CZ2000255A3 - Farmaceutický prostředek obsahující efervescentní pár kyselina-zásada - Google Patents
Farmaceutický prostředek obsahující efervescentní pár kyselina-zásada Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2000255A3 CZ2000255A3 CZ2000255A CZ2000255A CZ2000255A3 CZ 2000255 A3 CZ2000255 A3 CZ 2000255A3 CZ 2000255 A CZ2000255 A CZ 2000255A CZ 2000255 A CZ2000255 A CZ 2000255A CZ 2000255 A3 CZ2000255 A3 CZ 2000255A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- effervescent
- milligrams
- tablets
- composition according
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims abstract description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 38
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 38
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 claims abstract description 35
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims abstract description 34
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims abstract description 17
- RRPFCKLVOUENJB-UHFFFAOYSA-L disodium;2-aminoacetic acid;carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O.NCC(O)=O RRPFCKLVOUENJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 claims abstract description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 15
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 15
- 229960001794 melevodopa Drugs 0.000 claims description 15
- XBBDACCLCFWBSI-ZETCQYMHSA-N melevodopa Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 XBBDACCLCFWBSI-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 15
- QTAOMKOIBXZKND-PPHPATTJSA-N carbidopa Chemical compound O.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 QTAOMKOIBXZKND-PPHPATTJSA-N 0.000 claims description 14
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 claims description 13
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical group OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 10
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 4
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 3
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 2
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 claims 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 12
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- JUAGNSFMKLTCCT-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;carbonic acid Chemical compound OC(O)=O.NCC(O)=O JUAGNSFMKLTCCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 10
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 8
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 7
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 6
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 6
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 6
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 6
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 6
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- ZKSNTFGEMCNODJ-MBCFVHIPSA-L C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.[Na+].C([O-])([O-])=O.NCC(=O)O.[Na+] Chemical compound C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.[Na+].C([O-])([O-])=O.NCC(=O)O.[Na+] ZKSNTFGEMCNODJ-MBCFVHIPSA-L 0.000 description 4
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 4
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- QNVKOSLOVOTXKF-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-amino-3,5-dibromophenyl)methylamino]cyclohexan-1-ol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NC1=C(Br)C=C(Br)C=C1CNC1CCC(O)CC1 QNVKOSLOVOTXKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 229960000985 ambroxol hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 3
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 3
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229940001089 sinemet Drugs 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydrazinyl-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 239000001747 Potassium fumarate Substances 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 239000001744 Sodium fumarate Substances 0.000 description 2
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical class OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 229960004268 domperidone maleate Drugs 0.000 description 2
- OAUUYDZHCOULIO-BTJKTKAUSA-N domperidone maleate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.O=C1[NH2+]C2=CC=CC=C2N1CCCN(CC1)CCC1N1C2=CC=C(Cl)C=C2[NH2+]C1=O OAUUYDZHCOULIO-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960003251 morniflumate Drugs 0.000 description 2
- LDXSPUSKBDTEKA-UHFFFAOYSA-N morniflumate Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2C(=CC=CN=2)C(=O)OCCN2CCOCC2)=C1 LDXSPUSKBDTEKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHPKCSFVQGSAJU-SEPHDYHBSA-L potassium fumarate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O SHPKCSFVQGSAJU-SEPHDYHBSA-L 0.000 description 2
- 235000019295 potassium fumarate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019294 sodium fumarate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- FRTJEAIOPNOZNI-PPHPATTJSA-N (2s)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydrazinyl-2-methylpropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 FRTJEAIOPNOZNI-PPHPATTJSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 229910000599 Cr alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- -1 alkaline earth metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L calcium bicarbonate Chemical compound [Ca+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000788 chromium alloy Substances 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019621 digestibility Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960000965 nimesulide Drugs 0.000 description 1
- HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N nimesulide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1=CC=CC=C1 HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0007—Effervescent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/10—Expectorants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká orálně podávaných, farmaceutických prostředků obsahujících efervescentní pár kyselina-zásada, které jsou vhodné pro rozpouštění ve vodě nebo vodný roztok nebo cucání.
Dosavadní stav techniky
Šumivé tablety zaujímají důležité místo mezi formami dávkování léčiv a jsou jako forma dávkování léčiv voleny nejen u dospělých, ale i u dětí. Mnoho léčiv a zvláště pak analgetik, vitaminů a antibiotik bylo provedeno v tomto druhu lékové formy. Šumivé tablety vyvíjejí po jejich vložení do studené vody plyn, který způsobuje jejich efervescenci a vzniká čirý šumivý roztok. Plyn, který způsobuje efervescenci je vždy oxid uhličitý, který vzniká reakcí mezi kyselinou a zásadou jako je uhličitan nebo hydrogenuhličitan.
Šumivé tablety sestávají z alespoň tří složek: aktivní složky; kyseliny;
alkalické sloučeniny (zásadité složky) tvořené uhličitanem nebo hydrogenuhličitanem.
Kyselina a alkalické sloučeniny jsou nezbytnými složkami, které umožňují efervescenci a dezintegraci tablety při jejím styku s vodou.
Jako kyselá složka je nejčastěji používána kyselina citrónová v hydratované i bezvodé formě, ale je možné použít i jiné jedlé kyseliny jako je kyselina vinná, kyselina fumarová, kyselina adipová a kyselina jablečná.
Uhličitan, který představuje zdroj oxidu uhličitého, který způsobuje efervescenci, je obvykle alkalický uhličitan, který je ·» · rozpustný ve vodě. Výběr uhličitanu je velmi důležitý, protože kromě vyvolání efervescence může ovlivnit i stabilitu tablety. Hydrogenuhličitan sodný je jedním z nejpoužívanějších uhličitanů, protože je velmi rozpustný a jeho cena je nízká. Dále je možné použít modifikovaný hydrogenuhličitan sodný, který je získáván zahříváním běžného hydrogenuhličitanu sodného, čímž dojde k přeměně povrchu jeho částic na uhličitan sodný a tím ke zvýšení jeho stability. Je možné použít i jiné fyziologicky akceptovatelné alkalické uhličitany nebo uhličitany kovů alkalických zemin jako je (hydrogen)uhličitan draselný nebo vápenatý, uhličitan sodný nebo sodná sůl glycinkarbonátu.
Složení šumivých tablet může rovněž zahrnovat lubrikant, který musí být nutně vybrán ze skupiny zahrnující absolutně ve vodě rozpustné látky, které tvoří čirý roztok. Příklady tohoto druhu lubrikantů jsou benzoan sodný, octan sodný, kyselina fumarová, polyethylenglykoly (PEG) vyšší než 4000, alanin a glycin.
Do farmaceutického prostředku podle tohoto vynálezu mohou být přidána běžná vehikula jako zřeďovací látky, ligandy, pufrovací látky, sladidla, příchutě, barviva, solubilizátory, dezintegrační činidla, smáčecí činidla a další.
