JP2008137981A - フェノフィブラート含有製剤組成物の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】微粉化フェノフィブラートおよび水溶性高分子を含む顆粒を湿式造粒法により製造することを特徴とする。
顆粒中にラウリル硫酸ナトリウムや非イオン性の界面活性剤を含まずに溶解性および吸収性の改善された。
【選択図】 図1
Description
フェノフィブラートはフィブラート系高脂血症治療薬であるが、水に極めて溶けにくい難溶性薬物であり、フェノフィブラートの溶解性改善に関する技術が数多く出願されている。
特表平10−505574号には、有機溶媒にフェノフィブラート、親水性ポリマー、界面活性剤を溶解した後、共沈殿することにより固体分散体を得る方法が示されている。
また、特表2003−513904号にはフェノフィブラート、マクロゴール8000、ポリビニルピロリドンを溶融して固体分散体を得る方法が示されている。
しかしながら、これらの技術においては溶解性の改善された製剤は得られるものの、固体分散体を作製しその状態を安定に保つためにフェノフィブラートに対して等倍量以上の高分子の添加が必須であるため、フェノフィブラートのような1回の投薬量の多い製剤では著しい製剤の大型化につながる。
このような製剤の大型化は、製剤を服薬しにくいあるいは服薬できないといったコンプライアンスの面において極めて大きな問題を発生させる。
溶解性の改善に固体分散体を用いない方法として、特開平9−328427号にはフェノフィブラートを非イオン性界面活性剤であるジエチレングリコールモノエチルエーテルからなる可溶化剤に溶解し、この溶解液をソフトカプセルに充填する方法が示されている。
特表2003−504331号には、微粉化フェノフィブラート、界面活性剤および結合性のセルロース誘導体の水性懸濁液を顆粒化する方法が示されている。
また、特公平7−14876号には、フェノフィブラートと固形界面活性剤の混合物を微粉砕することで溶解性を改善する方法が示されている。
さらに、この技術を応用して従来の製剤より小型化する方法が国際出願公開公報WO2002/069957号および特開2006−273849号に、またフェノフィブラート製剤を錠剤化する方法が特表2004−525887号にそれぞれ示されている。
これらの技術については、フェノフィブラートの溶解性を改善しさらにコンプライアンスの向上につながる製剤の小型化、カプセル剤の錠剤化が図られている。
しかしながら、これらの技術においてはラウリル硫酸ナトリウムや非イオン性の界面活性剤の添加が必要不可欠である。
界面活性剤は消化管内での薬物の溶解性を改善し、消化管からの薬物の吸収を促進する一方で、消化管粘膜への刺激や損傷など生体に対する障害性が指摘されている。
さらに、非イオン性界面活性剤であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が原因のアナフィラキシーショックなどの重篤な副作用が報告されており、生体への影響を考慮すると界面活性剤を添加することなく溶解性を改善することが望ましい。
また、粉砕工程では粉砕物の環境中への飛散が少なからず発生するため、刺激性をもつラウリル硫酸ナトリウムの粉砕は作業者の健康面を考えると好ましくない。
以上のように、フェノフィブラート製剤において製剤を大型化することなく界面活性剤を添加しないで溶解性および吸収性を改善する技術はこれまでに例がない。
本発明において、微粉化されたフェノフィブラートは適切な粉砕機を用いてフェノフィブラートを粉砕することによって得ることができ、平均粒径が15μm以下のものが好ましい。
また水溶性高分子としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンが挙げられ、特にヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。
前述の通り、固体分散体を用いた溶解性および吸収性の改善には、フェノフィブラートに対して等倍量以上の高分子の添加が必須であり製剤の大型化は避けられないが、本発明においては水溶性高分子の添加量をこれに比べて著しく減量することが可能である。
