JPWO2006118137A1

JPWO2006118137A1 - ビグアナイド系薬物を含有する粒状製剤

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Publication number: JPWO2006118137A1
Application number: JP2007514762A
Authority: JP
Inventors: 落合　康; 康落合; 康博松井
Original assignee: Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 2005-04-26
Filing date: 2006-04-26
Publication date: 2008-12-18
Anticipated expiration: 2026-04-26
Also published as: EP2204169A1; JP5084499B2; PT1878426E; ES2343432T3; DE602006014958D1; EP1878426A4; HK1117381A1; CY1110756T1; SI1878426T1; CA2607419C; CN101198319A; US20090130215A1; CN101198319B; PL1878426T3; KR20080007371A; CA2607419A1; US8192761B2; WO2006118137A1; EP1878426A1; EP1878426B1

Abstract

ビグアナイド系薬物および固結防止剤を含有する粒状製剤は、保存時に固結することがなく、服用時の困難を回避することができる。

Description

本発明は、ビグアナイド系薬物を含有する、保存時に固結しない安定な粒状製剤に関する。

メトホルミン等のビグアナイド系薬物は、インスリン非依存型の糖尿病等の治療に有効であり、その優れた薬効のため広く用いられている。現在、製剤としては日本、欧州等で錠剤、米国においては錠剤及び液剤が上市されている。
メトホルミン等のビグアナイド系薬物においては、錠剤は投与量が多いためにそのサイズが大きく、高齢者、小児等には服用が困難である。また、糖尿病患者では症状にあわせて投与量の変更が多いにも関わらず、錠剤では症状にあわせた用量の調節が難しい。液剤は易服用性製剤で用量の調節が可能であるが、化学的な安定性や菌管理等の衛生面で固形の製剤に比べて劣る。粒状製剤は服用及び用量の調節が容易で、かつ、固形であるため安定性が液剤に比べて良好であり、衛生上の問題も少ない。
メトホルミン等のビグアナイド系薬物の粒状製剤に関しては、例えば、特許文献１にビグアナイド系薬物と有機酸からなる経口内服製剤（細粒及び顆粒）が開示されている。
粒状又は粉末製剤の固結を防止する方法としては、例えば、特許文献２に白糖とポピドンヨード、並びにポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸又はその塩、プルラン、カルボキシビニルポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びカルボキシメチルセルロース又はその塩から選ばれる水溶性高分子担体からなる、損傷皮膚修復用粉末製剤が開示されている。
粒状又は粉末製剤の固結防止剤の選択は、含有する薬物に依存することはよく知られており、重要な課題と考えられる。しかし、上記文献中等には特定の水溶性高分子担体又は無機化合物と特定の薬物、特にビグアナイド系薬物との配合について固結防止効果に関する情報は一切記されていない。
プルランは医薬品添加物の用途では基剤、結合剤、コーティング剤、糖衣剤、賦型剤として、また食品添加物の用途では結合剤、増粘剤、保水剤、皮膜剤等に使用される。デキストリンは、医薬品添加物の用途では吸着剤、結合剤、粘着剤、粘貼剤、賦型剤、分散剤、崩壊剤として使用される。しかしながら、プルランやデキストリンが粒剤の固結防止剤として使用されている例は見当たらない。
特開２００２−５１２９５３号公報特開平８−１２５８２号公報

本発明が解決しようとする課題は、保存時に固結することのないメトホルミン等のビグアナイド系薬物を含有する粒状製剤を提供することである。

本発明者らは、特開２００２−５１２９５３号公報に開示されている、ビグアナイド系薬物と有機酸からなる経口内服製剤に関して、高含量のメトホルミンの粒状製剤が主薬の性質により保存中に固結現象を起こし、容器から取り出せない場合が生じるという問題を見出した。かかる状態では、服用性を損なう（服用時に困難を伴う）事が予想される。
本発明者らは鋭意検討を行った結果、メトホルミン等のビグアナイド系薬物の粒状製剤にポリビニルピロリドン、メチルセルロース、プルラン、アルギン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、デキストリン、塩化カルシウム、ポリアクリル酸ナトリウムまたは軽質無水ケイ酸を配合すると保存中に固結することがなく、安定な製剤が得られることを見出し、本発明を完成した。
また本発明者らは、固結防止剤がプルランまたはデキストリンの時、服用感（味や口腔内での感覚）が優れることも見出した。

