EA002608B1

EA002608B1 - Фармацевтические композиции, содержащие шипучую кислотно-основную пару

Info

Publication number: EA002608B1
Application number: EA200000062A
Authority: EA
Inventors: Паоло Кьези; Паоло Вентура; Роза Меццадри; Гаэтано Брамбилла; Даниэла Ачерби
Original assignee: КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А.
Priority date: 1997-07-23
Filing date: 1998-07-23
Publication date: 2002-06-27
Also published as: DE69811236T2; SK922000A3; BG64074B1; HK1029525A1; PL338502A1; KR20010022140A; HUP0003897A3; OA10999A; US6284272B1; ATE232092T1; IL134166A; DK1003486T3; BR9801335A; WO1999004765A3; PT1003486E; KR100528141B1; BG103253A; HUP0003897A2; AU8977798A; SI1003486T1

Abstract

Фармацевтическая композиция в форме шипучих таблеток, содержащая активный ингредиент и шипучую смесь, которая содержит кислотный компонент и натрийглицинкарбонат в качестве щелочного компонента. Кислотный компонент выбран из фумаровой кислоты, малеиновой кислоты и их солей. Таблетки готовят прямым прессованием в нормальных термогигрометрических условиях и с помощью стандартного таблетирующего оборудования.

Description

Это изобретение относится к перорально вводимым твердым быстрорастворимым фармацевтическим композициям, содержащим шипучую кислотно-основную пару, пригодным для растворения в воде или в водном растворе и для сосания.

Шипучие таблетки занимают важное место среди лекарственных форм, являясь предпочтительной формой не только для взрослых, но и для детей. Многие лекарства, и в частности анальгетики, витамины и антибиотики, назначают в виде препаратов такого рода.

Шипучие таблетки при помещении в холодную воду генерируют газ, который вызывает вспенивание и приводит к образованию прозрачного раствора. Газом, вызывающим вспенивание, всегда является диоксид углерода, который получается в результате реакции между кислотой и основанием типа карбоната или бикарбоната.

Шипучие таблетки состоят, по меньшей мере, из трех компонентов:

- активного ингредиента;

- кислоты;

- щелочного соединения (основного ингредиента), представленного карбонатом или бикарбонатом.

Кислота и щелочь являются необходимыми компонентами, которые обеспечивают вспенивание и распад таблетки при ее контакте с водой.

В качестве кислотного компонента наиболее часто используют лимонную кислоту как в гидратированной, так и в безводной формах, но также могут использоваться и другие годные в пищу кислоты, такие как винная, фумаровая, адипиновая, яблочная кислота.

Обычно карбонатом, представляющим собой источник диоксида углерода, который вызывает вспенивание, является водорастворимый щелочной карбонат. Выбор карбоната очень важен, так как помимо того, что он вызывает вспенивание, он может влиять на стабильность таблетки.

Бикарбонат натрия - это один из наиболее часто используемых карбонатов, так как он очень хорошо растворим и очень дешево стоит. Кроме того, может быть использован модифицированный бикарбонат натрия, получаемый путем нагревания обычного бикарбоната натрия для превращения поверхности его частиц в карбонат натрия, что повышает его стабильность.

Могут быть использованы другие физиологически приемлемые карбонаты щелочных или щелочно-земельных металлов, такие как (би)карбонат калия или кальция, карбонат натрия или натрийглицинкарбонат.

Композиции шипучих таблеток могут также включать в себя смазывающее вещество, которое следует выбирать обязательно из полностью растворимых в воде соединений, образующих прозрачный раствор. Примерами такого типа смазывающих веществ являются бензоат натрия, ацетат натрия, фумаровая кислота, полиэтиленгликоли (ПЭГ) с молекулярной массой выше 4000, аланин и глицин.

В препарат могут быть добавлены стандартные эксципиенты, такие как разбавители, лиганды, забуферивающие вещества, подсластители, ароматизаторы, красители, солюбилизаторы, разрыхлители, увлажняющие агенты и другие эксципиенты общего назначения.

Шипучие таблетки - это удобные, привлекательные, простые в использовании дозированные лекарственные формы. Их преимуществам, однако, противопоставляются определенные технологические проблемы, двумя наиболее важными из которых являются гигроскопичность и смазывание.

