CZ2000255A3

CZ2000255A3 - Farmaceutický prostředek obsahující efervescentní pár kyselina-zásada

Info

Publication number: CZ2000255A3
Application number: CZ2000255A
Authority: CZ
Inventors: Paolo Chiesi; Paolo Ventura; Rosa Mezzadri; Gaetano Brambilla; Daniela Acerbi
Original assignee: Chiesi Farmaceutici S. P. A.
Priority date: 1997-07-23
Filing date: 1998-07-23
Publication date: 2000-07-12
Also published as: AU743186B2; WO1999004765A2; HUP0003897A3; EP1003486B1; EP1003486A2; ATE232092T1; BR9801335A; HK1029525A1; PT1003486E; CN1138535C; SK922000A3; OA10999A; BR9801335B1; CZ296221B6; DE69811236T2; DE69811236D1; ITMI971746A1; IL134166A0; EA002608B1; KR20010022140A

Description

Oblast techniky

Vynález se týká orálně podávaných, pevných rychle rozpustných farmaceutických prostředků obsahujících efervescentní pár kyselina-zásada, které jsou vhodné pro rozpouštění ve vodě nebo vodný roztok nebo cucání.

Dosavadní stav techniky

Šumivé tablety zaujímají důležité místo mezi formami dávkování léčiv a jsou jako forma dávkování léčiv voleny nejen u dospělých, ale i u dětí. Mnoho léčiv a zvláště pak analgetik, vitaminů a antibiotik bylo provedeno v tomto druhu lékové formy. Šumivé tablety vyvíjejí po jejich vložení do studené vody plyn, který způsobuje jejich efervescenci a vzniká čirý šumivý roztok. Plyn, který způsobuje efervescenci je vždy oxid uhličitý, který vzniká reakcí mezi kyselinou a zásadou jako je uhličitan nebo hydrogenuhličitan.

Šumivé tablety sestávají z alespoň tří složek:

aktivní složky;

kyseliny;

- alkalické sloučeniny (zásadité složky) tvořené uhličitanem nebo hydrogenuhličitanem.

Kyselina a alkalické sloučeniny jsou nezbytnými složkami, které umožňují efervescenci a dezintegraci tablety při jejím styku s vodou.

Jako kyselá složka je nejčastěji používána kyselina citrónová v hydratované i bezvodé formě, ale je možné použít i jiné jedlé kyseliny jako je kyselina vinná, kyselina fumarová, kyselina adipová a kyselina jablečná.

Uhličitan, který představuje zdroj oxidu uhličitého, který způsobuje efervescenci, je obvykle alkalický uhličitan, který je rozpustný ve vodě. Výběr uhličitanu je velmi důležitý, protože kromě vyvolání efervescence může ovlivnit i stabilitu tablety.

Hydrogenuhličitan sodný je jedním z nejpoužívanějších uhličitanů, protože je velmi rozpustný a jeho cena je nízká. Dále je možné použít modifikovaný hydrogenuhličitan sodný, který je získáván zahříváním běžného hydrogenuhličitanu sodného, čímž dojde k přeměně povrchu jeho částic na uhličitan sodný a tím ke zvýšení jeho stability. Je možné použít i jiné fyziologicky akceptovatelné alkalické uhličitany nebo uhličitany kovů alkalických zemin jako je (hydrogen)uhličitan draselný nebo vápenatý, uhličitan sodný nebo sodná sůl glycinkarbonátu.

Složení šumivých tablet může rovněž zahrnovat lubrikant, který musí být nutně vybrán ze skupiny zahrnující absolutně ve vodě rozpustné látky, které tvoří čirý roztok. Příklady tohoto druhu lubrikantů jsou benzoan sodný, octan sodný, kyselina fumarová, polyethylenglykoly (PEG) vyšší než 4000, alanin a glycin.

Do farmaceutického prostředku podle tohoto vynálezu mohou být přidána běžná vehikula jako zřeďovací látky, ligandy, pufrovací látky, sladidla, příchutě, barviva, solubilizátory, dezintegrační činidla, smáčecí činidla a další.

Šumivé tablety jsou pohodlné, atraktivní a snadno použitelné lékové formy s předem odměřenými dávkami. Avšak tyto výhody jsou vyváženy některými technologickými problémy, z nichž dva nejdůležitější jsou hygroskopicita a vlhnutí.

Všeobecně známá je nestabilita šumivých tablet, jejich sklon k absorpci vlhkosti a ztrátě reaktivity. Kvůli této jejich nestabilitě v přítomnosti vody je téměř nemožné použít běžnou mokrou granulaci a následnou kompresi granulátu.

