投与される場合には、このような運動性薬剤は、本発明のこのような組成物のオ
プションの成分として含まれる。通常、メトクロプロマイドは、本発明のこのよ
うな組成物の各々の投与に対して約５ｍｇから約１５ｍｇの投薬量範囲で投与さ
れる場合、運動性薬剤として効果的である。
【００４５】 従って、本発明のもう一つの面は、発作性頭痛、特に偏頭痛を処置する方法で
あって、これら処置を必要とする上記哺乳動物、通常ひとに、上記活性成分が有
効量の少なくとも一つのＮＳＡＩＤ、またはこれらの医薬として許容し得る塩、
好ましくはジクロフェナック、スリンダック、またはインドメタシンであり、任
意選択的には有効量の運動性薬剤、好ましくはメトクロプロマイドである本発明
の組成物をカプセルの形で、特に柔らかいゼラチンカプセルの形で投与すること
を含んでなる方法を提供する。
【００４６】 更に、上記活性成分が少なくとも一つのＮＳＡＩＤである本発明の組成物は、
上記に教示されるように、運動性薬剤の投与と組み合わせて、同時にあるいは好
ましくは引き続いて投与されて、全般的な鎮痛剤としての苦痛の除去、及び特に
傷害あるいは歯科手術、子宮切除、及び関節鏡検査等の外科的処置の苦痛の更に
迅速な除去をもたらす。このような組成物の鎮痛効果に加えて、活性成分が少な
くとも一つのＮＳＡＩＤであるこのような組成物は、また、傷害、ストレス、外
科的処置などにより引き起こされる炎症の更に迅速な除去をもたらす。鎮痛及び
抗炎症に対して本発明の組成物を使用するための投与法及び投与の強さは、発作
性頭痛に対して上記に示されたようなものである。
【００４７】 従って、本発明のもう一つの面は、苦痛を処置し、哺乳動物、好ましくはひと
の炎症を処置する方法であって、処置を必要とする上記哺乳動物、特にひとに、
上記活性成分が有効量の少なくとも一つのＮＳＡＩＤ、またはこれらの医薬とし
て許容し得る塩、好ましくはジクロフェナック、スリンダック、またはインドメ
タシンであり、任意選択的には有効量の運動性薬剤、好ましくはメトクロプロマ
イドである本発明の組成物を、好ましくはカプセルの形で、特に柔らかいゼラチ
ンカプセルの形で投与することを含んでなる方法を提供する。
【００４８】 ここで使用されるように、「処置」という語、またはその派生語は、本発明の
組成物を予防的に、あるいは本発明の組成物を投与する病状の始まりに続いて投
与する場合に、例えば、苦痛等の訴えられた病状を部分的あるいは完全に抑制す
ることを意味する。
【００４９】 従って、本発明のもう一つの面は、胃酸の分泌を抑制する方法であって、この
ような処置を必要とする上記哺乳動物、通常ひとに、上記活性成分が有効量のオ
メラゾール、またはこれらの医薬として許容し得る塩である本発明の組成物を好
ましくはカプセルの形で投与することを含んでなる方法を提供する。
【００５０】 従って、本発明の追加的な面は、哺乳動物、好ましくはひとに、抗ヒスタミン
効果をもたらす方法であって、このような処置を必要とするこのような哺乳動物
に、上記活性成分が有効量のフェクソフェナジン、またはこれらの医薬として許
容し得る塩である本発明の組成物を好ましくはカプセルの形で投与することを含
んでなる方法を提供する。
【００５１】 オメラゾール、またはこれらの医薬として許容し得る塩が上記活性成分である
本発明の組成物は、通常、１日当たり約５ｍｇから約４０ｍｇの非毒性の１日の
投薬量レベル、約２０ｍｇの特に好ましい投薬量を送達する。フェクソフェナジ
ン、またはこれらの医薬として許容し得る塩が上記活性成分である本発明の組成
物は、１日当たり約３０ｍｇから約１２０ｍｇの非毒性の１日の投薬量レベル、
約６０ｍｇの特に好ましい投薬量を送達する。
【００５２】 また、ＮＳＡＩＤ、またはこれらの医薬として許容し得る塩、好ましくは、ジ
クロフェナック、スリンダック、またはインドメタシンである少なくとも第１の
有効量の活性成分及び好ましくは、メトクロプロマイドである運動性薬剤、少な
くとも第２の有効量の成分、またはこれらの医薬として許容し得る塩を含んでな
る本発明の組成物も提供される。
【００５３】 次の分析方法を使用して、模擬胃液（ＳＧＦ）と当業界で認められる酸媒体と
酵素なしで、接触した時の活性成分の挙動を試験した。
【００５４】Ａ．目視による分散 透明な４００ｍＬのビーカーに、１００ｍＬまたは１５０ｍＬの０．１Ｎの塩
酸を添加した。激しく撹拌しながら、この酸に１ｍＬの本発明の組成物を添加し
、分散挙動を観察した。目視観察には、均一性、凝固、凝固の相対時間などが含
まれた。目視観察によって、本発明の組成物は、改良された分散性を有し、凝固
性が低下する傾向があることが確かめられた。
【００５５】Ｂ．光透過 透明な４００ｍＬのビーカーに、１５０ｍＬの０．１Ｎの塩酸を添加した。こ
の酸に約１ｍＬの本発明の組成物を添加し、混合物を一定の速度で撹拌した。５
３０ｎｍの波長においてパーセント透過率で設定された１ｃｍセルを備えたヒュ
ーレット−パッカード（Ｒｏｓｅｖｉｌｌｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）分光光度
計に、混合時生成した溶液をポンプで送った。結果は、本発明の組成物、特に少
なくとも一つのノニオン界面活性剤を含む組成物についてのパーセント透過率は
、本発明の範囲外の組成物よりも小さいことを示した。これらのデータによって
、本発明の組成物は、参照調合物よりも活性成分のより大きな分散をもたらすこ
