KR100528141B1

KR100528141B1 - 발포 산기 결합을 포함하는 약제조성물

Info

Publication number: KR100528141B1
Application number: KR10-2000-7000710A
Authority: KR
Inventors: 파올로키에시; 파올로벤투라; 로사메자드리; 가에타노브람빌라; 다니엘라아세르비
Original assignee: 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이.
Priority date: 1997-07-23
Filing date: 1998-07-23
Publication date: 2005-11-15
Also published as: DE69811236T2; SK922000A3; BG64074B1; HK1029525A1; PL338502A1; KR20010022140A; HUP0003897A3; OA10999A; US6284272B1; ATE232092T1; IL134166A; DK1003486T3; BR9801335A; WO1999004765A3; PT1003486E; BG103253A; HUP0003897A2; AU8977798A; SI1003486T1; PL199164B1

Abstract

발포정의 형태로 되는 약제조성물은 활성성분과 발포성혼합제로 구성되고, 여기에서 발포성혼합제는 산성성분요소와 알칼리성분요소로서 글리신 탄산나트륨으로 구성된다.

선호되는 산성성분으로는 푸마르산, 말레인산 및 이들의 염이다. 정상적인 열-습도조건과 표준 정 제조장치에 의하여 직접 압축되어 정(tablets)이 만들어진다.

Description

발포 산기 결합을 포함하는 약제조성물 {Pharmaceutical compositions containing an effervescent acid-base couple}

본 발명은 경구(經口)상으로 처리되고, 고체로 된 신속용해성 약제조성물에 관한 것으로, 특히 흡수를 위해 물 또는 수용액에 용해되기에 적합한 발포성 산기 결합(effervescent acid-base couple)과 관련있는 약제조성물에 관한 것이다.

발포정(effervescent tablets)은 투여약제형태 중에서도 중요한 위치를 점하고 있으며, 성인 뿐 아니라 어린이들에게도 먹기좋게 선택할 수 있는 형태로 되어 있다. 많은 약들은, 특히 진통제, 비타민, 그리고 항생제(antibiotics)는 이러한 종류의 형태로 설계되고 있다.

발포정은, 냉수가 가해지면, 발포성 기체를 생성하며 깨끗한 기포용액을 만든다. 이 가스는 발포성을 부여하고, 항상 산과 탄산염 또는 중탄산염과 같은 염기(base) 사이의 반응으로부터 생기는 2산화탄소, 즉 탄산가스를 생성한다.

발포정은 적어도 3성분 이상으로 되어 있다.

활성적인 성분 즉, 활성성분(active ingredient)

산(acid)

탄산염 또는 중탄산염으로 이루어지는 알칼리화합물(염기성분)

산과 알칼리는 다같이 정(tablet)이 물에 닿을 때 발포성(effervescence)과 분산성 또는 붕괴성(disintegration)을 부여하는 필수요소이다. 산성분 중 구연산 (citric acid)은 수화성 또는 무수성의 두가지 형태로 자주 사용되는데, 다른 먹을 수 있는 식용산, 예컨대 주석산, 푸마르산(fumaric acid), 아디핀산 (adipic acid), 능금산(malic acid) 등이 잘 사용된다.

탄산염은, 탄산가스 생성원으로서, 발포성을 만들어주며, 통상 수용성 알칼리 탄산염으로 작용한다. 탄산염의 선택은 매우 중요하므로, 발포성을 일으키는 것을 제외하고는, 정의 안정성에 영향을 준다.

중탄산나트륨은 가장 잘 이용되는 탄산염인데, 그 이유는 용해성이 매우 좋고 저렴하기 때문이다. 또한, 개량된 중탄산나트륨도 사용가능한데, 이는 입자의 표면을 중탄산나트륨으로 변환시켜서 그 안정성을 얻기 위해 통상의 중탄산나트륨을 가열하여 얻는다.

다른 생리학적으로 허가가능한 알칼리 또는 알칼리토류금속의 탄산염 (alkaline earth metal carbonates)도 사용가능하다. 예컨대 (중)탄산칼리 또는 (중)탄산칼슘, 탄산나트륨 또는 글리신 탄산나트륨(sodium glycine carbonate)과 같은 것이 그것이다.

