KR20010052149A - 경구용 액상 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 액상 형태로 투여될 수 있는 신규한 액상 및 반-고체 약제학적 조성물 또는 이러한 약제학적 조성물을 함유하는 캅셀제를 제조하는데 사용될 수 있는 신규한 액상 및 반-고체 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 본원에는 본 발명의 약제학적 조성물의 사용 방법 및 제조 방법이 제공되어 있다.

Description

경구용 액상 조성물{ORAL LIQUID COMPOSITIONS}
약제 분야에서는, 약제학적 활성 화합물의 흡수를 최적화하고 조절 가능한 부작용의 범위를 최소화시킨 사용가능한 투여 형태로 상기 활성 성분을 제형화하는 것이 약제 제형화 분야의 과학자들에게 늘 연구 과제였고, 이는 때때로 예측할 수 없는 일이다. 특히, 하나 이상의 산 잔기, 바람직하게는 카복실산 잔기를 갖고 약 30 대 1(산 대 용질) 내지 약 10,000 대 1[산 대 용질; 거의 용해되지 않거나 실제적으로 불용성 또는 불용성(Sokoloski, T.D., Remington's Pharmaceutical Sciences, 16:208; 1990 참조)]의 비율로 산에 가용성인 약제학적 제제에 대한 약제학적 제형이 최적 미만의 흡수를 나타내고 몇몇 경우에서는 포유류에게 투여시 조절 가능한 부작용을 야기시키는 것으로 당해 분야에 일반적으로 공지되어 있다. 이들 화합물의 대표적인 예로는 비-스테로이드성 소염 약물(NSAIDs), "프릴(pril)" 계열로 나타낸 아세틸콜린에스테라세("ACE") 억제제, "스타틴(statin)" 계열로 나타낸 HMG-CoA 리덕타제 억제제, 히스타민 H1-수용체 길항제, 예를 들면, 펙소페나딘, 위산 분비 억제제, 예를 들면, 오메프라졸, 비만 세포 안정화제, 항-과유지질혈증제, 페니실린, 좌창 방지제, 세팔로스포린(Β-락탐 포함), 살리실레이트, 및 다수의 개개의 약제학적 제제가 있다.
예를 들면, 미국 특허 제4,880,835호에는 글리콜, 폴리올 및 임의의 알콜로 구성된 약제학적 비히클을 사용하여 칼슘 설린닥의 경구용 액상 조성물을 제조하는 방법이 기재되어 있다. 상기 특허에는 장기로부터의 앞서 기재된 바와 같은 약제학적 제제, 특히 NSAIDs의 흡수와 관련하여 널리 인식된 문제점이 추가로 기재되어 있다.
문헌[참조: K.Chan, et al., Pharma Research, 7:1027(1990)]에는 나트륨 디클로로페낙(NSAID)이 수성 용제로부터 보다는 장용 피복 정제로부터 보다 더 경구적으로 생체 이용될 수 있다고 제시되어 있다. 이는 당해 분야의 예상 결과와는 반대되는 것으로 특정한 문제점이 존재한다는 사실을 확인시켜 준다. 미국 특허 제4,704,405호에는 또한, 위장관으로부터의 상기 언급된 화합물, 특히 설린닥과 같은 NSAIDs의 흡수와 관련된 문제점이 기재되어 있다.
문헌[참조: N.M. Najib, et al., International Journal of Pharmaceutics, 45:139(1988)]에는 이부프로펜-폴리비닐피롤리돈이 약산-약염기 유형의 복합체를 고체 상태로 형성되거나 용액 중에 형성될 수 있다고 보고되어 있다. 상기 참조 문헌에는 본 발명에서 사용된 매질 또는 부형제에 관한 어떠한 연구에 대해서도 보고되어 있지 않다.
영국 특허 제2,059,768호에는 TRIS 그룹의 화합물을 갖는 보다 가용성인 NSAIDs 유도체의 형성이 기재되어 있다.
더우기, 미국 특허 제5,183,829호에는 앞서 언급된 NSAIDs에 의해 야기된 위의 부작용에 대해 긍정적인 효과를 지니고 있으면서 약제학적 활성제의 흡수를 부분적으로 증진시키는 것으로 나타난 NSAID 제형의 제조 방법이 기재되어 있다. 상기 특허에는 연질 젤라틴 캅셀제와 효과적으로 사용될 수 없는 글리콜-폴리올 매질이 기재되어 있다. 더욱 특히, 상기 폴리올, 및 상기 특허에 교시된 폴리올의 농도가 연질 젤라틴 캅셀제를 점착성이 되도록 하여 인접한 연질 캅셀제에 들러 붙게 하는 것으로 밝혀졌다. 이러한 문제점으로 인해, 상기 '829호 특허에 교시된 약제학적 제형이 연질 젤라틴 캅셀제에 사용되는 경우에는 생존할 수 없게 된다.
따라서, 본 발명의 약제학적 제형은 '829호 특허의 제형으로부터 발생된 문제점에 대한 해결책을 제시할 뿐만 아니라 약제학적 활성 물질을 보다 정연한 약제로 제형화하는 분야에서의 증진을 나타낸다.
발명의 요약
하나 이상의 산 잔기를 갖는 하나 이상의 제제, 및 하나 이상의 에스테르 그룹 또는 기타 화학적 활성 잔기(여기서, 상기 에스테르 그룹 또는 기타 화학적 활성 잔기에 대한 말단 잔기는 하나 이상의 산 잔기를 형성하면서 동일계 반응내에서 또는 생체내에서 가수분해되거나 제거된다)를 갖는 하나 이상의 제제로 이루어진 그룹 중에서 선택되고; 약 3:1(산 대 용질) 내지 약 10,000 대 1(산 대 용질)의 비율로 산에 가용성인 하나 이상의 약제학적 활성제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염("활성 성분"으로 후술됨);
하나 이상의 분산제;
하나 이상의 가용화제; 및
임의의 하나 이상의 계면활성제; 및
임의의 하나 이상의 가소제
를 포함하는, 연질 캅셀제를 채우기 위해 사용될 수 있거나, 또는 본원에 교시된 바와 같이 경질 캅셀제에 사용되기 위하여 고형될 수 있는 경구용 액상 약제, 특히 연질 젤라틴 캅셀제 및 경질 젤라틴 캅셀제 각각으로서 유용한 개선된 경구용 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로, 상기 활성 성분의 흡수를 증진시키고 경우에 따라 이러한 활성 성분, 특히 NSAIDs에 의해 유도된 조절 가능한 부작용을 최소화하기 위한 본 발명의 조성물의 용도에 관한 것이다. 또한, 본원에는 발작성 두통, 특히 편두통을 치료하기 위한, 활성 성분으로서 하나 이상의 NSAID, 및 임의의 운동성 및/또는 구토 억제제를 포함하는 본 발명의 조성물을 사용하는 방법이 제공되어 있다.
관련 출원에 대한 고찰
본 출원은 1998년 1월 20일자로 출원된 미국 가(Provisional) 특허원 제60/071,865호(이의 전문이 본원에 참조문헌으로 삽입되어 있다)에 대해 우선권을 주장하고 있다.
본 발명은 약제학적으로 허용되는 경구 투여용 조성물, 및 이러한 조성물의 약제학적 활성 성분의 흡수 속도와 흡수율을 증진시키고 이러한 약제학적 활성 성분의 섭취로 인해 유도되거나 야기된 위 자극을 최소화하기 위하여 상기 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 조성물의 약제학적 활성 성분에는 하나 이상의 산 잔기, 바람직하게는 카복실산 잔기를 갖는 하나 이상의 약제학적 활성제, 특히 약 30 대 1(산 대 용질) 내지 약 10,000 대 1(산 대 용질)의 비율로 산에 가용성인 비-스테로이드성 소염 약물(NSAIDs)로서 공지된 부류의 제제가 포함된다.