Šumivé tablety jsou pohodlné, atraktivní a snadno použitelné lékové formy s předem odměřenými dávkami. Avšak tyto výhody jsou vyváženy některými technologickými problémy, z nichž dva nejdůležitější jsou hygroskopicita a vlhnutí.
Všeobecně známá je nestabilita šumivých tablet, jejich sklon k absorpci vlhkosti a ztrátě reaktivity. Kvůli této jejich nestabilitě v přítomnosti vody je téměř nemožné použít běžnou mokrou granulaci a následnou kompresi granulátu.
Někdy se granulace provádí pomocí velmi malého množství vody, například prostřednictvím fúze s monohydrátem kyseliny citrónové, který po zahřátí uvolní část své krystalové vody, která slouží jako granulační kapalina. Poté musí být provedena granulace za podmínek přísně regulované relativní vlhkosti, obvykle nižší než 20 %.
• ·
9
9999 9 9 •9999 9 φ
Jiný způsob bezvodé granulace,. tedy bez přítomnosti vody, zahrnuje použití těkavých organických rozpouštědel jako je ethanol. Avšak tyto postupy vyžadují speciální výrobní podmínky s přísně regulovanou relativní vlhkostí (obvykle nižší než 20 %) a vybavení pro práci ve výbušném prostředí.
Další způsob, který je časově náročnější a pracnější, představuje oddělená mokrá granulace kyselých a zásaditých granulí, které jsou následně smíchány a lisovány do konečné podoby farmaceutického prostředku.
Přímé lisování jednoduché fyzikální směsi jednotlivých složek farmaceutického prostředku představovalo pokus o předejiti výše zmíněným technologickým problémům. Avšak tento způsob byl prováděn za regulovaných termo-hygrometrických podmínek, například při teplotě nižší než 20 až 25 °C a relativní vlhkosti nižší než 30 % pomocí tabletovacích strojů se zkosenými lisovnicemi a lisovníky potaženými slitinami chrómu.
Kvůli problémům s obsluhou a stabilitou není možné tento způsob výroby snadno použít při přípravě šumivých tablet obsahujících takové aktivní složky, které nelze granulovat za mokra nebo které obsahují zbytkové procento krystalové vody, kterou lze jen obtížně odstranit. Typickými příklady tohoto druhu léčiv jsou léky na bázi komplexů cyklodextrinu, hydratovaných aktivních složek a jejich solí, které mohou představovat problémy se stabilitou v přítomnosti vody. Podobné problémy se vyskytují pokud složky obsahují vehikula s obsahem hydratační vody nebo velmi obtížně odstranitelné zbytkové vlhkosti
Typickými představiteli takových vehikul jsou cyklodextriny.
Dalším důležitým technologickým problémem, který má vliv na výrobu šumivých tablet je lubrikace, protože lubrikační činidlo musí mít nejen lipofilní vlastnosti pro dobrou lubrikací, ale také vysokou rozpustnost ve vodě, aby bylo dosaženo adekvátní dezintegrace a aby došlo rychle k vytvoření čirého roztoku. Většina látek používaných jako lubrikační činidla, jako je stearan hořečnatý, jsou sice účinné, ale nerozpustné ve vodě.
• · • · · · ·· · ·· ·· • · · · · · · • · · · ···· • · ·····«» · · · • · · · · · · · · • ·· · ·· · ·· ··
Výsledný roztok je po dezintegraci kalný a často má mýdlovou chuť. Jsou proto vyžadována lubrikační činidla, která jsou v ideálním případě nejedovatá, mají vysokou rozpustnost ve vodě a přijatelnou chuť. Navíc je přirozeně obtížné lubrikovat efervescentní základ - částečně kvůli povaze použitých surovin a částečně kvůli obvyklému požadavku na rychlou dezintegraci tablety, kterým je omezeno použití vysokého procentového podílu lubrikačních činidel.
Podstata vynálezu
Bylo zjištěno a je předmětem tohoto vynálezu, že šumivé tablety je možné připravit jednoduchými způsoby, které jsou přímo průmyslově využitelné a které jsou založeny na použití zvláštní efervescentní směsi kyselin a sodné soli glycinkarbonátu v množství dostatečném pro rychlou dispergaci a podporu rozpouštění složek farmaceutických prostředků podle tohoto vynálezu.
Podle druhého aspektu tohoto vynálezu bylo zjištěno, že směs jistých kyselin se sodnou solí glycinkarbonátu umožňuje připravit šumivé tablety přímým lisováním za normálních termohygrometrických podmínek a pomocí standardního tabletovacího zařízení.
Dále bylo překvapivě zjištěno, že tuto technologii lze použít i pro takové aktivní složky a/nebo vehikula, které nelze granulovat za mokra nebo které obsahují zbytkové procento obtížně odstranitelné krystalové vody.
Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu bylo zjištěno, že použití směsi jistých kyselin a sodné soli glycinkarbonátu je zvlášť výhodné pro přípravu šumivých tablet obsahujících cyklodextrin jako složku klatrátu nebo jako vehikulum, a to navzdory skutečnosti, že cyklodextriny obsahují krystalovou vodu a mají sklon velice snadno absorbovat vlhkost.
• -» · · • · 4 · · I účinku vlhkosti hydrogenuhličitanů
Charakteristické vlastnosti vehikul, která mohou být použita při přípravě šumivých tablet jsou popsané v následujících publikacích: Aiche JM, Pharm. Acta Helv. 49 (5/6), 169-178, 1974 a Boymond C, Labo-Pharma Probl. Tech. 25 (271), 987-995,1977. Avšak Faguet JP a spolupracovníci v publikaci zveřejněné v LaboPharma Probl. Tech. 26 (274), 207-210, 1978 došli po vyhodnocení na stabilitu kyselin, uhličitanů a k závěru, že když je sodná sůl glycinkarbonátu, která je všeobecně známá svou citlivostí na vlhkost, smísena s kyselinou, zejména s kyselinou citrónovou, je výsledný karbonát velmi nestálý ve vlhku, mnohem nestálejší než samotná sodná sůl glycinkarbonátu.
V několika patentech je sodná sůl glycinkarbonátu jednoduše zmíněna mezi různými vehikuly jako možná složka efervescentních kombinací, které je možné použít ve žvýkacích tabletách (EP 396335), ve farmaceutických prostředcích vytvářejících při styku s vodou suspenzi (EP 528846), ve farmaceutických prostředcích vytvořených oddělenými kyselými a zásaditými granulemi, které mohou rovněž zahrnovat pohlcovač vlhkostí (ZA 9307745), ve farmaceutických prostředcích pro orální užívání rozpustných ve studené vodě, které obsahují komplexy β-cyklodextrinu s nesteroidními protizánětlivými léčivy jako je ibuprofen, naproxen nebo ketoprofen (WO 9504528).
Avšak žádný z výše uvedených dokumentů nepopisuje přípravu šumivých tablet, při které je jakožto zásaditá složka použita sodná sůl glycinkarbonátu a žádný z těchto dokumentů ani nenavrhuje možné výhody tohoto použití.