발포정의 성분 또한 맑은 용액을 만드는 수용성 화합물로부터 필요적으로 선정되는 윤활제(lubricant)를 포함한다. 이와 같은 윤활제의 예를 들면 안식향산에스텔나트륨(sodium benzoate), 초산나트륨(sodium acetate), 푸마르산, 분자량 4000보다 높은 폴리에틸렌글리콜(PEG), 알라닌(alanine) 및 글리신(glycine)을 들 수 있다.

종래의 부형제(excipient), 예컨대 희석제, 배위자(ligands), 완충제 (bufferings), 감미료(sweeteners), 착향제(flavourings), 착색제(colourings), 용해제(solubilizers), 분산제(disintegrants), 습윤제(wetting agents) 및 기타 다른 통상의 부형제(賦形劑)를 약제에 첨가한다.

발포정은 미리 정량한 상태로 사용하기 쉽도록 해주고, 편리하고, 보기에도 좋다. 그러나, 이러한 장점들은 기술적인 문제점, 특히 흡습성과 윤활성의 두가지 중요한 문제점들과의 관계상 조화를 가져야 한다.

발포정의 불안정성, 그리고 이들의 흡습성 및 반응상실성 등의 경향은 잘 알려져 있다. 이러한 불안정성때문에 물이 존재하고, 종래의 습한 분위기하의 과립화 및 계속적인 과립화를 위한 압축 등은 이용하기가 매우 어렵다.

때에 따라 과립화는 극히 소량의 물을 이용하여 수행하기도 하는데, 예를 들면 구연산 단일 수화물(citric acid monohydrate)의 용융물을 통해 수행되고, 가열에 의해 과립화용액으로 작용하는 결정수의 일부를 해제시킨다. 다음, 이 과립은 심히 제어된 상대습도로 통상 20%보다 적은 습도로 조절되는 조건하에 공정처리된다.

또한, 액상이 부족한 상태에서의 무수과립(anhydrous granulation)의 기술은 에타놀과 같은 휘발성 유기용매를 사용하여 적용되어 왔다. 그러나 이러한 기술은 엄격히 제어된 상대습도조건(통상 20% 이하)하에 또한 폭발방지장치로 특별제조환경을 요구한다.

다른 기술은, 보다 시간을 소비하고, 보다 많은 노력을 요구하며, 산과 알칼리 과립의 분리된 습식 과립화(separated wet granulation)에 의하여 대표되며, 이는 계속적으로 혼합되고 압축되어 최종약제조성물을 부여하게 된다.

제제(formulation)의 조성물을 단순히 물리적으로 혼합하여 직접 압축하는 것은 상기 기술상의 어려움을 제거하기 위한 것이다. 그러나, 이러한 작업은 제어된 열-습도 조건(thermo-hygrometric conditions)에서 수행된다. 예를 들면, 20-25℃보다 낮은 온도에서 상대습도는 30% 이하로, 테이퍼진 다이와 크롬합금과 대면하는 펀치를 가진 정 제조기(tabletting machines)를 이용한다.

작업상 및 안정상의 문제점이 있기 때문에, 이러한 형태의 제조방법은 습식과립화될 수 없거나 또는 없어지기 어려운 결정수의 잔존%를 함유하는 특별활성화성분의 발포정을 제조하는데 쉽게 적용할 수 없는 제조방법이다. 이러한 종류의 방법의 대표적인 예로서 드러그 사이클로덱스트린 복합물(drug cyclodextrin complex) 또는 수화된 활성성분과 이들의 염(salt)을 들 수 있다. 이는 물이 존재하는 곳에서는 안정성의 문제를 내포하고 있다. 이와 유사한 문제점이 이 성분이 수화수(hydration water) 또는 잔존하는 없어지기 어려운 습기를 가지는 부형제(賦形劑)를 함유할 때 발생한다. 부형제의 대표적인 예로서는 사이클로덱스트린(cyclodextrin)을 들 수 있다.

