HU226115B1

HU226115B1 - Pharmaceutical compositions containing an effervescent acid-base couple

Info

Publication number: HU226115B1
Application number: HU0003897A
Authority: HU
Inventors: Paolo Chiesi; Paolo Ventura; Rosa Mezzadri; Gaetano Brambilla; Daniela Acerbi
Original assignee: Chiesi Farma Spa
Priority date: 1997-07-23
Filing date: 1998-07-23
Publication date: 2008-04-28
Also published as: DE69811236T2; SK922000A3; BG64074B1; HK1029525A1; PL338502A1; KR20010022140A; HUP0003897A3; OA10999A; US6284272B1; ATE232092T1; IL134166A; DK1003486T3; BR9801335A; WO1999004765A3; PT1003486E; KR100528141B1; BG103253A; HUP0003897A2; AU8977798A; SI1003486T1

Description

(54) Pezsgő sav-bázis párt tartalmazó gyógyászati kompozíciók (57) Kivonat

A találmány tárgya pezsgőtabletta formájú gyógyászati kompozíció, amely hatóanyagot és pezsgőkeveréket tartalmaz, ahol a pezsgőkeverék valamely savas alkotórészből és alkalikus alkotórészként nátrium-glicinkarbonátból áll. Az előnyös savas alkotórészek a fumársav, maleinsav, valamint sóik. A tabletták közvetlen préseléssel készülnek szokásos hőmérsékleti és páratartalom-körülmények között és standard tablettázóberendezéssel.

HU 226 115 Β1

A leírás terjedelme 10 oldal

HU 226 115 Β1

A találmány orálisan adagolható, szilárd, gyorsan oldódó gyógyászati kompozíciókra vonatkozik, amelyek egy pezsgő sav-bázis párt tartalmaznak, és amelyek alkalmasak vízben vagy valamely vizes oldatban való oldásra és italként történő fogyasztásra.

A pezsgőtabletták fontos helyet foglalnak el a dózisformák között, mivel ez választási lehetőséget jelent nemcsak felnőtteknek, hanem gyermekeknek is. Sok gyógyszert terveznek, különösen fájdalomcsillapítókat, vitaminokat és antibiotikumokat, ilyen fajta kiszerelésekben.

A pezsgőtabletták hideg vízbe helyezve gázt fejlesztenek, amely pezsgést idéz elő és tiszta, buborékos oldatot alakít ki. A gáz, amely a pezsgést szolgáltatja, mindig szén-dioxid, amely egy sav és egy bázis, pontosabban valamely karbonát vagy bikarbónát, közötti reakcióból ered.

A pezsgőtabletták legalább három alkotórészből állnak:

- hatóanyag:

- valamely sav;

- valamely alkalikus vegyület (bázisos alkotórész), amelyet karbonát vagy bikarbónát alkot.

A sav és az alkalikus vegyületek azok az esszenciális alkotórészek, amelyek a pezsgést és a tabletták szétesését szolgáltatják, amikor vízzel érintkezésbe lépnek.

Igen gyakran alkalmazzák savas alkotórészként a citromsavat mind hidrát, mind vízmentes formában, de más ehető savak szintén alkalmazhatók, mint például a borkősav, fumársav, adipinsav vagy almasav.

A karbonát, amely a pezsgést előidéző szén-dioxid forrását képezi, általában valamely vízben oldható alkalikus karbonát. A karbonát kiválasztásának nagyon fontos szerepe van, mert amellett, hogy előidézi a pezsgést, befolyással lehet a tabletta stabilitására is.

A nátrium-bikarbonát egyike a leggyakrabban alkalmazott karbonátoknak, mivel nagyon jól oldódik és olcsó. Módosított nátrium-bikarbonátot is lehet alkalmazni, amelyet közönséges nátrium-bikarbonát hevítésével lehet nyerni, ahol a hevítésnek az a célja, hogy részecskéinek felülete átalakuljon nátrium-karbonáttá és így stabilitása növekedjék.

Alkalmazhatók más, fiziológiailag elfogadható alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátok is, például káliumvagy kalcium-(bi)karbonát, nátrium-karbonát vagy nátrium-glicin-karbonát.

A pezsgőtabletta-kompozíciók magukban foglalhatnak valamely síkosítóanyagot is, amelyet szükségszerűen olyan teljesen vízoldható vegyületek közül kell kiválasztani, amelyek tiszta oldatot képeznek. Ilyen síkosítóanyagok például a nátrium-benzoát, nátrium-acetát, fumársav, polietilénglikolok 4000 móltömeg fölött, alanin és glicin.

A kiszereléshez adhatók még hagyományos kötőanyagok is, mint például hígítók, ligandumok, pufferolóanyagok, édesítőszerek, íz- és illatanyagok, színezékek, oldásgyorsító szerek, szétesést elősegítő szerek, nedvesítőszerek és más, általánosan használt kötőanyagok.