具体的には、微粉化フェノフィブラートに対して2質量%から15質量%の範囲の水溶性高分子を用いることが好ましい。
水溶性高分子の添加量が微粉化フェノフィブラートに対して2質量%未満ではフェノフィブラート粒子表面の濡れ性の改善が不十分となり、溶出試験において低い溶出率を示しフェノフィブラートの溶解性の改善は不十分となる。
また、水溶性高分子の添加量が微粉化フェノフィブラートに対して15質量%を越えると、本発明で得られる顆粒を錠剤にした場合において、錠剤を崩壊させフェノフィブラートを錠剤から溶出させるために多量の崩壊剤の添加が必要となり製剤が大型化するため好ましくない。
さらにこれらの水溶性高分子は溶媒に溶解して、または粉末で用いることが可能である。
本発明における湿式造粒法とは、撹拌造粒法、練合造粒法、流動層造粒法、転動流動層造粒法、押出し造粒法などが挙げられ、好ましくは撹拌造粒法が挙げられる。
例えば撹拌造粒法を用いた場合では、微粉化フェノフィブラートおよび水溶性高分子と適当な賦形剤や崩壊剤を混合した粉体に対して、精製水を加え造粒することで目的とする顆粒を得ることができる。
また、微粉化フェノフィブラートと適当な賦形剤や崩壊剤を混合した粉体に対して、水溶性高分子を溶解させた精製水を加え造粒することでも目的とする顆粒を得ることが可能である。
本発明で得られる微粉化フェノフィブラートと水溶性高分子を含む顆粒を適切な添加剤と混合し、打錠することで錠剤が、またゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどからなるカプセルに充填することでカプセル剤を得ることが可能である。
ここで、適切な添加剤とは通常経口投与製剤に使用可能な医薬品添加剤のことであり、例えば賦形剤、崩壊剤、滑沢剤のほか色素成分などフェノフィブラートの溶解性に影響を及ぼさない程度に配合することが可能である。
賦形剤としては乳糖、D−マンニトール、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム、トウモロコシデンプンなどが挙げられる。
崩壊剤としてはクロスポピドン、クロスカルメロースNa、カルボキシメチルスターチNa、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、硬化油、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。
また、色素成分としては三二酸化鉄などが挙げられる。
本発明で得られるフェノフィブラート含有製剤組成物は、従来のフェノフィブラート含有製剤組成物に含有されるラウリル硫酸ナトリウムや非イオン性界面活性剤を含まないため、界面活性剤による生体への悪影響を除外することが可能となった。
しかしながら、本発明はこれらによって限定されるものではない。
図1の表に示す処方の製剤(実施例1〜4、比較例1)を撹拌造粒法にて製した。
微粉化フェノフィブラート(d50:6.0μm)、乳糖(乳糖200、DMV JAPAN製)、クロスポピドン(ポリプラスドンXL、アイエスピー・ジャパン株式会社製)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910(TC−5、信越化学工業株式会社製)を秤量し撹拌造粒機(ハイスピードミキサーミニ、深江パウテック株式会社製)に入れた。
1分間混合した後、精製水を添加・撹拌して撹拌造粒品を得た。
得られた撹拌造粒品を流動層乾燥機(FL−mini、フロイント産業株式会社製)で乾燥し整粒した後、撹拌造粒品、軽質無水ケイ酸(アドソリダ−101、フロイント産業株式会社製)及びステアリン酸マグネシウム(日本油脂株式会社製)を規定量秤量・混合し、混合末を得た。
この混合末を規定量秤量し3号カプセルに充填してカプセル剤を得た。
実施例1〜4および比較例1で製したカプセル剤および現在市販されているフェノフィブラート製剤の溶出試験を、日局の一般試験法溶出試験法第2法(パドル法)に準じ、試験液に1%ポリソルベート80 日局崩壊試験液第2液(pH6.8)900mLを用いて毎分50回転で実施した。
結果を図5に示す。
実施例1から4および市販製剤の6時間後の溶出率は70%以上であった。
一方、比較例1の6時間後の溶出率は50%程度であった。