발포정의 제조에 영향을 미치는 다른 중요한 기술상의 문제점은 윤활 (lubrication)이다. 적절한 분산(disintegration)을 부여하고 깨끗한 용해액을 빨리 제조하기 위해서는 소수성(lipophilic property)뿐 아니라, 높은 수용성 (water solubility)도 가져야 한다. 윤활제로 사용되는 대부분의 물질들은, 예컨대 마그네슘 스터레이트산염(stearate)과 같은 것이 효과적이다. 다만, 물에 안녹는다는 문제가 있다. 분산 후에 나오는 용액은 탁하고 때로는 비누와 같은 맛을 낸다. 이상적으로는, 비독성윤활제로서 높은 수용성을 가지고 복용할 수 있는 맛을 가져야 쓸 수가 있다. 더욱이, 발포성 염기(effervescent base)는 윤활되기에는 본질적으로 어렵다. 그 이유의 일부는 원료 자체의 성질에 기인하고, 또한 일부는 신속한 정의 분산에 기인하는데, 신속한 분산은 윤활제의 높은 %의 사용을 제한하는데 항상 필요하다.

따라서, 본 발명상의 한가지 목적이기도 하지만, 특징은 발포정이 간단한 기술로도 제조가능한 것이라는 사실이다. 즉, 다시 말해, 직접 산업용으로 이용가능하고, 산과 글리신 탄산나트륨(sodium glycine carbonate)과의 특수 발포혼합물 (effervescent blend)을 사용함으로써 약제형태의 성분을 충분한 량으로 신속분산시키고, 그 용해를 도울 수 있도록 할 수 있는 기술을 얻을 수 있게 한 것이다.

특히, 본 발명의 제 2 특징으로서는, 글리신 탄산나트륨을 가진 어떤 종류의 산을 배합한 혼합물로 사용하면 정상적인 열-습도조건(thermo-hygrometric conditions)과 표준정 제조장치로 직접 압축(direct compression)하여 발포정을 제조할 수 있음을 연구결과 알게 된 것이다. 심지어는 이 기술을 이용하면 습윤 과립화(wet-granulated)가 될 수 없거나 또는 없어지기 어려운 결정수(crystallization water)의 잔존 퍼센테이지를 함유하는 활성성분(active ingredients) 및/또는 부형제에도 또한 적용가능함을 알게 되었다.

본 발명의 또다른 특징으로서는 어떤 산/글리신 탄산나트륨 혼합물을 이용하면 사이클로덱스트린(cyclodextrin)이 수화수(hydration water)와 습기를 매우 쉽게 흡수하려고 한다는 사실에도 불구하고, 내포된 합성물 또는 복합물(complex)의 구성성분으로서 또는 부형제로서, 사이클로덱스트린을 함유하는 발포정의 제조에 특히 우수하다는 것이다.

발포정의 제조에 사용되는 부형제(excipients)의 특성은 아이아케 제이엠, 팜 엑타 헬브(Aiache JM, Pharm Acta Helv) 49(5/6), 169-178, 1974에 또한 보이몬드 시, 라보-파르마 프로블 테크(Labo-Pharma Probl Tech) 25(271), 987-995, 1977에 기재되어 있다.

어떻든, 라보-파르마 프로블 테크 26(274), 207-210, 1978에서 파구엣, 제이피(Faguet JP) 등이 밝힌 바에 의하면, 산, 탄산염 및 중탄산염(bicarbonates)의 안정성에 기한 습기의 효과를 평가한 후에, 결론을 내리길, 글리신 탄산나트륨은 그 자체가 습기에 예민하므로, 산과 혼합되어, 특히 구연산(citric acid)과 혼합되면 그 결과 나오게 되는 탄산염은 매우 습기차게 되므로써, 불안정하게 되고, 글리신 탄산나트륨 단독일 때보다 더 불안정하게 된다는 결론을 내리고 있다.