Někdy se granulace provádí pomocí velmi malého množství vody, například prostřednictvím fúze s monohydrátem kyseliny citrónové, který po zahřátí uvolní část své krystalové vody, která slouží jako granulační kapalina. Poté musí být provedena granulace za podmínek přísně regulované relativní vlhkosti, obvykle nižší než 20 %.

_ť j_v b_ez přítomnosti vody, Jiný způsob bezvodé granulace, t y zahrnuje použití těkavých organických rozpouštědel lato 1 ethanol. Avšak tyto postupy vyžaduji speciální výrobna podmaň y _s přísně regulovanou relativní vlhkosti (obvykle masa nes a vybaveni pro práci ve výbušném prostředí.

Další způsob, který představuje oddělená je mokrá časově náročnější a granulace kyselých granulí, které jsou následně smíchány a podoby farmaceutického prostředku.

lisovány pracněj ší, zásaditých do konečné

Přímé lisování jednoduché fyzikální směsi jednotlivých složek farmaceutického prostředku představovalo pokus o předejiti vyse technologickým problémům. Avšak tento způsob * byl za regulovaných termo-hygrometrických podmínek, při teplotě nižší než 20 až 25 °C a relativní vlhkosti l 30 % pomoci tabletováních strojů se zkosenýma zmíněným prováděn například nižší ne lisovnicemi a llsovnlky potaženými slitinami chrómu. _

Kvůli problémům s obsluhou a stabilitou neni možné tento zpuso výroby snadno použit při přípravě šumivých tablet obsahujete takové aktivní složky, které nelze granulovat za mokra nebo které obsahuji zbytkové procento krystalové vody, kterou lze jen obtížné odstranit. Typickými příklady tohoto druhu lecav jsou bázi komplexů cyklodextrinu, hydratovaných aktivních mohou představovat problémy se léky na složek a stabilitou jejich solí, v přítomnosti které vody.

pokud složky obsahují vehikula velmi obtížně odstranitelné

Podobné problémy se s obsahem hydratační zbytkové vlhkosti.

vyskytuj i vody nebo Typickými představiteli takových vehikul jsou cyklodextriny.

Dalším důležitým technologickým problémem, výrobu šumivých tablet je musí mít nejen lipofilni také vysokou rozpustnost lubrikace, protože který má vliv na lubrikační činidlo vlastnosti pro dobrou lubrikaci, ale ve vodě, aby bylo dosaženo dezintegrace a aby došlo rychle Většina látek používaných jako k vytvoření lubrikační čirého činidla, stearan hořečnatý, jsou sice účinné, ale nerozpustné adekvátní roztoku, jako je ve vodě.

Výsledný roztok je po dezintegraci kalný a často má mýdlovou chuť. Jsou proto vyžadována lubrikační činidla, která jsou v ideálním případě nejedovatá, mají vysokou rozpustnost ve vodě a přijatelnou chuť. Navíc je přirozeně obtížné lubrikovat θfθrvescentní zaklad ^— částečně kvůli povaze použitých surovin a částečně kvůli obvyklému požadavku na rychlou dezintegraci tablety, kterým je omezeno použití vysokého procentového podílu lubrikačních činidel.

Podstata vynálezu

Bylo zjištěno a je předmětem tohoto vynálezu, že šumivé tablety je možné připravit jednoduchými způsoby, které jsou přímo průmyslově využitelné a které jsou založeny na použití zvláštní efervescentní směsi kyselin a sodné soli glycinkarbonátu v množství dostatečném pro rychlou dispergaci a podporu rozpouštění složek farmaceutických prostředků podle tohoto vynálezu.

Podle druhého aspektu tohoto vynálezu bylo zjištěno, že směs jistých kyselin se sodnou solí glycinkarbonátu umožňuje připravit šumivé tablety přímým lisováním za normálních termohygrometrických podmínek a pomocí standardního tabletovacího zařízení.

Dále bylo překvapivě zjištěno, že tuto technologii lze použít i pro takové aktivní složky a/nebo vehikula, které nelze granulovat za mokra nebo které obsahují zbytkové procento obtížně odstranitelné krystalové vody.

Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu bylo zjištěno, že použití směsi jistých kyselin a sodné soli glycinkarbonátu je zvlášť výhodné pro přípravu šumivých tablet obsahujících cyklodextrin jako složku klatrátu nebo jako vehikulum, a to navzdory skutečnosti, že cyklodextriny obsahují krystalovou vodu a mají sklon velice snadno absorbovat vlhkost.

Charakteristické vlastností vehikul, která mohou být použita při přípravě šumivých tablet jsou popsané v následujících publikacích: Aiche JM, Pharm. Acta Helv. 49 (5/6), 169-178, 1974 a Boymond C, Labo-Pharma Probl. Tech. 25 (271), 987-995,1977.