とが確かめられる。
【００５６】Ｃ．濁度 Ｈａｃｈ（Ｌｏｖｅｌａｎｄ，Ｃｏｌｏｒａｄｏ）により販売されている濁度
計モデル２１００ＡＮを備えたガラスバイアルサンプラーに、３０ｍＬの０．１
Ｎの塩酸を添加した。この酸に０．１ｇの本発明の組成物を添加した。この混合
物を激しく振盪し、混合物の濁度をネフロメーター濁度単位（ＮＴＵ）で測定し
た。種々の時間間隔で、例えば、 （ｉ）３０、４５、６０、７５、９０及び１２０分、 （ii）１０、２０、３０、及び４５秒及び１分から１５分の各分ごと、 （iii）１０及び３０秒、及び３、５、１０、１５、２０、３０、及び６０分 のうちの一つの方法を用いて、濁度を測定した。
【００５７】 結果は、本発明の組成物は、本発明の範囲外の組成物よりも模擬胃酸中で分散
性が大きく、凝固性が低いことを実証した。
【００５８】 次の本発明の実施の形態は、本発明の具体的な使用を例示し、教示するように
設計されているが、いかなる点においても本発明の範囲を限定することを意図せ
ず、そのようにみなされるべきでない。
【００５９】実施例１ 液状ジクロフェナックナトリウム組成物の製造 １００ｍＬのガラスビーカーに、３５．９５ｇのポリエチレングリコール４０
０（ＰＥＧ４００）を添加し、撹拌プレート上で撹拌棒を用いて、加熱して約４
５−５５℃の間に維持して、このＰＥＧ４００を撹拌した。このビーカーに３．
１５ｇのＰＶＰ Ｋ２９−３２をゆっくりと添加した。ＰＶＰ Ｋ２９−３２が
完全に溶解（目視観察）したら、３．１５ｇのジクロフェナックナトリウムを添
加し、混合物を室温に冷却し、次に１．５ｇのポリソルベート８０を添加した。
この混合物を約２分間撹拌し、５．０ｇのグリセリンを添加し、この混合物を更
に約２分間撹拌し、次に１．２５ｇの塩酸を添加し、若干白濁した溶液を得た。
この混合物を更に約１０−１５分間撹拌した。この組成物を経口溶液として投与
し、あるいは標準的な方法を用いて柔らかいゼラチンカプセルを充填するのに使
用する。
【００６０】実施例２ 実施例１の調製物を用いて、次の組成物を製造した。
【表１】
【００６１】実施例３ 液状クロモリンナトリウム組成物の製造 １００ｍＬのガラスビーカーに、３７．０ｇのポリエチレングリコール４００
（ＰＥＧ４００）を添加し、撹拌プレート上で撹拌棒を用いて、加熱して約４５
−５５℃の間に維持して、このＰＥＧ４００を撹拌した。撹拌を約２分間続けな
がら、このビーカーに５．０ｇのグリセリンを添加し、次に２．５ｇの純水を添
加し、この混合物を更に約２−３分間撹拌した。次に、この混合物に２．０ｇの
ＰＶＰ Ｋ２９−３２を撹拌しながら添加し、ＰＶＰ Ｋ２９−３２を完全に溶
解（目視観察）させた。次に、２．０ｇのクロモリンナトリウムを添加し、クロ
モリンナトリウムが完全に溶解（目視観察）する迄、この混合物を撹拌した。混
合物を室温に冷却し、それから１．５ｇのポリソルベート８０を添加した。この
混合物を約１０−１５分間撹拌し、若干白濁した溶液を得た。この組成物を経口
溶液として投与し、あるいは標準的な方法を用いて柔らかいゼラチンカプセルを
充填するのに使用する。
【００６２】実施例４ 実施例３の調製物を用いて、次の組成物を製造した。
【表２】
【００６３】実施例５ 液状スリンダック組成物の製造 １００ｍＬのガラスビーカーに、３１．０ｇのポリエチレングリコール４００
（ＰＥＧ４００）を添加し、撹拌プレート上で撹拌棒を用いて、加熱して約５５
−６５℃の間に維持して、このＰＥＧ４００を撹拌した。撹拌を約２分間続けな
がら、このビーカーに５．０ｇのグリセリンを添加し、次に２．５ｇの純水を添
加し、この混合物を更に約２−３分間撹拌した。次に、この混合物に５．０ｇの
ＰＶＰ Ｋ２９−３２をゆっくり添加し、ＰＶＰ Ｋ２９−３２を完全に溶解す
る迄（目視観察）、撹拌を続けた。次に、５．０ｇのスリンダックを添加し、ス
リンダックが完全に溶解（目視観察）する迄、この混合物を撹拌した。混合物を
室温に冷却し、それから１．５ｇのポリソルベート８０を添加した。この混合物
を約１０−１５分間撹拌し、若干白濁した溶液を得た。この組成物を経口溶液と
して投与し、あるいは標準的な方法を用いて柔らかいゼラチンカプセルを充填す
るのに使用する。
【００６４】 実施例６ 実施例５の調製物を用いて、次の組成物を製造した。
【表３】
【００６５】実施例７ 液状ゼムフィブロジル組成物の製造 １００ｍＬのガラスビーカーに、２７．２５ｇのポリエチレングリコール４０
０（ＰＥＧ４００）を添加し、撹拌プレート上で撹拌棒を用いて、加熱して約４
５−５５℃の間に維持して、このＰＥＧ４００を撹拌した。次に、ビーカーに７
．５ｇのＰＶＰ Ｋ２９−３２をゆっくり添加した。ＰＶＰ Ｋ２９−３２が完
全に溶解（目視観察）した時、７．５ｇのゼムフィブロジルをゆっくり添加し、
ゼムフィブロジルが完全に溶解する迄（目視観察）、撹拌した。混合物を室温に
冷却し、それから１．５ｇのポリソルベート８０を添加した。この混合物を約２
分間撹拌し、若干白濁した溶液を得た。次に、撹拌を約２分間続けながら、この
混合物に５．０ｇのグリセリンを添加し、次に１．２５ｇの純水を添加し、この
混合物を更に約１０−１５分間撹拌した。この組成物を経口溶液として投与し、
あるいは標準的な方法を用いて柔らかいゼラチンカプセルを充填するのに使用す
る。
【００６６】実施例８ 実施例７の調製物を用いて、次の組成物を製造した。
【表４】