A pezsgőtabletták kényelmesek, látványosak, könnyen alkalmazhatók előre kimért dózisformaként. Ezeket az előnyöket azonban ellensúlyozzák bizonyos technológiai problémák, amelyek között a két legfontosabb a higroszkóposság és a kenődés.

A pezsgőtabletták instabilitása, nedvességet abszorbeáló hajlama és eltűnő reaktivitása általánosan ismert. Víz jelenlétében tanúsított instabilitása következtében a hagyományos nedvesgranulálás és a granulátum azt követő préselése nagyon kevéssé alkalmazható.

A granulálási néha nagyon kis mennyiségű víz jelenlétében hajtják végre, például citromsav-monohidrát olvasztása révén, amely hevítésre elveszti a kristályvizének egy részét, ez pedig granulálófolyadékként működik. Ezután a granulátumot olyan körülmények között kell feldolgozni, amely a relatív légnedvesség szempontjából szigorúan ellenőrzött, és ez normálisan 20%-nál kevesebb.

Egy másik eljárás szerint a vízmentes granulálás technikáját alkalmazzák vizes fázis távollétében, illő szerves oldószereket, például etanolt alkalmazva. Az ilyen technikák azonban speciális gyártási körülményeket igényelnek, ahol szigorúan szabályozni kell a relatív légnedvesség-tartalmat (azaz általában 20% alatt tartani), és a berendezésnek robbanásbiztosnak kell lennie.

Egy másik technika, amely időt rabló és nagyon munkaigényes, a savas és alkalikus szemcsék elkülönített nedvesgranulálása, amely műveletet az összekeverés és préselés művelete követ, hogy megkapjuk a végleges gyógyászati kompozíciót.

A kiszerelés alkotórészei egyszerű fizikai keverékeinek közvetlen összenyomása olyan próbálkozást képvisel, amely elejét kívánja venni a fenti technológiai nehézségeknek. Az ilyen műveletet azonban szabályozott hőmérséklet és légnedvesség mellett kell végezni, például 20-25 °C hőmérséklet alatt és 30%-nál kisebb relatív légnedvességnél olyan tablettázógépet alkalmazva, amelynek kúpos matricái és nyomófejei vannak krómötvözetekkel borítva.

A működési és stabilitási problémák miatt az ilyen típusú gyártási eljárásokat nem lehet könnyen alkalmazni olyan hatóanyagok pezsgőtablettáinak előállításához, amelyeket nem lehet nedvesen granulálni vagy amelyek nehezen eltávolítható maradék kristályvizet tartalmaznak. Ilyen típusú gyógyszerek tipikusan a hatóanyag-ciklodextrin komplexek, hidráit hatóanyagok és sóik, amelyek stabilitási problémákat jelenthetnek víz jelenlétében. Hasonló problémákkal kerülünk szembe, amikor a kompozícióban hidrátvizet vagy maradék, nehezen eltávolítható nedvességet tartalmazó kötőanyag van jelen. Az ilyen típusú töltőanyagok például a ciklodextrinek.

A pezsgőtabletták gyártására ható másik fontos technológiai probléma a kenődés, mivel a síkosítóanyagoknak nemcsak jó lipofil tulajdonságokkal, hanem jó vízoldhatósággal is kell rendelkezniük, hogy a

HU 226 115 Β1 szétesés megfelelően menjen végbe, és gyorsan alakuljon ki tiszta oldat. A legtöbb síkosítóanyagként alkalmazott anyag, mint például a magnézium-sztearát hatékony, de vízben oldhatatlan. A létrejövő oldat szétesés után zavaros és gyakran szappanos íze van. Ideálisan nem toxikus síkosítóanyagokra lenne szükség nagy vízoldhatósággal és elfogadható ízzel. Ezenkívül a pezsgőtabletta-alapot eleve nehéz síkosítani részben az alkalmazott nyersanyag természete következtében, részben a tabletta általában igényelt gyors szétesése következtében, ami korlátozza a síkosítóanyagok nagy részének alkalmazását.

Felismertük, hogyan lehet előállítani pezsgőtablettákat olyan egyszerű technikákkal, amelyeknek közvetlenül alkalmazhatók iparilag, és amelyek savak és nátrium-glicin-karbonát adott pezsgőkeverékének alkalmazásán alapulnak, feltéve, hogy megfelelő mennyiség áll rendelkezésre a kiszerelés alkotórészeinek gyors eloszlásához és oldódásának segítéséhez.

Másrészt különösen felismertük azt, hogy bizonyos savak nátrium-glicin-karbonáttal történő összekeverésével lehetővé válik pezsgőtabletták előállítása közvetlen préseléssel normális hőmérséklet- és légnedvességviszonyok között, szabványos tablettázóberendezések segítségével.

