BG64074B1

BG64074B1 - Фармацевтични състави, съдържащи ефервесцентна киселина-база двойка

Info

Publication number: BG64074B1
Application number: BG103253A
Authority: BG
Inventors: Paolo Chiesi; Paolo Ventura; Rosa Mezzadri; Gaetano Brambilla; Daniela Acerbi
Original assignee: Chiesi Farmaceutici S.P.A.
Priority date: 1997-07-23
Filing date: 1999-03-15
Publication date: 2003-12-31
Also published as: DE69811236T2; SK922000A3; HK1029525A1; PL338502A1; KR20010022140A; HUP0003897A3; OA10999A; US6284272B1; ATE232092T1; IL134166A; DK1003486T3; BR9801335A; WO1999004765A3; PT1003486E; KR100528141B1; BG103253A; HUP0003897A2; AU8977798A; SI1003486T1; PL199164B1

Abstract

Фармацевтичният състав е под формата на ефервесцентни таблети, съдържащи активно вещество и ефервесцентна смес, която включва киселинна съставка и натриев глицин карбонат като алкална съставка. Предпочитани киселинни съставки са фумарова и малеиновакиселина и техните соли. Таблетите се получават чрез директно компримиране при нормални термо-хигрометрични условия и със стандартно таблетиращо оборудване.

Description

Изобретението се отнася до твърд бързоразтворим фармацевтичен състав за орално приложение, съдържащ ефервесцентна киселина база двойка, подходяща за разтваряне във вода или във воден разтвор и за смучене. Ефервесцентните таблетки заемат важно място сред дозираните форми, които се предпочитат не само от възрастни, но и от деца. Много лекарства и по-специално аналгетици, витамини и антибиотици се формулират по този начин.

Предшестващо състояние на техниката

Ефервесцентните таблетки, когато се прибавят в студена вода, образуват газ, който предизвиква кипене и дава бистър, искрящ разтвор. Предизвикващият кипенето газ е винаги въглероден диоксид, който се получава в резултат на реакцията между киселина и база като карбонат или бикарбонат.

Ефервесцентните таблетки съдържат наймалко три съставки:

- активна съставка;

- киселина;

- алкално съединение (базова съставка), представляваща карбонат или бикарбонат.

Киселината и алкалното съединение са главните съставки, които осигуряват кипенето и разпадането на таблетките, когато са в контакт с вода.

Като киселинна съставка най-често се използва лимонена киселина както в хидратирана, така и в безводна форма, но могат да се използват също така и други ядивни киселини като винена, фумарова, адипинова, ябълчена.

Източникът на въглероден диоксид е карбонатът, който генерира ефервесцентността, и обикновено е водноразтворим алкален карбонат. Изборът на карбоната е много важен, тъй като освен предизвикването на ефервесцентност, той може да повлияе и на стабилността на таблетката.

Натриевият хидроген карбонат е един от най-често използваните карбонати поради много добрата му разтворимост във вода и ниска та му цена. Алтернативно може да се използва модифициран натриев хидроген карбонат, който се получава при нагряване на обикновен натриев хидроген карбонат с оглед превръщане на повърхността на частичките му в натриев карбонат и така да се увеличи стабилността му. Могат да се използват и други физиологично приемливи алкални или алкалоземни карбонати като калиев или калциев карбонат или хидроген карбонати, натриев карбонат или натриев глицин карбонат.

Съставите на ефервесцентните таблетки могат да съдържат също и смазващо вещество, което по необходимост трябва да бъде подбрано от напълно водноразтворими съединения, образуващи бистър разтвор. Примери на смазващи вещества от този тип са натриев бензоат, натриев ацетат, фумарова киселина, полиетиленгликоли (PEG) с молекулно тегло поголямо от 4000,аланин и глицин.

Във формулировките могат да се прибавят и обичайни пълнители като разредители, свързващи вещества, буфериращи средства, подсладители, ароматизатори, оцветители, средства, подпомагащи разтварянето, дезинтегратори, умокрящи средства и други обичайно използвани вещества.

Ефервесцентните таблетки са удобни, привлекателни, лесни за употреба предварително премерени дозиращи форми. Тези предимства обаче са съпроводени с някои технологични проблеми, двата от които са хигроскопичност и смазваемост.