すなわち、本発明は、
［１］ビグアナイド系薬物および固結防止剤を含有する粒状製剤、
［２］ビグアナイド系薬物がメトホルミンまたはその薬学上許容される塩である、［１］記載の粒状製剤、
［３］ビグアナイド系薬物が塩酸メトホルミンである、［１］記載の粒状製剤、
［４］固結防止剤がポリビニルピロリドン、メチルセルロース、プルラン、アルギン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、デキストリン、塩化カルシウム、ポリアクリル酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸またはこれらの混合物である、［１］〜［３］のいずれかに記載の粒状製剤、
［５］固結防止剤がプルランまたはデキストリンである、［１］〜［３］のいずれかに記載の粒状製剤、
［６］固結防止剤がプルランである、［１］〜［３］のいずれかに記載の粒状製剤、
［７］粒子径が1700μm以下である、［１］〜［６］のいずれかに記載の粒状製剤、
［８］剤型が口腔内崩壊型製剤である、［１］〜［７］のいずれかに記載の粒状製剤、
［９］さらに水溶性糖アルコールを含有する、［１］〜［８］のいずれかに記載の粒状製剤、
［１０］水溶性糖アルコールがエリスリトールである、［９］記載の粒状製剤、
［１１］エリスリトールが全体の１０〜９０重量％である、［１０］記載の粒状製剤、
［１２］さらに有機酸を含有する、［１］〜［１１］のいずれかに記載の粒状製剤、
［１３］有機酸がクエン酸またはリンゴ酸である、［１２］記載の粒状製剤。
［１４］さらに高甘味度甘味剤を含有する、［１］〜［１３］のいずれかに記載の粒状製剤、または
［１５］ビグアナイド系薬物が全体の１０〜９０重量％であり、固結防止剤が全体の０．１〜１０重量％である、［１］〜［１４］のいずれかに記載の粒状製剤に関する。

本発明によって、保存中に固化することのないメトホルミン等のビグアナイド系薬物の粒状製剤を提供でき、服用及び用量の調節が容易で、かつ、安定性が良好であり、衛生上の問題も少ない製剤を提供することが可能となる。

本発明においてビグアナイド系薬物とは、ビグアナイド骨格を有する薬物を表し、塩酸塩等の薬学上許容される塩の形のものも含まれる。具体的にはメトホルミン、ブホルミン、フェンホルミンまたはこれらの薬学上許容される塩が挙げられる。好ましいビグアナイド系薬剤としてはメトホルミンまたはその薬学上許容される塩が挙げられ、さらに好ましくは塩酸メトホルミンが挙げられる。

本発明における塩酸メトホルミン等のビグアナイド系薬物の濃度としては、特に限定されるものではないが、好ましくは１０〜９０％（重量％）、さらに好ましくは２０〜９０％（重量％）、さらに好ましくは２０〜８０％（重量％）、特に好ましくは３０〜７０％（重量％）が挙げられる。

本発明における固結防止剤としては、例えばポリビニルピロリドン、メチルセルロース、プルラン、アルギン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、デキストリン、塩化カルシウム、ポリアクリル酸ナトリウムまたは軽質無水ケイ酸等が挙げられる。好ましくはプルラン、デキストリン、塩化カルシウムまたは軽質無水ケイ酸が挙げられ、さらに好ましくはプルランまたはデキストリンが挙げられ、特に好ましくはプルランが挙げられる。

本発明におけるプルランとは、通常、デンプンを原料とし黒酵母の一種であるAureobasidium pullulansを培養して得られた、マルトトリオースが規則正しくα-１，６結合した天然多糖類である。好ましくは、化学反応による置換基の導入などの修飾を加えていないものが挙げられる。プルランは医薬品としての使用上許容されるものであれば特に制限はないが、好ましくは平均分子量が１〜１００万、より好ましくは５〜５０万、さらに好ましくは１０〜３０万である。

本発明におけるデキストリンとは、通常、乾燥デンプンを加熱処理して得られた、マルトースに至る中間生成物の総称で一般式（C6H10O5）n・x H2Oで表される多糖類である。デキストリンは医薬品として使用上許容されるものであれば特に制限はないが、好ましくは平均分子量が１０００〜２００００、より好ましくは２０００〜１００００、さらに好ましくは３０００〜６０００である。