【００６７】実施例９ ジクロフェナックナトリウム組成物の製造 １００ｍＬのガラスビーカーに、３７．４５ｇのポリエチレングリコール４０
０（ＰＥＧ４００）を添加し、撹拌プレート上で撹拌棒を用いて、加熱して約４
５−５５℃の間に維持して、このＰＥＧ４００を撹拌した。このビーカーに３．
１５ｇのＰＶＰ Ｋ２９−３２をゆっくりと添加した。ＰＶＰ Ｋ２９−３２が
完全に溶解（目視観察）した時、３．１５ｇのジクロフェナックナトリウムをゆ
っくりと添加し、ジクロフェナックナトリウムが完全に溶解（目視観察）する迄
撹拌した。混合物を室温に冷却した。この混合物を約２分間撹拌し、若干白濁し
た溶液を得た。次に、混合物を約２分間撹拌しながら、この混合物に５．０ｇの
グリセリンを添加し、次に１．２５ｇの塩酸２．０Ｎを添加し、この混合物を更
に約１０−１５分間撹拌した。この組成物を経口溶液として投与し、あるいは標
準的な方法を用いて柔らかいゼラチンカプセルを充填するのに使用する。
【００６８】実施例１０ 実施例９の調製物を用いて、次の組成物を製造した。
【表５】
【００６９】実施例１１ 液状ゼムフィブロジル組成物の製造 １００ｍＬのガラスビーカーに、２８．７５ｇのポリエチレングリコール４０
０（ＰＥＧ４００）を添加し、撹拌プレート上で撹拌棒を用いて、加熱して約４
５−５５℃の間に維持して、このＰＥＧ４００を撹拌した。この混合物に７．５
ｇのＰＶＰ Ｋ２９−３２をゆっくり添加し、ＰＶＰ Ｋ２９−３２が完全に溶
解する迄（目視観察）、撹拌を続けた。次に、この混合物に７．５ｇのゼムフィ
ブロジルをゆっくり添加し、ゼムフィブロジルが完全に溶解（目視観察）する迄
撹拌した。混合物を室温に冷却し、それから５．０ｇのグリセリンを添加した。
混合物を約２分間撹拌し、次に１．２５ｇの純水を添加し、撹拌を約１０−１５
分間続けた。この組成物を経口溶液として投与し、あるいは標準的な方法を用い
て柔らかいゼラチンカプセルを充填するのに使用する。
【００７０】実施例１２ 実施例１１の調製物を用いて、次の組成物を製造した。
【表６】
【００７１】実施例１３ 液状ゼムフィブロジル組成物の製造 １００ｍＬのガラスビーカーに、３５ｍｇのポリエチレングリコール４００（
ＰＥＧ４００）を添加し、撹拌プレート上で撹拌棒を用いて、加熱して約４５−
５５℃の間に維持して、このＰＥＧ４００を撹拌した。この混合物に７．５ｇの
ＰＶＰ Ｋ２９−３２をゆっくり添加し、ＰＶＰ Ｋ２９−３２が完全に溶解（
目視観察）する迄撹拌を続けた。次に、この混合物に７．５ｇのゼムフィブロジ
ルをゆっくり添加し、ゼムフィブロジルが完全に溶解（目視観察）する迄撹拌し
た。この組成物を経口溶液として投与し、あるいは標準的な方法を用いて柔らか
いゼラチンカプセルを充填するのに使用する。
【００７２】実施例１４ 実施例１３の調製物を用いて、次の組成物を製造した。
【表７】
【００７３】実施例１５ 液状ジクロフェナック組成物の製造 １００ｍＬのガラスビーカーに、４３．７ｍｇのポリエチレングリコール４０
０（ＰＥＧ４００）を添加し、撹拌プレート上で撹拌棒を用いて、加熱して約４
５−５５℃の間に維持して、このＰＥＧ４００を撹拌した。この混合物に３．１
５ｇのＰＶＰ Ｋ２９−３２をゆっくりと添加し、ＰＶＰ Ｋ２９−３２が完全
に溶解する迄（目視観察）、撹拌を続けた。この混合物に３．１５ｇのジクロフ
ェナックを添加し、ジクロフェナックが完全に溶解する迄（目視観察）、混合物
を撹拌した。混合物を室温に冷却した。この組成物を経口溶液として投与し、あ
るいは標準的な方法を用いて柔らかいゼラチンカプセルを充填するのに使用する
。
【００７４】実施例１６ 実施例１５の調製物を用いて、次の組成物を製造した。
【表８】
【００７５】実施例１７ 液状クロモリンナトリウム組成物の製造 １００ｍＬのガラスビーカーに、４６ｍｇのポリエチレングリコール４００（
ＰＥＧ４００）を添加し、撹拌プレート上で撹拌棒を用いて、加熱して約４５−
５５℃の間に維持して、このＰＥＧ４００を撹拌した。この混合物に２．０ｇの
ＰＶＰ Ｋ２９−３２をゆっくり添加し、ＰＶＰ Ｋ２９−３２が完全に溶解（
目視観察）する迄撹拌を続けた。次に、２．０ｇのクロモリンナトリウムを添加
し、クロモリンナトリウムが完全に溶解（目視観察）する迄この混合物を撹拌し
た。混合物を室温に冷却した。この組成物を経口溶液として投与し、あるいは標
準的な方法を用いて柔らかいゼラチンカプセルを充填するのに使用する。
【００７６】実施例１８ 実施例１７の調製物を用いて、次の組成物を製造した。
【表９】
【００７７】実施例１９ 液状スリンダック組成物の製造 １００ｍＬのガラスビーカーに、４０ｍｇのポリエチレングリコール４００（
ＰＥＧ４００）を添加し、撹拌プレート上で撹拌棒を用いて、加熱して約４５−
５５℃の間に維持して、このＰＥＧ４００を撹拌した。この混合物に５．０ｇの
ＰＶＰ Ｋ２９−３２をゆっくり添加し、ＰＶＰ Ｋ２９−３２を完全に溶解（
目視観察）する迄撹拌を続けた。次に、５．０ｇのスリンダックを添加し、スリ
ンダックが完全に溶解（目視観察）する迄この混合物を撹拌した。混合物を室温
に冷却した。この組成物を経口溶液として投与し、あるいは標準的な方法を用い
て柔らかいゼラチンカプセルを充填するのに使用する。
【００７８】実施例２０ 実施例１９の調製物を用いて、次の組成物を製造した。
【表１０】
【００７９】実施例２１−３７ 次の方法を使用して、実施例２１−３７を製造した。好適なステンレススチー
ル容器にポリエチレングリコール（ＰＥＧ）及び、適切な場合にはエタノールを