어떤 특허의 경우에는, 여러가지 서로 다른 부형제 중에 글리신 탄산나트륨을 단순히 언급만 하고 있는데, 이 글리신 탄산나트륨은 발포성 조합물 성분 (component of effervescent combinations)으로서, 씹을 수 있는 정(錠 : tablets)으로 이용할 수 있다고 하고 있다.(EP 396335). 이 정은 물과 접촉하면 현탁형을 이루게 되는 형태이며(EP 528846), 분리된 산성 및 알칼리성 과립(alkali granules)으로 구성되는 성분으로 된다. 이는 또한 습기 스카벤저(moisture scavenger)(ZA 9307745)를 구성한다. 이는 이부프로펜(ibuprofen), 나프록센(naproxen), 또는 케토프로펜(ketoprofen)(WO 9504528)과 같은 비스테로이드 항염증약제(non steroidal anti inflammatory drugs)를 가진 -사이클로덱스트린 합성물(-cyclodextrin complexes)은 경구투여가 가능하고, 냉수에 수용가능한 형태를 이룬다고 되어 있다.

그러나, 전술한 문헌 중 그 어느것도 글리신 탄산나트륨을 이용하여 기본성분으로 사용한다거나, 구체적인 장점을 제시하면서 발포정을 어떻게 제조한다는 것을 가르쳐주는 문헌은 없다.

발포정에서 글리신 탄산나트륨을 이용하는 것은 특허출원에 기재되어 있고, 수화된 아목실린(hydrated amoxycillin) (PCT WO 9115197), 이소소르바이드-5-모노나이트레이트(isosorbide-5-mononitrate) (DE 4416769) 및 효소(enzymes) (FR 2305194)를 함유하는 제제(製劑)에 관한 과학기술문헌에 실려있다.

이들 제제(formulation)에서 산성성분은 구연산(citric acid), 주석산 (tartaric acid), 능금산(malic acid) 또는 아디핀산(adipic acid)으로 구성되고, 그 제조공정은 둥그런 덩어리로 만드는 슬러깅(slugging), 다음 슬러그(slug)편으로 매끈히 만들고, 혼합(blending)하고 압축하거나 또는 무수부형제로 하거나, 또는, 또한 기계적인 외부윤활 등을 단계적으로 수행한다.

약제 산업제약지(Drug Dev Ind Pharm) 22(5), 407-16, 1996"에서는 아멜라 제이(Amela J.) 등이 발포정의 제조에 사용가능한 여러가지 성분을 분석하고 있는데, 이들 성분은 발포정 제조에 이용되고 있다. 이들은 글리신 탄산나트륨은 바람직한 압축특성을 갖고 있지 않은 탄산염 중의 하나라 결론내리고 있다.

본 발명상의 약제는 필수적으로 다음으로 이루어진다.

- 활성성분(active ingredient)

- 글리신 탄산나트륨(sodium glycine carbonate)

- 글리신 탄산나트륨을 이산된 이산화탄소와 신속히 반응시킬 수 있는 산

바람직한 산의 한가지는 푸마르산(fumaric acid)으로, 단나트륨(mono sodium), 또는 푸마레이트 칼리(potassium fumarate)와 같은 염의 형태로 존재한다. 어떤 종류의 제제는 윤활제의 량을 제한할 수 있도록 푸마르산의 윤활성에 의해 잇점을 취하고 있다. 다른 바람직한 산으로는 결국에는 염으로 존재하는 말레인산(maleic acid)이다.

산의 선택은 활성성분의 특성에 따라 이루어진다. 어떤 경우에는 산 및/또는 염의 혼합물이 특히 산성 또는 윤활성의 강도를 정형화하는데 적합하다.

발포제에서 푸마르산의 이용에 대해서는 여러 문헌에 수록되어 있는데, 여러가지 제제에 대해 언급하고 있지만, 결코 글리신 탄산나트륨(sodium glycine carbonate)의 조합으로 된 것은 없다.

유럽특허(EP) 443381, FR 2715849, WO 9300886, WO 9107174, WO 9104757들은 다른 산들, 즉, 특히 활성성분 제제에 관한 US 4153678, US 4812303 및 US 4704269와 같은 발포약제형태에 통상 사용되는 다른 산들 중에서도 푸마르산에 대해 언급하고 있는 특허문헌들의 예이다. 다른 문헌(예컨대 GB 1178294, 로샤이센지, 슈미트 피시 이우르 제이 팜, 바이오팜 41(5), 302-308, 1995)을 보면 푸마르산은 윤활제로 간주하고 있다.