본 발명의 한 국면은
하나 이상의 산 잔기를 갖는 하나 이상의 제제, 및 하나 이상의 에스테르 그룹 또는 기타 화학적 활성 잔기(여기서, 상기 에스테르 그룹 또는 기타 화학적 활성 잔기에 대한 말단 잔기는 하나 이상의 산 잔기를 형성하면서 동일계 반응내에서 또는 생체내에서 가수분해되거나 제거된다)를 갖는 하나 이상의 제제로 이루어진 그룹 중에서 선택되고; 약 3:1(산 대 용질) 내지 약 10,000 대 1(산 대 용질)의 비율로 산에 가용성인 하나 이상의 약제학적 활성제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염("활성 성분"으로 후술됨);
하나 이상의 분산제;
하나 이상의 가용화제; 및
임의의 하나 이상의 계면활성제; 및
임의의 하나 이상의 가소제
를 포함하는, 연질 캅셀제를 채우기 위해 사용될 수 있거나, 또는 본원에 교시된 바와 같이 경질 캅셀제에 사용되기 위하여 고형될 수 있는 경구용 액상 약제, 특히 연질 젤라틴 캅셀제 및 경질 젤라틴 캅셀제 각각으로서 유용한 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물에 사용된 활성 성분은 약제 분야에 널리 공지되어 있고, 화학 및 약제 분야에 널리 공지된 방법을 통하여 제조하며, 예를 들면, 하나 이상의 산 잔기(여기서, 이러한 산 잔기는 가장 바람직하게는 카복실산이다)를 갖는 상기 언급된 바와 같은 약제학적 활성 화합물이 포함된다. 기타 산 잔기가 당해 분야의 숙련인에게 널리 공지되어 있다. 대표적인 활성 성분의 예로는 아르알킬카복실산, 예를 들면, 디클로페낙, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 나프록센, 설린닥, 에토돌락 및 토메틴, 및 아릴카복실산, 예를 들면, 디플루니살, 메페남산, 메클로페남산 및 플루페남산으로 예시되는 비-스테로이드성 소염 약물(NSAIDs)이 있다. 이러한 NSAIDs의 목록은 예시 목적으로만 제시된 것이지 이로써 제한되는 것은 아니다. 기타 NSAIDs 뿐만 아니라 본 발명의 조성물에 사용되는 기타 활성 성분이 이들의 용량 섭생과 함께 널리 공지된 참조문헌, 예를 들면, 문헌[Physician's Desk Reference 및 Merck Index]에 기재되어 있다. 예를 들면, 다음 화합물 계열, 개개의 화합물이 제한없이 본 발명의 조성물에 대한 활성 성분으로서 포함된다:
예를 들면, 퀴나프릴, 라미프릴, 카프토프릴, 베나자프릴, 트란도라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴 및 에날라프릴를 포함한 "ACE" 억제제;
예를 들면, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 세르비스타틴, 아토르바스타틴 및 심바스타틴을 포함한 HMG-CoA 리덕타제 억제제;
예를 들면, 펙소페나딘을 포함한 히스티민 H1-수용체 길항제;
예를 들면, 크로몰린을 포함한 비만 세포 안정화제;
예를 들면, 오메프라졸을 포함한 위산 분비 억제제;
예를 들면, 겜피브로질을 포함한 항과유지질혈증제;
예를 들면, 시프로피브레이트를 포함한 지방혈증 치료제;
예를 들면, 시프로플록사신, 로메플록사신 및 오플록사신을 포함한 불소화 퀴놀론;
예를 들면, 카르비도파 및 레보도파를 포함한 말초 데카복실라제 억제제;
예를 들면, 레티노산을 포함한 좌창 방지제;
예를 들면, 카르보프로스트를 포함한 프로스타글란딘 동족체;
각종의 널리 공지된 페니실린(예를 들면, 아목시실린 및 암피실린을 포함함), Β-락탐 및 세팔로스포린; 및
예를 들면, 리오트리로닌, 프로베네시드 등과 같은 각종 화합물.
물론, 상기 활성 성분의 목록은 예시 목적으만 제시된 것이며, 어떠한 국면에서도 본 발명의 범위가 이로써 제한되지 않아야 한다.
상기 제시된 바와 같이, 본 발명에 포함된 화합물에는 또한, 약제학적 제형으로서 제조되는 경우에, 하나 이상의 에스테르 그룹 또는 기타 화학적 활성 잔기(여기서, 상기 에스테르 그룹 또는 기타 화학적 활성 잔기는 이에 대한 말단 잔기가 동일계 반응내에서 또는 생체내에서 가수분해되거나 제거되면, 하나 이상의 산 잔기를 형성한다)를 포함하는 약제학적 활성 물질, 예를 들면, 로바스타틴 및 심바스타틴(예: 락톤 →COOH)이 포함된다. 이러한 기타 화학적 활성 잔기는 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 활성 성분에는 지금까지 기재된 모든 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 포함된다. 약제학적으로 허용되는 적절한 염의 제조 방법을 포함한, 상기 언급된 활성 성분의 제조 방법은 화학, 의학, 특허 및 약제 문헌에 잘 보고되어 있다.
본 발명의 조성물에 약제학적 비-독성량의 활성 성분이 사용된다. 따라서, 이러한 각각의 활성 성분의 농도는 당해 분야에 공지되어 있거나 당해 분야에 널리 공지되어 있는 표준 실무 사항을 이용함으로서 결정할 수 있다. 보다 구체적으로 언급하면, 본 발명의 조성물 중의 활성 성분의 농도는 약 1% 미만 내지 약 99%(w/w) 초과, 전형적으로는 약 1% 미만 내지 약 40%(w/w)의 범위일 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 조성물에 사용된 NSAIDs의 농도는 약 5 내지 약 25%(w/w)의 범위이다.
본 발명의 조성물에는 또한, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 비-독성 분산제가 포함된다. 본원에서 사용된 바와 같은 "약제학적으로 허용되는"이란 용어는 본 발명의 조성물의 모든 성분을 참조로 할때, 이러한 성분(들)이 상기 조성물 내의 다른 성분과 부합되고 이의 수용자에게 해롭지 않다는 것을 의미한다. 이러한 분산제는 당해 분야에 널리 공지되어 있고, 이의 예로는 폴리비닐피롤리돈(PVP; Plasdone로서 시판됨) 등의 중합체계 분산제, 및 예를 들면, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로즈(HPC) 및 사이클로덱스트린 등의 탄수화물계 분산제가 있다. 바람직한 분산제로는 PVP K29-32, 덱스트린, 전분, 유도체화 전분 및 덱스트란이 있지만, 덱스트린, 유도체화 사이클로덱스트린이 특히 바람직하다. 이러한 사이클로덱스트린 중에서, 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린 및 γ-사이클로덱스트린이 특히 바람직하다. 상기 숫자는 중합체의 분자량에 관한 것이며, 예를들면, PVP K-30은 점도 특징을 수반하면서 평균 분자량이 약 30,000이다. 분산성 중합체는 일반적으로, 생성되는 용제에 약제학적으로 정연한 외관을 제공하면서 점도를 이용하여 적절히 균질화시키도록 선택된다.
활성 성분 또는 활성 성분 대 중합체계 분산제의 비율은 약 3 대 1(w/w) 내지 약 1 대 50(w/w)이다. 보다 바람직한 비율은 약 2 대 1(w/w) 내지 약 1 대 20(w/w)이다. 활성 성분으로서 하나 이상의 NSAID를 함유하는 본 발명의 조성물의 경우에는, 바람직한 NSAID 대 중합체계 분산제의 비율이 약 1 대 1(w/w) 내지 약 1 대 5(w/w)이다.
활성 성분 대 탄수화물계 분산제의 비율은 약 3 대 1(w/w) 내지 약 1 대 30(w/w)이고, 일반적으로 바람직한 범위는 약 2 대 1 내지 약 1 대 10(w/w)이다. 활성 성분으로서 하나 이상의 NSAID를 함유하는 본 발명의 조성물의 경우, 바람직한 NSAID 대 탄수화물계 분산제의 비율은 약 1 대 1(w/w) 내지 약 1 대 3(w/w)이다.
본 발명의 조성물의 경우, 하나 이상의 분산제를 사용하여 상기 제시된 바와 같은 활성 성분 대 분산제의 비율을 수득할 수 있다.
요구되는 또 다른 본 발명의 조성물의 성분은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 비-독성 가용화제이다. 이러한 용이하게 입수 가능한 가용화제는 당해 분야에 널리 공지되어 있고 전형적으로, 분자량이 약 200 내지 약 8,000인 폴리에틸렌 글리콜(PEG)로서 공지된 화합물 계열로 나타낸다. 최종 제형에 대해 액상이 요망되거나 연질 캅셀제, 바람직하게는 연질 젤라틴 캅셀제를 충전시키기 위해 액체가 사용되어야 하는 경우의 본 발명의 조성물에 대해서는, 바람직한 분자량이 약 200 내지 약 600의 범위이고, PEG 400이 특히 바람직하다. 특히 경질 캅셀제, 바람직하게는 경질 젤라틴 캅셀제를 충전시키는데 반-고체가 바람직한 경우의 본 발명의 조성물에 대해서는, 바람직한 분자량이 약 3350이지만, 특히 바람직한 분자량은 3350 + 캅셀제 충전 특징을 개선시키기에 충분한 400 분자량 PEG이다.
본 발명의 조성물에 이용될 수 있는 또 다른 가용화제는 물, 특히 정제수, 가장 바람직하게는 탈이온수이다. 이러한 조성물의 경우, 물의 농도는 약 0 내지 약 99%(w/w)이다. 더욱 특히, 연질 캅셀제 내로 충전시킬 본 발명의 조성물에 대해서는, 약 0 내지 약 5%의 최대 물 농도가 바람직하지만, 총 가용화제의 농도는 본원에 교시된 전체 농도 범위일 수 있다.
본 조성물에 사용된 바와 같이, 이용된 가용화제의 합(여기서, 하나 이상의 가소제가 이용될 수 있다)의 농도는 약 0%(0 보다 약간 더 큼) 내지 약 99%(w/w)이다. 본 발명의 조성물 중의 가용화제의 바람직한 농도는 약 60 내지 약 90%(w/w)이다.
임의의 성분이긴 하지만 본 발명의 조성물을 연질 젤라틴 캅셀제에 충전시켜야 하는 경우에 사용해야 하는 당해 조성물의 임의의 하나의 성분은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 비-독성 가소제이다. 약제학적 제형 분야에 널리 공지되어 있는 상기 가소제로는, 예를 들면, 글리세린, 프로필렌 글리콜 및 솔비톨이 있다. 이러한 시판용 가소제는 하나 이상의 가소제 성분이 포함되도록 제조될 수 있지만, 본 조성물에 바람직한 가소제는 글리세린이다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, 이용된 가소제의 합(여기서, 하나 이상의 가소제가 이용될 수 있다)의 농도는 약 0%(0 보다 약간 더 큼) 내지 약 25%(w/w)이다. 본 발명의 조성물을 사용하여 연질 젤라틴 캅셀제를 충전시키는 경우, 이러한 가소제의 바람직한 농도는 약 5 내지 약 10%(w/w)이다. 이러한 가소제는 연질 젤라틴 캅셀제 제조에 특히 유용한데, 이는 상기 캅셀제가 경화되는 경향이 없고 잠재적으로 균열이 생기거나 부서지기 쉽게 됨으로써 이들의 유리한 성질을 상실할 우려도 없기 때문이다.