添加した。この混合物をライトニン（Ｌｉｇｈｔｎｉｎ'）ミキサーにより低速 度で３分間撹拌した。加熱プレートを用いて一定温度（４０℃から５０℃）に保
持されたこの混合物に、ポリビニルピロリドンを添加し、ライトニンミキサーに
より少なくとも３０分間、あるいはポリビニルピロリドンが完全に溶解する迄撹
拌した。この溶液に選ばれた活性成分を添加し、ライトニンミキサーを用い、５
０℃以下の一定温度に保持しながら、活性成分が完全に溶解する迄少なくとも２
０分間混合物を撹拌した。この溶液に、適切な場合にはノニオン界面活性剤を添
加し、溶液をライトニンミキサーにより約１０分間撹拌した。得られた本発明の
液状組成物をここでの教示により投与し、あるいは非毒性の、医薬として許容し
得るカプセルに充填するのに更に調製する。
【００８０】 第２の好適なステンレススチール容器に、過剰のＰＥＧ４６００を添加し、約
５５℃から約６０℃に加熱した。溶解したならば、このＰＥＧ４６００をライト
ニンミキサーにより撹拌し続けた。第１のステンレススチール容器に、適切な量
のＰＥＧ４６００を第２のステンレススチール容器から添加した。ＰＥＧ４６０
０の添加前及び添加時、第１のステンレススチール容器からの溶液を約４５℃か
ら約５０℃の温度に維持した。得られた混合物を少なくとも３０分間撹拌した。
【００８１】 インドメタシン組成物：成分は全組成のパーセント（ｗ／ｗ）である。
【表１１】
【００８２】
【表１２】
【００８３】 バルプロ酸組成物：成分は全組成のパーセント（ｗ／ｗ）である。
【表１３】
【００８４】
【表１４】
【００８５】 ジクロフェナックナトリウム組成物：成分は全組成のパーセント（ｗ／ｗ）で
ある。
【表１５】
【００８６】実施例３８ 上記の組成物に対して、記載した活性成分をフェキソフェナジンで置き換える
。
【００８７】実施例３９ オメプラゾールが活性成分である組成物の製造方法 溶液の製造 好適な第１のステンレススチール容器に２６４．０ｇのポリエチレングリコー
ル（ＰＥＧ）４００，ＮＦ及び３８．０ｇのエタノール，１９００プルーフ，Ｕ
ＳＰを添加した。ライトニンミキサーにより連続的に撹拌されたこの溶液に、１
９．０ｇのＰＶＰ Ｋ２９−３２を添加した。賦形剤を少なくとも３０分間混合
し、水浴を使用して、４０℃と５０℃の間の一定温度を維持した。８Ｍの水酸化
ナトリウムを用いて、得られた溶液のｐＨをｐＨ１３．５に調節した。この緩衝
された溶液に、３８．０ｇのオメプラゾールをゆっくりと、間欠的に添加し、そ
の間、ｐＨを連続的にモニターし、調節して、８Ｍの水酸化ナトリウムの滴加に
より少なくとも９．０ｐＨに維持した。この溶液に、１１３．０ｇのポリソルベ
ート８０，ＮＦを添加し、ライトニンミキサーを用いて、１０分間得られた溶液
を穏やかに撹拌した。
【００８８】カプセルの製造 好適な第２のステンレススチール容器に、所要量のＰＥＧ３３５０の過剰（６
００ｇ）を添加した。ＰＥＧ３３５０を水浴で加熱して、約５５℃から６０℃の
温度を維持し、ＰＥＧ３３５０が溶解する迄ライトニンミキサーにより撹拌した
。第１の容器に、５２８．０ｇのＰＥＧ３３５０を第２のステンレススチール容
器から添加し、混合物を少なくとも３０分間撹拌しながら、第１の容器中の混合
物の温度を約４５℃から約５０℃の温度に維持した。８Ｍの水酸化ナトリウム溶
液の添加により、得られた溶液のｐＨを約１０．０のｐＨ（ｐＨ９．８−１０．
２）に維持した。充填時、溶液を連続的に撹拌し、約５５℃から６０℃の温度を
維持しながら、ナンバーワンのカプセル体を充填した。キャップ後、得られたカ
プセルの重量は、５７５ｇから６３５ｇ（総重量）であった。次に、各サイズワ
ンのカプセルをコーティングのためにゼロサイズのカプセル中に置いた。
【００８９】 加えて、この実施例３９に示された活性成分及び賦形剤に対して記述された測
定の代わりに、１．９ｇのオメラプラゾール、１５．４ｇのＰＥＧ４００、３０
．８ｇのＰＥＧ３３５０、及び１．９ｇのＰＶＰ Ｋ２９−３２を用いてこれら
の調製物を製造した。
【００９０】カプセルコーティング 第１のガラス容器に、４４０．０ｇのアセトン，ＮＦを添加し、穏やかな渦を
維持するように、ライトニンミキサーにより撹拌した。このアセトンに、１０．
０ｇのクエン酸トリエチル，ＮＦを添加し、２分間混合し、続いて５０．０ｇの
ＥｕｄｒａｇｉｔRＬ１００をゆっくり添加し、１０分間あるいは均一な分散物 を得る迄、混合を続けた。第２のガラス容器に、第１のガラス容器から混合物の
一部を添加した。穏やかな撹拌と共に、撹拌棒を用いて、ゼロサイズのカプセル
を部分的に手浸漬し、乾燥させ、次にこのようなカプセルの非コート部分を手浸
漬し、乾燥させた。上記に教示された方法を用いて、各カプセルには３回の完全
なコートを施した。あるいは、例えば、パンコーティング、スプレーコーティン