Použití sodné soli glycinkarbonátu v efervescentních farmaceutických prostředcích je popsáno v patentových přihláškách a vědeckých článcích týkajících se farmaceutických prostředků obsahujících hydratovaný amoxycilin (PCT WO 9115197), isosorbid-5-mononítrát (DE 4416769) a enzymy (FR 2305194). Kyselou složku v těchto farmaceutických prostředcích tvoří kyselina citrónová,vinná, jablečná nebo adipová a výrobní postup předpokládá následující stupně: vytváření hrudek, mletí hrudek, • ·· · φφ φφ • φ φ φ φ φ · 9 • · ··♦· φ φ φ · φ··· · · φ ··♦· · φ φ · φ • · · · φ φ φ φ ♦ ·· · φφ φφ míšení a lisování nebo použití bezvodých vehikul nebo také vnější lubrikaci stroje.
Amela J. a spolupracovníci analyzovali v článku uveřejněném v Drug Dev. Ind. Pharm. 22 (5), 407-416, 1996 různé složky, které je možné použít při přípravě šumivých tablet a došli k závěru, že sodná sůl glycinkarbonátu je jedním z uhličitanů, který nemá příznivé vlastnosti z hlediska lisovatelnosti.
Farmaceutické prostředky podle předmětného vynálezu nezbytně obsahuj í:
aktivní složku;
sodnou sůl glycinkarbonátu;
kyselinu schopnou rychle reagovat se sodnou solí glycinkarbonátu za uvolňování oxidu uhličitého.
Jednou z preferovaných kyselin je kyselina fumarová, která může být přítomna ve formě soli jako je fumaran sodný nebo draselný. Některé farmaceutické prostředky využívají výhody lubrikačních vlastností kyseliny fumarové, jež umožňují omezit množství lubrikačního činidla.
Další preferovanou kyselinou je kyselina maleinová, která může být eventuálně přítomná ve formě soli.
Výběr kyseliny se provádí podle charakteristických vlastností aktivní složky. V některých případech je zvlášť výhodné použít směsi kyselin a/nebo solí pro modulování buď síly kyseliny nebo lubrikačních vlastností.
Použití kyseliny fumarové v efervescentních farmaceutických prostředcích je popsáno v několika dokumentech, které se vztahují k různým farmaceutickým prostředkům, ale nikdy ne v kombinaci se sodnou solí glycinkarbonátu.
EP 443381, FR 2715849, WO 9300886, WO 9107174, WO 9104757 jsou příklady z patentové literatury, kde je kyselina fumarová uvedena mezi ostatními kyselinami, které jsou běžně používané v efervescentních lékových formách jako jsou farmaceutické prostředky obsahující aktivní látky, ke kterým se vztahují • ·
4
Ί následující dokumenty: US 4153678, US 4812303 a US 4704259.
V jiných dokumentech (mezi nimi například v GB 1178294 nebo
Roscheisen G. a Schidt PC Eur. J. Pharm. Biopharm 41 (5), 302308, 1995) je kyselina fumarová považována za lubrikační činidlo.
Bylo rovněž popsáno použití kyseliny maleinové jakožto kyselé složky efervescentních párů, ovšem nikdy ne ve spojení se sodnou solí glycinkarbonátu.
V konkrétním provedení tohoto vynálezu obsahuje aktivní složka farmaceutického prostředku zbytkové procento vlhkosti nebo obtížně odstranitelné krystalové vody. Příklady tohoto druhu aktivních složek jsou komplexy léčiv jako je komplex piroxikamβ-cyklodextrin, levodopa-methylester a karbidopa-hydrát.
Komplex piroxikam-3-cyklodextrin byl popsán v EP 153998, kde je rovněž uveden příklad vytváření šumivé tablety. V tomto případě byla efervescentní směs tvořena dvojicí kyselina citronová-sodná sůl glycinkarbonátu. Avšak tablety podle příkladu uvedeného v EP 153998 mají nepříznivé vlastnosti jako je neprůhlednost vzniklého roztoku, velké rozměry a hmotnost a nízká tekutost uvažované směsi, která má být lisována. Navíc, jak bylo později zjištěno, přítomnost sacharosy jakožto zřeďovací látky a sladidla snižuje stabilitu tohoto farmaceutického prostředku.
Farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu může zahrnovat jiná vehikula jako:
lubrikační činidlo vybrané ze skupiny zahrnující PEG vyšší než 4000 a nejlépe PEG 6000, benzoan sodný, fumaran sodný a draselný, leucin, alanin;
sladidlo vybrané ze skupiny zahrnující aspartam, sacharin, cyklamát, cukry, nejlépe aspartam;
zřeďovací látku zvolenou ze skupiny zahrnující laktózu, mannitol, sorbitol nebo jejich směsi a nejlépe sprejově sušenou (SD) laktózu a případně vonné látky, ligandy, konzervační látky nebo jiné.
Φ Φ φ φφφφ φ φ φ-φ · φφ φφ • · · φ φ φ • · · φ Μ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ · * · φφφ · · φ · ♦ φφ Φ φφ φ «φ
Sprejově sušená laktóza je upřednostňovanou zřeďovací látkou, protože usnadňuje tekutost směsi, čímž je zlepšena i její lisovatelnost a zpracovatelnost.
Konkrétní efervescentní směs podle předmětného vynálezu umožňuje spolu s výše uvedenými přísadami přípravu vysoce rozpustných, stabilních a malých šumivých tablet přímým lisováním směsi složek, které je možné provádět za standardních termohygrometrických podmínek normálních farmaceutických výrobních provozů s použitím standardních lisů s normálními lisovnicemi a lisovníky. Rovněž tak následné zpracování, skladování a balení tablet je možné provádět při normální teplotě a vlhkosti. Efervescentní směsi podle tohoto vynálezu se při kontaktu s vodou rozpouštějí a vytvářejí čirý roztok určený pro orální podávání. Pro orální podávání jsou upřenostňovány roztoky před suspenzemi, protože léčiva v roztoku jsou tělem absorbována mnohem rychleji. Rovněž z hlediska stravitelnosti jsou pacienty přijímány roztoky lépe než suspenze. Nicméně v některých případech nedojde k rozpuštění aktivní složky a směs nevytvoří čirý roztok, ale suspenzi. V každém případě i pro tento druh aktivních složek představuje možnost přípravy tablet přímým lisováním a získání rychle se dezitegrujícího farmaceutického prostředku podstatné zlepšení.
Dalšími výhodami směsi podle tohoto vynálezu je, díky použití sodné soli glycinkarbonátu, nízký obsah sodných iontů v porovnání se směsemi obsahujícími jiné sodné soli karbonátů a méně šumivá perlivá efervescence, která je pro pacienty příjemněj ší.
Navíc směs podle tohoto vynálezu je možné díky její malé velikosti, snadné efervescenci a rychlé dezintegraci připravit ve formě určené pro rychle rozpuštění nebo cucání v ústech. Jakmile je prostředek vložen do úst dojde při kontaktu se slinami k rychlé dezintegraci tablety a rychlému vytvoření snadno polykatelného roztoku nebo vodné disperze.