本発明における固結防止剤の添加方法としては、例えばメトホルミン等のビグアナイド系薬物の粒状製剤に固結防止剤を粉末で配合する方法、固結防止剤を溶解した溶液を用いメトホルミン等のビグアナイド系薬物の粒状製剤に公知の製造方法により噴霧する方法、固結防止剤を溶解した溶液をメトホルミン等のビグアナイド系薬物に噴霧、造粒することにより粒状製剤を得る方法、または、メトホルミン等のビグアナイド系薬物および固結防止剤を混合し、公知の造粒方法により粒状製剤を得る方法などがある。
好ましい粒状製剤としては、例えばメトホルミン等のビグアナイド系薬物の粒状製剤と固結防止剤を配合した粒状製剤が挙げられる。

本発明の粒状製剤を得る方法としては、公知の造粒方法が挙げられ、例えば、押し出し造粒法、流動層造粒法、転動造粒法等が挙げられる。

本発明における固結防止剤の濃度としては、特に限定されるものではないが、一般的には０．１〜１０％（重量％）、好ましくは０．５〜９％（重量％）、さらに好ましくは１〜８％（重量％）、特に好ましくは２〜７％（重量％）が挙げられる。

本発明における粒状製剤には、製剤分野において通常使用される無毒性かつ不活性な添加剤を添加することもできる。これらの添加剤としては、実質的に本発明の効果に影響を与えず、一般に経口製剤に使用されるものが挙げられる。好ましくは、服用したときに口腔内で速やかに溶解する、口腔内崩壊型製剤に使用される添加剤が望ましい。その様な添加剤としては、例えば、マンニトール、エリスリトール、キシリトールまたはソルビトールなどの水溶性糖アルコールが挙げられる。特に、エリスリトールを用いた場合、服用感（味や口腔内での感覚）が更に良好な製剤が得られ、好ましい。
また、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸または酒石酸等の有機酸等の矯味剤、グリチルリチン酸ジカリウム、サッカリン、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、アセスルファムカリウムまたはスクラロース等の高甘味度甘味剤、または、レモン、レモンライム、グレープ、ウメまたはヨーグルト等の着香剤・香料等を配合することもでき、その場合は、より好ましい服用感が得られる。
好ましい有機酸としてはクエン酸またはリンゴ酸が挙げられる。代表的な有機酸としてはクエン酸が挙げられる。他の代表的な有機酸としてはリンゴ酸が挙げられる。

本発明におけるエリスリトールとは、通常、デンプンを酵素加水分解して得たブドウ糖を原料とし、酵母による発酵法で得られた、分子量が１２２の四糖類である。エリスリトールの濃度については特に制限はないが、好ましくは１０〜９０％（重量％）、さらに好ましくは１０〜８０％（重量％）、さらに好ましくは２０〜８０％（重量％）、特に好ましくは２０〜７０％（重量％）が挙げられる。

本発明における粒状製剤は、粒子径が1700μm以下の顆粒として形成されてなることが好ましい。その粒子径が1700μmを超えると、粒状製剤として良好な服用感が得られないことが多い。粒子径が850μm以下で、500μm以上のものが全量の5％以下であるものは散剤、さらに75μm以下のものが10％以下であるものは細粒と呼ばれ、より好ましい服用感が得られる。

粒状製剤の剤型には、例えば口腔内崩壊型の製剤等も含まれる。口腔内崩壊型の粒状製剤の特徴としては、例えば口腔内で30秒以内に服用した全量が溶解又は200μm以下まで崩壊すること等が挙げられる。15秒以内に服用した全量が溶解又は75μm以下まで崩壊する細粒又は散剤ではより好ましい服用感が得られる。

本発明における口腔内崩壊型の製剤の平均粒子径については、好ましくは75〜1700μm、さらに好ましくは75〜850μm、さらに好ましくは75〜500μm、特に好ましくは75〜300μmである。