바람직한 성분이기도 한 본 조성물의 또 다른 임의의 성분은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 비-독성 계면활성제, 바람직하게는 비이온성 계면활성제이다. 이러한 계면활성제는 약제학적 제형 분야에 널리 공지되어 있고 이의 예로는 약 0 내지 약 90% 농도를 지닌 용이하게 입수 가능한 계면활성제, 예를 들면, 마크로 젤 에스테르(Labrafils), 탄뎀(Tandem) 522, 스판(Span) 80, 겔루시에레스(Gelucieres), 예를 들면, 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트, 및 폴리솔베이트 80이 있다. 이들 중에서, 폴리솔베이트 80이 바람직하다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, 이용된 비이온성 계면활성제의 합(여기서, 하나 이상의 상기 계면활성제가 이용될 수 있다)의 농도는 약 0 내지 약 10%(w/w)이고, 약 1 내지 약 5%(w/w)의 범위가 바람직하다. 특히 바람직한 농도는 약 3%(w/w)이다.
본 발명의 조성물을 구성하는 각 성분들은 약제학적으로 허용되고 비-독성 농도로 이용되어야만 한다는 것을 인지해야 한다.
더욱이, 본 발명의 조성물에 사용된 목적하는 활성 성분이 산 매질에서 분해되는 것으로 공지된 경우(예를 들면, 란소프라졸 및 오메프라졸을 포함하는 화학물질 부류로 나타낸 것을 포함한 양성자 펌프 억제제 등의 산 불안정한 화합물), 이러한 활성 성분을 pH가 9.0 이상인 강염기성 용액에 용해시키고 본 발명의 조성물의 제조 동안에 pH를 9.0 이상으로 유지시키는 것이 바람직하다. 그러나, 9.0 이상의 pH는 연질 젤라틴 캅셀제의 충전을 방해할 수 있다. 따라서, 보다 높은 pH(예를 들면, 약 7.5 내지 약 9.0 이상의 pH)를 필요로 하는 본 발명의 조성물은 경우에 따라, 본원에 기재된 바와 같은 경질 캅셀제를 충전시키는데 사용하는 것이 최상이다.
전형적으로, 하나 이상의 분산제 및 하나 이상의 가용화제, 및 임의로 하나 이상의 가소제 및 저급(C1-C4)알칸올을 혼합한 다음 교반시키고, 경우에 따라 열을 가하여 상기 분산제를 용해시킨다. 일반적으로, 약 30분 동안 교반시키면서 약 40 내지 약 50℃의 온도를 유지하는 것이 이들 부형제를 용액 상태로 만드는데 충분하다. 이러한 용액에 염기, 바람직하게는 강염기, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화암모늄, 수산화칼륨, 수산화마그네슘, 수산화칼슘 등을 용액의 pH를 9.0 이상으로 상승시키기에 충분한 양으로 가한다. 이 용액에 산 불안정한 활성 성분을 포함한 하나 이상의 활성 성분을 가한다. 이러한 활성 성분은 생성된 용액의 pH를 모니터하고 필요에 따라 앞서 교시된 바와 같은 부가의 염기를 가함으로써 pH를 9.0 이상으로 유지시키면서 서서히 간헐적으로 가해야 한다. 목적하는 활성 성분의 농도에 도달하고 pH가 9.0 이상으로 유지되면, 하나 이상의 임의의 계면활성제, 바람직하게는 비-이온성 계면활성제, 및/또는 하나 이상의 임의의 가소제를 가할 수 있다. 이러한 본 발명의 조성물을 제조한 후, 상기 용액을 당해 분야의 숙련인에게 널리 공지된 방법을 통하여 반-고체로 전환시키거나, 또는 경우에 따라 경질 또는 연질 캅셀제 내로 충전시킬 수 있다. 활성 성분(들) 및 각 부형제는 본원에 제시된 바와 같다. 이러한 방법에 사용하는데 바람직한 활성 성분은 당해 분야의 숙련인에게 공지되어 있는 하나 이상의 양성자 펌프 억제제이며, 이들 중에서 오메프라졸이 특히 바람직하다.
부가적으로, 상기 언급된 방법에 의해 제조된 약제학적 조성물로 충전된 캅셀제, 또는 본 발명의 약제학적 조성물을 함유하는 모든 캅셀제는 경우에 따라, 예를 들면, 어떠한 비-독성의 약제학적으로 허용되는 피복재를 이용하여 오메프라졸로 피복시킬 수 있다. 이러한 피복재로는, 예를 들면, 장용, 미각-차폐성, 색상-도포, 서방출, 비-실행성 향미 피복재 등이 있으며, 당해 분야의 숙련인에게 널리 공지된 기술을 통하여 제조되고 적용된다. 바람직하게는, 활성 성분이 오메프라졸인 본 발명의 약제학적 조성물을 함유하는 캅셀제는 장용 피복시킨다.
본 방법은 상기 활성 성분을 이러한 공정 동안 용액 상태로 유지시키는 놀라운 결과를 제공하므로, 본원에 제시된 바와 같은 이점을 부여하면서 안정한 본 발명의 약제학적 조성물을 생성시킨다.
따라서, 본 발명의 또 다른 국면은
하나 이상의 분산제 및 하나 이상의 가용화제, 및 임의로 하나 이상의 저급 (C1-C4)알칸올의 용액을 형성시키는 단계;
상기 용액의 pH를 9.0 이상으로 확립시키기에 충분한 염기를 가하는 단계; 및
상기 용액의 pH를 9.0 이상으로 유지시키면서 상기 하나 이상의 약제학적 활성제, 및 임의로 하나 이상의 계면활성제 및 임의로 하나 이상의 가소제를 가하는 단계
를 포함하는, 상기 하나 이상의 약제학적 활성제의 하나 이상의 산 잔기가 산 불안정한 잔기인 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 국면은 상기 언급된 방법에 의해 제조되는 경우의 약제학적 조성물을 제공한다.
기타 약제학적으로 허용되는 비-독성의 약제학적 첨가제를 본 발명의 조성물에 포함시킬 수 있는데, 이의 예로는 감미제, 국소 마취제, 항균제, 저급 알킬 알콜(예: 에탄올) 등이 있다.
통상적으로 사용되는 약제학적 제제, 예를 들면, 약 0.1N 내지 2N 염산을 사용하여 당해 조성물의 pH를 조정하고/하거나, 하나 이상의 활성 성분이 염, 일반적으로 알칼리 금속 염의 형태인 경우에는, 활성 성분을 유리 산으로 전환시킨다. 연질 젤라틴 캅셀제를 충전시키기 위해 사용되는 경우의 본 발명의 조성물의 바람직한 pH 범위는 약 4.0 내지 약 9.0이다.
따라서, 본 발명의 신규 조성물은 최소한의 성분 수를 이용하면서도 유익한 약제학적 특성을 제공해준다.
전형적으로, 하나 이상의 활성 성분을 함유하는 경구용 용제는 위산과 혼합되고, 응집되어 상기 활성 성분을 생물학적으로 덜 이용 가능하게 만드면서, 단기간 내에 침전물을 형성할 것이다. 바람직하게는 본 조성물이 비-독성의 약제학적으로 허용되는 캅셀제(이중에서 연질 젤라틴 캅셀제와 경질 젤라틴 캅셀제가 특히 바람직하다)를 충전하기 위해 사용되는 경우, 활성 성분, 분산제 및 가용화제, 및 임의의 계면활성제 및 임의의 가소제(이들 각각은 상기 언급된 바와 같다) 각각의 하나 이상의 최소 성분을 지니는 본 발명의 조성물은 신규한 액상 약제학적 조성물을 제공해준다. 이러한 조성물은 위산과의 접촉시 활성 성분의 분산 특성을 개선시켜, 본 발명의 범위를 벗어난 약제학적 조성물 보다 더 신속하고, 재생가능하며 보다 균일한 흡수 속도를 가져다 준다. 보다 신속하고 균일한 활성 성분의 흡수는 통상적으로, 각 활성 성분에 의해 개별적으로 제공된 치료학적 효과가 보다 신속하게 구현되게 해준다.
NSAIDs는 전형적으로 소화성 궤양, 출혈 및 천공 형태로 나타난 위장 자극을 야기시키는 것으로 공지되어 있다. 본 발명의 조성물의 개선된 분산성과 흡수성으로 인해, 당해 조성물은 상기 NSAIDs의 만성적 사용으로 인해 유도된 위자극을 억제시킨다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "억제시키다"는 이의 일반적으로 허용된 의미를 포함하는 것으로 규정되며, 이러한 의미에는 NSAIDs의 통상적인 약제학적 제형 투여로부터 유도되고/되거나 이로부터 발생되는 위 자극과 비교해서 하나 이상의 NSAIDs를 포유류에게 투여함으로써 유도되고/되거나 이로부터 발생되는 상기 포유류에서의 위 자극을 감소, 중지 및/또는 최소화시키는 것이 포함되는데, 이로써 제한되지는 않는다.
놀랍게도, 특히 상기 참조된 미국 특허 제5,183,829호에 보고된 논의 내용에 비추어 볼때, 하나 이상의 계면활성제, 특히 상기 언급된 바와 같은 비이온성 계면활성제를 본 발명의 조성물에 첨가하면, 이러한 비이온성 계면활성제를 함유하지 않는 본 발명의 조성물에 비해 활성 성분의 분산성이 개선되었다. 따라서, 이러한 계면활성제를 포함하는 본 발명의 조성물, 특히 활성 성분으로서 하나 이상의 NSAIDs를 함유하는 조성물은 또한, 각 활성 성분에 의해 개별적으로 제공된 치료학적 효과의 보다 신속한 구현을 제공해준다. 상기 계면활성제를 함유하는 조성물은 또한, NSAIDs의 통상적인 약제학적 제형 투여로부터 유도되고/되거나 이로부터 발생되는 위 자극과 비교해서 본 발명의 조성물(여기서, 활성 성분은 하나 이상의 NSAID이다) 투여로부터 유도되고/되거나 이로부터 발생되는 포유류에서의 위 자극을 억제시킨다.