• ·* · • · · » ♦ · · ♦ « · • · ·· · · · ···· · • · · · • · ·· «
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady dále ilustrují předmětný vynález:
Příklad 1
Složení šumivé tablety s obsahem 20 miligramů piroxikamu
Komplex piroxikam-p-cyklodextrin (1:2,5) Sodná sůl glycinkarbonátu Kyselina fumarová PEG 6000
Sprejově sušená laktóza
Citrónová příchuť
Aspartam
191,2 miligramů 260,0 miligramů 180,0 miligramů
20,0 miligramů 208,8 miligramů
25,0 miligramů 15,0 miligramů
Komplex piroxikam-p-cyklodextrin, sprejově sušená laktóza, sodná sůl glycinkarbonátu, citrónová příchuť a PEG 6000 byly prosety a předmíchány. Byla přidána kyselina fumarová a složky byly míchány dokud nedošlo k vytvoření homogenní směsi. Poté byla směs lisována ve standardním rotačním tabletovacím stroji opatřeném kulatými pochromovanými lisovníky. Způsob byl prováděn při teplotě místnosti a relativní vlhkosti nižší než 55 až 60 %. Vyrobené tablety měly následující rozměry: průměr přibližně 13 milimetrů, tloušťku 5 milimetrů a hmotnost přibližně 900 miligramů.
Příklad 2
Test roztoku aktivní složky
Pro stanovení procentového obsahu rozpuštěné aktivní látky na konci efervescence byla provedena analýza tablet připravených podle příkladu 1. Maximální doba rozpouštění efervescencí činila
1,5 minuty. Experimentální podmínky simulovaly příjem šumivých tablet pacientem.
Šumivá tableta byla rozpuštěna ve třech druzích vody. Na konci efervescence (za 1,5 minuty) byl stanovován obsah komplexu piroxikam-p-cyklodextrin v roztoku.
Získané údaje, které jsou uvedeny v tabulce 1, ukazují, že koncentrace aktivní složky v roztoku je vždy vyšší než 70 % nominálního obsahu aktivní složky v tabletě.
Tabulka 1
Rozpustnost komplexu píroxikam-p-cyklodextrin v 50 mililitrech vody
Druh vody % rozpuštěné aktivní látky demineralizovaná voda pitná voda přírodní nesycená voda
72, 4 85, 6 77, 0
Příklad 3
Rychlost rozpouštění šumivých tablet obsahujících komplex piroxikam-3-cyklodextrin ve srovnání se standardními tabletami Rychlost rozpouštění šumivých tablet připravených podle příkladu 1 byla porovnávána s rychlostí rozpouštění standardních tablet obsahujících komplex piroxikam-p-cyklodextrin. Měření bylo prováděno na přístroji USP Apparatus 2 (lopatky) v destilované vodě při teplotě 37 °C.
* ·
Doba rozpouštění (minuty)
Rozpuštěný piroxikam (¾) mg standardní tablety
100 mg šumivé tablety
100
Příklad 4
Byl porovnáván profil orální absorpce piroxikamu uvolněného ze šumivých tablet obsahujících komplex piroxikam-p-cyklodextrin (dále piroxikam-p-CD)připravených podle předmětného vynálezu s profilem orální absorpce komplexu piroxikam-p-CD komerčně dostupného ve formě standardních tablet. Test byl prováděn po podání jediné orální dávky, odpovídající 20 miligramům piroxikamu, uvedených dvou farmaceutických prostředků- šestnáctí zdravým dobrovolníkům podle koncepce náhodného dvojitého zkřížení.
Výsledky, které jsou uvedeny v tabulce 2, potvrdily chování uvedených dvou farmaceutických prostředků v testu rozpustnosti tím, že byla pozorována rychlejší absorpce aktivní složky po podání efervescentního farmaceutického prostředku podle předmětného vynálezu. Ve srovnání se standardním farmaceutickým prostředkem bylo v případě šumivé tablety dosaženo 15 minut po podání nápadně vyšších koncentrací v plazmě (Cp 1,93 μΐ/ml oproti 0,77 μΐ/ml), stejně jako vyššího obnažení léčiva během první hodiny po podání, což dokládají údaje AUC (AUC = plocha pod křivkou, tj. plocha pod křivkou závislosti koncentrace v plazmě na čase).
*♦ t ♦ · 9 +
Tabulka 2
Hlavní farmakokinetické parametry odchylka), statistické porovnání spolehlivosti (90 % IS)
Farmakokinetické Tablety komplexu Šumivé tablety 90 % IS parametry piroxikam-p-CD komplexu p* (střední hodnota ± standardní a standardní 90 % interval
| Cp 15 min (pg/ml) | 0, 77 | (n = 16) (0,310-1,90) | piroxikam-p-CD (n = 16) | ||
| 1,93 | (1,33-2,80) | 160-389 0, 003 | |||
| Cp 30 min (pg/ml) | 2,01 | (1,47-2,73) | 2,26 | (1,64-3,10) | 100-127 0, 106 |
| Cp 45 min (pg/ml) | 2,15 | (1,76-2,62) | 2,22 | (1,66-2,97) | 94-114 0, 570 |
| Cp 1 hodina (pg/ml) | 2, 08 | (1, 75-2,46) | 2,09 | (1,58-2,77) | 93-109 0, 845 |
| Cinax (pg/ml) | 2,23 | (1, 83-2,72) | 2, 35 | (1,74-3, 16) | 96-116 0, 330 |
| AUC 1 hodina (pg.hod/ml) | 1,55 | (1,19-2,01) | 1,88 | (1,40-2,53) | 107-138 0, 018 |
| Hladina významnosti | vypočtená z | analýzy | proměnných | (ANOVA) |
Cro.3X
Maximální koncentrace v plazmě t
♦ · · • · « ·<
* ♦ · ···« • * šumivých tablet připravených při teplotě 25 °C za různých
Příklad 5
Stabilita efervescentní směsi a podle příkladu 1 byla testována podmínek relativní vlhkosti. Jak směs, tak tablety byly skladovány při relativní vlhkosti 11 %, 33 %, 52 % a 75 % a byl pozorován nejprve vzrůst hmotnosti a později její mírný pokles (viz. tabulky 3 a 4).
Toto chování lze vysvětlit dvěma souběžnými jevy: absorpcí vlhkosti a uvolňováním oxidu uhličitého.
Při porovnání těchto dvou jevů bylo zjištěno, že absorpce vlhkosti v prvních dnech převládá nad uvolňováním oxidu uhličitého.
Nicméně ztráta oxidu uhličitého byla tak malá, že nedošlo k ovlivnění efervescenčních charakteristik tablet.