口腔内崩壊型製剤においては、固結防止剤としてプルランおよびデキストリンを用いた時、特に、口腔内で速やかに溶解し、味に影響を及ぼさず服用感が良好になる。

以下に、実施例を挙げて、更に具体的に説明するが、本発明は必ずしもこれらに限定されるものではない。

以下に、実施例１〜１４及び比較例１〜１６の処方及び製造方法を記す。

実施例１〜８
塩酸メトホルミン200 g、クエン酸8 g、スクラロース20 gおよびエリスリトール600 gを混合し、トウモロコシデンプン5 gを精製水495 gに溶解したものを95℃まで加熱し、常温まで冷却したのち総重量が500 gになるよう精製水を追加した結合液で流動層造粒機にて造粒、乾燥し塩酸メトホルミン口腔内崩壊型細粒を得た。この細粒95 gにポリビニルピリドン、メチルセルロース、プルラン、デキストリン、アルギン酸ナトリウム、塩化カルシウム、ステアリン酸マグネシウムまたはポリアクリル酸ナトリウムをそれぞれ5 g配合した。

実施例９
実施例１〜８と同様にして塩酸メトホルミン口腔内崩壊型細粒を調製した。この細粒98 gに軽質無水ケイ酸2 gを配合した。

実施例１０
塩酸メトホルミン300 g、クエン酸9 g、スクラロース21 gおよびエリスリトール510 gを混合し、トウモロコシデンプン2.8 gを精製水277.2 gに溶解したものを95℃まで加熱し、常温まで冷却したのち総重量が280 gになるよう精製水を追加した結合液で流動層造粒機にて造粒、乾燥し塩酸メトホルミン口腔内崩壊型細粒を得た。この細粒95 gにプルラン5 gを配合した。

実施例１１
塩酸メトホルミン700 g、クエン酸35 g、スクラロース10.5 g及びエリスリトール560 gを混合し、トウモロコシデンプン7 gを精製水630 gに溶解したものを95℃まで加熱し、常温まで冷却したのち総重量が700 gになるよう精製水を追加した結合液で流動層造粒機にて造粒、乾燥し塩酸メトホルミン細粒を得た。この細粒95 gにプルラン5 gを配合した。

実施例１２〜１４
塩酸メトホルミン460 g、リンゴ酸18.4 g、スクラロース13.8 g及びエリスリトール805 gを混合し、トウモロコシデンプン7 gを精製水630 gに溶解したものを95℃まで加熱し、常温まで冷却したのち総重量が700 gになるよう精製水を追加した結合液で流動層造粒機にて造粒、乾燥し塩酸メトホルミン口腔内崩壊型細粒を得た。この細粒95 gに塩化カルシウム、プルランまたはデキストリンをそれぞれ5 g配合した。

比較例１〜１２
実施例１〜８と同様にして塩酸メトホルミン口腔内崩壊型細粒を調製した。この細粒95 gにポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、乳糖、炭酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリアクリル酸、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはカルボキシメチルセルロースカルシウムをそれぞれ5 g配合した。

比較例１３
実施例１〜８と同様にして塩酸メトホルミン口腔内崩壊型細粒を調製した。

比較例１４
実施例１０と同様にして塩酸メトホルミン口腔内崩壊型細粒を調製した。

比較例１５
実施例１１と同様にして塩酸メトホルミン細粒を調製した。

比較例１６
実施例１２〜１４と同様にして塩酸メトホルミン口腔内崩壊型細粒を調製した。

試験例1
安定性
実施例1〜14及び比較例1〜16で得られた細粒を用いて保存安定性試験を実施した。細粒剤5 gをそれぞれガラス容器へ小分けし、密封して40℃にて1週間保存した。

40℃×1週間保存後の塩酸メトホルミン細粒剤の外観

外観
○：小分け容器を180°回転したとき内容物が流動する、又は、ごくわずかな物理的刺激により流動性を回復する。
×：小分け容器を180°回転したとき内容物が全く流動しないか、又は、物理的刺激を与えても崩れない塊が存在する。

ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、プルラン、アルギン酸ナトリウム、デキストリン、ステアリン酸マグネシウム、塩化カルシウム、ポリアクリル酸ナトリウムまたは軽質無水ケイ酸を細粒剤に配合したところ、40℃において固結防止効果が認められた。ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、乳糖、炭酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリアクリル酸、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはカルボキシメチルセルロースカルシウムには固結防止効果は認められなかった。