微粉化フェノフィブラート(d50:6.0μm)、乳糖(乳糖200、DMV JAPAN製)、クロスポピドン(ポリプラスドンXL、アイエスピー・ジャパン株式会社製)、各種水溶性高分子を秤量し撹拌造粒機(ハイスピードミキサーミニ)に入れた。
1分間混合した後、精製水を添加・撹拌して撹拌造粒品を得た。
なお各種水溶性高分子は微粉化フェノフィブラートに対して4.5質量%添加した。
得られた撹拌造粒品を流動層乾燥機(FL−mini)で乾燥し整粒した後、撹拌造粒品、軽質無水ケイ酸(アドソリダ−101、フロイント産業株式会社製)及びステアリン酸マグネシウム(日本油脂株式会社製)を規定量秤量・混合し、混合末を得た。
この混合末を規定量秤量し3号カプセルに充填してカプセル剤を得た。
また混合末を打錠して1錠150mg(直径7.5mm)の錠剤を得た。
図3の表に示す処方の製剤を撹拌造粒法にて製した。
微粉化フェノフィブラート(d50:6.0μm)、乳糖(乳糖200、DMV JAPAN製)、クロスポピドン(ポリプラスドンXL、アイエスピー・ジャパン株式会社製)を秤量し撹拌造粒機(ハイスピードミキサーミニ)に入れた。
1分間混合した後、ポリビニルピロリドン(プラスドンK30、アイエスピー・ジャパン株式会社製)を溶解した精製水を添加・撹拌して撹拌造粒品を得た。
なおポリビニルピロリドンは微粉化フェノフィブラートに対して4.5質量%添加した。
得られた撹拌造粒品を流動層乾燥機(FL−mini)で乾燥し整粒した後、撹拌造粒品、軽質無水ケイ酸(アドソリダ−101、フロイント産業株式会社製)及びステアリン酸マグネシウム(日本油脂株式会社製)を規定量秤量・混合し、混合末を得た。
この混合末を規定量秤量し3号カプセルに充填してカプセル剤を得た。
また混合末を打錠して1錠150mg(直径7.5mm)の錠剤を得た。
図4の表に示す処方の製剤を乾式造粒法にて製した。
微粉化フェノフィブラート(d50:6.0μm)及びヒドロキシプロピルメチルセルロース2910(TC−5、信越化学工業株式会社製)を秤量・混合し、ローラーコンパクター(TF−MINI、フロイント産業株式会社製)で乾式造粒を行った。
得られた乾式造粒品を整粒機で粉砕した後、乳糖(ダイラクトースS、フロイント産業株式会社製)、クロスポピドン(ポリプラスドンXL、アイエスピー・ジャパン株式会社製)を秤量・混合した。
さらに軽質無水ケイ酸(アドソリダ−101、フロイント産業株式会社製)及びステアリン酸マグネシウム(日本油脂株式会社製)を規定量秤量・混合した。
この混合末を規定量秤量し3号カプセルに充填してカプセル剤を得た。
また混合末を打錠して1錠155mg(直径7.5mm)の錠剤を得た。
実施例5〜8および比較例2で製したカプセル剤および錠剤、市販製剤の溶出試験を、日局の一般試験法溶出試験法第2法(パドル法)に準じ、試験液に1%ポリソルベート80 日局崩壊試験液第2液(pH6.8) 900mLを用いて毎分50回転で実施した。
結果を図6および7に示す。
実施例5〜8のカプセル剤、錠剤および市販製剤の6時間後の溶出率は70%以上であった。
一方、比較例2のカプセル剤、錠剤の6時間後の溶出率は30%程度であった。
実施例7で製した錠剤および市販製剤をビーグル犬に投与し、フェノフィブラートの活性代謝物であるフェノフィブリン酸の血漿中濃度推移を測定した。
結果を図8に示す。
フェノフィブリン酸の血漿中濃度推移は実施例7および市販製剤で同等であった。
Claims (3)
- ラウリル硫酸ナトリウム及び非イオン性の界面活性剤を含まない状態で、微粉化フェノフィブラートおよび水溶性高分子を含む顆粒を湿式造粒法により製造することを特徴とするフェノフィブラート含有製剤組成物の製造方法。
- 微粉化フェノフィブラートおよび水溶性高分子を含む顆粒において、水溶性高分子の量が微粉化フェノフィブラートに対して2質量%から15質量%の範囲であることを特徴とする請求項1記載のフェノフィブラート含有製剤組成物の製造方法。
- 水溶性高分子は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンのいずれか一種以上であることを特徴とする請求項1又は2記載のフェノフィブラート含有製剤組成物の製造方法。
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