Нестабилността на ефервесцентните таблетки, способността им да абсорбират влага и да губят реактивността си са всеобщо известни. Поради тази нестабилност в присъствието на вода трудно може да се приложи обичайното мокро гранулиране и последващо пресоване в гранули.

Някога гранулирането е било провеждано, като се използват много малки количества вода, например чрез стапяне на монохидрата на лимонената киселина, който при нагряване освобождава част от кристалната си вода, която действа като течност за гранулиране. Тогава гранулирането трябва да се провежда при строго контролирани условия на относителна влажност, обикновено по-ниска от 20%.

Алтернативно се използват техники на безводно гранулиране в отсъствието на безводни фази, като се използват летливи орга2 нични разтворители като етанол. Такива техники обаче изискват по-специални условия на производство със строго контролиране на условията на относителна влажност (обикновено по-ниска от 20%) и с устойчиво на експлозия оборудване.

Друга техника, която е повече времеконсумираща и повече работоемка, е разделното мокро гранулиране на киселинни и алкални гранули, които след това се смесват и компримират, за да дадат крайния фармацевтичен състав.

Директното компримиране на простата физическа смес на съставките на формулировката представлява опит за избягване на горните технологични затруднения. Работата се провежда при контролирани термо-хигрометрични условия, например при температури повисоки от 20-25°С и с относителна влажност под 30%, като се използват таблетиращи машини с конусовидни матрици и поансон, облицовани с хромена сплав.

Поради проблеми при работата и стабилността, този метод на производство не може лесно да се прилага при получаването на ефервесцентни таблети при някои активни вещества, които не могат да се гранулират на мокро или които съдържат известен процент остатъчна вода от кристализирането, която трудно се отстранява. Типични примери на такъв вид лекарства са циклодекстриновите комплекси, хидрираните активни съставки и техните соли, които могат да представляват проблем по отношение на стабилността в присъствието на вода. Подобни проблеми се срещат, когато съставът съдържа пълнители, притежаващи хидратираща вода или остатъчна, трудно за елиминиране влага. Типичен пример на този вид пълнители са циклодекстрините.

Друг важен технологичен проблем, засягащ производството на ефервесцентни таблети, е смазването, тъй като смазващото вещество трябва да има не само липофолни свойства за добро смазване, но също така да е с много добра водна разтворимост, за да дава адекватно дезинтегриране и бързо да осигурява бистър разтвор. Повечето вещества, използвани като смазващи, като магнезиев стеарат, са ефективни, но не са разтворими във вода. Получаваният в резултат разтвор след дезинтегрирането е мътен и често има сапунен вкус. Идеалното е да се осигури нетоксично смазва що вещество с много добра водна разтворимост и приемлив вкус. Присъщо на ефервесцентната база е трудното й смазване, частично поради характера на използваните сурови материали и частично поради обикновено изискващото се бързо дезинтегриране на таблетките, което ограничава използването на голям процент смазващи вещества.

Техническа същност на изобретението

Намерено е, и това е предметът на настоящото изобретение, че ефервесцентни таблетки могат да се приготвят чрез прости техники, които имат директно индустриално приложение и които се базират на използването на специална ефервесцентна смес от киселини и натриев глицин карбонат, осигурен в достатъчно количество за бързо диспергиране и подпомагане разтварянето на съставките на формулировката.

Съгласно втори аспект на изобретението, намерено е, че използването на смес от някои киселини с натриев глицин карбонат дава възможност за получаване на ефервесцентни таблети чрез директно компримиране при нормални термохигрометрични условия и със стандартно таблетиращо оборудване.

Още по-изненадващо е открито, че тази технология е приложима също при активни съставки и/или пълнители, които не могат да се гранулират на мокро или които съдържат остатъчен процент от трудно отстраняваща се кристална вода.

Съгласно друг аспект на изобретението е намерено, че използването на някои киселини/ натриев глицин карбонатни смеси дава особени предимства при получаването на ефервесцентни таблети, които съдържат циклодекстрин като съставка на включения комплекс или като пълнител, въпреки факта, че циклодекстрините имат хидратна вода и имат тенденция много лесно да абсорбират влага.