Нестабильность шипучих таблеток, их тенденция абсорбировать влагу и терять реакционноспособность в целом известна. В силу такой нестабильности в присутствии воды, стандартная влажная грануляция и последующее прессование гранулята являются труднореализуемыми.

Иногда грануляцию производят с использованием очень малых количеств воды, например посредством плавления моногидрата лимонной кислоты, который при нагревании высвобождает часть кристаллизационной воды, действующей как гранулирующая жидкость. Затем гранулят следует обрабатывать в условиях строгого контроля относительной влажности, обычно ниже 20%.

Кроме того, применялись технологии безводной грануляции в отсутствие водных фаз, использующие летучие органические растворители, такие как этанол. Однако такие технологии требуют наличия специальных производственных сред со строго контролируемыми условиями относительной влажности (обычно ниже 20%) и взрывозащищенного оборудования.

Другая технология, гораздо более трудоемкая и отнимающая больше времени, представляет собой раздельную влажную грануляцию кислотных и щелочных гранул с последующим их смешиванием и прессованием с получением конечной фармацевтической композиции.

Непосредственное прессование простой физической смеси компонентов препарата представляло собой попытку избежать вышеуказанных технологических трудностей. Однако такая операция должна выполняться в контролируемых температурно-гигрометрических условиях, например при температурах ниже 20-25°С и при относительной влажности ниже 30%, с использованием таблетирующих машин с коническими матрицами и пуансонами, облицованными хромовыми сплавами.

Из-за эксплуатационных проблем и проблем, связанных со стабильностью, такой тип способа производства не может быть с легко3 стью использован для изготовления шипучих таблеток тех конкретных активных ингредиентов, которые не могут быть подвергнуты влажному гранулированию или содержат остаточное количество трудноудаляемой кристаллизационной воды. Типичными примерами такого рода лекарств являются лекарственные циклодекстриновые комплексы, гидратированные активные ингредиенты и их соли, у которых в присутствии воды могут возникать проблемы со стабильностью. С аналогичными проблемами сталкиваются тогда, когда композиция содержит эксципиенты, содержащие гидратную воду или остаточную трудноудаляемую влагу. Типичными примерами такого рода эксципиентов являются циклодекстрины.

Другая важная технологическая проблема, затрагивающая производство шипучих таблеток, - это смазывание, так как смазывающее вещество должно не только обладать липофильными свойствами для достижения хорошего смазывания, но также иметь высокую растворимость в воде, необходимую для обеспечения достаточной распадаемости и быстрого получения прозрачного раствора. Большинство веществ, используемых в качестве смазывающих веществ, такие как стеарат магния, эффективны, но нерастворимы в воде. Получающийся после распадения раствор является мутным и часто имеет привкус мыла. В идеале необходимы нетоксичные смазывающие вещества, обладающие высокой растворимостью в воде и приемлемым вкусом. Более того, шипучую основу трудно смазывать в силу ее природы, частично из-за природы используемых исходных материалов, частично из-за обычно требуемой быстрой распадаемости таблетки, которая ограничивает использование высокого процента смазывающих веществ.

В настоящий момент обнаружено, и это составляет предмет данного изобретения, что шипучие таблетки могут быть приготовлены с использованием простых технологий, которые имеют прямое промышленное применение и основываются на использовании конкретной шипучей смеси фумаровой или малеиновой кислоты и натрийглицинкарбоната, имеющихся в количестве, достаточном для быстрого диспергирования и содействия растворению компонентов препарата.

В частности, было обнаружено, что использование смеси фумаровой или малеиновой кислоты с натрийглицинкарбонатом позволяет приготовить шипучие таблетки прямым прессованием при нормальных термогигрометрических условиях, применяя стандартное таблетирующее оборудование.

Еще более удивительно было обнаружить, что эта технология применима также и к активным ингредиентам и/или эксципиентам, которые не могут быть гранулированы влажным способом или содержат остаточное количество трудноудаляемой кристаллизационной воды.

Согласно следующему аспекту изобретения было обнаружено, что использование смеси фумаровой или малеиновой кислоты с натрийглицинкарбонатом особенно предпочтительно для приготовления шипучих таблеток, содержащих циклодекстрин в качестве компонента комплекса включения или в качестве эксципиента, несмотря на тот факт, что циклодекстрины содержат гидратную воду и имеют тенденцию очень легко абсорбировать влагу.