Még meglepőbb az a felismerés, hogy ez a technológia alkalmazható olyan hatóanyagok és/vagy töltőanyagok esetén, amelyek nedvesen nem granulálhatok, vagy amelyek nehezen eltávolítható maradék kristályvizet tartalmaznak.

Felismertük továbbá, hogy bizonyos sav/nátriumglicin-karbonát keverék alkalmazása különösen előnyös olyan pezsgőtabletták előállításához, amelyek egy zárványkomplexum alkotórészeként vagy töltőanyagként ciklodextrint tartalmaznak. Ez a felismerés azért nagyon meglepő, mert a ciklodextrin hidrátvizet tartalmaz, és hajlamos nagyon könnyen nedvességet abszorbeálni.

A pezsgőtabletták előállításában alkalmazható anyagok jellemzőit írják le Aiache J. M. [Pharm. Acta Helv. 49 (5/6), 169-178 (1974)] és Boymond C. [Labo-Pharma Probl. Techn. 25 (271), 987-995 (1977)].

Faguet J. P. és munkatársai [Labo-Pharma Probl. Tech. 26 (274), 207-210 (1978)] egyébként a nedvesség savak, karbonátok és bikarbónátok stabilitására gyakorolt hatásának értékelése után arra a következtetésre jutottak, hogy amikor a nátrium-glicin-karbonátot, amely önmagában nedvességre érzékeny, összekeverik valamely savval, elsősorban citromsawal, a létrejövő karbonát nedvességgel szemben nagyon instabil lesz, sokkal inkább instabil, mint a nátrium-glicin-karbonát önmagában.

A szabadalmi szakirodalom a nátrium-glicin-karbonátot egyszerűen csak megemlíti különböző töltőanyagok között mint pezsgőkombinációk lehetséges alkotórészét, amelyet lehet alkalmazni rágótablettákban (EP-396335 számú európai szabadalmi leírás); olyan kiszerelésekben, amelyek vízzel érintkezésbe hozva szuszpenziót képeznek (EP-528846 számú szabadalmi leírás); olyan kompozíciókban, amelyeket elkülönített savas és alkalikus granulátumok alkotnak, és amelyek egy nedvességeltávolító szert is tartalmazhatnak (ZA-9307745); továbbá β-ciklodextrin-komplexek orális, hideg vízben oldható kiszereléseiben, ahol a komplexek nem szteroid gyulladásgátló gyógyszerekkel, mint ibuprofénnel, naproxénnel vagy ketoprofénnel képzett komplexek (WO 95/04528 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés).

A fenti dokumentumok egyike sem ad azonban kitanítást olyan pezsgőtabletta-készítményekről, amelyekben bázisos alkotórészként nátrium-glicin-karbonátot alkalmaznának, és nincs utalás sem ennek esetleges előnyeire.

A nátrium-glicin-karbonát pezsgőkiszerelésekben történő alkalmazását leírják olyan szabadalmi bejelentésekben és szakcikkekben, amelyek hidratált amoxicillint (WO 91/15197), izoszorbid-5-mononitrátot (DE-4416769) és enzimeket (FR-2305194) tartalmazó kiszerelésekre vonatkoznak. Ezekben a kiszerelésekben a savas alkotórész citromsav, borkősav, almasav vagy adipinsav, és a gyártás során szárazgranulálást, a granulátum őrlését, keverést és a préselést végeznek, vízmentes töltőanyagokat alkalmaznak, és a berendezés külső kenését is el kell végezni.

Amela J. és munkatársai közleményükben [Drug Dev. Ind. Pharm. 22 (5), 407-16 (1996)] a különböző olyan alkotórészeket elemzik, amelyeket pezsgőtabletták előállításához alkalmaznak, és arra a következtetésre jutnak, hogy a nátrium-glicin-karbonát egyike azoknak a karbonátoknak, amelyeknek nincs kedvező préselési jellemzőik.

A találmány szerinti kiszerelések lényegében az alábbiakat tartalmazzák:

- hatóanyag;

- nátrium-glicin-karbonát;

- nátrium-glicin-karbonáttal szén-dioxid felszabadítása közben gyorsan reagálni képes sav, így maleinsav vagy fumársav vagy ezek sói.

A savat a hatóanyag jellemzői szerint kell kiválasztani. Bizonyos esetekben savak és/vagy sók keverékei különösen alkalmasak arra a célra, hogy módosítsák vagy a sav erősségét vagy a síkosítótulajdonságokat.

Az EP-A-0153998 számú irat piroxicam^-ciklodextrin, nátrium-glicin-karbonát- és citromsavtartalmú pezsgőtablettákat ismertet.