Свойствата на пълнителите, които могат да се използват при получаването на ефервесцентни таблетки, са описани в Aiache J. М., Pharm Acta Helv. 49 (5/6), 169-178, 1974 и в Boymond С., Labo-Pharma Probl. Tech. 25 (271), 987-995, 1977.

Във всеки случай Faguet J. Р. et al., в Labo-Pharma Probl. Tech. 26 (274), 207-210, 1978, след оценяване ефекта на влагата върху стабилността на киселините, карбонатите и хидроген карбонатите, заключават, че когато натриев глицин карбонат, който поначало е чувствителен към влага, се смеси с киселина, поспециално лимонена киселина, полученият карбонат е много нестабилен към влага, много повече, отколкото натриев глицин карбонат самостоятелно.

В някои патенти натриев глицин карбонат е просто споменат между много други различни пълнители като възможна съставка за ефервесцентни комбинации, които могат да се използват при дъвчащи таблети (ЕР 396335), при формулировки, които образуват суспензии при контактуване с вода (ЕР 528846), при състави, състоящи се от отделно киселинни и алкални гранули, които могат да съдържат също така и отстранител на влага (ZA 9307745), при орални, разтворими в студена вода формулировки на β -циклодекстринови комплекси с нестероидни противовъзпалителни лекарства като ибупрофен, напроксен или кетопрофен (WO 9504528).

В никои от посочените документи обаче не е описано получаването на ефервесцентни таблети при използване на натриев глицин карбонат като базична съставка, нито се допускат възможните предимства от това.

Използването на натриев глицин карбонат в ефервесцентни формулировки е описано в патентни заявки и научна литература по отношение на формулировки, съдържащи хидратиран амоксициклин (РСТ WO 9115197), изосорбид-5-мононитрат (DE 4416769) и ензими (FR 2305194). Киселинната съставка на тези формулировки представлява лимонена, винена, ябълчена или адипинова киселина и при процеса на производство се предвиждат етапи на свързване на зърната на насипния материал, смилане на тези блокчета, смесване и компримиране или използване на безводни пълнители или, също така, се извършва външно смазване на машината.

Amela J. et al., в публикацията “Drug Dev. Ind. Pharm. 22 (5), 407-16, 1996” правят анализ на различни компоненти, които могат да се използват при получаването на ефервесцентни таблети и заключават, че натриев глицин карбонат е един от карбонатите, които не притежават благоприятни свойства за компримиране.

Формулировките съгласно изобретението съдържат по същество следното:

- активно вещество;

- натриев глицин карбонат;

- киселина, способна бързо да реагира с натриев глицин карбонат, за да освободи въглероден диоксид.

Една от предпочитаните киселини е фумарова киселина, която може да присъства под формата на сол като мононатриев или калиев фумарат. Някои видове формулировки използват предимството на смазващите свойства на фумаровата киселина, което дава възможност да се ограничи количеството на смазващото вещество.

Друга предпочитана киселина е малеиновата киселина, евентуално като присъства под формата на сол.

Изборът на киселина се прави съобразно свойствата на активната съставка. В някои случаи са особено подходящи смеси от киселини и/или соли за модулиране или на силата на киселината или на смазващите свойства.

Използването на фумарова киселина в ефервесцентни формулировки е описано в няколко документа, които се отнасят до различни формулировки, но никога в комбинация с натриев глицин карбонат. ЕР 443381, FR 2715849, WO 9300886, WO 9107174, WO 9104757 са примери на патентна литература, в която е спомената фумарова киселина между други киселини, които обикновено се използват в ефервесцентни фармацевтични форми като US 4 153 678, US 4 812 303 и US 4 704 269, отнасящи се до формулировки на съответни активни съставки. В други документи (между които са например GB 1 178 294, Roscheisen G. and Schmidt Р. С. Eur. J. Pharm. Biopharm. 41 (5), 302-308, 1995), фумаровата киселина се счита за смазващо вещество.

Малеинова киселина е също описана като киселинна съставка на ефервесцентни двойки, но никога в комбинация с натриев глицин карбонат.

В по-специално изпълнение на изобретението активната съставка на формулировката съдържа остатъчен процент влага или кристална вода, трудна за отстраняване. Примери на такъв вид активни вещества са комплекси на лекарства като пироксикам-Р-циклодекстринови комплекси, леводопа метилов естер и карбидопа хидрат.