말레인산(maleic acid)은 또한 발포제 결합의 산성분으로 기재되어 있으나, 종래 기술에는 글리신 탄산나트륨과의 조합에 대해서 전혀 언급이 없다. 본 발명상의 특별 실시예에서, 제제의 활성성분은 거의 없어지지 않는 결정수 (crystallization water) 또는 습기의 잔존퍼센트를 함유한다. 이러한 종류의 활성성분은 피록시캠-베타-사이클로덱스트린 합성물(piroxicam--cyclodextrin methyl ester) 및 카비도파 하이드레이트(carbidopa hydrate)와 같은 약의 합성물이다.

유럽특허 EP 153998호에 기재되어 있고 피록시캠--사이클로덱스트린 합성물에서, 발포정 제제가 예로 나와있다. 이 경우 구연산-글리신 탄산나트륨이 발포혼합제로 나타나 있다. 그러나, EP 153998호에서 예로 나와있는 제제에 대응되는 정은 생성되는 용액의 불투명도(탁도), 큰 칫수와 중량, 그리고 압축되어야 할 관련 혼합물의 낮은 유동성 등과 같은 바람직하지 못한 특성을 갖고 있다. 더욱이, 희석제로서 사카로즈(saccharose)와 감미료 등의 존재는 이후에 확인되어온 바와 같이 동일 제제의 안정성을 손상시킨다.

이 제제는 다른 부형제와 같은 것으로 이루어진다.

- 4000보다 높은 PEG으로 선택되고 더욱 바람직하게는 PEG 6000으로 되는 윤활제, 인식향산나트륨(sodium benzoate), 푸마레이트나트륨 및 푸마레이트 칼리 (sodium and potassium fumarate), 루이신(leucine), 알라닌(alanine) ;

- 아스파르탐(aspartame), 사카린(saccharin), 시클라메이트(cyclamate), 설탕으로부터 선택되는 감미료, 특히 그 중에서도 아스파르탐 ;

- 락토세, 마니톨(mannitol), 소르비톨(sorbitol) 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 희석제, 특히 분사-건조(SD)된 락토세 및 선택적으로 되는 방향제, 배위자(ligands), 보존제 또는 기타 다른 제제.

희석제로서 분사건조된 락토세(SD lactose)는 특히 선호되는데, 이는 혼합유동성을 촉진하고 압축성을 개선하며 제제의 기계적 가공성을 향상시켜 주기 때문이다.

본 발명상의 특수 발포혼합물은, 상기 첨가제와 같이, 용해성이 높고, 안정되며 작은 사이즈를 가진 발포정이 제조되도록 한다. 이는 정상적인 약제생산설비의 표준열-습도조건하에서 작용될 수 있는 성분혼합물을 직접 압축함으로써 이루어지며, 이는 정규펀치와 다이를 가진 표준압축기를 이용하여 수행한다. 또한, 계속적인 공정과, 보관 및 정의 포장은 정상적인 온도와 습도조건에서 수행된다.

본 발명의 발포성분은 물과 접촉하여 용해되고, 이에 따라 경구투여가 가능하도록 용액으로 변한다. 용액은 용액에 풀려있는 약제가 보다 빨리 흡수된다면 경구투여를 위해 현탁액으로 함이 바람직할 때도 있다. 이는 전적으로 환자의 기호에 따라 다를 수 있다. 그렇지만, 활성성분이 용해되지 않게 되는 경우가 있고 맑은 용액이 아닌 현탁액으로 될 때도 있다. 이러한 종류의 활성성분때문에, 직접 압축으로 정을 제조하고 빠른 분해를 얻을 수 있다면 어떻게 하든 제제상의 현저한 향상을 이룰 수 있는 것이다.

성분의 다른 장점은 낮은 나트륨이온의 함량에 관한 것인데, 글리신 탄산나트륨을 채택하면, 다른 탄산나트륨에 관하여, 보다 적은 거품발포성을 갖게 되면서도 환자들에게 보다 기분좋게 해줄 수가 있다.

더욱이, 본 발명의 성분은, 또한 크기가 작고, 가벼운 발포성과 신속한 분해로 인해, 입에서 빨리 녹거나 빨리 흡입되도록 만들어질 수 있다. 사실은, 입으로 들어가게 되어 타액과 접촉만 하면, 본 발명상의 정은 분해되자마자 신속히 용액으로 변하거나 수용액으로 되어 쉽게 삼킬 수 있게 해준다.