Tabulka 3
| Změny hmotnosti 25 °C a různé re | směsí v % při | skladování (R. V.) | při | teplotě | přibližně | ||
| lativní | vlhkosti | ||||||
| R. | V. | Počet dní | |||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 7 | 9 | 11 | |
| 11 | % 0, 06 | 0,09 | 0, 11 | 0, 09 | 0, 08 | 0, 07 | 0, 07 |
| 33 | % 0, 22 | 0, 24 | 0, 23 | 0,22 | 0,21 | 0, 20 | 0, 20 |
| 52 | % 0,30 | 0, 30 | 0, 29 | 0,29 | 0, 27 | 0,27 | 0,27 |
| 75 | 5 0,42 | 0, 42 | 0, 41 | 0, 40 | 0, 35 | 0,33 | 0, 34 |
♦9 9 • 9 9 • · 9 9 • 9 9 99« •99 ♦
9
Tabulka 4
Změny hmotnosti šumivých tablet v % při skladováni při teplotě
| přibližně 25 °C | : a různé | relativní vlhkosti | (R. V.) | ||
| R. V. | Počet dní | ||||
| 1 | 2 | 3 4 | 7 | 9 | 11 |
| 11 % 0,05 | 0,10 | 0,14 0,10 | 0, 08 | 0, 07 | 0, 07 |
| 33 % 0,19 | 0, 20 | 0, 20 0, 18 | 0, 17 | 0, 16 | 0, 16 |
| 52 % 0,26 | 0, 25 | 0, 24 0,23 | 0,21 | 0,21 | 0, 20 |
| 75 % 0,17 | 0, 15 | 0,13 0,12 | 0, 08 | 0, 07 | 0, 07 |
| Efervescentní | směs a | tablety podle | předmětného | vynálezu | |
| absorbovaly velmi malé množství vody | (3,5 % | směs | a 3,0% | ||
| tablety) i za | velmi nepříznivých podmínek | , například | skladování | ||
| po dobu 1.1 dní | při relativní vlhkosti 75 %. | ||||
| Jak vyplývá z | údajů v | tabulkách 5 a 6, | nebyly | ani | za těchto |
zvlášť nepříznivých podmínek podstatně změněny chemické, technologické a efervescentní vlastnosti tablet.
Tabulka 5
Hodnoty vlhkosti v procentech a čistota směsi po 11 dnech skladování při různé relativní vlhkosti
| Test | Původní | Hodnoty po 11 dnech | ||||
| hodnota | 11 % | 33 % | 52 % | 75 | O. s | |
| l)Vlhkost (%) | 2,4 | 3, 6 | 4,1 | 4,5 | 5, | 9 |
| 2)Čistota | < 0,005 | < 0,005 | < 0,005 | < 0,005 | < o, | 005 |
»9 * • · ♦ · • * • * • ·4 · *
·· • ♦ · ·
Tabulka 6
Chemické a technologické vlastnosti tablet po skladování při různé relativní vlhkosti dnech
Test
| Původní | Hodnoty po 11 dnech | ||
| hodnota | |||
| 11 % | 33 %. 52 % | 75 % |
Efervescenční vlastnosti (dezintegrace < 5 min)
1) Vlhkost (%)
2) Čistota
| vyhovuj ící | vyhovuj ící | vyhovuj ící | vyhovuj ící | vyhovuj ící |
| 2,5 | 3, 3 | 3,9 | 4,4 | 5, 5 |
| < 0,005 | < 0,005 | < 0,005 | < 0,005 | < 0,005 |
1) Stanovení procenta absorbované vlhkosti bylo provedeno metodou Karla Fischera.
2) Čistota byla odvozena stanovením procentového obsahu
2-aminopyrídinu, který je hlavním produktem rozkladu piroxikamu.
Příklady 6 až 14
Analogicky k postupu uvedenému v příkladu 1 byly připraveny tablety mající dále uvedené složení:
·· · ♦ 4 *
• 999 • 99
Příklad 6
Ambroxol-hydrochlorid
• ·
| a) Ambroxol-hydrochlorid | 30 | miligramů |
| Sprejově sušená laktóza | 800 | miligramů |
| Sodná sůl glycinkarbonátu | 400 | miligramů |
| Kyselina fumarová | 260 | miligramů |
| PEG 6000 | 40 | miligramů |
| Aspartam | 30 | miligramů |
| Směs byla přímo lisována do tablet | o průměru 17 | milimetrů |
tloušťce 5,5 milimetrů.
| b) | Ambroxol-hydrochlorid | 60 | miligramů |
| Sprejově sušená laktóza | 600 | miligramů | |
| Sodná sůl glycinkarbonátu | 400 | miligramů | |
| Kyselina maleinová | 250 | miligramů | |
| PEG 6000 | 40 | miligramů | |
| Aspartam | 30 | miligramů | |
| Směs | byla přímo lisována do tablet | o průměru 17 | milimetrů |
tloušťce 5,0 milimetrů.
Příklad 7
Paracetamol
Paracetamol (acetaminophen) Sodná sůl glycinkarbonátu Kyselina fumarová PEG 6000
500 miligramů 260 miligramů 180 miligramů miligramů
Směs byla přímo lisována do tloušťce 5,1 milimetrů.
tablet o průměru milimetrů a
Ιί
Příklad 8
9 4
| Kombinace paracetamol/domperidone maleát | ||
| Paracetamol (acetaminophen) | 500 | miligramů |
| Domperidon-maleát | 10 | miligramů |
| Sodná sůl glycinkarbonátu | 400 | miligramů |
| Kyselina fumarová | 300 | miligramů |
| PEG 6000 | 10 | miligramů |
| Aspartam | 20 | miligramů |
| Směs byla přímo lisována do tablet o | průměru 15 | milimetrů |
| tloušťce 5,7 milimetrů. | ||
| Příklad 9 | ||
| Nimesulid | ||
| a) Nimesulid | 50 | miligramů |
| Sprejově sušená laktóza | 500 | miligramů |
| Sodná sůl glycinkarbonátu | 800 | miligramů |
| Kyselina fumarová | 180 | miligramů |
| PEG 6000 | 40 | miligramů |
| Směs byla přímo lisována do tablet o | průměru 17 | milimetrů |
| tloušťce 5,2 milimetrů. | ||
| b) Numesulid | 50 | miligramů |
| β-cyklodextrin | 300 | miligramů |
| Sprejově sušená laktóza | 50 | miligramů |
| Sodná sůl glycinkarbonátu | 300 | miligramů |
| Kyselina fumarová | 180 | miligramů |
| PEG 6000 | 20 | miligramů |
Směs byla přímo lisována do tablet o průměru 13 milimetrů a tloušťce 4,98 milimetrů.
t * · »>·· ·· · ·· »· • · · ♦ · · • · · · i * ♦ • »··· 9 9 « ·· »· ··
200 miligramů 610 miligramů 600 miligramů
Příklad 10
Ibuprofen
Ibuprofen
Sprejově sušená laktóza Sodná sůl glycinkarbonátu
Kyselina fumarová 360 miligramů
PEG 6000 30 miligramů
Směs byla přímo lisována do tablet o průměru 20 milimetrů a tloušťce 5,2 milimetrů.