A fumársav alkalmazását pezsgőkészítményekben a WO-96/33694 számú irat ismerteti, de sohasem nátrium-glicin-karbonáttal kombinálva, pezsgőtabletta formájában.

Az EP—443381, FR-2715849 számú szabadalmi leírások, a WO 93/00886, WO 91/07174 és WO 91/04757 számon közzétett nemzetközi bejelentések például említik a fumársavat más savak között, amelyek általában alkalmazhatók a pezsgő gyógyszerformákban, vagy az US-4153678, US-4814303 és US-4704269 számú szabadalmi leírások is utalnak atóanyagok ilyen kiszerelésére. Más dokumentum okban, például a GB-1178294 számú szabadalmi

HU 226 115 Β1 leírásban, valamint Roscheisen G. és Schmidt P. C. közleményében [Eur. J. Pharm. Biopharm. 41 (5) 302-308 (1995)] a fumársavat síkosítóanyagként említik.

A maleinsavat is leírták már pezsgőpárok savas alkotórészeként, de sohasem nátrium-glicin-karbonáttal kombinálva.

A találmány szerinti megoldás egyik kiviteli formájában a készítmény hatóanyaga nehezen eltávolítható maradéknedvességet vagy kristályvizet tartalmaz. Ilyen fajta hatóanyagok például egyes hatóanyagkomplexek, például a piroxikám^-ciklodextrin komplex, valamint a levadopa-metil-észter és a karbidopa-hidrát.

A piroxikám-3-ciklodextrin komplexet az EP-153998 számú iratban írják le, ahol példaként felhoznak egy pezsgőtabletta-kiszerelést is. Ebben az esetben a pezsgőkeveréket citromsav és nátrium-glicin-karbonát keveréke képezi. Az EP-153998 számú iratban példaként említett készítménynek megfelelő tabletták azonban kedvezőtlen tulajdonságokkal bírnak, így a kialakult oldat homályos, a tablettának nagy a terjedelme és a tömege, és a préselendő tömörített keverék kevéssé folyóképes. Ezenkívül a szacharóz mint hígító- és mint édesítőszer veszélyezteti ugyanezen kiszerelés stabilitását, amint ez később bebizonyosodott.

A készítmény tartalmazhat egyéb segédanyagokat is, például a következőket:

- síkosítóanyag, éspedig: 4000-nél nagyobb molekulatömegű PEG (polietilénglikol), előnyösen PEG 6000, nátrium-benzoát, nátrium- és káliumfumarát, leucin, alanin;

- édesítőszer, éspedig: aszpartám, szacharin, ciklamát, cukrok, előnyösen azonban aszpartám;

- hígító, éspedig: laktóz, mannit, szorbit vagy ezek keveréke; előnyösen porlasztva szárított (spraydried; SD) laktóz; és

- kívánt esetben aromatizálószerek, ligandumok, tartósítószerek stb.

Hígítószerként az SD laktóz azért különösen előnyös, mert elősegíti a keverék folyóképességét, és így javítja a kiszerelés összepréselhetőségét és megmunkálhatóságát.

A találmány szerinti pezsgőkeverék a fentebb említett adalékokkal együtt lehetővé teszi nagymértékben oldható, stabil és kisméretű pezsgőtabletták gyártását az alkotórészek keverékének közvetlen összepréselésével, amely összepréselés a normális gyógyászati termékek előállításának hőmérsékleti és légnedvességviszonyai közt végezhető, standard préselő-tablettázóberendezések alkalmazásával, szokásos matricákkal és nyomófejekkel. A tabletták ezt követő feldolgozása, tárolása és csomagolása szintén végrehajtható normális hőmérsékleti és páratartalom-körülmények között.

A találmány szerinti pezsgőkompozíciók vízzel érintkezve feloldódnak és tiszta oldatot képeznek orális beadáshoz. Az orális beadáshoz az oldatok inkább kedveltek, mint a szuszpenziók, mivel a gyógyszer oldatból gyorsabban abszorbeálódik. Az oldatok gyakran jobban elfogadhatók a betegek számára jobb ízük miatt. Bizonyos esetekben azonban a hatóanyag nem oldódik, és a kompozíció nem tiszta oldatot, hanem szuszpenziót képez. Az ilyen fajta hatóanyagoknál az a lehetőség, hogy a tabletta közvetlen préseléssel készíthető, és felhasználáskor gyorsan szétesik, jelentős javulást jelent a kiszerelésben.

A kompozíció további előnyei a kis nátriumion-tartalom nátrium-glicin-karbonát alkalmazása miatt más nátrium-karbonátokkal összehasonlítva, továbbá a kevésbé sistergő pezsgés, amely a betegnek sokkal kellemesebb.