Характеристики эксципиентов, которые могут быть использованы в приготовлении шипучих таблеток, известны (Л1асйе ТМ.. Рйагш. Ас1а. Не1у. 49 (5/6). 169-178. 1974 и Воушоиб С.. ЬаБо-Ркагша РгоЫ. Тес11. 25 (271). 987-995. 1977).

С другой стороны, Еадие! 1.Р. е1 а1. ( ЬаЬоРйагша РгоЬ1. Тес11. 26 (274). 207-210. 1978) после исследования влияния влаги на стабильность кислот, карбонатов и бикарбонатов пришли к заключению, что когда натрийглицинкарбонат, сам по себе чувствительный к воздействию влаги, смешивают с кислотой, и в особенности с лимонной кислотой, то получающийся карбонат становится гораздо более влагонестойким, чем натрийглицинкарбонат сам по себе.

В некоторых патентах натрийглицинкарбонат просто упоминается среди других разных эксципиентов как возможный компонент шипучих комбинаций, которые могут быть использованы в жевательных таблетках (ЕР 396335). в препаратах, которые образуют суспензию при контакте с водой (ЕР 528846). в композициях, состоящих из разделенных кислотных и щелочных гранул, которые могут также содержать поглотитель влаги (ΖΑ 9307745). в пероральных, растворимых в холодной воде препаратах β-циклодекстриновых комплексов с нестероидными противовоспалительными лекарствами типа ибупрофена, напроксена или кетопрофена (№О 9504528).

Однако ни в одном из вышеуказанных документов не описано приготовление шипучих таблеток с использованием натрийглицинкарбоната как основного компонента и не указаны его возможные преимущества.

Использование натрийглицинкарбоната в шипучих препаратах описано в заявках на патенты и научной литературе, касающейся препаратов, содержащих гидратированный амоксициллин (РСТ XV О 9115197). изосорбид-5мононитрат (ΌΕ 4416769) и ферменты (ЕВ 2305194). Кислотный компонент в таких препаратах представлен лимонной, винной, яблочной или адипиновой кислотами, а способ производства предполагает наличие стадий комкования частиц, измельчения комков, смешивания и прессования или использование безводных экс5 ципиентов, или также осуществляют внешнее смазывание аппаратуры.

Ате1а 1. с1 а1. в статье «Эгид Эст. 1пй. Рйатш. 22(5), 407-16, 1996» осуществляют анализ различных компонентов, которые могут быть использованы в приготовлении шипучих таблеток, и делают заключение, что натрийглицинкарбонат - это один из карбонатов, не имеющих благоприятных характеристик прессования.

Препараты по изобретению, по существу, включают в себя

- активный ингредиент;

- натрийглицинкарбонат;

- кислоту, способную быстро взаимодействовать с натрийглицинкарбонатом с выделением диоксида углерода.

Одной из этих кислот является фумаровая кислота, которая может быть представлена в форме соли, такой как мононатриевый или калиевый фумарат. Определенные виды препарата обладают преимуществом из-за смазывающих свойств фумаровой кислоты, позволяющих ограничивать количество смазывающего вещества.

Другой кислотой является малеиновая кислота, в конечном счете присутствующая в виде соли.

Выбор кислоты производится согласно характеристикам активного ингредиента. В некоторых случаях для модулирования либо силы кислоты, либо смазывающих свойств особенно пригодны смеси кислот и/или солей.

Использование фумаровой кислоты в шипучих препаратах описано в ряде документов, которые относятся к различным препаратам, но никогда в комбинации с натрийглицинкарбонатом.

ЕР 443381, ЕВ 2715849, АО 9300886, АО 9107174, АО 9104757 - это примеры патентной литературы, в которой упоминается фумаровая кислота среди прочих кислот, которые обычно используются в шипучих фармацевтических формах, например И8 4153678, И8 4812303 и И8 4704269, ссылающиеся на препараты конкретных активных ингредиентов. В других документах (среди которых, например, СВ 1178294, ВоксйеЕеп С. апй 8с1шнй1 Р.С., Еиг. 1. Рйатш. Вюрйатш. 41 (5), 302-308, 1995) фумаровая кислота рассматривается как смазывающее вещество.