Příklad 11
Morniflumát
| Morniflumát | 175 miligramů |
| Sprejově sušená laktóza | 300 miligramů |
| Sodná sůl glycinkarbonátu | 650 miligramů |
| Kyselina fumarová | 800 miligramů |
| PEG 6000 | 50 miligramů |
| byla přímo lisována do tablet | o průměru 20 milimetrů |
tloušťce 5,0 milimetrů.
Příklad 12
Levodopa-methylester (LDME)
LDME
Sprejově sušená laktóza Sodná sůl glycinkarbonátu Kyselina fumarová
314 miligramů 146 miligramů 260 miligramů 180 miligramů * 4 ·
* ♦ ·♦·· • · · • ···· tablet o
průměru milimetrů a
Směs byla přímo lisována do tloušťce 5,0 milimetrů.
| Příklad 13 | ||
| Karbidopa - monohydrát | ||
| Karbidopa - monohydrát | 27 | miligramů |
| Sprejově sušená laktóza | 433 | miligramů |
| Sodná sůl glycinkarbonátu | 260 | miligramů |
| Kyselina fumarová | 1 180 | miligramů |
| Směs byla přímo lisována do tablet | o průměru 13 | milimetrů |
tloušťce 5,0 milimetrů.
Příklad 14
Kombinace LDME/karbidopa-monohydrát
LDME
Karbidopa-monohydrát Sprejově sušená laktóza Sodná sůl glycinkarbonátu Kyselina fumarová PEG 6000
314 miligramů 27 miligramů
539 miligramů 520 miligramů 360 miligramů miligramů
Směs byla přímo lisována do tablet o průměru 17 milimetrů a tloušťce 5,0 milimetrů.
Příklady 15, 16 a 17
V následujících příkladech jsou popsány výsledky měření rychlosti rozpouštění tablet připravených podle příkladů 6, 7 a
14. Hodnoty byly stanoveny na přístroji USP Apparatus 2 (lopatky).
Příklad 15 tt
4 • · • 4 ·
• · • · ···· ··
4 · • 4 4
4 4
4 4
Timbroxol-hydrochlorid
Podmínky: médium = 0,1 N HCI; objem = 750 mililitrů;
rychlost = 50 min’1 (otáček za minutu); teplota = 37 °C
Doba: 5 minut % rozpuštěného léčiva: 98 %
Příklad 16
Paracetamol
Podmínky: médium = destilovaná voda; objem = 900 mililitrů;
rychlost = 50 min’1 (otáček za minutu); teplota = 37 °C
Doba: 5 minut % rozpuštěného léčiva: 90,9 %
Příklad 17
Kombinace LDME/karbidopa-monohydrát
Podmínky: médium = 0,1 N HCI; objem = 750 mililitrů;
rychlost = 50 min'1 (otáček za minutu); teplota = 37 °C
Doba: 5 minut % rozpuštěného léčiva (karbidopa): 94 % % rozpuštěného léčiva (LDME): 99 %
Příklad 18
Byly porovnávány profily orální absorpce levodopy a karbidopy uvolněné ze šumivých tablet obsahujících kombinaci LDME/ karbidopa-hydrochlorid připravených podle příkladu 14 s profily orální absorpce levodopy a karbidopy uvolněných z komerčně dostupných standardních tablet (Sinemet®) . Studie byla prováděna po podání jediné orální dávky uvedených dvou farmaceutických prostředků šesti zdravým dobrovolníkům podle koncepce zkřížení.
• · • · ····
9
9
9 9 9
9 9 · • 99 9
9 9 *
9 9 9
9 9 · • t · · ·· 99
Výsledky, které jsou uvedeny v tabulkách 7 a 8 dokládají rychlou absorpci a vyšší obnažení aktivní složky během prvních hodin po podání šumivé formy ve srovnání se standardním komerčně dostupným farmaceutickým prostředkem.
Symboly použité v tabulce: Cp = koncentrace v plazmě; Cmax = maximální koncentrace v plazmě; Tmax = doba potřebná k dosažení maximální koncentrace; AUClh, AUC2h, AUCt = plocha pod křivkou závislosti koncentrace v plazmě na čase po 1 hodině, 2 hodinách respektive celkem.
9
9
9
9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9
99 • · ·»·· ···· ··· 9
Tabulka 7
Hlavní farmakokinetické parametry levodopy (střední hodnota 1 standardní odchylka) po orálním podání šumivých tablet obsahujících kombinaci LDME/karbidopa-monohydrát podle příkladu 14 ve srovnání se standardními komerčně dostupnými tabletami obsahujícími kombinaci LDME/karbidopa-monohydrát (Sinemeť) stanovené u šesti zdravých dobrovolníků.
| Šumivé tablety obsahující | ||
| .rmakokinetické | Tablety Sinemet® | kombinaci |
| parametry | LDME/karbidopa- | |
| monohydrát | ||
| Cp 15 min (ng/ml) | 12921321 | 278711338 |
| Cp 30 min (ng/ml) | 9651304 | 17051989 |
| Cp 45 min (ng/ml) | 11581703 | 13391882 |
| Cp 1 hodina (ng/ml) | 9991541 | 10231691 |
| Cmax (ng/ml) | 221811289 | 300011592 |
| TIMX (hodina) | 0,610,3 | 0,310,2 |
| AUC 1 hodina (ng.hod/ml) | 9861466 | 168311074 |
| AUC t (ng.hod/ml) | 547314678 | 512314485 |
·· · • «
9999 • ♦ «
9 9 9
9 9 999 9
9 9
9
Tabulka 8
Hlavní farmakokinetické parametry karbidopy (střední hodnota 1 standardní odchylka) po orálním podání šumivých tablet obsahujících kombinaci LDME/karbidopa-monohydrát podle příkladu 14 ve srovnání se standardními komerčně dostupnými tabletami obsahujícími kombinaci LDME/karbidopa-monohydrát (Sinemet®) stanovené u šesti zdravých dobrovolníků.
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický prostředek ve formě šumivé tablety zahrnující aktivní složku a efervescentní pár, pár zahrnující kyselou složku a zásaditou složku vyznačující se tím, že zásaditou složkou je sodná sůl glycinkarbonátu.
- 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že kyselou složkou je kyselina fumarová nebo její soli.
- 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že kyselou složkou je kyselina maleinová nebo její soli.
- 4. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 3 vyznačující se tím, že aktivní složka není stálá v přítomnosti vody.
- 5. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 vyznačující se tím, že zahrnuje vehikulum nestálé ve vodě.
- 6. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 vyznačující se tím, že dále zahrnuje cyklodextrin.
- 7. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 6 vyznačující se tím, že aktivní složkou je komplex piroxikam-βcyklodextrin.
- 8. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 7 vyznačující se tím, že aktivní složkou je kombinace levodopamethylesteru a karbidopa-monohydrátu.
- 9. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 vyznačující se tím, že dále zahrnuje alespoň jedno další vehikulum vybrané ze skupiny sestávající z ligandú, lubrikačních činidel, sladidel, solubilizátorů, barviv, • · ···· ·♦ · • · · • · · · • · ···· · • · · »· · ·· ·· ·· příchutí, zřeďovacích látek, dezintegračních činidel, smáčedel a směsí těchto činidel.