Ezenkívül a találmány szerinti kompozíció kis mérete, sima pezsgése és gyors szétesése miatt elkészíthető úgy, hogy a szájban gyorsan oldódjék vagy gyorsan el lehessen szopogatni. Valójában szájba véve, a nyállal érintkezésbe lépve a tabletta szétesik, és gyorsan képez oldatot vagy könnyen lenyelhető vizes diszperziót.

Az alábbiakban példákkal illusztráljuk a találmányt.

1. példa mg piroxikámot tartalmazó pezsgőtabletta összetétele:

Piroxikám-p-ciklodextrin
komplex (1:2,5)	191,2 mg
Nátrium-glicin-karbonát	260,0 mg
Fumársav	180,0 mg
PEG 6000	20,0 mg
Porlasztva szárított (SD) laktóz	208,8 mg
Citromaroma	25,0 mg
Aszpartám	15,0 mg
A piroxikám-p-ciklodextrint, SD-laktózt, nátrium-gli-

cin-karbonátot, citromaromát, aszpartámot és PEG 6000-et átszitáljuk és előkeverjük. Hozzáadjuk a fumársavat, és az alkotórészeket addig keverjük egymással, amíg homogén keveréket nem kapunk. A keveréket ezután kerek, krómmal burkolt nyomófejjel felszerelt standard körforgó tablettázógépen préseljük. Az eljárást szobahőmérsékleten végezzük és 55-60%-nál nem nagyobb relatív légnedvességnél. A kialakult tabletták mérete mintegy 13 mm átmérő, 5 mm vastagság, és tömege mintegy 900 mg.

2. példa

A hatóanyag oldhatósági vizsgálata

Az 1. példa szerint előállított tabletták elemzésével meghatároztuk, hogy mennyi a feloldott hatóanyag százaléka a pezsgés végén. A maximális oldási idő pezsgéssel 1,5 perc. A kísérleti körülményekkel a pezsgőtabletták beteg általi bevételét szimuláltuk.

A pezsgőtablettát háromféle vízben oldottuk fel. A pezsgés (1,5 perc) végén meghatároztuk a piroxikám-3-ciklodextrin mennyiségét az oldatban.

A kapott adatokat az 1. táblázatban foglaltuk össze, ahol látható, hogy a hatóanyag-koncentráció az oldatban mindig meghaladta a tablettánként! névleges tartalom 70%-át.

HU 226 115 Β1

1. táblázat

Piroxikám-P-ciklodextrin oldódása 50 ml vízben

A víz fajtája	Feloldott hatóanyag (%)
lonmentesített víz	72,4
Ivóvíz	85,6
Természetes gázmentesített víz	77,0

3. példa

A piroxikám-fi-ciklodextrin komplexet tartalmazó pezsgőtabletták oldódási sebessége standard tablettákkal összehasonlítva

Az 1. példában előállított pezsgőtabletták oldódási 15 sebességét összehasonlítottuk a standard piroxikám-βciklodextrin tablettákkal USP 2. berendezést (lapátos) alkalmazva, desztillált vízben 37 °C hőmérsékleten.

	Oldódási idő (perc)	Feloldott piroxikám (%)
20 mg-os standard tabletta	5	65%
10	100%
20 mg-os pezsgőtabletta	5	100%

4. példa

A piroxikám^-cíklodextrin komplex (β-CD) találmány szerint előállított pezsgőtablettáiból kibocsátott 30 piroxikám orális abszorpciós profilját összehasonlítottuk a kereskedelmi forgalomban kapható piroxikámβ-CD orális abszorpciós profiljával. A két készítmény egyetlen, 20 mg piroxikámmal egyenértékű dózisát orálisan adagoltuk tizenhat egészséges önkéntesnek, véletlenszerű kettős vak tesztben.

Az eredményeket a 2. táblázatban foglaltuk össze, ahol látható, hogy a találmány szerinti pezsgőkészítmény hatóanyaga gyorsabban abszorbeálódott.

A standard készítménnyel összehasonlítva a pezsgő- 40 tabletta jelentősen nagyobb plazmakoncentrációkat mutatott (C_p 1,93 pg/ml a 0,77 pg/ml-rel szemben) perccel a beadás után, valamint nagyobb gyógyszernek kitettséget a beadás utáni első óra során, amint ez a beadás utáni 1. óra után összegyűjtött AUC adatokból kiderül (AUC=Area Under the Curve, vagyis az idő függvényében felvett plazmakoncentráció-görbe alatti terület).