Пироксикам-Р-циклодекстринов комплекс е описан в ЕР 153998, в който е даден пример на една ефервесцентна таблетна формулировка. В този случай ефервесцентната смес се представлява от лимонена киселина - натриев глицин карбонат. Таблетките обаче, отговарящи на примерната формулировка в ЕР 153998, имат неблагоприятни свойства като мътност на получения разтвор, големи размери и тегло на частичките, както и лоша течливост на получената смес, която ще се компримира. Присъствието на захароза като разредител и на подслаждащи средства влошава стабилността на същата формулировка, както по-късно е установено.

Формулировката може да съдържа други пълнители като:

- смазващо вещество, подбрано между полиетиленгликол (PEG) с молекулно тегло поголямо от 4000 и с предпочитание PEG 6000, натриев бензоат, натриев или калиев фумарат, леуцин,аланин;

- подслаждащо средство като аспартамин, захарин, цикламат, захари, с предпочитание аспартамин;

- разредител, подбран между лактоза, манитол, сорбитол или смеси от тях и с предпочитание въздухоструйно (SD) изсушена лактоза и евентуално ароматизиращи средства, лиганди, консерванти и други.

Като разредител е особено предпочитана (SD) лактоза, тъй като тя улеснява течливостта на сместа и по този начин подобрява компримируемостта и машинната обработваемост на формулировката.

Ефервесцентната смес от изобретението, заедно с посочените по-горе добавки, позволява получаването на ефервесцентни таблети с малки размери, с голяма разтворимост и стабилност при директно компримиране на сместа от съставките, което може да се осъществи при стандартни термо-хигрометрични условия на обикновените съоръжения за фармацевтично производство, като се използват стандартните компримиращи машини с обикновените матрици и поансони. Последващото дообработване, съхранение и опаковане на таблетите може да се извърши при нормална температура и условия на влажност.

Ефервесцентният състав съгласно изобретението се разтваря при контакт с вода и дава бистър разтвор за приложение през устата. Разтворите се предпочитат пред суспензии при орално приложение, тъй като лекарствата в разтвор по-бързо се абсорбират. Разтворите също по-добре се приемат от пациентите поради вкусовите им качества. Независимо от това, в някои случаи активната съставка не се разтваря и съставът не дава бистър разтвор, а суспензия. За такъв вид активни вещества възможността да се приготви таблетка чрез директно компримиране и да се получи бързо дезинтегриране представлява забележително постижение.

Друго предимство на състава е ниското съдържание на натриеви йони благодарение на използването на натриев глицин карбонат по отношение на други натриев карбонати и помалко съскащата (пръскащата) ефервесценция, което е по-приятно за пациента.

Съставът от изобретението поради малкия си размер, лека ефервесцентност и бързо дезинтегриране, може също да се приготви като бързоразтваряща се формулировка или за смучене. Когато попадне в контакт със слюнката, таблетката се разпада и бързо образува разтвор или водна дисперсия, която лесно се гълта.

Примери за изпълнение на изобретението

Следващите примери илюстрират по-нататък изобретението.

Пример 1.

Състав на ефервесцентна таблетка с 20 mg

съдържание на пироксикам:
пироксикам-Р-циклодекстринов
комплекс (1:2,5)	101,2 mg
натриев глицин карбонат	260,0 mg
фумарова киселина	180,0 mg
PEG 6000	20,0 mg
лактоза въздухоструйно
сушена (SD)	208,8 mg
лимонова есенция	25,0 mg
аспартам	15,0 mg

Пироксикам-Р-циклодекстрин, лактоза (SD), натриев глицин карбонат, лимонена есенция, аспартамин и PEG 6000 се пресяват и предварително смесват. Прибавя се фумарова киселина и съставките се смесват до получаване на хомогенна смес. След това сместа се компримира в стандартна ротационна таблетираща машина, снабдена с кръгли хромоблицовани матрици. Процесът се провежда при стайна температура и при относителна влажност, не по-висока от 55-60%. Размерите на получените таблети са около 13 mm диаметър, mm дебели и с тегло около 900 mg.

Пример 2 - опит за разтваряне на активното вещество.