- 10. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 9 vyznačující se tím, že zřeďovací látkou je sprejově sušená laktóza.
- 11. Farmaceutický prostředek ve formě šumivé tablety podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 vyznačující se tím, že efervescentní pár je aktivován vodou nebo slinami a uvedená tableta je skutečně zcela dezintegrovatelná jak ve vodě, tak přímo v ústech.
- 12. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 11 vyznačující se tím, že šumivé tablety jsou připraveny přímým lisováním za normálních termo-hygrometrických podmínek pomocí standardního lisovacího zařízení.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT97MI001746A IT1293764B1 (it) | 1997-07-23 | 1997-07-23 | Composizioni farmaceutiche sotto forma di compresse effervescenti contenenti un principio attivo instabile in presenza di acqua |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2000255A3 true CZ2000255A3 (cs) | 2000-07-12 |
| CZ296221B6 CZ296221B6 (cs) | 2006-02-15 |
Family
ID=11377613
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20000255A CZ296221B6 (cs) | 1997-07-23 | 1998-07-23 | Farmaceutický prostredek ve forme sumivé tablety,zahrnující aktivní slozku a efervescentní pár |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6284272B1 (cs) |
| EP (1) | EP1003486B1 (cs) |
| JP (1) | JP4801255B2 (cs) |
| KR (1) | KR100528141B1 (cs) |
| CN (1) | CN1138535C (cs) |
| AT (1) | ATE232092T1 (cs) |
| AU (1) | AU743186B2 (cs) |
| BG (1) | BG64074B1 (cs) |
| BR (1) | BR9801335B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ296221B6 (cs) |
| DE (1) | DE69811236T2 (cs) |
| DK (1) | DK1003486T3 (cs) |
| EA (1) | EA002608B1 (cs) |
| ES (1) | ES2191960T3 (cs) |
| HK (1) | HK1029525A1 (cs) |
| HU (1) | HU226115B1 (cs) |
| IL (1) | IL134166A (cs) |
| IT (1) | IT1293764B1 (cs) |
| NO (1) | NO326639B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ502479A (cs) |
| OA (1) | OA10999A (cs) |
| PL (1) | PL199164B1 (cs) |
| PT (1) | PT1003486E (cs) |
| SI (1) | SI1003486T1 (cs) |
| SK (1) | SK284551B6 (cs) |
| TR (1) | TR199900675T1 (cs) |
| WO (1) | WO1999004765A2 (cs) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040151768A1 (en) * | 1997-07-23 | 2004-08-05 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical compositions containing an effervescent acid-base couple |
| FR2786395A1 (fr) * | 1998-12-01 | 2000-06-02 | Virbac Sa | Compositions seches solubles en presence d'eau et evitant la reaction de maillard a l'etat sec, leur preparation et leurs applications |
| WO2001001992A1 (en) * | 1999-07-02 | 2001-01-11 | Sca Lohnherstellungs Ag | A solid formulation of glucosamine sulphate |
| AU5060499A (en) * | 1999-08-04 | 2001-03-05 | Ranbaxy Laboratories Limited | Hydrodynamically balanced oral drug delivery system |
| IN190018B (cs) * | 1999-09-28 | 2003-05-31 | Panacea Biotec Ltd | |
| GB0006897D0 (en) * | 2000-03-23 | 2000-05-10 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
| CN1638739A (zh) * | 2000-08-18 | 2005-07-13 | 法玛西雅厄普约翰美国公司 | 治疗成瘾性障碍的化合物 |
| US20020071857A1 (en) * | 2000-08-18 | 2002-06-13 | Kararli Tugrul T. | Rapidly disintegrating oral formulation of a cyclooxygenase-2 inhibitor |
| US6531153B2 (en) | 2001-05-29 | 2003-03-11 | Drugtech Corporation | Composition with sustained release of levodopa and carbidopa |
| US6762153B2 (en) | 2001-10-18 | 2004-07-13 | Rohm And Haas Company | Delivery system for cyclopropenes |
| US20030091627A1 (en) * | 2001-10-31 | 2003-05-15 | Vinay Sharma | Rate-controlled delivery of macrolides |
| KR100456273B1 (ko) | 2001-11-16 | 2004-11-10 | 김용년 | 산과 반응하여 일정 속도로 이산화탄소를 발생시킬 수있는 고상 제제 및 그의 제조 방법 |
| US7488496B2 (en) * | 2002-03-06 | 2009-02-10 | Christer Rosen | Effervescent compositions comprising bisphosphonates and methods related thereto |
| ES2448501T3 (es) | 2002-03-06 | 2014-03-14 | Effrx Pharmaceuticals Sa | Composiciones efervescentes que comprenden bisfosfonatos |
| BG730Y1 (bg) * | 2003-03-20 | 2005-04-30 | Владимир НАЙДЕНОВ | Ефервесцентна лекарствена форма |
| CN100445263C (zh) * | 2003-04-24 | 2008-12-24 | 四川大学 | 甘氨酸钠碳酸盐的微波合成方法 |
| FR2876911B1 (fr) * | 2004-10-21 | 2007-04-13 | Pierre Fabre Medicament Sa | Complexe comprenant du piroxicam, une cyclodextrine et de l'arginine |
| ES2424235T3 (es) | 2004-04-01 | 2013-09-30 | Pierre Fabre Medicament | Complejos de inclusiones que comprenden piroxicam, una ciclodextrina y arginina |
| EP1750677B1 (en) * | 2004-05-28 | 2017-02-01 | Imaginot Pty Ltd. | Oral therapeutic compound delivery system |
| US8216610B2 (en) * | 2004-05-28 | 2012-07-10 | Imaginot Pty Ltd. | Oral paracetamol formulations |
| CA2613631A1 (en) * | 2005-06-23 | 2007-01-04 | Spherics, Inc. | Improved dosage forms for movement disorder treatment |
| CN100341488C (zh) * | 2005-11-22 | 2007-10-10 | 瑞普（保定）生物药业有限公司 | 一种饮水免疫泡腾片及其制备方法 |
| EP3263117A1 (en) * | 2005-11-28 | 2018-01-03 | Imaginot Pty Ltd. | Oral therapeutic compound delivery system |
| US20080131492A1 (en) * | 2006-06-23 | 2008-06-05 | Spherics, Inc. | Dosage forms for movement disorder treatment |
| AU2007338631A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Combinatorx, Incorporated | Pharmaceutical compositions for treatment of parkinson's disease and related disorders |
| ES2745438T3 (es) * | 2007-05-08 | 2020-03-02 | Hercules Llc | Formulación robusta de comprimidos de desintegración rápida |
| AU2008343787B2 (en) | 2007-12-28 | 2014-01-30 | Impax Laboratories, Llc | Controlled release formulations of levodopa and uses thereof |
| US9629806B2 (en) | 2008-07-21 | 2017-04-25 | Si Group, Inc. | High content sodium ibuprofen granules, their preparation and their use in preparing non-effervescent solid dosage forms |
| US9629809B2 (en) | 2008-07-21 | 2017-04-25 | Si Group, Inc. | High content sodium ibuprofen granules, their preparation and their use in preparing non-effervescent solid dosage forms |
| RU2552927C2 (ru) * | 2010-03-13 | 2015-06-10 | Истпонд Лабораториз Лимитед | Жиросвязывающая композиция |