2. táblázat

Fő farmakológiai paraméterek (mértani átlag tstandard eltérés), statisztikai összehasonlítás és standard 90% konfidenciaintervallum (90% Cl)

Farmakokinetikai paraméterek	Piroxikámβ-CD tabletták (n=16)	Piroxikámβ-CD pezsgőtabletták (n=16)	90% Cl p*
C_p 15 perc (pg/ml)	0,77 (0,310-1,90)	1,93 (1,33-2,80)	160%-389% 0,003
C_p30 perc (pg/ml)	2,01 (1,47-2,73)	2,26 (1,64-3,10)	100%-127% 0,106
C_p 45 perc (pg/ml)	2,15 (1,76-2,62)	2,22 (1,66-2,97)	94%-114% 0,570
C_p 1 óra (pg/ml)	2,08 (1,75-2,46)	2,09 (1,58-2,77)	93%-109% 0,845
p '-'max. (pg/ml)	2,23 (1,83-2,72)	2,35 (1,74-3,16)	96%-116% 0,330
AUC 1 óra (pg.óra/ml)	1,55 (1,19-2,01)	1,88 (1,40-2,53)	107%-138% 0,018

* A szignifikancia szintje varianciaelemzéssel van kiszámítva (ANOVA)

C_max =plazma koncentráció maximum

5. példa

Az 1. példa szerint előállított pezsgőkeverék és pezsgőtabletta stabilitását 25 °C hőmérsékleten és különböző relatív páratartalom mellett vizsgáltuk. Mind a pezsgőkeveréket, mind a pezsgőtablettákat 11 %, 33%,

52% és 75% relatív páratartalomnál tárolva tömegnövekedés mutatkozott a tanulmány kezdetén, majd később csekély tömegcsökkenés (lásd a 3. és 4. táblázatok).

Ez a jelenség két, korrelációban levő tünetnek tulajdonítható: a nedvesség abszorpciójának és az azt követő szén-dioxid-vesztésnek.

A nedvesség abszorpciója az első napokban túlsúlyban van a szén-dioxid-kibocsátáshoz viszonyítva.

Az összes szén-dioxid-vesztés azonban olyan cse45 kély, hogy a tabletták pezsgési jellemzőit nem befolyásolja.

3. táblázat

Keverék tömegének %-os változása szobahőmérsékleten (mintegy 25 °C) különböző relatív légnedvesség-tartalom (R. H.) körülmények között

R. H.	Napok
1	2	3	4	7	9	11
11%	0,06	0,09	0,11	0,09	0,08	0,07	0,07
33%	0,22	0,24	0,23	0,22	0,21	0,20	0,20
52%	0,30	0,30	0,29	0,29	0,27	0,27	0,27
75%	0,42	0,42	0,41	0,40	0,35	0,33	0,34

HU 226 115 Β1

4. táblázat

Tabletta tömegének %-os változása szobahőmérsékleten (mintegy 25 °C) különböző relatív légnedvesség-tartalom (R. H.) körülmények között

R. H.	Napok
1	2	3	4	7	9	11
11%	0,05	0,10	0,14	0,10	0,08	0,07	0,07
33%	0,19	0,20	0,20	0,18	0,17	0,16	0,16
52%	0,26	0,25	0,24	0,23	0,21	0,21	0,20
75%	0,17	0,15	0,13	0,12	0,08	0,07	0,07

A találmány szerinti pezsgőkeverék és pezsgőtab- 15 letták nagyon kis mennyiségű vizet abszorbeálnak (3,5%-ot a keverék és 3,0%-ot a tabletták) még nagyon kedvezőtlen tárolási körülmények között is, például 11 nap alatt 75% relatív légnedvesség-tartalomnál.

A tabletták kémiai, technológiai és pezsgési jellemzői még az ilyen különösen kedvezőtlen körülmények között sem módosulnak lényegesen, amint ez az 5. és

6. táblázat eredményeiből látható.

5. táblázat

Százalékos nedvességtartalom és a keverék tisztasága 11 nap tárolás után különböző relatív légnedvesség-tartalom körülmények között

Vizsgálat	Kiindulási érték	11 napos értékek
11% R. H.	33% R. H.	52% R. H.	75% R. H.
Nedvesség(%)¹)	2,4	3,6	4,1	4,5	5,9
Tisztaság²'	<0,005	<0,005	<0,005	<0,005	<0,005

1) A nedvességabszorpció százalékát Kart-Fischer-eljárással határoztuk meg.

2) A tisztaságot a 2-amino-piridin, a piroxám fő bomlásterméke százalékának meghatározásával becsültük.

6. táblázat

Tabletták kémiai és technológiai jellemzői 11 napos tárolás után különböző relatív légnedvesség-tartalom körülmények között

Vizsgálat	Kiindulási érték	11 napos értékek
11% R. H.	33% R. H.	52% R. H.	75% R. H.
Pezsgési jellemzők (szétesés: <5 perc)	megfelel	megfelel	megfelel	megfelel	megfelel
Nedvesség (%)¹>	2,5	3,3	3,9	4,4	5,5
Tisztaság²'	<0,005	<0,005	<0,005	<0,005	<0,005

6-14. példák

Az 1. példával analóg eljárással az alábbi tablettakészítményeket állítottuk elő.