Анализът на таблетките, приготвени съгласно пример I, се провежда с оглед да се определи процента на разтвореното активно вещество в края на ефервесценцията. Максималното време на разтваряне с ефервесценцията е 1,5 min. Условията на опита симулират поемането на ефервесцентните таблети от пациента.

Ефервесцентната таблета се разтваря в три вида вода. В края на ефервесценцията (1,5 min) се определя количеството на пироксикам-б-циклодекстрина в разтвора.

Получените данни, дадени в таблица 1, показват, че концентрацията на активното вещество в разтвора е винаги по-висока от 70% от номиналното съдържание в таблетката.

Таблица 1.

Разтваряне на пироксикам-Р-циклодекстрин в 50 ml вода

Вид вода % разтворено активно вещество

Деминерализирана
вода	72,4
Вода за пиене	85,6
Природна негазирана вода	77,0

Пример 3 - скорост на разтваряне на ефервесцентни таблети, съдържащи пироксикам-р-циклодекстринов комплекс в сравнение със стандартни таблети.

Скоростта на разтваряне на ефервесцентни таблети, приготвени в пример 1, се сравнява с тази на стандартни пироксикам-|3-циклодекстринови таблети, като се използва USP апарат 2 (лапотков) в дестилирана вода при температура 37°С.

Време на разтваряне (min) Разтворен пироксикам (%) mg стандартни5 таблети10 mg ефервесцентни таблети5

Пример 4.

Профилът на резорбцията през устата на пироксикам, освободен от съдържащи пироксикам-З-циклодекстринов комплекс (β-CD) ефервесцентни таблети, получени съгласно настоящото изобретение, се сравнява с този на пироксикам-ft-CD търговски достъпни стандартни таблетки. Опитът се провежда след приложение на единична орална доза на две формулировки, еквивалентно на 20 mg пироксикам, в 16 здрави доброволци съгласно случайно подбрани две кръстосани схеми.

Резултатите, докладвани в таблица 2,

100

100 потвърждават отнасянията на двата състава от опита за разтваряне, като показват по-бързо резорбиране на активното вещество след прилагане на ефервесцентна формулировка съгласно изобретението. В сравнение със стандартната формулировка, ефервесцентната таблета дава значително по-висока концентрация в плазмата (Ср 1,93 pl/ml спрямо съответно 0,77 pl/ml) 15 min след прилагането, както и по-голямо наличие на лекарство през първия час след прилагането, както се показва чрез AUC данните (AUC - площта под кривата, т.е. площта под кривата концентрация на плазмата по отношение на времето), получени след 1 h.

Таблица 2.

Главни фармакокинетични параметри (средно геометрични ± стандартно отклонение), статистическо сравнение и стандартни 90% доверителни интервали (90% С1)

Фармакокинетични параметри	Пироксикам-Р-СО-таблети (n-16)	Пироксикам-fJ-CD ефервесцентни таблети (п^ш16)	90% Cl Р*
Ср 15 min (pg/ml)	0,77 (0,310-1,90)	1,93 (1,33-2,80)	160% - 389% 0,003
Ср 30 min (pg/ml)	2,01 (1,47-2,73)	2,26 (1,64-3,10)	100%-127% 0,106
Ср 45 min (pg/ml)	2,15 (1,76-2,62)	2,22 (1,66-2,97)	94%-114% 0,570
Ср 1 h (pg/ml)	2,08 (1,75-2,46)	2,09 (1,58-2,77)	93%-109% 0,845

Фармакокинетични параметри	Пироксикам-\|3-СО-таблети (n-16)	Пироксикам-Р-CD ефервесцентни таблети (η» 16)	90% Cl P*
Ср max (pg/ml)	2,23 (1,83-2,72)	2,35 (1,74-3,16)	96%-116% 0,330
AUC 1 h (ph/ml)	1,55 (1,19-2,01)	1,88 (1,40-2,53)	107%-138% 0,018

* Значително ниво, изчислено от анализа на варианта (ANOVA)

С max - максимална плазмена концентрация

Пример 5.

Стабилността на ефервесцентната таблета и таблетите, получени съгласно пример 1, се изпитват при 25°С и при различни условия на относителна влажност. Както ефервесцентните таблети, така и таблетите, съхранявани при относителна влажност 11%, 33%, 51% и

75% в началото на изследването показват увеличение и след това слабо намаляване на теглото (виж таблици 3 и 4). Това отнасяне се дължи на два свързани феномена: абсорбиране на влага и последваща загуба на въглероден диоксид.