Avšak Faguet JP a spolupracovníci v publikaci zveřejněné v LaboPharma Probl. Tech. 26 (274), 207-210, 1978 došli po vyhodnocení účinku vlhkosti na stabilitu kyselin, uhličitanů a hydrogenuhličitanů k závěru, že když je sodná sůl glycinkarbonátu, která je všeobecně známá svou citlivostí na vlhkost, smísena s kyselinou, zejména s kyselinou citrónovou, je výsledný karbonát velmi nestálý ve vlhku, mnohem nestálejší než samotná sodná sůl glycinkarbonátu.

V několika patentech je sodná sůl glycinkarbonátu jednoduše zmíněna mezi různými vehikuly jako možná složka efervescentních kombinací, které je možné použít ve žvýkacích tabletách (EP 396335), ve farmaceutických prostředcích vytvářejících při styku s vodou suspenzi (EP 528846), ve farmaceutických prostředcích vytvořených oddělenými kyselými a zásaditými granulemi, které mohou rovněž zahrnovat pohlcovač vlhkosti (ZA 9307745), ve farmaceutických prostředcích pro orální užívání rozpustných ve studené vodě, které obsahují komplexy β-cyklodextrinu s nesteroidními protizánětlivými léčivy jako je ibuprofen, naproxen nebo ketoprofen (WO 9504528) .

Avšak žádný z výše uvedených dokumentů nepopisuje přípravu šumivých tablet, při které je jakožto zásaditá složka použita sodná sůl glycinkarbonátu a žádný z těchto dokumentů ani nenavrhuje možné výhody tohoto použití.

Použití sodné soli glycinkarbonátu v efervescentních farmaceutických prostředcích je popsáno v patentových přihláškách a vědeckých článcích týkajících se farmaceutických prostředků obsahujících hydratovaný amoxycilin (PCT WO 9115197), isosorbid-5-mononitrát (DE 4416769) a enzymy (FR 2305194). Kyselou složku v těchto farmaceutických prostředcích tvoří kyselina citrónová,vinná, jablečná nebo adipová a výrobní postup předpokládá následující stupně: vytváření hrudek, mletí hrudek, míšení a lisování nebo použití bezvodých vehikul nebo take vnější lubrikaci stroje.

Amela J. a spolupracovníci analyzovali v článku uveřejněném v Drug Dev. Ind. Pharm. 22 (5), 407-416, 1996 různé složky, které je možné použít při přípravě šumivých tablet a došli k závěru, že sodná sůl glycinkarbonátu je jedním z uhličitanu, který nemá příznivé vlastnosti z hlediska lisovatelnosti.

Farmaceutické prostředky podle předmětného vynálezu nezbytně obsahuj i:

aktivní složku;

- sodnou sůl glycinkarbonátu;

- kyselinu schopnou rychle reagovat se sodnou soli glycinkarbonátu za uvolňování oxidu uhličitého.

Jednou z preferovaných kyselin je kyselina fumarová, která muže být přítomna ve formě soli jako je fumaran sodný nebo draselný. Některé farmaceutické prostředky využívají výhody lubrikačnich vlastností kyseliny fumarové, jež umožňuji omezit množství lubrikačního činidla.

Další preferovanou kyselinou je kyselina maleinova, která muže být eventuálně přítomná ve formě soli.

Výběr kyseliny se provádí podle charakteristických vlastnosti aktivní složky. V některých případech je zvlášť výhodné použit směsi kyselin a/nebo solí pro modulování buď síly kyseliny nebo lubrikačních vlastností.

Použití kyseliny fumarové v efervescentních farmaceutických prostředcích je popsáno v několika dokumentech, ktere se vztahují k různým farmaceutickým prostředkům, ale nikdy ne v kombinaci se sodnou solí glycinkarbonátu.

EP 443381, FR 2715849, WO 9300886, WO 9107174, WO 9104757 jsou příklady z patentové literatury, kde je kyselina fumarová uvedena mezi ostatními kyselinami, které jsou běžně používané v efervescentních lékových formách jako jsou farmaceutické prostředky obsahující aktivní látky, ke kterým se vztahují následující dokumenty: US 4153678, US 4812303 a US 4704269. V jiných dokumentech (mezi nimi například v GB 1178294 nebo Roscheisen G. a Schidt PC Eur. J. Pharm. Biopharm 41 (5), 302308, 1995) je kyselina fumarová považována za lubrikační činidlo.

Bylo rovněž popsáno použití kyseliny maleinové jakožto kysele složky efervescentních párů, ovšem nikdy ne ve spojení se sodnou solí glycinkarbonátu.

V konkrétním provedení tohoto vynálezu obsahuje aktivní složka farmaceutického prostředku zbytkové procento vlhkosti nebo obtížně odstranitelné krystalové vody. Příklady tohoto druhu aktivních složek jsou komplexy léčiv jako je komplex piroxikamβ-cyklodextrin, levodopa-methylester a karbidopa-hydrát.