グなどを含む、当業者に公知の他のコーティングが使用される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/196 Ａ６１Ｋ 31/196 31/198 31/198 31/20 31/20 31/352 31/352 31/366 31/366 31/40 31/40 31/404 31/404 31/405 31/405 31/43 31/43 31/431 31/431 31/4439 31/4439 31/445 31/445 31/472 31/472 31/496 31/496 31/545 31/545 31/546 31/546 31/5575 31/5575 45/08 45/08 47/10 47/10 47/32 47/32 47/36 47/36 47/38 47/38 Ａ６１Ｐ 3/06 Ａ６１Ｐ 3/06 29/00 29/00 31/04 31/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 クラーク，クリスティ・エム アメリカ合衆国ノースカロライナ州28461， サウスポート，スチュアート・アヴェニュ ー 135 (72)発明者 デサイ，アショック・ジェイ アメリカ合衆国ノースカロライナ州28409， ウィルミントン，ハンプシャー・ドライヴ 3412 (72)発明者 マイヤー，グレン・エイ アメリカ合衆国ノースカロライナ州28480， ライツヴィル・ビーチ，イースト・アトラ ンタ・ストリート ３エイ Ｆターム(参考） 4C076 AA11 AA54 AA56 AA60 BB01 CC01 CC05 CC16 DD01 DD09 DD23 DD38 DD47 EE10 EE12 EE16F EE23E EE32F EE39F EE48 FF15 FF16 FF25 4C084 AA17 AA20 AA27 MA02 MA05 MA52 NA06 ZA662 ZB112 4C086 AA01 AA02 BA08 BA17 BC07 BC13 BC14 BC17 BC21 BC30 BC50 CC01 CC09 GA02 GA07 GA08 GA10 MA01 MA03 MA04 MA05 MA52 NA06 ZA66 ZB11 4C206 AA01 AA02 DA17 DB09 FA32 FA53 JA11 MA01 MA03 MA04 MA05 MA72 NA06 ZA66 ZB11

Claims (69)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一以上の医薬活性薬剤を含んでなる医薬組成物であって、該
    医薬活性薬剤が、少なくとも一つの酸部分を有する少なくとも一つの薬剤と、少
    なくともエステル基または化学的活性部分を有し、上記エステル基または化学的
    活性部分への末端部分は系内(in situ)あるいは体内(in vivo)で加水分解または
    他のやり方で除去されて、少なくとも一つの酸部分を形成する少なくとも一つの
    薬剤とからなる群から選ばれ、かつ、約３：１（酸対溶質）から約１０，０００
    ：１（酸対溶質）の比で酸に溶解する一つまたはそれ以上の医薬活性薬剤または
    それらの医薬的に許容され得る塩であり、 少なくとも一つの分散剤と、 少なくとも一つの溶解剤と、 任意選択的に少なくとも一つの界面活性剤と、 更に任意選択的に少なくとも一つの可塑剤と を含んでなる医薬組成物。
  2. 【請求項２】 上記分散剤がポリマーベースの分散剤及び炭水化物ベースの
    分散剤からなる群から選ばれる請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 【請求項３】 上記一つまたはそれ以上のポリマーベースの分散剤に対する
    上記一つまたはそれ以上の医薬活性成分の比が約３：１（ｗ／ｗ）から約１：５
    ０（ｗ／ｗ）である請求項２に記載の医薬組成物。
  4. 【請求項４】 上記一つまたはそれ以上のポリマーベースの分散剤がポリビ
    ニルピロリドンである請求項３に記載の医薬組成物。
  5. 【請求項５】 上記ポリビニルピロリドンがポリビニルピロリドンＫ２９−
    ３２である請求項４に記載の医薬組成物。
  6. 【請求項６】 上記一つまたはそれ以上の炭化水素ベースの分散剤に対する
    上記一以上の医薬活性成分の比が約３：１（ｗ／ｗ）から約１：２０（ｗ／ｗ）
    である請求項２に記載の医薬組成物。
  7. 【請求項７】 上記少なくとも一つの炭化水素ベースの分散剤がヒドロキシ
    プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びシクロデキス
    トリンからなる群から選ばれる請求項６に記載の医薬組成物。
  8. 【請求項８】 上記少なくとも一つの溶解剤の濃度が全組成の約０［ゼロ］
    パーセントから約９９パーセント（ｗ／ｗ）である請求項１に記載の医薬組成物
    。
  9. 【請求項９】 上記少なくとも一つの溶解剤が水及びポリエチレングリコー
    ルからなる群から選ばれる請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 上記ポリエチレングリコールの分子量が約２００から約８
    ，０００である請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 上記ポリエチレングリコールの濃度が全組成の約２０パー
    セントから約９９パーセント（ｗ／ｗ）である請求項９に記載の医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 上記水の濃度が全組成の約０パーセントから約９９パーセ
    ント（ｗ／ｗ）である請求項８に記載の医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 上記少なくとも一つの溶解剤の濃度が全組成の約０パーセ