Абсорбирането на влага преобладава през първите дни по отношение на освобождаването на въглероден диоксид.

Загубата на въглероден диоксид обаче е бавно, така че не се повлиява ефервесцентния характер на таблетите.

Таблица 3.

Смес с вариране на тегловните % при стайна температура условия на относителна влажност (R.H.) (около 25°С) при различни

Дни

R.H.	1	2	3	4	7	9	11
11%	0,06	0,09	0,11	0,09	0,08	0,07	0,07
33%	0,22	0,24	0,23	0,22	0,21	0,20	0,20
52%	0,30	0,30	0,29	0,29	0,27	0,27	0,27
75%	0,42	0,42	0,41	0,40	0,35	0,33	0,34

Таблица 4.

Таблети с вариране на тегловните % при стайна температура (около 25°С) при различни условия на относителна влажност (R.H.)

Дни

R.H.	1	2	3	4	7	9	11
11%	0,05	0,10	0,14	0,10	0,08	0,07	0,07
33%	0,19	0,20	0,20	0,18	0,17	0,16	0,16
52%	0,26	0,25	0,24	0,23	0,21	0,21	0,20
75%	0,17	0,15	0,13	,12	0,08	0,07	0,07

Ефервесцентната смес и таблетите съгласно изобретението абсорбират много малко количество вода (3,5% за сместа и 3,0% за таблетите) дори при много неблагоприятни условия на съхранение, например 11 дни при 75% относителна влажност.

При тези особено неблагоприятни условия химическата, технологическата и ефервесцентната характеристика на таблетите не се 50 изменят съществено, както се вижда от таблици 5 и 6.

Таблица 5.

Процентни стойности на влагата и чистота на сместа след 11 дни съхранение при различни условия на относителна влажност

11-дневни стойности

Опит	Първонач. стойност	11% R.H.	33% R.H.	52% R.H.	75% R.H.
1) влага %	2,4	3,6	4,1	4,5	5,9
2) чистота	<0,005	<0,005	<0,005	<0,005	<0,005

Таблица 6.

Химически и технологични характеристики на таблетите след 11 дни съхранение при различни условия на относителна влажност

11-дневни стойности

Опит	Първонач. стойност	11% R.H.	33% R.H.	52% R.H.	75% R.H.
Ефервесцентна характеристика (дезинтег. < 5 min)	отговаря	отговаря	отговаря	отговаря	отговаря
1) влага %	2,5	3,3	3,9	4,4	5,5
2) чистота	<0,005	<0,005	<0,005	<0,005	<0,005

1) Процентът на абсорбция на влага се определя по метода на Karl Fischer.

2) Чистотата се установява, като се определя процента на 2-аминопиридин, който е главният продукт от разграждането на пироксикам.

Примери от 6 до 14.

По аналогичен на описания в пример 1 начин се получават следните таблетьчни формулировки:

Сместа се компримира директно в таблети с диаметър 17 mm и дебелина 5,0 mm.

Пример 7.

Парацетамол

Парацетамол (ацетаминофен) 500 mg Натриев глицин карбонат 400 mg

Фумарова киселина 180 mg

Полиетиленгликол 6000 10 mg

Пример 6.
Амброксол хидрохлорид
а) Амброксол хидрохлорид	30 mg
Лактоза SD	800 mg
Натриев глицин карбонат	400 mg
Фумарова киселина	260 mg
Полиетиленгликол 6000	40 mg
Аспартам	30 mg
Сместа се компримира директно в таб-

лети с диаметър 17 mm и дебелина 5,5 mm.

Сместа се компримира директно в таблети с диаметър 13 mm и дебелина 5,1 mm.

Пример 8.

Парацетамол/домперидон малеат комбинация

Парацетамол (ацетаминофен) 500 mg Домперидон малеат10 mg

Натриев глицин карбонат 400 mg

Фумарова киселина 300 mg

Полиетиленгликол 600010 mg

Аспартам20 mg

6) Амброксол хидрохлорид	60 mg
Лактоза SD	600 mg
Натриев глицин карбонат	400 mg
Малеинова киселина	260 mg
Полиетиленгликол 6000	40 mg
Аспартам	30 mg

Сместа се компримира директно в таблети с диаметър 15 mm и дебелина 5,7 mm.