그 자체로서, 본 발명의 또 다른 국면은 특정 활성 성분을 이용한 치료를 필요로 하는 포유류에게 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 포함하여, 포유류, 특히 사람에게서 상기 활성 성분의 흡수 속도를 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 부가의 국면은 특정 활성 성분을 이용한 치료를 필요로 하는 포유류에게 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 포함하여, 포유류, 특히 사람에게서의 치료학적 효과의 구현을 촉진시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 조성물은 통상적으로, 1일 활성 성분 약 0.25mg 내지 약 400mg의 전형적인 비-독성 1일 투여량 수준을 운반하도록 제형화시킨다. 본 발명의 조성물에 사용된 각 활성 성분에 대한 바람직한 투여량은 물론, 환자의 상태 및 치료받는 병리학적 증상의 중증도를 고려하여 담당의에 의해 특정 상황에 따라 결정될 것이다. 활성 성분이 NSAID 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 바람직한 1일 용량은 1일 약 10 내지 약 2,000mg일 것이다. 전형적으로, 본 발명의 경구용 조성물은 액상 생성물 1티스푼당 약 10 내지 500mg을 운반하도록 제형화시킨다.
본 발명의 액상 또는 반-고체 조성물을 사용하여 캅셀제, 특히 경질 젤라틴 캅셀제, 및 특히 연질 젤라틴 캅셀제를 충전시키며, 여기서 각 캅셀제 중의 활성 성분의 양은 약 10 내지 약 250mg이다. 이러한 캅셀제의 제조는 약제 분야에 널리 공지되어 있다[참조: Modern Pharmaceutics, Third Edition, (G.S. Banker and C.T. Rhodes, ed.; 1996); and The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Third Edition, (L. Lachman, H.A. Lieberman, and J.L. Kanig, ed.; 1986)].
따라서, 본 발명의 또 다른 국면은 하나 이상의 활성 성분을 함유하는 본 발명의 조성물을 포유류, 특히 사람에게 투여하는 것을 포함하여, 하나 이상의 활성 성분 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 의해 제공된 치료를 필요로 하는 포유류를 치료하는 방법을 제공한다. 바람직한 활성 성분으로는 소염 및/또는 진통 치료를 필요로 하는 포유류를 치료하기 위한 하나 이상의 NSAID, 특히 디클로페낙, 설린닥 또는 인도메타신, 위산 분비를 억제하기 위한 오메프라졸, 및 항히스타민 펙소페나딘이 있다. 본 발명의 추가의 국면은 본 발명의 조성물이 액상으로서 함유되거나 연질 또는 경질 젤라틴 캅셀제 내에 함유되어 상기 포유류에게 경구 투여되는, 앞서 제시된 바와 같은 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 조성물의 독특한 생체내 약리학으로 인해, 이러한 조성물, 특히 하나 이상의 활성 성분이 NSAID, 바람직하게는 디클로페낙, 인도메타신 또는 설린닥인 조성물은 증진된 활성을 입증해주는데, 이로써 얻기 어려운 임상 결과가 제공된다. 예를 들면, NSAIDs는 심한 발작성 두통, 특히 편두통을 경감시키는 것으로 통상 인식되지 않고 있다. 그러나, 활성 성분이 하나 이상의 NSAID인 본 발명의 조성물은 동일한 약제학적 활성 성분을 함유하는 기존의 제형과 비교해서, 약 10 내지 약 2,000mg, 바람직하게는 약 50 내지 약 250mg의 단일 투여량을 필요에 따라 약 2 내지 약 4시간 간격으로 반복해서 경구 투여하는 경우에 편두통을 보다 신속하게 경감시켜 준다. 이러한 편두통 경감은 또한, 운동성 제제, 예를 들면, 메토클로프로마이드 등의 투여와 조합하거나, 이와 동시에 또는 바람직하게는 이러한 투여에 연속해서 상기 조성물을 투여함으로써 얻을 수 있다. 이러한 본 발명의 조성물 투여와 동시에 투여하는 경우, 상기 운동성 제제는 본 발명의 조성물에 임의의 성분으로서 포함될 수 있다. 전형적으로, 메토클로프로마이드는 상기 본 발명의 조성물의 각 투여에 대해 약 5 내지 약 15mg의 투여량 범위로 투여되는 경우에 운동성 제제로 유효할 것이다.
따라서, 본 발명의 또 다른 국면은 발작성 두통, 특히 편두통 치료를 필요로 하는 포유류, 전형적으로 사람에게 바람직하게는 캅셀제 형태, 특히 연질 젤라틴 캅셀제 형태의 본 발명의 조성물(여기서, 활성 성분은 유효량의 하나 이상의 NSAID 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 디클로페낙, 설린닥 또는 인도메타신, 및 임의의 유효량의 운동성 제제, 바람직하게는 메토클로프라마이드이다)을 투여하는 것을 포함하여, 발작성 두통, 특히 편두통을 치료하는 방법을 제공한다.
더욱이, 활성 성분이 앞서 교시된 바와 같이 운동성 제제의 투여와 조합하거나, 이와 동시에 또는 이러한 투여에 연속해서 바람직하게는 투여되는 하나 이상의 NSAID인 본 발명의 조성물은 총칭적인 진통제로서 통증을 보다 신속히 경감시키고 특히 치과 외과술, 자궁절제술 및 관절경 검사법과 같은 외과적 수술이나 부상로부터의 통증을 신속히 경감시켜 준다. 이러한 조성물의 진통 효과 이외에도, 활성 성분이 하나 이상의 NSAID인 조성물은 또한, 부상, 스트레스, 외과적 수술 등에 의해 야기된 염증을 보다 신속히 경감시켜 준다. 이러한 본 발명의 조성물을 진통 및 소염제로서 사용하기 위한 투여량 섭생과 투여량 정도는 발작성 두통을 치료하기 위해 상기 제시된 바와 같다.
따라서, 본 발명의 또 다른 국면은 통증 및 염증 치료를 필요로 하는 포유류에게 바람직하게는 캅셀제 형태, 특히 연질 젤라틴 캅셀제 형태의 본 발명의 조성물(여기서, 활성 성분은 유효량의 하나 이상의 NSAID 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 디클로페낙, 설린닥 또는 인도메타신, 및 임의의 유효량의 운동성 제제, 바람직하게는 메토클로프라마이드이다)을 투여하는 것을 포함하여, 포유류, 바람직하게는 사람에게 통증 및 염증을 치료하는 방법을 제공한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "치료" 또는 이의 유사어구는 본 발명의 조성물을 예방적으로 투여하거나 이러한 본 발명의 조성물 투여가 요망되는 질환 상태 개시 후에 투여되는 경우, 상기 언급된 질환 상태, 예를 들면, 통증을 부분적으로 또는 완전히 억제시키는 것을 의미한다.
본 발명의 또 다른 국면은 위산 분비를 억제시킬 필요가 있는 포유류, 전형적으로 사람에게 바람직하게는 캅셀제 형태의 본 발명의 조성물(여기서, 활성 성분은 유효량의 하나 이상의 양성자 펌프 억제제, 바람직하게는 오메프라졸, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다)을 투여하는 것을 포함하여, 위산 분비를 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 부가의 국면은 항히스타민 효과를 제공할 필요가 있는 포유류에게 바람직하게는 액상 형태의 본 발명의 조성물(여기서, 활성 성분은 유효량의 펙소페나딘, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다)을 투여하는 것을 포함하여, 포유류, 바람직하게는 사람에게서 항히스타민 효과를 제공하는 방법을 제공한다.
오메프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 활성 성분인 본 발명의 조성물은 전형적으로, 약 5 내지 약 40mg의 비-독성 1일 투여량 수준을 운반시키는데, 특히 바람직한 투여량은 약 20mg이다.
펙소페나딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 활성 성분인 본 발명의 조성물은 전형적으로, 약 30 내지 약 120mg의 비-독성 1일 투여량 수준을 운반시키는데, 특히 바람직한 투여량은 약 60mg이다.
또한, NSAID 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 디클로페낙, 설린닥 또는 인도메타신인 하나 이상의 제1의 활성 성분의 유효량, 및 운동성 제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 메토클로프라마이드인 하나 이상의 제2의 성분의 유효량을 포함하는 본 발명의 조성물이 제공된다.
다음 분석 과정을 이용하여, 효소를 사용하지 않으면서 모의 위액(SGF)으로서 당해 분야에 인식되고 있는 산 매질과의 접촉시 활성 성분의 행위를 검사한다.:
A. 가시적 분산성
청정한 400ml용 유리 비이커에 0.1N 염산 100ml 또는 150ml를 가한다. 혼합물을 격렬하게 교반시면서 상기 산에 본 발명의 조성물 1ml를 가하고 분산 행위를 관찰한다. 가시적 관찰로는 균일성, 응괴반응, 응괴반응까지의 상대 시간 등이 있다. 가시적 관찰 결과, 본 발명의 조성물이 개선된 분산성을 나타내고 덜 응괴되는 경향이 있다는 것이 확인되었다.