Komplex piroxikam-p-cyklodextrin byl popsán v EP 153998, kde je rovněž uveden příklad vytváření šumivé tablety. V tomto případě byla efervescentní směs tvořena dvojicí kyselina citronová-sodna sul glycinkarbonátu. Avšak tablety podle příkladu uvedeneho v EP 153998 mají nepříznivé vlastnosti jako je neprůhlednost vzniklého roztoku, velké rozměry a hmotnost a nízká tekutost uvažované směsi, která má být lisována. Navíc, jak bylo později zjištěno, přítomnost sacharosy jakožto zřeďovaci látky a sladidla snižuje stabilitu tohoto farmaceutického prostředku.

Farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu může zahrnovat jiná vehikula jako:

- lubrikační činidlo vybrané ze skupiny zahrnující PEG vyšší než 4000 a nejlépe PEG 6000, benzoan sodný, fumaran sodný a draselný, leucin, alanin;

- sladidlo vybrané ze skupiny zahrnující aspartam, sacharin, cyklamát, cukry, nejlépe aspartam;

- zřeďovací látku zvolenou ze skupiny zahrnující laktózu, mannitol, sorbitol nebo jejich směsi a nejlépe sprejove sušenou (SD) laktózu a případně vonné látky, ligandy, konzervační látky nebo jiné.

Sprejově sušená laktóza je upřednostňovanou zřeďovaci látkou, protože usnadňuje tekutost směsi, čímž je zlepšena i její lisovatelnost a zpracovatelnost.

Konkrétní efervescentní směs podle předmětného vynálezu umožňuje spolu s výše uvedenými přísadami přípravu vysoce rozpustných, stabilních a malých šumivých tablet přímým lisováním směsi složek, které je možné provádět za standardních termohygrometrických podmínek normálních farmaceutických výrobních provozů s použitím standardních lisů s normálními lisovmcemi a lisovníky. Rovněž tak následné zpracování, skladování a balení tablet je možné provádět při normální teplotě a vlhkosti.

Efervescentní směsi podle tohoto vynálezu se při kontaktu s vodou rozpouštějí a vytvářejí čirý roztok určený pro orální podávání. Pro orální podávání jsou upřenostňovány roztoky před suspenzemi, protože léčiva v roztoku jsou tělem absorbovaná mnohem rychleji. Rovněž z hlediska stravitelnosti jsou pacienty přijímány roztoky lépe než suspenze. Nicméně v některých případech nedojde k rozpuštění aktivní složky a směs nevytvoří čirý roztok, ale suspenzi. V každém případě i pro tento druh aktivních složek představuje možnost přípravy tablet přímým lisováním a získání rychle se dezitegrujičího farmaceutického prostředku podstatné zlepšení.

Dalšími výhodami směsi podle tohoto vynálezu je, díky použití sodné soli glycinkarbonátu, nízký obsah sodných iontů v porovnání se směsemi obsahujícími jiné sodné soli karbonátu a méně šumivá perlivá efervescence, která je pro pacienty příjemnější.

Navíc směs podle tohoto vynálezu je možné díky její male velikosti, snadné efervescenci a rychlé dezintegraci připravit ve formě určené pro rychle rozpuštění nebo cucání v ústech. Jakmile je prostředek vložen do úst dojde při kontaktu se slinami k rychlé dezintegraci tablety a rychlému vytvoření snadno polykatelného roztoku nebo vodné disperze.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady dále ilustrují předmětný vynález:

Příklad 1

Složení šumivé tablety s obsahem 20 miligramů piroxikamu

Komplex piroxikam-p-cyklodextrin (1:2,5) Sodná sůl glycinkarbonátu Kyselina fumarová PEG 6000

Sprejově sušená laktóza

Citrónová příchuť

191,2 miligramů

260,0 miligramů

180,0 miligramů

20,0 miligramů

208,8 miligramů

Aspartam

25,0 miligramů

15,0 miligramů

Komplex piroxikam-p-cyklodextrin, sprejově sušená laktóza, sodná sůl glycinkarbonátu, citrónová příchuť a PEG 6000 byly prosety a předmíchány. Byla přidána kyselina fumarová a složky byly míchány dokud nedošlo k vytvoření homogenní směsi. Poté byla směs lisována ve standardním rotačním tabletovacím stroji opatřeném kulatými pochromovanými lisovníky. Způsob byl prováděn při teplotě místnosti a relativní vlhkosti nižší než 55 až 60 %. Vyrobené tablety měly následující rozměry: průměr přibližně 13 milimetrů, tloušťku 5 milimetrů a hmotnost přibližně 900 miligramů.