Пример 9.

Нимесулид

а) Нимесулид Лактоза SD

Натриев глицин карбонат mg

500 mg

800 mg

Фумарова киселина	180 mg
Полиетиленгликол 6000	40 mg
Сместа се компримира директно в таб-
лети с диаметър 17 mm и дебелина 5,2	mm.
б) Нимесулид	50 mg
Бетациклодекстрин	300 mg
Лактоза SD	50 mg
Натриев глицин карбонат	300 mg
Фумарова киселина	180 mg
Полиетиленгликол 6000	20 mg
Сместа се компримира директно в таб-
лети с диаметър 13 mm и дебелина 4,98 mm.
Пример 10.
Ибупрофен
Ибупрофен	200 mg
Лактоза SD	610 mg
Натриев глицин карбонат	600 mg
Фумарова киселина	360 mg
Полиетиленгликол 6000	30 mg
Сместа се компримира директно в таб-
лети с диаметър 20 mm и дебелина 5,2	mm.
Пример 11.
Морнифлумат
Морнифлумат	175 mg
Лактоза SD	300 mg
Натриев глицин карбонат	650 mg
Фумарова киселина	800 mg
Полиетиленгликол 6000	50 mg
Сместа се компримира директно в таб-
лети с диаметър 20 mm и дебелина 5,0	mm.
Пример 12.
Леводопа метилов естер (LDME)
LDME	314 mg
Лактоза SD	146 mg
Натриев глицин карбонат	260 mg
Фумарова киселина	180 mg
Сместа се компримира директно в таб-
лети с диаметър 13 mm и дебелина 5,0	mm.
Пример 13.
Карбидопа монохидрат
Карбидопа монохидрат	27 mg
Лактоза SD	433 mg
Натриев глицин карбонат	260 mg
Фумарова киселина	180 mg
Сместа се компримира директно в таб-
лети с диаметър 13 mm и дебелина 5,0	mm.
Пример 14. LDME/Карбидопа монохид-
рат комбинация
LDME	314 mg
Карбидопа монохидрат	27 mg
Лактоза SD	539 mg

Натриев глицин карбонат 520 mg

Фумарова киселина 360 mg

Полиетиленгликол 6000 40 mg

Примери 15, 16 и 17.

Скоростта на разтваряне на формулировките от примери 6, 7 и 17 се определя с USP апарат 2 (лопатков).

Пример 15. Амброксол хидрохлорид

Условия: среда = НС1 0,1 N; обем = 750 ml; Скорост = 50 об/min, температура = 37°С Времетраене: 5 min % на разтвореното лекарство: 98 % Пример 16. Парацетамол

Условия: среда = дестилирана вода; обем = 900 ml; скорост = 50 об/min, температура = 37°С

Времетраене: 5 min % на разтвореното лекарство: 90,9% Пример 17. LDME/Карбидопа монохидрат комбинация

Условия: среда = НС1 0,1 N; обем = 750 ml; Скорост = 50 об/min, температура = 37°С Времетраене: 5 min % на разтвореното лекарство карбидопа: 94% % на разтвореното лекарство LDME: 99%

Пример 18. Профилът на оралната резорбция на левидопа и карбидопа, освободени от ефервесцентни таблети на LDME/карбидопа монохидрат комбинация, получени съгласно пример 14, се сравнява с този на левидопа/ карбидопа монохидрат търговски достъпни стандартни таблети (синемет*).

Изследването се провежда след приемане на единична доза на две формулировки в 16 здрави доброволци съгласно определена схема. Резултатите, дадени в таблици 7 и 8, показват по-бързо абсорбиране и по-голямо присъствие на активните вещества в първите часове след приемането на ефервесцентната формулировка в сравнение със стандартната търговска формулировка.

В таблицата Ср = концентрация в плазмата; Стах ⁼ максимална плазмена концентрация; Ттах = време на максимална концентрация; AUC 1 h, AUC 2 h, AUCt = площ под кривата на плазмената концентрация по отношение време след 1 h, 2 h и съответно цялото.

Таблица 7.