Малеиновая кислота также была описана в качестве кислотного компонента шипучих пар, но никогда в комбинации с натрийглицинкарбонатом.

В конкретном воплощении изобретения активный ингредиент препарата содержит остаточное количество влаги или трудноудаляемой кристаллизационной воды. Примерами такого рода активных ингредиентов являются комплексы лекарств, такие как пироксикам-βциклодекстриновый комплекс, метиловый эфир леводопы и гидрат карбидопы.

Пироксикам-β-циклодекстриновый комплекс был описан в ЕР 153998, где также приведен пример шипучего препарата в виде таблеток. В этом случае лимонная кислотанатрийглицинкарбонат представляли шипучую смесь. Однако таблетки, соответствующие препарату, пример которого приведен в ЕР 153998, имеют неблагоприятные характеристики, такие как непрозрачность получаемого раствора, большие размер и масса и низкая текучесть взвешенной смеси, подлежащей прессованию. Более того, наличие сахарозы в качестве разбавителя, а также подсластителей создает угрозу стабильности самого препарата, как это было установлено впоследствии.

Препарат может содержать и другие эксципиенты, как то:

- смазывающее вещество, выбранное из ПЭГ с молекулярной массой выше 4000, предпочтительно ПЭГ 6000, бензоата натрия, фумарата калия или натрия, лейцина, аланина;

- подсластитель, выбранный из аспартама, сахарина, цикламата, сахаров, предпочтительно аспартам;

- разбавитель, выбранный из лактозы, маннита, сорбита или их смесей, предпочтительно высушенную распылением лактозу (ВР) и, возможно, ароматизаторы, лиганды, консерванты и другое.

В качестве разбавителя особенно предпочтительна лактоза ВР, поскольку она способствует текучести смеси, улучшая тем самым прессуемость и обрабатываемость препарата.

Конкретная шипучая смесь по изобретению вместе с вышеперечисленными добавками позволяет приготовить хорошо растворимые, стабильные шипучие таблетки небольшого размера путем прямого прессования смеси компонентов, что может быть осуществлено в стандартных термогигрометрических условиях оборудования нормального фармацевтического производства, используя стандартные прессующие машины с нормальными пуансонами и матрицами. Последующие обработка, хранение и упаковка таблеток также могут выполняться в условиях нормальной температуры и влажности.

Шипучие композиции по изобретению растворяются при контакте с водой и образуют прозрачный раствор для перорального введения. Растворы предпочтительнее суспензий для перорального введения, так как лекарства в растворе быстрее абсорбируются. Растворы также часто более приемлемы для пациентов в плане их вкуса. Тем не менее, в некоторых случаях активный ингредиент не растворяется, и композиция образует не прозрачный раствор, а только суспензию. Для такого рода активного ингредиента возможность приготовления таблетки прямым прессованием и достижения быстрой рас002608 падаемости так или иначе представляется заметным усовершенствованием препарата.

Другими преимуществами композиции являются низкое содержание ионов натрия благодаря использованию натрийглицинкарбоната по отношению к другим карбонатам натрия и менее шипучее вспенивание, что более приятно для пациента.

Более того, композиция по изобретению, благодаря своим маленьким размерам, слабому вспениванию и быстрой распадаемости, может быть приготовлена как быстрорастворяющаяся или для сосания во рту. Фактически, по мере введения в рот при контакте со слюной таблетка распадается и быстро образует раствор или легко проглатываемую водную дисперсию.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение.

Пример 1. Композиция шипучей таблетки с содержанием пироксикама, равным 20 мг. Пироксикам-β -циклодекстриновый комплекс (1:2,5) 191,2 мг

Натрийглицинкарбонат 260,0 мг

Фумаровая кислота 180,0 мг

ПЭГ 6000 20,0 мг

Лактоза, высушенная распылением (ВР) 208,8 мг

Лимонный ароматизатор 25,0 мг

Аспартам 15,0 мг

Пироксикам-β-циклодекстрин, лактоза ВР, натрийглицинкарбонат, лимонный ароматизатор, аспартам и ПЭГ 6000 просеивают и предварительно смешивают. Добавляют фумаровую кислоту и компоненты смешивают до получения гомогенной смеси. Затем смесь прессуют в стандартной роторной таблеточной машине с круглыми хромированными пуансонами. Процесс производят при комнатной температуре и при относительной влажности не выше 55-60%. Размер изготавливаемых таблеток составляет около 13 мм в диаметре, 5 мм в толщину, масса составляет около 900 мг.