B. 투광도
청정한 400ml용 유리 비이커에 0.1N 염산 150ml를 가한다. 이 산에 본 발명의 조성물 약 1ml를 가하고, 상기 혼합물을 일정한 속도로 교반시킨다. 혼합 동안, 생성된 용액을 530nm의 파장에서의 투광도(%)에 대해 설정된 1cm 셀이 장착된 헤레트-패카드(Hewlett-Packard; Roseville, California) 분광 광도계를 통하여 펌핑한다. 그 결과, 본 발명의 조성물, 특히 하나 이상의 비이온성 계면활성제를 포함하는 조성물을 이용한 투광도(%)가 본 발명의 범위를 벗어난 조성물 보다 낮은 것으로 입증되었다. 이들 데이타는 본 발명의 조성물이 참조 제형 보다 더 큰 활성 성분 분산성을 제공한다는 것을 확인시켜 준다.
C. 혼탁도
해치(Hach; Loveland, Colorado)가 시판하고 있는 탁도계 모델 2100AN이 장착된 유리 바이알 샘플러에 0.1N 염산 30ml를 가한다. 이 산에 본 발명의 조성물 0.1g을 가한다. 이 혼합물을 격렬하게 진탕시키고 이의 혼탁도를 네펠로 혼탁도 측정 단위(NTU)로 측정한다. 혼탁도를, 예를 들면, 다음 섭생 중의 하나를 사용하여 각종 시간 간격으로 측정한다: (ⅰ) 30, 45, 60, 75, 90 및 120분; (ⅱ) 10, 20, 30 및 45초 및 1분부터 15분 까지 매분 1회; 및 (ⅲ) 10 및 30초, 및 3, 5, 10, 15, 20, 30 및 60분.
그 결과, 본 발명의 조성물이 본 발명의 범위를 벗어난 조성물 보다 모의 위액에서 보다 큰 분산성을 나타내고 덜 응괴반응을 나타내는 것으로 입증되었다.
본 발명의 다음 양태는 본 발명의 특정 용도를 예시 및 교시하기 위한 것이지, 어떠한 국면에서도 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예 1
액상 디클로페낙 나트륨 조성물의 제조
100ml용 유리 비이커에 폴리에틸렌 글리콜 400(PEG 400) 35.95g을 가하고, 약 45 내지 55℃로 유지되도록 열을 가하면서 PEG 400을 교반판 상에서 교반봉을 이용하여 교반시킨다. 이 비이커에 PVP K29-32 3.15g을 서서히 가한다. PVP K29-32가 완전히 용해(가시적 관찰)되면, 디클로페낙 3.15g을 가하고, 이 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음 폴리솔베이트 80 1.5g을 가한다. 이 혼합물을 약 2분 동안 교반시키고, 이 혼합물을 약 2분간 더 교반시키면서 글리세린 5.0g을 가한 다음, 염산 1.25g을 가하면, 약간 탁한 용액이 생성된다. 이 혼합물을 약 10 내지 15분간 더 교반시킨다. 상기 조성물을 경구용 용제로서 투여하거나 또는 이를 사용하여 표준 과정을 이용하여 연질 젤라틴 캅셀제를 충전시킨다.
실시예 2
실시예 1로부터의 제조 방법을 이용하여, 다음 조성물을 제조한다:
%w/w
디클로페낙 나트륨 6.3
폴리에틸렌 글리콜 400 71.9
2N 염산 2.5
글리세린 10.0
폴리솔베이트 80 3.0
PVP K29-32 6.3
100.0%
실시예 3
액상 크로몰린 나트륨 조성물의 제조
100ml용 유리 비이커에 폴리에틸렌 글리콜 400(PEG 400) 37.09g을 가하고, 약 45 내지 55℃로 유지되도록 열을 가하면서 PEG 400을 교반판 상에서 교반봉을 이용하여 교반시킨다. 약 2분 동안 지속적으로 교반시키면서 상기 비이커에 글리세린 5.0g을 가한 다음, 정제수 2.5g을 가하고 이 혼합물을 약 2 내지 3분간 더 교반시킨다. 이 혼합물에, PVP K29-32가 완전히 용해(가시적 관찰)될 때까지 교반시키면서 PVP K29-32 2.0g을 가한다. 이어서, 크로몰린 나트륨 2.0g을 가하고 크로몰린 나트륨이 완전하게 용해(가시적 관찰)될 때까지 상기 혼합물을 교반시킨다. 이 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음 폴리솔베이트 80 1.5g을 가한다. 이 혼합물을 약 10 내지 15분 동안 교반시키면, 약간 탁한 용액이 생성된다. 상기 조성물을 경구용 용제로서 투여하거나 또는 이를 사용하여 표준 과정을 이용하여 연질 젤라틴 캅셀제를 충전시킨다.
실시예 4
실시예 3으로부터의 제조 방법을 이용하여, 다음 조성물을 제조한다:
%w/w
크로몰린 나트륨 4.0
폴리에틸렌 글리콜 400 74.0
정제수 5.0
글리세린 10.0
폴리솔베이트 80 3.0
PVP K29-32 4.0
100.0%
실시예 5
액상 설린닥 조성물의 제조
100ml용 유리 비이커에 폴리에틸렌 글리콜 400(PEG 400) 31.0g을 가하고, 약 55 내지 65℃로 유지되도록 열을 가하면서 PEG 400을 교반판 상에서 교반봉을 이용하여 교반시킨다. 약 2분 동안 지속적으로 교반시키면서 상기 비이커에 글리세린 5.0g을 가한 다음, 정제수 2.5g을 가하고 이 혼합물을 약 2 내지 3분간 더 교반시킨다. 이 혼합물에, PVP K29-32가 완전히 용해(가시적 관찰)될 때까지 교반시키면서 PVP K29-32 5.0g을 가한다. 이어서, 설린닥 5.0g을 가하고 설린닥이 완전하게 용해(가시적 관찰)될 때까지 상기 혼합물을 교반시킨다. 이 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음 폴리솔베이트 80 1.5g을 가한다. 이 혼합물을 약 10 내지 15분 동안 교반시키면, 약간 탁한 용액이 생성된다. 상기 조성물을 경구용 용제로서 투여하거나 또는 이를 사용하여 표준 과정을 이용하여 연질 젤라틴 캅셀제를 충전시킨다.
실시예 6
실시예 5로부터의 제조 방법을 이용하여, 다음 조성물을 제조한다:
%w/w
설린닥 10.0
폴리에틸렌 글리콜 400 62.0
정제수 5.0
글리세린 10.0
폴리솔베이트 80 3.0
PVP K29-32 10.0
100.0%
실시예 7
액상 겜피브로질 조성물의 제조
100ml용 유리 비이커에 폴리에틸렌 글리콜 400(PEG 400) 27.25g을 가하고, 약 45 내지 55℃로 유지되도록 열을 가하면서 PEG 400을 교반판 상에서 교반봉을 이용하여 교반시킨다. 이 비이커에 PVP K29-32 7.5g을 서서히 가한다. PVP K29-32가 완전히 용해(가시적 관찰)되면, 겜피브로질이 완전히 용해(가시적 관찰)될 때까지 교반시키면서 겜피브로질 7.5g을 가한다. 이 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음 폴리솔베이트 80 1.5g을 가한다. 이 혼합물을 약 2분 동안 교반시키면 약간 탁한 용액이 생성된다. 이어서, 이 혼합물을 약 2분간 지속적으로 교반시키면서 글리세린 5.0g을 가한 다음, 정제수 1.25g을 가하고, 상기 용액을 10 내지 15분간 더 교반시킨다. 상기 조성물을 경구용 용제로서 투여하거나 또는 이를 사용하여 표준 과정을 이용하여 연질 젤라틴 캅셀제를 충전시킨다.
실시예 8
실시예 7로부터의 제조 방법을 이용하여, 다음 조성물을 제조한다:
%w/w
겜피브로질 15.0
폴리에틸렌 글리콜 400 54.5
정제수 2.5
글리세린 10.0
폴리솔베이트 80 3.0
PVP K29-32 15.0
100.0%
실시예 9
디클로페낙 나트륨 조성물의 제조
100ml용 유리 비이커에 폴리에틸렌 글리콜 400(PEG 400) 37.45g을 가하고, 약 45 내지 55℃로 유지되도록 열을 가하면서 PEG 400을 교반판 상에서 교반봉을 이용하여 교반시킨다. 이 비이커에 PVP K29-32 3.15g을 서서히 가한다. PVP K29-32가 완전히 용해(가시적 관찰)되면, 디클로페낙 나트륨이 완전히 용해(가시적 관찰)될 때까지 교반시키면서 디클로페낙 나트륨 3.15g을 가한다. 이 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨다. 이 혼합물을 약 2분 동안 교반시키면 약간 탁한 용액이 생성된다. 이어서, 이 혼합물을 약 2분간 지속적으로 교반시키면서 글리세린 5.0g을 가한 다음, 염산 2.0N 1.25g을 가하고, 상기 용액을 10 내지 15분간 더 교반시킨다. 상기 조성물을 경구용 용제로서 투여하거나 또는 이를 사용하여 표준 과정을 이용하여 연질 젤라틴 캅셀제를 충전시킨다.
실시예 10
실시예 9로부터의 제조 방법을 이용하여, 다음 조성물을 제조한다:
%w/w
디클로페낙 나트륨 6.3
폴리에틸렌 글리콜 400 74.9
2N 염산 2.5
글리세린 10.0
PVP K29-32 6.3
100.0%
실시예 11
액상 겜피브로질 조성물의 제조
100ml용 유리 비이커에 폴리에틸렌 글리콜 400(PEG 400) 28.75g을 가하고, 약 45 내지 55℃로 유지되도록 열을 가하면서 PEG 400을 교반판 상에서 교반봉을 이용하여 교반시킨다. PVP K29-32가 완전히 용해(가시적 관찰)될 때까지 지속적으로 교반시키면서 PVP K29-32 7.5g을 서서히 가한다. 이 혼합물에 겜피브로질 7.5g을 서서히 가하고 겜피브로질이 완전히 용해(가시적 관찰)될 때까지 상기 혼합물을 교반시킨다. 이 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음 글리세린 5.0g을 가한다. 이 혼합물을 약 2분 동안 교반시킨 다음, 약 10 내지 15분간 지속적으로 교반시키면서 정제수 1.25g을 가한다. 상기 조성물을 경구용 용제로서 투여하거나 또는 이를 사용하여 표준 과정을 이용하여 연질 젤라틴 캅셀제를 충전시킨다.