Příklad 2

Test roztoku aktivní složky

Pro stanovení procentového obsahu rozpuštěné aktivní látky na konci efervescence byla provedena analýza tablet připravených podle příkladu 1. Maximální doba rozpouštění efervescencí činila 1,5 minuty. Experimentální podmínky simulovaly příjem šumivých tablet pacientem.

• * · · · · · 9··· • ···· · · · ··»· · · · · · io .:. : *..· : ·..*·..·

Šumivá tableta byla rozpuštěna ve třech druzích vody. Na konci efervescence (za 1,5 minuty) byl stanovován obsah komplexu piroxikam-p-cyklodextrin v roztoku.

Získané údaje, které jsou uvedeny v tabulce 1, ukazují, že koncentrace aktivní složky v roztoku je vždy vyšší než 70 % nominálního obsahu aktivní složky v tabletě.

Tabulka 1

Rozpustnost komplexu piroxikam-p-cyklodextrin v 50 mililitrech vody

Druh vody % rozpuštěné aktivní látky demineralizovaná voda pitná voda přírodní nesycená voda

Příklad 3

Rychlost rozpouštění šumivých tablet obsahujících komplex piroxikam-p-cyklodextrin ve srovnání se standardními tabletami Rychlost rozpouštění šumivých tablet připravených podle příkladu 1 byla porovnávána s rychlostí rozpouštění standardních tablet obsahujících komplex piroxikam-p-cyklodextrin. Měření bylo prováděno na přístroji USP Apparatus 2 (lopatky) v destilované vodě při teplotě 37 °C.

72, 4

5,6

77,0

Doba rozpouštění (minuty) mg standardní tablety mg šumivé tablety

Rozpuštěný piroxikam ($)

100

Příklad 4

Byl porovnáván profil orální absorpce piroxikamu uvolněného ze šumivých tablet obsahujících komplex piroxikam-p-cyklodextrm (dále piroxikam-p-CD)připravených podle předmětného vynálezu s profilem orální absorpce komplexu piroxlkam-p-CD komercne dostupného ve formě standardních tablet. Test byl prováděn po podáni jediné orální dávky, odpovídající 20 miligramům piroxikamu, uvedených dvou farmaceutických prostředků šestnácti zdravým dobrovolníkům podle koncepce náhodného dvojitého zkřížení.

Výsledky, které jsou uvedeny v tabulce 2, potvrdily chovaní uvedených dvou farmaceutických prostředků v testu rozpustnosti tím, že byla pozorována rychlejší absorpce aktivní složky po podání efervescentního farmaceutického prostředku podle předmětného vynálezu. Ve srovnání se standardním farmaceutickým prostředkem bylo v případě šumivé tablety dosaženo 15 minut po podání nápadně vyšších koncentrací v plazmě (Cp l,93pl/ml oproti 0,77 μΐ/ml), stejně jako vyššího obnažení léčiva behem první hodiny po podání, což dokládají údaje AUG (AUC = plocha pod křivkou, tj. plocha pod křivkou závislosti koncentrace v plazmě na čase).

Tabulka 2

Hlavni farmakokinetické parametry (střední hodnota ± standardní odchylka), statistické porovnáni a standardní 90 % interval spolehlivosti (90 % IS)

Farmakokinetické Tablety komplexu parametry piroxikam-p-CD (n = 16)

Šumivé tablety komplexu piroxikam-p-CD (n = 16) % IS

P*

Cp 15 min (pg/ml)	0, 77	(0,310-1,90)	1,93 (	(1,33-2,80)	160-389 0, 003
Cp 30 min (pg/ml)	2,01	(1,47-2,73)	2,26 l	(1,64-3, 10)	100-127 0, 106
Cp 45 min (pg/ml)	2,15	(1,76-2,62)	2,22 i	(1,66-2,97)	94-114 0, 570
Cp 1 hodina (pg/ml)	2, 08	(1, 75-2,46)	2,09	(1,58-2,77)	93-109 0, 845
c,_riax(pg/ml)	2,23	(1,83-2,72)	2,35	(1,74-3, 16)	96-116 0, 330
AUC 1 hodina (pg.hod/ml)	1,55	(1,19-2,01)	1,88	(1,40-2,53)	107-138 0, 018
Hladina významnosti	vypočtená z	analýzy	proměnných	(ANOVA)

C_m._hX Maximální koncentrace v plazmě

... .... . 1 F <

• .... » · · «*·· . · .· · .:. : ·..· : ·..···

Příklad 5

Stabilita efervescentní směsi a šumivých tablet připravených podle příkladu 1 byla testována při teplotě 25 °C za různých podmínek relativní vlhkosti. Jak směs, tak tablety byly skladovány při relativní vlhkosti 11 33 %, 52 % a 75 s a byl pozorován nejprve vzrůst hmotnosti a později její mírný pokles (viz. tabulky 3 a 4).