| CN101836951B (zh) * | 2010-05-20 | 2013-06-05 | 山东达因海洋生物制药股份有限公司 | 一种含盐酸氨溴索的口服溶液及其制备方法 |
| CN102322123B (zh) * | 2011-06-30 | 2013-09-18 | 德清艺玛工艺装饰有限公司 | 一种仿大理石泡沫装饰材料 |
| CN102398378A (zh) * | 2011-11-03 | 2012-04-04 | 北京华禧联合科技发展有限公司 | 镀铬冲模在硫酸氢氯吡格雷片制备过程中的应用 |
| EP2931261A1 (en) * | 2012-12-14 | 2015-10-21 | SI Group, Inc. | High content sodium ibuprofen granules, their preparation and their use in preparing non-effervescent solid dosage forms |
| US10987313B2 (en) | 2013-10-07 | 2021-04-27 | Impax Laboratories, Llc | Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof |
| EP3054929B1 (en) | 2013-10-07 | 2020-08-05 | Impax Laboratories, LLC | Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof |
| EP2870961B1 (en) * | 2013-11-06 | 2018-07-18 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Effervescent formulations of pramipexole |
| WO2019166322A1 (en) | 2018-03-02 | 2019-09-06 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | A pharmaceutical formulation for intraduodenal administration comprising melevodopa and carbidopa |
| US11986449B2 (en) | 2020-12-22 | 2024-05-21 | Amneal Pharmaceuticals Llc | Levodopa dosing regimen |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1196033B (it) * | 1984-02-22 | 1988-11-10 | Chiesi Farma Spa | Composto ad attivita' antiinfiammatoria ottenuto per complessazione con beta-ciclodestrina e relative formulazioni farmaceutiche |
| ATE76747T1 (de) * | 1986-06-10 | 1992-06-15 | Chiesi Farma Spa | Levodopa-methyl-ester enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen, ihre herstellung und therapeutische verwendungen. |
| CH675537A5 (cs) * | 1988-03-25 | 1990-10-15 | Ciba Geigy Ag | |
| DE3838431A1 (de) * | 1988-11-12 | 1990-05-17 | Bayer Ag | Ibuprofen-brausezubereitungen |
| DE69102900T3 (de) * | 1990-02-14 | 1998-04-09 | Otsuka Pharma Co Ltd | Brausemischung, deren Herstellung sowie Verwendung. |
| US5252341A (en) * | 1990-07-16 | 1993-10-12 | Degussa Aktiengesellschaft | Tablets and granulates containing mesna as active substance |
| JP2910425B2 (ja) * | 1992-06-17 | 1999-06-23 | 和光純薬工業株式会社 | 発泡性錠剤の新規な製造方法 |
| JP3170139B2 (ja) * | 1994-04-08 | 2001-05-28 | エスエス製薬株式会社 | 発泡性錠剤 |
| FR2733420B1 (fr) * | 1995-04-28 | 1997-06-27 | Sep Tarral | Preparations pectiques utilisables comme support de medicament |
| JP2000511178A (ja) * | 1996-05-17 | 2000-08-29 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 発泡性ビスホスホネート製剤 |
-
1997
- 1997-07-23 IT IT97MI001746A patent/IT1293764B1/it active IP Right Grant
-
1998
- 1998-03-10 BR BRPI9801335-1A patent/BR9801335B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-07-23 EP EP98941377A patent/EP1003486B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-23 CN CNB988082624A patent/CN1138535C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-23 EA EA200000062A patent/EA002608B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-23 JP JP2000503825A patent/JP4801255B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-23 PT PT98941377T patent/PT1003486E/pt unknown
- 1998-07-23 TR TR1999/00675T patent/TR199900675T1/xx unknown
- 1998-07-23 ES ES98941377T patent/ES2191960T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-23 DK DK98941377T patent/DK1003486T3/da active
- 1998-07-23 KR KR10-2000-7000710A patent/KR100528141B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-07-23 CZ CZ20000255A patent/CZ296221B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-23 SI SI9830384T patent/SI1003486T1/xx unknown
- 1998-07-23 DE DE69811236T patent/DE69811236T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-23 AT AT98941377T patent/ATE232092T1/de active
- 1998-07-23 IL IL13416698A patent/IL134166A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-23 US US09/463,224 patent/US6284272B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-23 PL PL338502A patent/PL199164B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-07-23 HU HU0003897A patent/HU226115B1/hu unknown
- 1998-07-23 AU AU89777/98A patent/AU743186B2/en not_active Ceased
- 1998-07-23 NZ NZ502479A patent/NZ502479A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-07-23 WO PCT/EP1998/004517 patent/WO1999004765A2/en active IP Right Grant
- 1998-07-23 SK SK92-2000A patent/SK284551B6/sk not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-03-15 BG BG103253A patent/BG64074B1/bg unknown
- 1999-03-19 OA OA9900061A patent/OA10999A/en unknown
- 1999-03-22 NO NO19991376A patent/NO326639B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-11 HK HK01100275A patent/HK1029525A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ2000255A3 (cs) | Farmaceutický prostředek obsahující efervescentní pár kyselina-zásada | |
| KR100696350B1 (ko) | 급속 방출 정제 | |
| EP2308511B1 (en) | Tablet quickly disintegrating in the oral cavity and method for producing the same | |
| RU2493831C2 (ru) | Фармацевтические композиции | |
| JP5209966B2 (ja) | 崩壊性の改善された医薬組成物の製造方法 | |
| JP4965130B2 (ja) | 乾式直打速崩壊性錠剤 | |
| KR20090086468A (ko) | 개질된 방출 이부프로펜 투여 형태 | |
| WO2007038979A1 (en) | Effervescent metformin composition and tablets and granules made therefrom | |
| NZ564002A (en) | Diclofenac formulations and methods of use | |
| US6667056B2 (en) | Pharmaceutical compositions containing an effervescent acid-base couple | |
| WO2014127786A1 (en) | Orally disintegrating pharmaceutical composition comprising asenapine | |
| US20100047184A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing an effervescent acid-base couple | |
| EP1684728B1 (en) | Non-effervescent form of sodium naproxen comprising i.a. sodium hydrogen carbonate | |
| WO2004089343A1 (en) | Water soluble tablets | |
| CA2297673C (en) | Pharmaceutical compositions containing an effervescent acid-base couple | |
| JP7571470B2 (ja) | エドキサバンを含有する口腔内崩壊錠 | |
| JP2000273038A (ja) | 口腔内溶解性錠剤 | |
| MXPA00000754A (en) | Pharmaceutical compositions containing an effervescent acid-base couple |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20130723 |