실시예 12
실시예 11로부터의 제조 방법을 이용하여, 다음 조성물을 제조한다:
%w/w
겜피브로질 15.0
폴리에틸렌 글리콜 400 57.5
정제수 2.5
글리세린 10.0
PVP K29-32 15.0
100.0%
실시예 13
액상 겜피브로질 조성물의 제조
100ml용 유리 비이커에 폴리에틸렌 글리콜 400(PEG 400) 35mg을 가하고, 약 45 내지 55℃로 유지되도록 열을 가하면서 PEG 400을 교반판 상에서 교반봉을 이용하여 교반시킨다. PVP K29-32가 완전히 용해(가시적 관찰)될 때까지 지속적으로 교반시키면서 PVP K29-32 7.5g을 서서히 가한다. 이 혼합물에 겜피브로질 7.5g을 서서히 가하고 겜피브로질이 완전히 용해(가시적 관찰)될 때까지 상기 혼합물을 교반시킨다. 이 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨다. 상기 조성물을 경구용 용제로서 투여하거나 또는 이를 사용하여 표준 과정을 이용하여 연질 젤라틴 캅셀제를 충전시킨다.
실시예 14
실시예 13으로부터의 제조 방법을 이용하여, 다음 조성물을 제조한다:
%w/w
겜피브로질 15.0
폴리에틸렌 글리콜 400 70.0
PVP K29-32 15.0
100.0%
실시예 15
액상 디클로페낙 조성물의 제조
100ml용 유리 비이커에 폴리에틸렌 글리콜 400(PEG 400) 43.7mg을 가하고, 약 45 내지 55℃로 유지되도록 열을 가하면서 PEG 400을 교반판 상에서 교반봉을 이용하여 교반시킨다. PVP K29-32가 완전히 용해(가시적 관찰)될 때까지 지속적으로 교반시키면서 PVP K29-32 3.15g을 서서히 가한다. 이 혼합물에 디클로페낙 3.15g을 서서히 가하고 디클로페낙이 완전히 용해(가시적 관찰)될 때까지 상기 혼합물을 교반시킨다. 이 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨다. 상기 조성물을 경구용 용제로서 투여하거나 또는 이를 사용하여 표준 과정을 이용하여 연질 젤라틴 캅셀제를 충전시킨다.
실시예 16
실시예 15로부터의 제조 방법을 이용하여, 다음 조성물을 제조한다:
%w/w
디클로페낙 6.3
폴리에틸렌 글리콜 400 87.4
PVP K29-32 6.3
100.0%
실시예 17
액상 크로몰린 나트륨 조성물의 제조
100ml용 유리 비이커에 폴리에틸렌 글리콜 400(PEG 400) 46mg을 가하고, 약 45 내지 55℃로 유지되도록 열을 가하면서 PEG 400을 교반판 상에서 교반봉을 이용하여 교반시킨다. PVP K29-32가 완전히 용해(가시적 관찰)될 때까지 지속적으로 교반시키면서 PVP K29-32 약 2.0g을 서서히 가한다. 이 혼합물에 크로몰린 나트륨 2.0g을 서서히 가하고 크로몰린 나트륨이 완전히 용해(가시적 관찰)될 때까지 상기 혼합물을 교반시킨다. 이 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨다. 상기 조성물을 경구용 용제로서 투여하거나 또는 이를 사용하여 표준 과정을 이용하여 연질 젤라틴 캅셀제를 충전시킨다.
실시예 18
실시예 17로부터의 제조 방법을 이용하여, 다음 조성물을 제조한다:
%w/w
크로몰린 나트륨 4.0
폴리에틸렌 글리콜 400 92.0
PVP K29-32 4.0
100.0%
실시예 19
액상 설린닥 조성물의 제조
100ml용 유리 비이커에 폴리에틸렌 글리콜 400(PEG 400) 40mg을 가하고, 약 45 내지 55℃로 유지되도록 열을 가하면서 PEG 400을 교반판 상에서 교반봉을 이용하여 교반시킨다. PVP K29-32가 완전히 용해(가시적 관찰)될 때까지 지속적으로 교반시키면서 PVP K29-32 약 5.0g을 서서히 가한다. 이 혼합물에 설린닥 5.0g을 서서히 가하고 설린닥이 완전히 용해(가시적 관찰)될 때까지 상기 혼합물을 교반시킨다. 이 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨다. 상기 조성물을 경구용 용제로서 투여하거나 또는 이를 사용하여 표준 과정을 이용하여 연질 젤라틴 캅셀제를 충전시킨다.
실시예 20
실시예 19로부터의 제조 방법을 이용하여, 다음 조성물을 제조한다:
%w/w
설린닥 10.0
폴리에틸렌 글리콜 400 80.0
PVP K29-32 10.0
100.0%
실시예 21 내지 37
다음 공정을 이용하여 실시예 21 내지 37을 제조한다:
적합한 스렌레스 스틸 용기에 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 및 경우에 따라 에탄올을 가한다. 이 혼합물을 라이트닌(Lightnin) 혼합기를 사용하여 3분 동안 저속으로 교반시킨다. 이 혼합물에, 가열판을 사용하여 일정한 온도(40 내지 50℃)로 유지시키면서, 폴리비닐피롤리돈을 가하고, 30분 이상 동안 또는 폴리비닐피롤리돈이 완전하게 용해될 때까지 라이트닌 혼합기로 교반시킨다. 이 용액에 선택된 활성 성분을 가하고, 이러한 활성 성분이 완전하게 용해될 때까지 50℃이하로 일정하게 유지시키면서 라이트닌 혼합기를 사용하여 20분 이상 동안 상기 혼합물을 교반시킨다. 이 용액에, 경우에 따라 비이온성 계면활성제를 가하고, 이 용액을 약 10분 동안 라이트닌 혼합기를 사용하여 혼합한다. 이로써 생성된 본 발명의 액상 조성물을 본원에 제공된 교시에 따라서 투여하거나, 또는 비-독성의 약제학적으로 허용되는 캅셀제를 충전시키기 위해 추가로 제조된다.
제2의 적합한 스텐레스 스틸 용기에 과량의 PEG 4600을 가하고 이를 약 55 내지 약 60℃로 가열한다. 일단 용융되면, PEG 4600을 라이트닌 혼합기로 교반시킨다. 상기 제1의 스텐레스 스틸 용기에 제2의 스텐레스 스틸 용기로부터의 적당한 양의 PEG 4600을 가한다. PEG 4600을 가하기 앞서 및 가하는 동안, 제1의 스텐레스 스틸 용기로부터의 용액을 약 45 내지 약 50℃로 유지시킨다. 이로써 생성된 혼합물을 30분 이상 동안 교반시킨다.
인도메타신 조성물: 성분은 총 조성물의 %(w/w)이다.
실시예 번호
21 22 23 24
인도메타신 8.9 5.0 8.7 8.3
PEG 400 25.0 24.0 24.3 23.3
PEG 4600 50.0 56.0 48.7 46.8
PVP K29-32 1.8 1.7 4.3 8.3
트윈(Tween) 80 10.7 10.0 10.4 10.0
에탄올 190pf 3.6 3.3 3.6 3.3
100.0 100.0 100.0 100.0
실시예 번호
25 26 27
인도메타신 9.0 8.9 8.9
PEG 400 25.2 41.1 82.2
PEG 4600 50.5 41.1* 0.0
PVP K29-32 10.8 8.9 8.9
트윈 80 0.9 0.0 0.0
에탄올 190pf 3.6 0.0 0.0
100.0 100.0 100.0
*PEG 4600이 PEG 3350으로 대체된다.
발프로산 조성물: 성분은 총 조성물의 %(w/w)이다.
실시예 번호
28 29 30 31
발프로산 40.3 25.3 25.8 23.2
PEG 400 0.0 0.0 0.0 0.0
PEG 4600 45.2 56.6 57.7 51.9
PVP K29-32 1.6 2.0 0.0 0.0
트윈 80 9.7 12.1 12.4 11.1
에탄올 190pf 3.2 4.0 4.1 3.8
100.0 100.0 100.0 100.0
실시예 번호
32 33 34
발프로산 20.6 12.5 12.5
PEG 400 0.0 37.5 75.0
PEG 4600 46.2 37.5* 0.0
PVP K29-32 20.0 12.5 12.5
트윈 80 9.9 0.0 0.0
에탄올 190pf 3.3 0.0 0.0
100.0 100.0 100.0
*PEG 4600이 PEG 3350으로 대체된다.
디클로페낙 나트륨 조성물: 성분은 총 조성물의 %(w/w)이다.
실시예 번호
35 36 37
디클로페낙 나트륨 5.1 5.1 5.1
PEG 400 24.4 44.9 89.8
PEG 4600 57.0 49.9* 0.0
PVP K29-32 0.0 5.1 5.1
트윈 80 10.2 0.0 0.0
에탄올 190pf 3.3 0.0 0.0
100.0 100.0 100.0
*PEG 4600이 PEG 3350으로 대체된다.
실시예 38
앞서 제시된 조성물에 대해, 언급된 활성 성분을 펙소페나딘으로 대체한다.