Toto chováni lze vysvětlit dvěma souběžnými jevy: absorpci vlhkosti a uvolňováním oxidu uhličitého.

Při porovnání těchto dvou jevů bylo zjištěno, že absorpce vlhkosti v prvních dnech převládá nad uvolňováním oxidu uhličitého.

Nicméně ztráta oxidu uhličitého byla tak malá, že nedošlo k ovlivnění efervescenčních charakteristik tablet.

Tabulka 3

Změny hmotnosti směsi v % při skladováni při teplotě přibližně 25 °C a různé relativní vlhkosti (R. V.)

R.	V.	Počet dní
1	2	3	4	7	9	11
11	ó	0,06	0,09	0, 11	0, 09	0, 08	0, 07	0, 07
33	O Ό	0,22	0,24	0,23	0,22	0,21	0,20	0,20
52	C. Ό	0,30	0, 30	0, 29	0,29	0, 27	0,27	0,27
75		0,42	0, 42	0, 41	0,40	0,35	0,33	0, 34

Tabulka 4

Změny hmotnosti šumivých tablet v % při skladovaní pn teplote přibližně 25 °C a různé relativní vlhkosti (R. V.)

Počet dní

	1	2	3	4	7	9	11
11 %	0, 05	0, 10	0, 14	0, 10	0, 08	0, 07	0, 07
33 %	0, 19	0, 20	0,20	0, 18	0, 17	0, 16	0, 16
52 %	0,26	0,25	0,24	0, 23	0,21	0,21	0, 20
75 %	0, 17	0, 15	0, 13	0, 12	0, 08	0, 07	0, 07

Efervescentní směs a tablety podle předmětného vynálezu absorbovaly velmi malé množství vody (3,5 % směs a 3,0 % tablety) i za velmi nepříznivých podmínek, například skladovaní po dobu 1.1 dní při relativní vlhkosti 75 %.

Jak vyplývá z údajů v tabulkách 5 a 6, nebyly ani za těchto zvlášť nepříznivých podmínek podstatně změněny chemické, technologické a efervescentní vlastnosti tablet.

Tabulka 5

Hodnoty vlhkosti v procentech a čistota směsi po 11 dnech skladování při různé relativní vlhkosti

Test	Původní		Hodnoty po	11 dnech
	hodnota	11 %	33 %	52 %	75 %
1)Vlhkost	(%) 2,4	3, 6	4/1	4,5	5,9
2)Čistota	< 0,005	< 0,005	< 0,005	< 0,005	< 0,005

Tabulka 6

Test

Chemické a technologické vlastnosti skladování při různé relativní vlhkosti

Původní hodnota %

tablet po 11 dnech

Hodnoty po 11 dnech

%. 52 % %

•Efervescenční vlastnosti (dezintegravyhovuj ící vyhovuj ící vyhovuj ící vyhovuj ící vyhovuj ící ce 5 min)

DVlhkost (%)

2)Čistota

2,5 < 0,005

3,3 < 0,005

3, 9 < 0,005

4,4 < 0,005

5, 5

Stanovení procenta absorbované vlhkosti bylo provedeno metodou Karla Fischera.

Čistota byla odvozena stanovením procentového obsahu 2-aminopyridinu, který je hlavním produktem rozkladu piroxikamu.

Příklady 6 až 14

Analogicky k postupu uvedenému v příkladu 1 byly připraveny tablety mající dále uvedené složení:

·· * •	• ·· · ·· ♦· • ♦ · · ♦ · < · * · 4 4·· · · 4 · ···♦ · · · ··· · · · ·
16	• · 4 · ····

Přiklad 6

Ambroxol-hydrochlorid

a) Ambroxol-hydrochlorid Sprejově sušená laktóza Sodná sůl glycinkarbonátu	30 miligramů 800 miligramů 400 miligramů
Kyselina fumarová	260 miligramů
PEG 6000	40 miligramů
Aspartam	30 miligramů
Směs byla přímo lisována do tablet tloušťce 5,5 milimetrů.	o průměru 17 milimetrů a

b) Ambroxol-hydrochlorid Sprejově sušená laktóza Sodná sůl glycinkarbonátu	60 miligramů 600 miligramů 400 miligramů
Kyselina maleinová	250 miligramů
PEG 6000	40 miligramů
Aspartam	30 miligramů
Směs byla přímo lisována do tablet tloušťce 5,0 milimetrů.	o průměru 17 milimetrů a

Příklad 7

Paracetamol

Paracetamol (acetaminophen)	500 miligramů
Sodná sůl glycinkarbonátu	260 miligramů
Kyselina fumarová	180 miligramů
PEG 6000	10 miligramů

Směs byla přímo lisována do tablet o průměru 13 milimetru a tloušťce 5,1 milimetrů.