6. példa		55
Ambroxol-hidroklorid
a) Ambroxol-hidroklorid	30 mg
SD laktóz	800 mg
Nátrium-glicin-karbonát	400 mg
Fumársav	260 mg	60

PEG 6000 40 mg

Aszpartám 30 mg

A keveréket közvetlenül 17 mm átmérőjű és 5,0 mm vastagságú tablettákká préseltük.

b) Ambroxol-hidroklorid 60 mg

SD laktóz 600 mg

Nátrium-glicin-karbonát 400 mg

Maleinsav 250 mg

PEG 6000 40 mg

Aszpartám 30 mg

HU 226 115 Β1

7. példa

Paracetamol

Paracetamol (acetaminofen) 500 mg

Nátrium-glicin-karbonát 260 mg

Fumársav 180 mg

PEG 6000 10 mg

A keveréket közvetlenül 13 mm átmérőjű és

5,1 mm vastagságú tablettákká préseljük.

8. példa

Paracetamol/domperidon-maleát kombináció

Paracetamol (acetaminofen) 500 mg

Domperidon-maleát 10 mg

Nátrium-glicin-karbonát 400 mg

Fumársav 300 mg

PEG 6000 10 mg

Aszpartám 20 mg

A keveréket közvetlenül 15 mm átmérőjű és 5,7 mm vastagságú tablettákká préseljük.

9. példa Nimeszulid

a) Nimeszulid 50 mg

SD-laktóz 500 mg

Nátrium-glicin-karbonát 800 mg

Fumársav 180 mg

PEG 6000 40 mg

A keveréket közvetlenül 17 mm átmérőjű és

5,2 mm vastagságú tablettákká préseljük.

b) Nimeszulid 50 mg β-Ciklodextrin 300 mg

SD-laktóz 50 mg

Nátrium-glicin-karbonát 300 mg

Fumársav 180 mg

PEG 6000 20 mg

A keveréket közvetlenül 13 mm átmérőjű és

4,98 mm vastagságú tablettákká préseljük.

10. példa

Ibuprofén

Ibuprofen 200 mg

SD-laktóz 610 mg

Nátrium-glicin-karbonát 600 mg

Fumársav 360 mg

PEG 6000 30 mg

A keveréket közvetlenül 20 mm átmérőjű és

5,2 mm vastagságú tablettákká préseljük.

11. példa

Momiflumát

Morniflumat 175 mg

SD-laktóz 300 mg

Nátrium-glicin-karbonát 650 mg

Fumársav 800 mg

PEG 6000 50 mg

A keveréket közvetlenül 20 mm átmérőjű és 5,0 mm vastagságú tablettákká préseljük.

12. példa

Levodopa-metil-észter (LDME)

LDME 314 mg

SD-laktóz 146 mg

Nátrium-glicin-karbonát 260 mg

Fumársav 180 mg

A keveréket közvetlenül 13 mm átmérőjű és 5,0 mm vastagságú tablettákká préseljük.

13. példa

Karbidopa-monohidrát

Karbidopa-monohidrát 27 mg

SD-laktóz 433 mg

Nátrium-glicin-karbonát 260 mg

Fumársav 180 mg

14. példa

LDME/karbidopa-monohidrát kombináció

LDME 314 mg

Karbidopa-monohidrát 27 mg

SD-laktóz 539 mg

Nátrium-glicin-karbonát 520 mg

Fumársav 360 mg

PEG 6000 40 mg

A keveréket közvetlenül 17 mm átmérőjű és 5,0 mm vastagságú tablettákká préseljük.

15., 16. és 17. példa

A 6., 7. és 14. példák szerinti készítmények oldódási sebességei az USP 2 berendezéssel (keverős) határoztuk meg.

15. példa

Ambroxol-hidroklorid

Körülmények: közeg=0,1 n HCI; térfogat=750 ml; sebesség=50 fordulat/perc; hőmérséklet 37 °C.

Idő: 5 perc.

A feloldott gyógyszer %-a: 98%.

16. példa

Paracetamol

Körülmények: közeg=desztillált víz; térfogat=900 ml; sebesség=50 fordulat/perc; hőmérséklet=37 °C.

Idő: 5 perc.

A feloldott gyógyszer %-a: 90,9%.

17. példa

LDME/karbidopa-monohidrát kombináció Körülmények: közeg=0,1 n HCI; térfogat=750 ml; sebesség: 50 fordulat/perc; hőmérséklet: 37 °C. ldő=5 perc.