Пример 2. Тест на растворимость активно го ингредиента.

Анализ таблеток, приготовленных согласно примеру 1, производят для того, чтобы определить процент растворенного активного ингредиента по завершении вспенивания. Максимальное время растворения со вспениванием составляет 1,5 мин. Экспериментальные условия имитируют прием шипучей таблетки пациентом.

Шипучую таблетку растворяют в трех типах воды. По окончании вспенивания (1,5 мин) определяют количество пироксикам-в-циклодекстрина в растворе.

Полученные данные, представленные в табл. 1, показывают, что концентрация активного ингредиента в растворе всегда выше 70% от номинального содержания на таблетку.

Таблица 1. Растворение пироксикам-β-циклодекстрина в 50 мл воды.

Тип воды	% растворенного активы. ингредиента
Деминерализованная вода	72,4
Питьевая вода	85,6
Натуральная негазированная вода	77,0

Пример 3. Скорость растворения шипучих таблеток, содержащих пироксикам-в-циклодекстриновый комплекс, по сравнению со стандартными таблетками.

Используя прибор И8Р АрратаФк 2 (лопастной), сравнивали скорость растворения шипучих таблеток, приготовленных в примере 1, со скоростью растворения стандартных таблеток пироксикам-в-циклодекстрина в дистиллированной воде при температуре 37°С.

	Время растворения, мин	Растворенный пироксикам, %
Стандарт. таблетки 20 мг	5	65
	10	100
Шипучие таблетки 20 мг	5	100

Пример 4.

Профиль пероральной абсорбции пироксикама, высвобождаемого из шипучих таблеток пироксикам-β -циклодекстринового комплекса (β-ЦД), приготовленных согласно настоящему изобретению, сравнивали с профилем пероральной абсорбции имеющихся в продаже стандартных таблеток пироксикам^-ИД. Тест проводили после введения одной пероральной дозы двух препаратов, эквивалентной 20 мг пироксикама, шестнадцати здоровым добровольцам согласно рандомизированному двустороннему «перевернутому» плану эксперимента.

Результаты, представленные в табл. 2, подтверждают поведение двух композиций в тесте на растворимость, демонстрируя более быструю абсорбцию активного ингредиента после введения шипучего препарата по изобретению. По сравнению со стандартным препаратом, шипучая таблетка дает заметно более высокие концентрации в плазме (С_П, равная 1,93 мкг/мл, против 0,77 мкг/мл соответственно) через 15 мин после введения, а также более сильное воздействие лекарства в течение первого часа после введения, что демонстрируется данными ПИК (ППК=площадь под кривой, то есть площадь под кривой - концентрация в плазме как функция времени), собранными спустя 1 ч.

Таблица 2. Основные фармакокинетические параметры (среднее геометрическое±стандартное отклонение), статистическое сравнение и стандартные 90% доверительные интервалы (90% ДИ).

Фармакокинетические параметры	Пироксикам-β -ЦД таблетки (п=16)	Пироксикам-β -ЦД шипучие таблетки (п=1 6)	90% ДИ р*
Сп 15 мин (мкг/мл)	0,77 (0,310-1,90)	1,93 (1,33-2,80)	160-389% 0,003
Сп 30 мин (мкг/мл)	2,01 (1,47-2,73)	2,26 (1,64-3,10)	100-127% 0,106
Сп 45 мин (мкг/мл)	2,15 (1,76-2,62)	2,22 (1,66-2,97)	94-114% 0,570
Сп 1 ч (мкг/мл)	2,08 (1,75-2,46)	2,09 (1,58-2,77)	93-109% 0,845
Стах (мкг/мл)	2,23 (1,83-2,72)	2,35 (1,74-3,16)	96-116% 0,330
ППК 1 ч (мкг. ч/мл)	1,55 (1,19-2,01)	1,88 (1,40-2,53)	107-138% 0,018

* уровень значимости, подсчитанный вариационным анализом (ΑΝΟνΑ) Стах = максимальная концентрация в плазме

Пример 5.