Přiklad 8

Kombinace paracetamol/domperidone maleát
Paracetamol (acetaminophen)	500	miligramů
Domperidon-maleát	10	miligramů
Sodná sůl glycinkarbonátu	400	miligramů
Kyselina fumarová	300	miligramů
PEG 6000	10	miligramů
Aspartam	20	miligramů
Směs byla přímo lisována do tablet o	průměru 15	milimetrů a
tloušťce 5,7 milimetrů.
Příklad 9
Nimesulid
a) Nimesulid	50	miligramů
Sprejově sušená laktóza	500	miligramů
Sodná sůl glycinkarbonátu	800	miligramů
Kyselina fumarová	180	miligramů
PEG 6000	40	miligramů
Směs byla přímo lisována do tablet o	průměru 17	milimetrů a
tloušťce 5,2 milimetrů.
b) Numesulid	50	miligramů
β-cyklodextrin	300	miligramů
Sprejově sušená laktóza	50	miligramů
Sodná sůl glycinkarbonátu	300	miligramů
Kyselina fumarová	180	miligramů
PEG 6000	20	miligramů

Směs byla přímo lisována do tablet o průměru 13 milimetrů a tloušťce 4,98 milimetrů.

Přiklad 10

Ibuprofen

Sprejově sušená laktóza

Sodná sůl glycinkarbonátu

Kyselina fumarová

PEG 6000

Směs byla přímo lisována do tloušťce 5,2 milimetrů.

Příklad 11

Morniflumát

Sprejově sušená laktóza

Sodná sůl glycinkarbonátu

Kyselina fumarová

PEG 6000

Směs byla přímo lisována do tloušťce 5,0 milimetrů.

Příklad 12

Levodopa-methylester (LDME)

LDME

Sprejově sušená laktóza Sodná sůl glycinkarbonátu

Kyselina fumarová

200 miligramů

610 miligramů

600 miligramů

360 miligramů miligramů tablet o průměru 20 milimetrů a

175 miligramů

300 miligramů

650 miligramů

800 miligramů miligramů tablet o průměru 20 milimetrů a

314 miligramů

146 miligramů

260 miligramů

180 miligramů

Směs byla přímo lisována do tablet o průměru 13 milimetrů a tloušťce 5,0 milimetrů.

Příklad 13

Karbidopa - monohydrát

Karbidopa	- monohydrát	27	miligramů
Sprej ově	sušená laktóza	433	miligramů
Sodná sůl	glycinkarbonátu	260	miligramů
Kyselina	fumarová	3 180	miligramů

Směs byla přímo lisována do tablet tloušťce 5,0 milimetrů.

Příklad 14

Kombinace LDME/karbidopa-monohydrát

LDME

Karbidopa-monohydrát Sprejově sušená laktóza Sodná sůl glycinkarbonátu Kyselina fumarová

PEG 6000 o průměru 13 milimetrů a

314 miligramů miligramů

539 miligramů

520 miligramů

360 miligramů miligramů

Směs byla přímo lisována do tloušťce 5,0 milimetrů.

tablet o průměru 17 milimetrů a

Příklady 15, 16 a 17

V následujících příkladech jsou popsány výsledky, merem rychlosti rozpouštění tablet připravených podle příkladů 6, 7 a 14. Hodnoty byly stanoveny na přístroji USP Apparatus 2 (lopatky).

Přiklad 15

Ambroxol-hydrochlorid

Podmínky: médium = 0,1 N HC1; objem = 750 mililitrů;

rychlost ⁼ 50 min ⁴ (otáček za minutu); teplota — 37 C

Doba: 5 minut % rozpuštěného léčiva: 98 %

Příklad 16

Paracetamol

Podmínky: médium = destilovaná voda; objem = 900 mililitrů;

rychlost = 50 min’¹ (otáček za minutu); teplota = 37 °C

Doba: 5 minut % rozpuštěného léčiva: 90,9 %

Příklad 17

Kombinace LDME/karbidopa-monohydrát

Podmínky: médium = 0,1 N HC1; objem = 750 mililitrů;

rychlost ⁼ 50 min ¹ (otáček za minutu); teplota — 37 C

Doba: 5 minut % rozpuštěného léčiva (karbidopa): 94 % % rozpuštěného léčiva (LDME): 99 %

Příklad 18

Byly porovnávány profily orální absorpce levodopy a karbidopy uvolněné ze šumivých tablet obsahujících kombinaci LDME/ karbidopa-hydrochlorid připravených podle příkladu 14 s profily orální absorpce levodopy a karbidopy uvolněných z komerčně dostupných standardních tablet (Sinemet®) . Studie byla prováděna po podání jediné orální dávky uvedených dvou farmaceutických prostředků šesti zdravým dobrovolníkům podle koncepce zkřížení.