    ントから約９９パーセント（ｗ／ｗ）である請求項３に記載の医薬組成物。
  14. 【請求項１４】 上記少なくとも一つの溶解剤の濃度が全組成の約０パーセ
    ントから約９９パーセント（ｗ／ｗ）である請求項６に記載の医薬組成物。
  15. 【請求項１５】 一以上の医薬活性薬剤が非ステロイド性抗炎症剤、キナプ
    リル、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスチチン、セルビスタチン、アト
    ルバスタチン、シムバスタチン、フェキソフェナジン、クロモリン、オメプラゾ
    ール、ゼムフィブロジル、シプロフィブレート、シプロフロキサシン、ロメフロ
    キサシン、オフロキサシン、カルビドパ、レボドパ、レチノイン酸、カルボプラ
    スト、ペニシリン、ベータラクタム、セファロスポリン、リオスリオニン、及び
    プロベネシドからなる群から選ばれる請求項１に記載の医薬組成物。
  16. 【請求項１６】 上記非ステロイド性抗炎症剤がアラルキルカルボン酸及び
    アリールカルボン酸からなる群から選ばれる請求項１５に記載の医薬組成物。
  17. 【請求項１７】 上記アラルキルカルボン酸がジクロフェナック、フェノプ
    ロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフ
    ェン、ケトロラック、ナプロキセン、スリンダック、エトドラック、及びトメチ
    ンからなる群から選ばれる請求項１６に記載の医薬組成物。
  18. 【請求項１８】 上記アリールカルボン酸がジフルニサル、メフェナム酸、
    メクロフェナム酸、及びフルフェナム酸からなる群から選ばれる請求項１６に記
    載の医薬組成物。
  19. 【請求項１９】 上記ペニシリンがアモキシシリン及びアンピシリンからな
    る群から選ばれる請求項１５に記載の医薬組成物。
  20. 【請求項２０】 一つ以上の医薬活性薬剤が非ステロイド性抗炎症剤、キナ
    プリル、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスチチン、セルビスタチン、ア
    トルバスタチン、シムバスタチン、フェキソフェナジン、クロモリン、オメプラ
    ゾール、ゼムフィブロジル、シブロフィブレート、シプロフロキサシン、ロメフ
    ロキサシン、オフロキサシン、カルビドパ、レボドパ、レチノイン酸、カルボプ
    ラスト、ペニシリン、ベータラクタム、セファロスポリン、リオスリロニン、及
    びプロベネシドからなる群から選ばれる請求項１３に記載の医薬組成物。
  21. 【請求項２１】 一つ以上の医薬活性薬剤が非ステロイド性抗炎症剤、キナ
    プリル、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスチチン、セルビスタチン、ア
    トルバスタチン、シムバスタチン、フェキソフェナジン、クロモリン、オメプラ
    ゾール、ゼムフィブロジル、シブロフィブレート、シプロフロキサシン、ロメフ
    ロキサシン、オフロキサシン、カルビドパ、レボドパ、レチノイン酸、カルボプ
    ラスト、ペニシリン、ベータラクタム、セファロスポリン、リオスリオニン、及
    びプロベネシドからなる群から選ばれる請求項１４に記載の医薬組成物。
  22. 【請求項２２】 上記オプションの少なくとも一つの可塑剤の濃度が全組成
    の約０パーセントから約２５パーセント（ｗ／ｗ）である請求項１３に記載の医
    薬組成物。
  23. 【請求項２３】 上記可塑剤がグリセリン、プロピレングリコール、及びソ
    ルビトールからなる群から選ばれる請求項２２に記載の医薬組成物。
  24. 【請求項２４】 上記オプションの少なくとも一つの可塑剤の濃度が全組成
    の約ゼロパーセントから約２５パーセント（ｗ／ｗ）である請求項１４に記載の
    医薬組成物。
  25. 【請求項２５】 上記可塑剤がグリセリン、プロピレングリコール、及びソ
    ルビトールからなる群から選ばれる請求項２４に記載の医薬組成物。
  26. 【請求項２６】 上記オプションの少なくとも一つの界面活性剤の濃度が全
    組成の約ゼロパーセントから約１０パーセント（ｗ／ｗ）である請求項２２に記
    載の医薬組成物。
  27. 【請求項２７】 上記オプションの少なくとも一つの界面活性剤の濃度が全
    組成の約ゼロパーセントから約１０パーセント（ｗ／ｗ）である請求項２４に記
    載の医薬組成物。
  28. 【請求項２８】 請求項１に記載の組成物により充填されたカプセルを含ん
    でなる医薬組成物。
  29. 【請求項２９】 上記カプセルが柔らかいゼラチンカプセル及び硬いゼラチ
    ンカプセルからなる群から選ばれる請求項２８に記載の医薬組成物。
  30. 【請求項３０】 請求項２６に記載の組成物により充填されたカプセルを含
    み、任意選択的に上記カプセルがコーティングされている医薬組成物。
  31. 【請求項３１】 上記カプセルが柔らかいゼラチンカプセル及び硬いゼラチ
    ンカプセルからなる群から選ばれる請求項３０に記載の医薬組成物。
  32. 【請求項３２】 請求項２７に記載の組成物により充填されたカプセルを含
    み、任意選択的に該カプセルがコーティングされている医薬組成物。