Стабильность шипучей смеси и таблеток, приготовленных согласно примеру 1, тестируют при 25°С и в условиях различной относительной влажности.

При хранении и шипучей смеси, и таблеток при относительной влажности 11, 33, 52 и 75% было отмечено увеличение их массы в начале эксперимента, а потом - небольшое снижение массы (смотри табл. 3 и 4).

Такое поведение обусловлено двумя скоррелированными явлениями: абсорбцией влаги и последующей потерей диоксида углерода.

Абсорбция влаги превалирует в течение первых дней по сравнению с выделением диоксида углерода.

Потеря диоксида углерода, однако, столь незначительна, что она практически не влияет на характеристики вспенивания таблеток.

Таблица 3.

Изменение массы смеси в % при комнатной температуре (около 25°С) в условиях различной относительной влажности (О.В.).

О.В.	Дни
1	2	3	4	7	9	11
11%	0,06	0,09	0,11	0,09	0,08	0,07	0,07
33%	0,22	0,24	0,23	0,22	0,21	0,20	0,20
52%	0,30	0,30	0,29	0,29	0,27	0,27	0,27
75%	0,42	0,42	0,41	0,40	0,35	0,33	0,34

Таблица 4. Изменение массы таблеток в % при комнатной температуре (около 25°С) в условиях различной относительной влажности (О.В.).

О.В	Дни
1	2	3	4	7	9	11
11%	0,05	0,10	0,14	0,10	0,08	0,07	0,07
33%	0,19	0,20	0,20	0,18	0,17	0,16	0,16
52%	0,26	0,25	0,24	0,23	0,21	0,21	0,20
75%	0,17	0,15	0,13	0,12	0,08	0,07	0,07

Шипучая смесь и таблетки согласно изобретению абсорбируют очень малое количество воды (3,5% для смеси и 3,0% для таблеток) даже в очень неблагоприятных условиях хранения, например в течение 11 дней при относительной влажности 75%.

В таких особо неблагоприятных условиях химические, технологические характеристики и характеристики вспенивания таблеток существенно не изменяются, как следует из табл. 5 и 6.

Таблица 5. Процентные величины влажности и чистота смеси после 11 дней хранения в условиях различной относительной влажности.

Тест	Начальное значение		Значение для 11 дней
11% О.В.	33% О.В	52% О.В.	75% О.В.
1) Влажность (%)	2,4	3,6	4,1	4,5	5,9
2) Чистота	<0,005	<0,005	<0,005	0,005	<0,005

Таблица 6. Химические и технологические характеристики таблеток после 11 дней хранения в условиях различной относительной влажности.

Тест	Начальное значение	Значение для 11 дней
11% О.В.	33% О.В.	52% О.В.	75% О.В.
Характ-ки вспенивания (распад. <5мин)	соответствуют	соответствуют	соответствуют	соответствуют	соответствуют
1) Влажность (%)	2,5	3,3	3,9	4,4	5,5
2) Чистота	<0,005	<0,005	<0,005	<0,005	<0,005

1) Процент абсорбции влаги определяли методом Карла Фишера (Каг1 Икейет).

2) Чистоту устанавливают определением содержания 2-аминопиридина, который является основ- ным продуктом деградации пироксикама.

Примеры с 6 по 14.

Способами, аналогичными описанному в примере 1, готовят следующие препараты в виде таблеток:

Пример 6. Амброксол гидрохлорид. а) Амброксол гидрохлорид 30 мг Лактоза ВР 800 мг

Натрийглицинкарбонат 400 мг

Фумаровая кислота 260 мг

ПЭГ 6000 40 мг

Аспартам 30 мг

Смесь прессуют прямо в таблетки диаметром 17 мм и толщиной 5,5 мм.

б) Амброксол гидрохлорид 60 мг Лактоза ВР 600 мг

Натрийглицинкарбонат 400 мг

Малеиновая кислота 250 мг

ПЭГ 6000 40 мг

Аспартам 30 мг

Смесь прессуют прямо в таблетки диаметром 17 мм и толщиной 5,0 мм.

Пример 7. Парацетамол.

Парацетамол (ацетаминофен) 500 мг

Натрийглицинкарбонат 260 мг

Фумаровая кислота 180 мг

ПЭГ 6000 10 мг

Смесь прессуют прямо в таблетки диаметром 13 мм и толщиной 5,1 мм.