실시예 39
오메프라졸이 활성 성분인 조성물의 제조 방법
용제 제조
적합한 제1 용기에 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 400,NF 264.0g 및 에탄올, 190pf, USP 38.0g을 가한다. 라이트닌 혼합기로 지속적으로 교반시킨 상기 용액에 PVP K29-32 19.0g을 가한다. 이 부형제를 30분 이상 동안 혼합하고 수욕을 사용하여 40 내지 50℃로 일정하게 유지시킨다. 이로써 생성된 용액의 pH를 8M 수산화나트륨을 사용하여 13.5로 조정한다. 이와 같이 완충시킨 용액에, pH를 지속적으로 모니터하고 8M 수산화나트륨을 적가함으로써 pH가 9.0 이상으로 유지되도록 조정하면서, 오메프라졸 38.0g을 서서히 간헐적으로 가한다. 이 용액에 폴리솔베이트 80,NF 113.0g을 가하고, 이로써 생성된 용액을 라이트닌 혼합기를 사용하여 10분 동안 적당하게 교반시킨다.
캅셀제 제조
적합한 제2 용기에 요구량 과량(600g)의 PEG 3350을 가한다. 이러한 PEG 3350을 수욕에서 가열하여 온도를 약 55 내지 약 60℃로 유지시키고, PEG 3350이 용융될 때까지 라이트닌 혼합기로 교반시킨다. 상기 제1 용기에 제2 용기로부터의 PEG 3350 528.0g을 가하고, 제1 용기 중의 혼합물을 30분 이상 동안 교반시키면서, 이 혼합물의 온도를 40 내지 50℃로 유지시킨다. 이로써 생성된 용액의 pH를, 8M 수산화나트륨 용액의 첨가를 통하여 pH 약 10.0(pH 9.8-10.2)로 유지시킨다. 번호 1 캅셀제를 충전시키는데, 이 동안에 상기 용액을 지속적으로 교반시키고 온도를 45 내지 55℃로 유지시킨다. 캡핑 후, 생성된 캅셀제의 중량은 575 내지 635g(총 중량)이다. 이어서, 각각의 크기 1 캅셀제를 피복을 위해 크기 0 캅셀제에 놓아둔다.
또한, 본 실시예 39에 제시된 바와 같은 활성 성분 및 부형제에 대해 기재된 측정치 대신 오메프라졸 1.9g, PEG 400 15.4g, PEG 3350 30.8g 및 PVP K29-32 1.9g을 사용하여 이들 제제를 제조한다.
캅셀제 피복
제1 유리 용기에 아세톤,NF 440.0g을 가하고, 이를 교반시켜 라이트닌 혼합기로 적당한 와동을 유지시킨다. 아세톤에 트리에틸 시트레이트,NF 10.0g을 가하고, 2분 동안 혼합한 다음, 10분 동안 지속적으로 혼합시키거나 균질한 분산액이 달성될 때까지 지속적으로 혼합하면서 에우드라지트(Eudragit)L 100 50.0g을 서서히 가한다. 제2 유리 용기에 제1 유리 용기로부터의 혼합물 등취량을 가한다. 교반봉을 사용하여 적당히 교반시키면서, 0 크기 캅셀제를 부분적으로 수동으로 침지시키고, 건조시킨 다음, 피복되지 않은 상기 캅셀제 부분을 수동으로 침지시킨 다음 건조시켜 둔다. 상기 교시된 과정을 사용하여 각 캅셀제를 3회 완전히 피복되도록 한다. 또 다른 방법으로는, 예를 들면, 팬 피복, 분무 피복 등을 포함한 당해 분야의 숙련인에게 공지된 기타 피복을 사용한다.

Claims (69)

  1. 하나 이상의 산 잔기를 갖는 하나 이상의 제제, 및 하나 이상의 에스테르 그룹 또는 기타 화학적 활성 잔기(여기서, 상기 에스테르 그룹 또는 기타 화학적 활성 잔기에 대한 말단 잔기는 하나 이상의 산 잔기를 형성하면서 동일계 반응내에서 또는 생체내에서 가수분해되거나 제거된다)를 갖는 하나 이상의 제제로 이루어진 그룹 중에서 선택되고; 약 3:1(산 대 용질) 내지 약 10,000 대 1(산 대 용질)의 비율로 산에 가용성인 하나 이상의 약제학적 활성제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
    하나 이상의 분산제;
    하나 이상의 가용화제; 및
    임의의 하나 이상의 계면활성제; 및
    임의의 하나 이상의 가소제
    를 포함하는, 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 분산제가 중합체계 분산제 및 탄수화물계 분산제로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 약제학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 하나 이상의 약제학적 활성제 대 하나 이상의 중합체계 분산제의 비율이 약 3:1(w/w) 내지 약 1:50(w/w)인 약제학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 하나 이상의 중합체계 분산제가 폴리비닐피롤리돈인 약제학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 폴리비닐피롤리돈이 폴리비닐피롤리돈 K29-32인 약제학적 조성물.
  6. 제2항에 있어서, 상기 하나 이상의 약제학적 활성제 대 하나 이상의 탄수화물계 분산제의 비율이 약 3:1(w/w) 내지 약 1:20(w/w)인 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 하나 이상의 탄수화물계 분산제가 하이드록시프로필셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 및 사이클로덱스트린으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 약제학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 가용화제의 농도가 총 조성물의 약 0% 내지 약 99%(w/w)인 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 하나 이상의 가용화제가 물 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 약제학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 폴리에틸렌 글리콜의 분자량이 약 200 내지 약 8,000인 약제학적 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 상기 폴리에틸렌 글리콜의 농도가 총 조성물의 약 20% 내지 약 99%(w/w)인 약제학적 조성물.
  12. 제8항에 있어서, 상기 물의 농도가 총 조성물의 약 0% 내지 약 99%(w/w)인 약제학적 조성물.
  13. 제3항에 있어서, 상기 하나 이상의 가용화제의 농도가 총 조성물의 약 0% 내지 약 99%(w/w)인 약제학적 조성물.
  14. 제6항에 있어서, 상기 하나 이상의 가용화제의 농도가 총 조성물의 약 0% 내지 약 99%(w/w)인 약제학적 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 하나 이상의 약제학적 활성제가 비-스테로이드성 소염 약물, 퀴나프릴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 세르비스타틴, 아토르바스타틴, 심바스티틴, 펙소페나딘, 크로몰린, 오메프라졸, 겜피브로질, 시프로피브레이트, 시프로플록사신, 로메플록사신, 오플록사신, 카르비도파, 레보도파, 레티노산, 카르보프로스트, 페니실린, 베타 락탐, 세팔로스포린, 리오트리오닌 및 프로베네시드로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 약제학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 비-스테로이드성 소염 약물이 아르알킬카복실산 및 아르카복실산으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 약제학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 아르알킬카복실산이 디클로페낙, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 나프록센, 설린닥, 에토돌락 및 토메틴으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 약제학적 조성물.
  18. 제16항에 있어서, 상기 아르카복실산이 디플루니살, 메페남산, 메클로페남산 및 플루페남산으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 약제학적 조성물.
  19. 제15항에 있어서, 상기 페니실린이 아목시실린 및 암피실린으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 약제학적 조성물.
  20. 제13항에 있어서, 하나 이상의 약제학적 활성제가 비-스테로이드성 소염 약물, 퀴나프릴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 세르비스타틴, 아토르바스타틴, 심바스티틴, 펙소페나딘, 크로몰린, 오메프라졸, 겜피브로질, 시프로피브레이트, 시프로플록사신, 로메플록사신, 오플록사신, 카르비도파, 레보도파, 레티노산, 카르보프로스트, 페니실린, 베타 락탐, 세팔로스포린, 리오트리오닌 및 프로베네시드로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 약제학적 조성물.
  21. 제14항에 있어서, 하나 이상의 약제학적 활성제가 비-스테로이드성 소염 약물, 퀴나프릴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 세르비스타틴, 아토르바스타틴, 심바스티틴, 펙소페나딘, 크로몰린, 오메프라졸, 겜피브로질, 시프로피브레이트, 시프로플록사신, 로메플록사신, 오플록사신, 카르비도파, 레보도파, 레티노산, 카르보프로스트, 페니실린, 베타 락탐, 세팔로스포린, 리오트리오닌 및 프로베네시드로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 약제학적 조성물.
  22. 제13항에 있어서, 상기 임의의 하나 이상의 가소제의 농도가 총 조성물의 약 0% 내지 약 25%(w/w)인 약제학적 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 상기 가소제가 글리세린, 프로필렌, 글리콜 및 솔비톨로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 약제학적 조성물.
  24. 제14항에 있어서, 상기 임의의 하나 이상의 가소제의 농도가 총 조성물의 약 0% 내지 약 25%(w/w)인 약제학적 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 상기 가소제가 글리세린, 프로필렌, 글리콜 및 솔비톨로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 약제학적 조성물.
  26. 제22항에 있어서, 상기 임의의 하나 이상의 계면활성제의 농도가 총 조성물의 약 0% 내지 약 10%(w/w)인 약제학적 조성물.
  27. 제24항에 있어서, 상기 임의의 하나 이상의 계면활성제의 농도가 총 조성물의 약 0% 내지 약 10%(w/w)인 약제학적 조성물.
  28. 제1항에 따르는 조성물로 충전된 캅셀제를 포함하는 약제학적 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 상기 캅셀제가 연질 젤라틴 캅셀제 및 경질 젤라틴 캅셀제로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 약제학적 조성물.
  30. 제26항에 따르는 조성물로 충전된 캅셀제, 및 임의로 이러한 캅셀제의 피복재를 포함하는 약제학적 조성물.