A feloldott karbidopa %-a: 94%;

A feloldott LDME %-a: 99%.

18. példa

A 14. példa szerint készített LDME/karbidopa-monohidrát pezsgőtablettákból kibocsátott levodopa és karbidopa orális abszorpciós profilját összehasonlítot7

HU 226 115 Β1 tűk a kereskedelmi forgalomban kapható standard levodopa/karbidopa-monohidrát standard tabletták (Sínemet) orális abszorpciós profiljával.

A tanulmányt a két kiszerelés egyetlen orális dózisának beadása után végeztük el 6 egészséges önkéntesen.

A 7. és 8. táblázatban található eredmények gyorsabb abszorpciót és a hatóanyagnak való nagyobb kitettséget mutattak az első órák során a pezsgőkészítmény beadása után összehasonlítva a standard kereskedelmi termékkel.

A táblázatokban C_p jelentése: plazmakoncentráció: Cmax. jelentése: maximális plazmakoncentráció; T_maxjelentése: eltelt idő a maximális koncentráció eléréséig; AUC 1 óra, AUC 2 óra, AUC t=az idő függvényében felvett plazmakoncentráció-görbe alatti terület 1 óra elteltével, 2 óra elteltével, illetve összesen.

7. táblázat

A levodopa fő farmakokinetikai paraméterei (mértani átlag istandard eltérés) LDME/karbidopa-monohidrát 14. példa szerinti kombinációja pezsgőtablettáinak orális beadása után a levodopa/karbidopa-monohidrát kombináció standard kereskedelmi tablettáival (Sínemet) összehasonlítva hat egészséges önkéntes esetén

Levodopa farmakokinetikai paraméterei	Sínemet tabletták	LDME/karbidopa pezsgőtabletták
C_p 15 perc (ng/ml)	12921321	278711338
C_p 30 perc (ng/ml)	9651304	17051989
C_p 45 perc (ng/ml)	11581703	13391882
Cp 1 óra (ng/ml)	9991541	10231691
Cmax. (ng/ml)	221811289	300011592
Griax. (óra)	0,610,3	0,310,2

Levodopa farmakokinetikai paraméterei	Sínemet tabletták	LDME/karbidopa pezsgőtabletták
AUC 1 óra (ng.óra/ml)	9861466	168311074
AUC 2 óra (ng.óra/ml)	547314678	512314485

8. táblázat

A karbidopa fő farmakinetikai paraméterei (mértani átlag istandard eltérés) LDME/karbidopa-monohidrát 14. példa szerinti kombinációja pezsgőtablettáinak orális beadása után a levodopa/karbidopa-monohidrát kombináció standard kereskedelmi kombinációival (Sínemet) összehasonlítva hat egészséges önkéntes esetén

Claims

1. Pezsgőtabletta formájú gyógyászati kompozíció, amely hatóanyagot és egy olyan pezsgőpárt tartalmaz, amely egy savas alkotórészből és egy alkalikus alkotórészből áll, azzal jellemezve, hogy az alkalikus alkotórész nátrium-glicin-karbonát, és savas alkotórészként fumársavat, maleinsavat, ezek valamely sóját vagy ezek keverékét tartalmazza.

2. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati kompozíció, azzal jellemezve, hogy víz jelenlétében instabil hatóanyagot tartalmaz.

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti gyógyászati

50 kompozíció, azzal jellemezve, hogy tartalmaz egy, víz jelenlétében instabil töltőanyagot.

4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati kompozíció, azzal jellemezve, hogy tartalmaz ciklodextrint is.

55 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati kompozíció, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként piroxikám^-ciklodextrin komplexet tartalmaz.

5 közvetlenül a szájban.

6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti gyógyá60 szati kompozíció, azzal jellemezve, hogy hatóanyag8

HU 226 115 Β1 ként levodopa-metil-észter és karbidopa-monohidrát kombinációját tartalmazza.

7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati kompozíció, azzal jellemezve, hogy tartalmaz még legalább egy töltőanyagot az alábbiak közül: ligandumok, síkosítóanyagok, édesítőszerek, oldódást elősegítő szerek, színezékek, íz- és zamatanyagok, hígítók, szétesést elősegítő szerek, nedvesítőszerek és mindezek keverékei.

8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati kompozíció, azzal jellemezve, hogy hígítóként porlasztva szárított laktózt tartalmaz.

9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati kompozíció, azzal jellemezve, hogy a pezsgőpárt víz vagy nyál aktiválja, ahol az említett tabletta lényegében teljesen szétesésre képes akár vízben, akár

10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati kompozíció, azzal jellemezve, hogy a pezsgőtabletta normális hőmérsékleti és páratartalom-körülmények között és standard préselő tablettázóberende10 zéssel készül.