Пример 8. Комбинация парацетамол/домперидона малеат.

Парацетамол (ацетаминофен) 500 мг

Домперидона малеат 10 мг

Натрийглицинкарбонат 400 мг

Фумаровая кислота 300 мг

ПЭГ 6000 10 мг

Аспартам 20 мг

Смесь прессуют прямо в таблетки диаметром 15 мм и толщиной 5,7 мм.

Пример 9. Нимесулид.

а) Нимесулид 50 мг

Лактоза ВР 500 мг

Натрийглицинкарбонат 800 мг

Фумаровая кислота 180 мг

ПЭГ 6000 40 мг

Смесь прессуют прямо в таблетки диаметром 17 мм и толщиной 5,2 мм.

б) Нимесулид 50 мг

Бетациклодекстрин 300 мг

Лактоза ВР 50 мг

Натрийглицинкарбонат 300 мг

Фумаровая кислота 180 мг

ПЭГ 6000 20 мг

Смесь прессуют прямо в	таблетки диамет-
ром 17 мм и толщиной 4,98 мм.
Пример 10. Ибупрофен.
Ибупрофен	200 мг
Лактоза ВР	610 мг
Натрийглицинкарбонат	600 мг
Фумаровая кислота	360 мг
ПЭГ 6000	30 мг

Смесь прессуют прямо в таблетки диаметром 20 мм и толщиной 5,2 мм.

Пример 11. Морнифлумат.

Морнифлумат 175 мг

Лактоза ВР 300 мг

Натрийглицинкарбонат 650 мг

Фумаровая кислота 800 мг

ПЭГ 6000 50 мг

Смесь прессуют прямо в таблетки диаметром 20 мм и толщиной 5,0 мм.

Пример 12. Леводопы метиловый эфир

(ЛДМЭ).
ЛДМЭ	314 мг
Лактоза ВР	146 мг
Натрийглицинкарбонат	260 мг
Фумаровая кислота	180 мг

Смесь прессуют прямо в таблетки диаметром 13 мм и толщиной 5,0 мм.

Пример 13. Карбидопы моногидрат.

Карбидопы моногидрат 27 мг

Лактоза ВР 433 мг

Натрийглицинкарбонат 260 мг

Фумаровая кислота 180 мг

Пример 14. Комбинация ЛДМЭ/карбидопы моногидрат.

ЛДМЭ 314 мг

Карбидопы моногидрат 27 мг

Лактоза ВР 539 мг

Натрийглицинкарбонат 520 мг

Фумаровая кислота 360 мг

ПЭГ 6000 40 мг

Примеры 15, 16 и 17.

Скорости растворения препаратов из примеров 6, 7 и 14 определяют с помощью И8Р Аррага1и8 2 (лопастного).

Пример 15. Амброксола гидрохлорид.

Условия: среда=НС1 0,1 н; объем=750 мл; скорость=50 об/мин (оборотов в минуту); температура=37°С

Время: 5 мин % растворенного лекарства: 98%

Пример 16. Парацетамол.

Условия: среда=дистиллированная вода; объем=900 мл; скорость=50 об/мин; температура=37°С

Время: 5 мин % растворенного лекарства: 90,9%

Пример 17. Комбинация ЛДМЭ/карбидопы моногидрат.

Условия: среда=НС1 0,1 н; объем=750 мл; скорость=50 об/мин; температура=37°С

Время: 5 мин % растворенной карбидопы: 94% % растворенного ЛДМЭ: 99%

Пример 18.

Профиль пероральной абсорбции леводопы и карбидопы, высвобожденных из шипучих таблеток комбинации ЛДМЭ/карбидопы моногидрат и приготовленных согласно примеру 14, сравнивают с профилем пероральной абсорбции стандартных имеющихся в продаже таблеток леводопа/карбидопы моногидрат (8шеше1 ®).

Исследования проводили после введения одной пероральной дозы двух препаратов шести здоровым добровольцам согласно «перевернутому» плану эксперимента.

Результаты, приведенные в табл. 7 и 8, показывают более быструю абсорбцию и более сильное воздействие активных ингредиентов в течение первых часов после введения шипучего препарата по сравнению со стандартным коммерческим препаратом.