  33. 【請求項３３】 上記カプセルが柔らかいゼラチンカプセル及び硬いゼラチ
    ンカプセルからなる群から選ばれる請求項３２に記載の医薬組成物。
  34. 【請求項３４】 一以上の医薬活性薬剤が非ステロイド性抗炎症剤、キナプ
    リル、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスチチン、セルビスタチン、アト
    ルバスタチン、シムバスタチン、フェキソフェナジン、クロモリン、オメプラゾ
    ール、ゼムフィブロジル、シブロフィブレート、シプロフロキサシン、ロメフロ
    キサシン、オフロキサシン、カルビドパ、レボドパ、レチノイン酸、カルボプラ
    スト、ペニシリン、ベータラクタム、セファロスポリン、リオスリオニン、及び
    プロベネシドからなる群から選ばれる請求項３０に記載の医薬組成物。
  35. 【請求項３５】 一以上の医薬活性薬剤が非ステロイド性抗炎症剤、キナプ
    リル、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスチチン、セルビスタチン、アト
    ルバスタチン、シムバスタチン、フェキソフェナジン、クロモリン、オメプラゾ
    ール、ゼムフィブロジル、シブロフィブレート、シプロフロキサシン、ロメフロ
    キサシン、オフロキサシン、カルビドパ、レボドパ、レチノイン酸、カルボプラ
    スト、ペニシリン、ベータラクタム、セファロスポリン、リオスリオニン、及び
    プロベネシドからなる群から選ばれる請求項３２に記載の医薬組成物。
  36. 【請求項３６】 哺乳動物において一以上の医薬活性薬剤の吸収速度を改良
    する方法であって、上記医薬活性薬剤が、少なくとも一つの酸部分を有する少な
    くとも一つの薬剤と、少なくともエステル基または化学的活性部分を有し、上記
    エステル基または化学的活性部分への末端部分は系内あるいは体内で加水分解ま
    たはその他のやり方で除去されて、少なくとも一つの酸部分を形成する少なくと
    も一つの薬剤とからなる群から選ばれ、かつ、上記医薬活性薬剤が、約３：１（
    酸対溶質）から約１０，０００：１（酸対溶質）の比で酸に溶解するものまたは
    これらの医薬的に許容され得る塩であって、このような医薬活性薬剤による処置
    を必要とする哺乳動物に、請求項１に記載の有効量の組成物であって上記任意選
    択的な界面活性剤を含むものを投与することを含んでなる方法。
  37. 【請求項３７】 哺乳動物において一以上の医薬活性薬剤の治療のメリット
    の更に迅速な始まりを改良する方法であって、上記医薬活性薬剤が、少なくとも
    一つの酸部分を有する少なくとも一つの薬剤と、少なくともエステル基または化
    学的活性部分を有し、上記エステル基または化学的活性部分への末端部分は系内
    あるいは体内で加水分解またはその他のやり方で除去されて、少なくとも一つの
    酸部分を形成する少なくとの一つの薬剤とからなる群から選ばれ、かつ、上記医
    薬活性薬剤が、約３：１（酸対溶質）から約１０，０００：１（酸対溶質）の比
    で酸に溶解するものまたはこれらの医薬的に許容され得る塩であって、このよう
    な医薬活性薬剤による処置を必要とする哺乳動物に、請求項１に記載の有効量の
    組成物であって上記任意選択的な界面活性剤を含んでなるものを投与することを
    含んでなる方法。
  38. 【請求項３８】 少なくとも一つの上記医薬活性薬剤が有効量の非ステロイ
    ド性抗炎症剤である請求項１に記載の組成物を投与することを含んでなる一以上
    の非ステロイド性抗炎症剤の摂取により生起される哺乳動物における胃の炎症を
    抑制する方法。
  39. 【請求項３９】 一以上の医薬活性薬剤によりもたらされる処置を必要とす
    る哺乳動物を処置する方法であって、上記医薬活性薬剤が、少なくとも一つの酸
    部分を有する少なくとも一つの薬剤と、少なくともエステル基または化学的活性
    部分を有し、上記エステル基または化学的活性部分への末端部分は系内あるいは
    体内で加水分解またはその他のやり方で除去されて、少なくとも一つの酸部分を
    形成する少なくとの一つの薬剤とからなる群から選ばれ、かつ、上記医薬活性薬
    剤が、約３：１から１（酸対溶質）から約１０，０００：１（酸対溶質）の比で
    酸に溶解するものまたはこれらの医薬的に許容され得る塩であって、またはこれ
    らの医薬的に許容され得る塩であって、このような活性成分による処置を必要と
    する哺乳動物に、請求項１に記載の有効量の医薬組成物を投与することを含んで
    なる方法。
  40. 【請求項４０】 上記医薬組成物が上記哺乳動物への上記投与のために、任
    意選択的にコーティングされた一以上のカプセルを充填するのに使用される請求
    項３９に記載の方法。
  41. 【請求項４１】 上記カプセルが柔らかいゼラチンカプセル及び硬いゼラチ
    ンカプセルからなる群から選ばれる請求項４０に記載の方法。
  42. 【請求項４２】 上記一以上の医薬活性薬剤が一以上の非ステロイド性抗炎
    症剤及び、任意選択的に運動性薬剤であり、上記哺乳動物が鎮痛処置を必要とす
    る請求項３９に記載の方法。