Главни фармакокинетични параметри на леводопа (средно геометрични ± стандартно отклонение), след орално приемане на ефервесцентни таблети от LDME/Карбидопа монохидрат комбинация от пример 14 в сравнение с търговски таблети на LDME/Карбидопа монохидрат комбинация (синемет*) при шест здрави доброволци

Леводопа фармакокинетични параметри	Синемет“ таблети	LDME/Карбидопа ефервесцентни таблети
Ср 15 min (ng/ml)	1292 ± 321	2787 ± 1338
Ср 30 min (ng/ml)	965 ± 304	1705 ± 989
Ср 45 min (ng/ml)	1158 ± 703	1339 ± 882
Ср 1 h (ng/ml)	999 ± 541	1023 ± 691
Cmax (ng/ml)	2218 ± 1289	3000 ± 1592
Tmax (h)	0,6 ± 0,3	0,3 ± 0,2
AUC 1 h (ng h/ml)	986 ± 466	1683 ± 1074
AUC t (ng h/ml)	5473 ± 4678	5123 ± 4485

Таблица 8.

Главни фармакокинетични параметри на карбидопа (средно геометрични ± стандартно отклонение) след орално приемане на ефервесцентни таблети от LDME/Карбидопа монохидрат комбинация от пример 14 в сравнение с търговски таблети на LDME/Карбидопа монохидрат комбинация (синемет“) при 6 здрави доброволци

Карбидопа фармакокинетични Синемет* таблети параметри

LDME/Карбидопа ефервесцентни таблети

Cp 30 min (ng/ml)	52 ± 31	46 ± 33
Cp 45 min (ng/ml)	52 ± 31	63 ± 46
Cp 1 h (ng/ml)	59 ± 39	66 ±45
Cp 1,5 h (ng/ml)	69 ± 47	72 ± 46
Cp 2 h (ng/ml)	49 ± 32	68 ± 42
Cmax (ng/ml)	75 ± 51	88 + 65
Tmax (h)	2,6 ± 1,7	1,5 ± 0,8
AUC 2 h (ng h/ml)	44 ± 12	105 ± 72
AUC t (ng h/ml)	230 ± 144	255 ± 168

Патентни претенции

Claims

Патентни претенции

1. Фармацевтичен състав под формата на ефервесцентни таблети, съдържащ активна съставка и ефервесцентна двойка, която включ- 40 ва една киселинна съставка и една алкална съставка, характеризираща се с това, че алкалната съставка е натриев глицин карбонат и киселинната съставка е фумарова киселина или нейни соли и/или малеинова киселина или ней- 45 ни соли.

2. Фармацевтичен състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че активната съставка е нестабилна в присъствието на вода.

3. Фармацевтичен състав съгласно претенции от 1 до 2, характеризиращ се с това, че съдържа пълнител, който е нестабилен в присъствието на вода.

4. Фармацевтичен състав съгласно претенции от 1 до 3, характеризиращ се с това, че съдържа освен това циклодекстрин.

5. Фармацевтичен състав съгласно претенции от 1 до 4, характеризиращ се с това, че активната съставка е пироксикам-Р-циклодекстринов комплекс.

6. Фармацевтичен състав съгласно претенции от 1 до 5, характеризиращ се с това, че активната съставка е комбинация от леводопа метилов естер и карбидопа монохидрат.

7. Фармацевтичен състав съгласно претенции от 1 до 6, характеризиращ се с това, че съдържа най-малко един допълнителен пълнител, подбран от групата, състояща се от ли ганди, смазващи вещества, подсладители, вещества, подпомагащи разтварянето, оцветители, ароматизатори, разредители, дезинтегратори, умокрящи средства и смеси от тях.

8. Фармацевтичен състав съгласно претенции от 1 до 7, характеризиращ се с това, че разредителят е въздухоструйно сушена лактоза.

9. Фармацевтичен състав под формата на ефервесцентни таблети съгласно претенции от 1 до 8, характеризиращ се с това, че ефер весцентната двойка се активира от вода или слюнка, като таблетата е практически напълно разпадаща се както във вода, така и директно в устата.

5 10. Фармацевтичен състав съгласно претенции от 1 до 9, характеризиращ се с това, че ефервесцентните таблети се получават чрез директно компримиране при нормални термо-хигрометрични условия и със стандартно компри10 миращо оборудване.