В таблице: Сп = концентрация в плазме; Стах = максимальная концентрация в плазме; Ттах = время до достижения максимальной концентрации; ППК 1 ч, ППК 2 ч, ППК общ. = площадь под кривой - концентрация в плазме как функция от времени через 1 ч, 2 ч и общая соответственно.

Таблица 7. Основные фармакокинетические параметры леводопы (среднее геометрическое±стандартное отклонение) после перорального введения шипучих таблеток комбинации ЛДМЭ/карбидопы моногидрат из примера 14 в сравнении со стандартными коммерческими таблетками комбинации леводопа/карбидопы моногидрат (8шете1 ®) у шести здоровых добровольцев.

Леводопа фармакокинетические параметры	ЗтетеТ ® таблетки	ЛДМЭ/карбидопа шипучие таблетки
Сп 15 мин (нг/мл)	1292±321	2787±1338
Сп 30 мин (нг/мл)	965±304	1705±989
Сп 45 мин (нг/мл)	1158±703	1339±882
Сп 1 ч (нг/мл)	999±541	1023±691
Стах (нг/мл)	2218±1289	3000±1592
Ттах (ч)	0,6±0,3	0,3±0,2
ППК 2 ч (нг.ч/мл)	986±466	1683±1074
ППК общ. (нг.ч/мл)	5473±4678	5123±4485

Таблица 8. Основные фармакокинетические параметры карбидопы (среднее геометрическое±стандартное отклонение) после перорального введения шипучих таблеток комбинации ЛДМЭ/карбидопы моногидрат из примера 14 в сравнении со стандартными коммерческими таблетками комбинации леводопа/карбидопы моногидрат (8шете1 ®) у шести здоровых добровольцев.

Карбидопа фармакокинетические параметры	ЗтетеТ ® таблетки	ЛДМЭ/карбидопа шипучие таблетки
Сп 30 мин (нг/мл)	52±31	46±33
Сп 45 мин (нг/мл)	52±32	63±46
Сп 1 ч (нг/мл)	59±39	66±45
Сп 1,5 ч (нг/мл)	69±47	72±46
Сп 2 ч (нг/мл)	49±32	68±42
Стах (нг/мл)	75±51	88±65
Ттах (ч)	2,6±1,7	1,5±0,8
ППК 2 ч (нг.ч/мл)	44±12	105±72
ППК общ. (нг.ч/мл)	230±144	255±168

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Фармацевтическая композиция в форме шипучей таблетки, содержащая активный ингредиент и шипучую пару, содержащую кислотный компонент и щелочной компонент, отличающаяся тем, что щелочным компонентом является натрийглицинкарбонат и кислотный компонент выбран из фумаровой кислоты или малеиновой кислоты или их солей.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что активный ингредиент нестабилен в присутствии воды.
3. Фармацевтическая композиция по пп. 12, содержащая эксципиент, нестабильный в присутствии воды.
4. Фармацевтическая композиция по пп. 13, дополнительно содержащая циклодекстрин.
5. Фармацевтическая композиция по пп. 14, отличающаяся тем, что активным ингредиентом является пироксикам-β-циклодекстриновый комплекс.
6. Фармацевтическая композиция по пп. 15, отличающаяся тем, что активным ингредиентом является комбинация леводопы метилового эфира и карбидопы моногидрата.
7. Фармацевтическая композиция по пп. 16, отличающаяся тем, что содержит, по меньшей мере, один дополнительный эксципиент, выбранный из группы, состоящей из лигандов, смазывающих веществ, подсластителей, солюбилизаторов, красителей, ароматизаторов, разбавителей, разрыхлителей, увлажняющих агентов и их смесей.
8. Фармацевтическая композиция по пп.17, в которой разбавителем является лактоза, высушенная распылением.
9. Фармацевтическая композиция в форме шипучей таблетки по пп. 1-8, отличающаяся тем, что шипучую пару активируют водой или слюной, причем указанная таблетка, по существу, полностью распадается как в воде, так и непосредственно во рту.
10. Фармацевтическая композиция по пп. 19, отличающаяся тем, что шипучие таблетки готовят прямым прессованием в нормальных термогигрометрических условиях и с помощью стандартного прессующего оборудования.