  43. 【請求項４３】 上記一以上の非ステロイド性抗炎症剤がジクロフェナック
    、インドメタシン、及びスリンダックからなる群から選ばれる請求項４２に記載
    の方法。
  44. 【請求項４４】 上記哺乳動物がまた、抗炎症処置も必要とする請求項４３
    に記載の方法。
  45. 【請求項４５】 上記医薬組成物が上記哺乳動物への上記投与のために、任
    意選択的にコーティングされた一以上のカプセルを充填するのに使用される請求
    項４３に記載の方法。
  46. 【請求項４６】 上記一以上の医薬活性薬剤が一以上のフェクソフェナジン
    であり、上記哺乳動物が抗ヒスタミン処置を必要とする請求項３９に記載の方法
    。
  47. 【請求項４７】 上記一以上の医薬活性薬剤が一以上のオメプラゾールであ
    り、上記哺乳動物が胃酸分泌の抑制を必要とする請求項３９に記載の方法。
  48. 【請求項４８】 上記プロトンポンプ抑制剤がオメプラゾールである請求項
    ４７に記載の方法。
  49. 【請求項４９】 上記組成物が上記哺乳動物への上記投与のために、任意選
    択的にコーティングされた一以上のカプセルを充填するのに使用される請求項４
    ８に記載の方法。
  50. 【請求項５０】 上記一以上の医薬活性薬剤の上記少なくとも一つの酸部分
    が酸可動性である、本発明の医薬組成物を製造する方法であって、 少なくとも一つの分散剤と、少なくとも一つの溶解剤と、任意選択的に一以上
    の低級（Ｃ1−Ｃ4）アルカノールとの溶液を形成し、 少なくとも９．０のｐＨで上記溶液を確保するのに充分な塩基を添加し、 少なくとも９．０のｐＨで上記溶液を維持しながら、上記一つまたはそれ以上
    の医薬活性薬剤、及び任意選択的に少なくとも一つの界面活性剤、及び任意選択
    的に少なくとも一つの可塑剤を添加することを含んでなる方法。
  51. 【請求項５１】 上記分散剤がポリマーベースの分散剤及び炭水化物ベース
    の分散剤からなる群から選ばれる請求項５０に記載の方法。
  52. 【請求項５２】 分散剤に対する上記一以上の医薬活性薬剤の比が上記ポリ
    マーベースの分散剤に対しては約３：１（ｗ／ｗ）から約１：５０（ｗ／ｗ）ま
    た、上記炭水化物をベースにした分散剤に対しては約３：１（ｗ／ｗ）から約１
    ：２０（ｗ／ｗ）であり、上記少なくとも一つの溶解剤の濃度が全組成の約０パ
    ーセントから約９９パーセント（ｗ／ｗ）である請求項５１に記載の方法。
  53. 【請求項５３】 上記少なくとも一つのポリマーベースの分散剤がポリビニ
    ルピロリドンであり、炭水化物ベースの分散剤がヒドロキシプロピルセルロース
    、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びシクロデキストリンからなる群か
    ら選ばれ、上記少なくとも少なくとも一つの溶解剤が水及びポリエチレングリコ
    ールからなる群から選ばれる請求項５２に記載の方法。
  54. 【請求項５４】 医薬組成物によりカプセルを充填する追加のステップを含
    んでなる請求項５３に記載の方法。
  55. 【請求項５５】 上記カプセルが柔らかいゼラチンカプセル及び硬いゼラチ
    ンカプセルからなる群から選ばれる請求項５４に記載の方法。
  56. 【請求項５６】 上記医薬組成物によりカプセルを充填する追加のステップ
    を含んでなる請求項５０に記載の方法。
  57. 【請求項５７】 上記カプセルが柔らかいゼラチンカプセル及び硬いゼラチ
    ンカプセルからなる群から選ばれる請求項５６に記載の方法。
  58. 【請求項５８】 上記一以上の医薬活性薬剤がプロトンポンプ抑制剤である
    請求項５０に記載の方法。
  59. 【請求項５９】 上記プロトンポンプ抑制剤がオメプラゾールである請求項
    ５８に記載の方法。
  60. 【請求項６０】 上記一以上の医薬活性薬剤がプロトンポンプ抑制剤である
    請求項５５に記載の方法。
  61. 【請求項６１】 上記プロトンポンプ抑制剤がオメプラゾールである請求項
    ６０に記載の方法。
  62. 【請求項６２】 請求項５０に記載の方法により製造される場合の医薬組成
    物。
  63. 【請求項６３】 上記一以上の医薬活性薬剤がオメプラゾールである請求項
    ６２に記載の医薬組成物。
  64. 【請求項６４】 非毒性の、医薬として許容し得るコーティングにより上記
    カプセルをコーティングする追加のステップを含んでなる請求項５６に記載の方
    法。
  65. 【請求項６５】 上記コーティングが腸溶性コーティングである請求項６４
    に記載の方法。
  66. 【請求項６６】 非毒性の、医薬として許容し得るコーティングにより上記
    カプセルをコーティングする追加のステップを含んでなる請求項６０に記載の方
    法。
  67. 【請求項６７】 上記コーティングが腸溶性コーティングである請求項６６
    に記載の方法。
  68. 【請求項６８】 上記オプションのコーティングが腸溶性コーティングであ
    る請求項４９に記載の方法。
  69. 【請求項６９】 上記オプションの運動性薬剤がメトクロプロミドである請
    求項４３に記載の方法。
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