Výsledky, které jsou uvedeny v tabulkách 7 a 8 dokládají rychlou absorpci a vyšší obnažení aktivní složky během prvních hodin po podání šumivé formy ve srovnání se standardním komerčně dostupným farmaceutickým prostředkem.

Symboly použité v tabulce: Cp = koncentrace v plazmě; C_max = maximální koncentrace v plazmě; T_max = doba potřebná k dosaženi maximální koncentrace; AUClh, AUC2h, AUCt = plocha pod křivkou závislosti koncentrace v plazmě na čase po 1 hodině, 2 hodinách respektive celkem.

Tabulka 7

Hlavní farmakokinetické parametry levodopy (střední hodnota i standardní odchylka) po orálním podání šumivých tablet obsahujících kombinaci LDME/karbidopa-monohydrát podle příkladu 14 ve srovnání se standardními komerčně dostupnými tabletami obsahujícími kombinaci LDME/karbidopa-monohydrát (Sinemeť) stanovené u šesti zdravých dobrovolníku.

Farmakokinetické parametry

Tablety Sinemet®

Šumivé tablety obsahuj ící kombinaci LDME/karbidopamonohydrát

Cp 15 min (ng/ml)	12921321	278711338
Cp 30 min (ng/ml)	9651304	17051989
Cp 45 min (ng/ml)	11581703	13391882
Cp 1 hodina (ng/ml)	9991541	10231691
C_max (ng/ml)	221811289	300011592
Tmax (hodina)	0,610,3	0,310,2
AUC 1 hodina (ng.hod/ml)	9861466	168311074
AUC t (ng.hod/ml)	547314678	512314485

Tabulka 8

Hlavni farmakokinetické parametry karbidopy (střední hodnota ± standardní odchylka) po orálním podání šumivých tablet obsahujících kombinaci LDME/karbidopa-monohydrát podle příkladu 14 ve srovnání se standardními komerčně dostupnými tabletami obsahujícími kombinaci LDME/karbidopa-monohydrát (Sinemet®) stanovené u šesti zdravých dobrovolníků.

Šumivé tablety obsahující Farmakokinetické Tablety Sinemet® kombinaci parametry LDME/karbidopamonohydrát

Cp 30 min (ng/ml)	52±31	46±33
Cp 45 min (ng/ml)	52±32	63 + 4 6
Cp 1 hodina (ng/ml)	59±39	66±45
Cp 1,5 hodiny (ng/ml)	69±47	72±46
Cp 2 hodiny (ng/ml)	49±32	68±42
C_max(ng/ml)	75±51	88±65
Tmax (hodina)	2,6±1,7	1,5±0,8
AUC 2 hodiny (ng.hod/ml)	44±12	105±72
AUC t (ng.hod/ml)	230±144	255±168

Claims

1. Farmaceutický prostředek ve formě šumivé tablety zahrnující aktivní složku a efervescentní pár, pár zahrnující kyselou složku a zásaditou složku vyznačující se tím, že zásaditou složkou je sodná sůl glycinkarbonátu.

2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že kyselou složkou je kyselina fumarová nebo její soli.

3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že kyselou složkou je kyselina maleinová nebo její soli.

4. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 3 vyznačující se tím, že aktivní složka není stálá v přítomnosti vody.

5. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 vyznačující se tím, že zahrnuje vehikulum nestálé ve vodě.

6. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 vyznačující se tím, že dále zahrnuje cyklodextrin.

7. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 6 vyznačující se tím, že aktivní složkou je komplex piroxikam^-βcyklodextrin.

8. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 7 vyznačující se tím, že aktivní složkou je kombinace levodopamethylesteru a karbidopa-monohydrátu.

9. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 vyznačující se tím, že dále zahrnuje alespoň jedno další vehikulum vybrané ze skupiny sestávající z ligandú, lubrikačních činidel, sladidel, solubilizátorů, barviv,

příchutí, zřeďovacich látek, dezintegračních činidel, smáčedel a směsí těchto činidel.

10. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 9 vyznačující se tím, že zředovací látkou je sprejově sušená laktóza.

11. Farmaceutický prostředek ve formě šumivé tablety podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 vyznačující se tím, že efervescentní pár je aktivován vodou nebo slinami a uvedená tableta je skutečně zcela dezintegrovatelná jak ve vodě, tak přímo v ústech.

12. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 11 vyznačující se tím, že šumivé tablety jsou připraveny přímým lisováním za normálních termo-hygrometrických podmínek pomocí standardního lisovacího zařízení.