  31. 제30항에 있어서, 상기 캅셀제가 연질 젤라틴 캅셀제 및 경질 젤라틴 캅셀제로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 약제학적 조성물.
  32. 제27항에 따르는 조성물로 충전된 캅셀제, 및 임의로 이러한 캅셀제의 피복재를 포함하는 약제학적 조성물.
  33. 제32항에 있어서, 상기 캅셀제가 연질 젤라틴 캅셀제 및 경질 젤라틴 캅셀제로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 약제학적 조성물.
  34. 제30항에 있어서, 하나 이상의 약제학적 활성제가 비-스테로이드성 소염 약물, 퀴나프릴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 세르비스타틴, 아토르바스타틴, 심바스티틴, 펙소페나딘, 크로몰린, 오메프라졸, 겜피브로질, 시프로피브레이트, 시프로플록사신, 로메플록사신, 오플록사신, 카르비도파, 레보도파, 레티노산, 카르보프로스트, 페니실린, 베타 락탐, 세팔로스포린, 리오트리오닌 및 프로베네시드로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 약제학적 조성물.
  35. 제32항에 있어서, 하나 이상의 약제학적 활성제가 비-스테로이드성 소염 약물, 퀴나프릴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 세르비스타틴, 아토르바스타틴, 심바스티틴, 펙소페나딘, 크로몰린, 오메프라졸, 겜피브로질, 시프로피브레이트, 시프로플록사신, 로메플록사신, 오플록사신, 카르비도파, 레보도파, 레티노산, 카르보프로스트, 페니실린, 베타 락탐, 세팔로스포린, 리오트리오닌 및 프로베네시드로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 약제학적 조성물.
  36. 하나 이상의 산 잔기를 갖는 하나 이상의 제제, 및
    하나 이상의 에스테르 그룹 또는 기타 화학적 활성 잔기(여기서, 상기 에스테르 그룹 또는 기타 화학적 활성 잔기에 대한 말단 잔기는 하나 이상의 산 잔기를 형성하면서 동일계 반응내에서 또는 생체내에서 가수분해되거나 제거된다)를 갖는 하나 이상의 제제로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    약 3:1(산 대 용질) 내지 약 10,000 대 1(산 대 용질)의 비율로 산에 가용성인 하나 이상의 약제학적 활성제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염
    의 치료를 필요로 하는 포유류에게, 임의의 계면활성제를 함유하도록 한 제1항의 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 포유류에게서 상기 하나 이상의 약제학적 활성제의 흡수 속도를 증진시키는 방법.
  37. 하나 이상의 산 잔기를 갖는 하나 이상의 제제, 및
    하나 이상의 에스테르 그룹 또는 기타 화학적 활성 잔기(여기서, 상기 에스테르 그룹 또는 기타 화학적 활성 잔기에 대한 말단 잔기는 하나 이상의 산 잔기를 형성하면서 동일계 반응내에서 또는 생체내에서 가수분해되거나 제거된다)를 갖는 하나 이상의 제제로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    약 3:1(산 대 용질) 내지 약 10,000 대 1(산 대 용질)의 비율로 산에 가용성인 하나 이상의 약제학적 활성제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염
    의 치료를 필요로 하는 포유류에게, 임의의 계면활성제를 함유하도록 한 제1항의 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 포유류에게서 상기 하나 이상의 약제학적 활성제의 치료학적 효과 구현을 증진시키는 방법.
  38. 하나 이상의 약제학적 활성제가 유효량의 비-스테로이드성 소염 약물인 제1항에 따르는 조성물을 투여하는 것을 포함하여, 하나 이상의 비-스테로이드성 소염 약물의 섭취로 인해 야기된 포유류에게서의 위 자극을 억제하는 방법.
  39. 하나 이상의 산 잔기를 갖는 하나 이상의 제제, 및
    하나 이상의 에스테르 그룹 또는 기타 화학적 활성 잔기(여기서, 상기 에스테르 그룹 또는 기타 화학적 활성 잔기에 대한 말단 잔기는 하나 이상의 산 잔기를 형성하면서 동일계 반응내에서 또는 생체내에서 가수분해되거나 제거된다)를 갖는 하나 이상의 제제로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    약 3:1(산 대 용질) 내지 약 10,000 대 1(산 대 용질)의 비율로 산에 가용성인 하나 이상의 약제학적 활성제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염
    의 치료를 필요로 하는 포유류에게 유효량의 제1항의 조성물을 투여하는 것을 포함하여, 상기 하나 이상의 약제학적 활성제에 의해 제공된 치료를 필요로 하는 포유류를 치료하는 방법.
  40. 제39항에 있어서, 상기 포유류에게 투여하기 위하여, 상기 약제학적 조성물을 사용하여, 임의로 피복시킨 하나 이상의 캅셀제를 충전시키는 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 캅셀제가 연질 젤라틴 캅셀제 및 경질 젤라틴 캅셀제로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
  42. 제39항에 있어서, 하나 이상의 약제학적 활성제가 하나 이상의 비-스테로이드성 소염 약물, 및 임의의 운동성 제제이고, 상기 포유류가 진통 치료를 필요로 하는 방법.
  43. 제42항에 있어서, 상기 하나 이상의 비-스테로이드성 소염 약물이 디클로페낙, 인도메타신 및 설린닥으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
  44. 제43항에 있어서, 상기 포유류가 또한 소염 치료를 필요로 하는 방법.
  45. 제43항에 있어서, 상기 포유류에게 투여하기 위하여, 상기 조성물을 사용하여, 임의로 피복시킨 하나 이상의 캅셀제를 충전시키는 방법.
  46. 제39항에 있어서, 상기 하나 이상의 약제학적 활성제가 펙소페나딘이고 상기 포유류가 항히스타민 치료를 필요로 하는 방법.
  47. 제39항에 있어서, 상기 하나 이상의 약제학적 활성제가 오메프라졸이고 상기 포유류가 위산 분비를 억제시킬 필요가 있는 방법.
  48. 제47항에 있어서, 상기 양성자 펌프 억제제가 오메프라졸인 방법.
  49. 제48항에 있어서, 상기 포유류에게 투여하기 위하여, 상기 조성물을 사용하여, 임의로 피복시킨 하나 이상의 캅셀제를 충전시키는 방법.
  50. 하나 이상의 분산제 및 하나 이상의 가용화제, 및 임의로 하나 이상의 저급 (C1-C4)알칸올의 용액을 형성시키는 단계;
    상기 용액의 pH를 9.0 이상으로 확립시키기에 충분한 염기를 가하는 단계; 및
    상기 용액의 pH를 9.0 이상으로 유지시키면서 상기 하나 이상의 약제학적 활성제, 및 임의의 하나 이상의 계면활성제 및 임의의 하나 이상의 가소제를 가하는 단계
    를 포함하는, 상기 하나 이상의 약제학적 활성제의 하나 이상의 산 잔기가 산 불안정한 잔기인 제1항에 따르는 약제학적 조성물의 제조 방법.
  51. 제50항에 있어서, 상기 분산제가 중합체계 분산제 및 탄수화물계 분산제로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
  52. 제51항에 있어서, 상기 하나 이상의 약제학적 활성제 대 분산제의 비율이 중합체계 분산제의 경우 약 3:1(w/w) 내지 약 1:50(w/w) 및 탄수화물계 분산제의 경우 약 3:1(w/w) 내지 약 1:20(w/w)으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 상기 하나 이상의 가용화제의 농도가 총 조성물의 약 0% 내지 약 99%(w/w)인 방법.
  53. 제52항에 있어서, 상기 하나 이상의 중합체계 분산제가 폴리비닐피롤리돈이고, 상기 하나 이상의 탄수화물계 분산제가 하이드록시프로필셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 및 사이클로덱스트린으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 상기 하나 이상의 가용화제가 폴리에틸렌 글리콜 및 물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
  54. 제53항에 있어서, 약제학적 조성물로 캅셀제를 충전시키는 부가의 단계를 포함하는 방법.
  55. 제54항에 있어서, 상기 캅셀제가 연질 젤라틴 캅셀제 및 경질 젤라틴 캅셀제로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
  56. 제50항에 있어서, 상기 약제학적 조성물로 캅셀제를 충전시키는 부가의 단계를 포함하는 방법.
  57. 제56항에 있어서, 상기 캅셀제가 연질 젤라틴 캅셀제 및 경질 젤라틴 캅셀제로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
  58. 제50항에 있어서, 상기 하나 이상의 약제학적 활성제가 양성자 펌프 억제제인 방법.
  59. 제58항에 있어서, 상기 양성자 펌프 억제제가 오메프라졸인 방법.
  60. 제55항에 있어서, 상기 하나 이상의 약제학적 활성제가 양성자 펌프 억제제인 방법.
  61. 제60항에 있어서, 상기 양성자 펌프 억제제가 오메프라졸인 방법.
  62. 제50항에 따르는 방법에 의해 제조되는 경우의 약제학적 조성물.
  63. 제62항에 있어서, 상기 하나 이상의 약제학적 활성제가 오메프라졸인 약제학적 조성물.
  64. 제56항에 있어서, 상기 캅셀제를 비-독성의 약제학적으로 허용되는 피복재로 피복시키는 부가의 단계를 포함하는 방법.
  65. 제64항에 있어서, 상기 피복이 장용 피복인 방법.
  66. 제60항에 있어서, 상기 캅셀제를 비-독성의 약제학적으로 허용되는 피복재로 피복시키는 부가의 단계를 포함하는 방법.
  67. 제66항에 있어서, 상기 피복이 장용 피복인 방법.
  68. 제49항에 있어서, 상기 임의의 피복이 장용 피복인 방법.
  69. 제43항에 있어서, 상기 임의의 운동성 제제가 메토클로프로마이드인 방법.
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