試験例２
服用感

実施例１５〜１６
実施例１〜８と同様にして塩酸メトホルミン口腔内崩壊型細粒を調製した。この細粒95 gに香料（ヨーグルトミクロンH-85180、高砂香料工業株式会社製）0.1 gおよびプルランまたはデキストリン5 gをそれぞれ配合した。

実施例１７
実施例１０と同様にして塩酸メトホルミン口腔内崩壊型細粒を調製した。この細粒95 gに香料（レモンミクロンH-80661、高砂香料工業株式会社製）0.1 gおよびプルラン5 gをそれぞれ配合した。

実施例１８〜１９
実施例１２〜１４と同様にして塩酸メトホルミン口腔内崩壊型細粒を調製した。この細粒95 gに香料（レモンミクロンH-80661、高砂香料工業株式会社製）0.1 gおよびプルランまたはデキストリン5 gをそれぞれ配合した。

比較例１７〜２１
実施例１〜８と同様にして塩酸メトホルミン口腔内崩壊型細粒を調製した。この細粒95 gに香料（ヨーグルトミクロンH-85180、高砂香料工業株式会社製）0.1 gおよびポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、塩化カルシウムまたはステアリン酸マグネシウム5 gをそれぞれ配合した。

比較例２２
実施例１〜８と同様にして塩酸メトホルミン口腔内崩壊型細粒を調製した。この細粒98 gに香料（ヨーグルトミクロンH-85180、高砂香料工業株式会社製）0.1 gおよび軽質無水ケイ酸2 gを配合した。

比較例２３
実施例１２〜１４と同様にして塩酸メトホルミン口腔内崩壊型細粒を調製した。この細粒95 gに香料（レモンミクロンH-80661、高砂香料工業株式会社製）0.1 gおよび塩化カルシウム5 gを配合した。

実施例１５〜１９および比較例１７〜２３で得られた口腔内崩壊性細粒剤１gを口に含み、溶解するまでの時間を測定した。また、固結防止剤を添加していない対照の細粒剤と味及び服用感（味や口腔内での感覚。特に口溶け感）を比較した。試験終了後、細粒剤を吐き出し、水で口腔内をよくすすいだ。

口腔内での溶解時間、味及び服用感

実施例15〜19の細粒剤は口腔内で5〜10秒で速やかに溶解し、かつ、固結防止剤は味に影響を及ぼさず、服用感は良好であった。また、比較例17〜23では溶解性は良好であったが、固結防止剤が服用感（味および口腔内での感覚）に影響を及ぼした。
服用感の観点から、口腔内崩壊性細粒剤の固結防止剤としてプルランまたはデキストリンが特に優れていることがわかる。

本発明によって、保存時に固結しない安定な塩酸メトホルミン粒状製剤等のビグアナイド系薬物の粒状製剤を提供することが可能となる。また、服用及び用量の調節が容易で、かつ、安定性が良好であり、衛生上の問題も少ない製剤を提供することが可能となる。

Claims

ビグアナイド系薬物および固結防止剤を含有する粒状製剤。
ビグアナイド系薬物がメトホルミンまたはその薬学上許容される塩である、請求項１記載の粒状製剤。
ビグアナイド系薬物が塩酸メトホルミンである、請求項１記載の粒状製剤。
固結防止剤がポリビニルピロリドン、メチルセルロース、プルラン、アルギン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、デキストリン、塩化カルシウム、ポリアクリル酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸またはこれらの混合物である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の粒状製剤。
固結防止剤がプルランまたはデキストリンである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の粒状製剤。
固結防止剤がプルランである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の粒状製剤。
粒子径が1700μm以下である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の粒状製剤。
剤型が口腔内崩壊型製剤である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の粒状製剤。
さらに水溶性糖アルコールを含有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の粒状製剤。
水溶性糖アルコールがエリスリトールである、請求項９記載の粒状製剤。
エリスリトールが全体の１０〜９０重量％である、請求項１０記載の粒状製剤。
さらに有機酸を含有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の粒状製剤。
有機酸がクエン酸またはリンゴ酸である、請求項１２記載の粒状製剤。
さらに高甘味度甘味剤を含有する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の粒状製剤。
ビグアナイド系薬物が全体の１０〜９０重量％であり、固結防止剤が全体の０．１〜１０重量％である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の粒状製剤。