다음의 실시예들은 더욱 본 발명을 나타내고 설명한다.

실시예 1

피록시캠(piroxicam)함량 20㎎을 가진 발포정성분.

피록시캠-베타()-사이클로덱스트린 복합체(1:2,5) 191.2㎎

글리신 탄산나트륨(sodium glycine carbonate) 260.0㎎

푸마르산(Fumaric acid) 180.0㎎

PEG 6000 20.0㎎

락토세(Lactose) 분사-건조(SD) 208.8㎎

레몬향 25.0㎎

아스파르탐(Aspartame) 15.0㎎

피록시--사이클로덱스트린, 락토세 SD, 글리신 탄산나트륨, 레몬향, 아스파르탐 및 PEG 6000은 이를 체질하여 사전혼합하였다.

푸마르산을 주가하고, 이들 성분들을 균일한 혼합이 이루어질 때까지 교반혼합하였다. 다음, 이 혼합물을 둥근 크롬판 펀치로 장비된 표준회전 정 제조기 (standard rotary tabletting machine)에서 압축하였다. 이 공정을 상온에서 습도 55~60%보다 낮은 습도하에서 수행하였다. 제조된 정(tablets)의 칫수는 직경 약 13mm, 두께 5mm, 중량 약 900㎎이었다.

실시예 2 - 활성성분 용액테스트

실시예 1에 따라 준비된 정을 분석하여 발포성의 끝에서 용해된 활성성분 (dissolved active ingredient)의 점유율%를 결정하였다. 발포성을 가진 최대용해시간은 1.5분이었다.

실험조건은 환자에 의한 발포정의 투입으로 시험하였다. 발포정은 3가지 수용액에 용해되었다. 발포(1.5분) 끝에 피록시캠-베타()-사이클로덱스트린의 량은 용액에서 결정되었다.

얻어진 데이터는 표 1에 나타난 바와 같으며, 용액에서의 활성성분농도는 항상 정(tablet)당 정규함유량의 70%보다 높았음을 나타내었다.

실시예 3 - 표준정과 비교된 피록시캠--사이클로덱스트린 합성물(complex)을 함유하는 발포정의 용해율

실시예 1에서 제조된 발포정의 용해율을 온도 37℃의 증류수에서 USP장치2(외륜)를 이용하여 표준피록시캠--사이클로덱스트린 정과 대비하였다.

용해시간(분) 용해된 피록시캠

20㎎ 표준정 5 65%

10 100%

20㎎ 발포정 5 100%

실시예 4

본 발명에 따라 제조된 피록시캠--사이클로덱스트린 합성물(-CD)의 발포정으로부터 분리된 피록시캠의 경구흡수상태를 상업적으로 이용되고 있는 피록시캠 --CD의 표준정에 대비하였다.

이 테스트는 2개의 약제형태(formulation)로 단순 경구 도스제어 후에 수행되었으며, 랜덤 추출된 2가지 방법상의 크로스오버 디자인(crossover design)에 따라 16명의 건강한 지원자에게 20mg 피록시캠에 상당한 량으로 테스트하였다.

그 결과를 표 2에 실었다. 이 결과는 본 발명의 발포형태의 조정 후에 활성성분을 보다 빨리 흡수하는 것을 보여주는 용해시험에 있는 2개의 성분의 활동상을 확인해주었다. 표준약제형태와 비교하면, 발포정은 제어조정 후 15분만에 현저히 높은 플라즈마농도(각각 1.93㎍/㎖ 대 0.77㎍/㎖의 Cp)를 나타내었다. 물론 1시간 후에 수집한 AUC데이터(AUC = 커브곡선 아래의 면적, 즉 플라즈마농도 대 시간커브곡선 아래의 면적을 말함)로 나타나 있는 바와 같이, 조정 후 1시간동안의 높은 약제노출은 말할 것도 없다.

* 여기에서 다양성(ANOVA)분석으로부터 계산된 위험율(significance level)

Cmax = 최대 플라즈마농도

실시예 5

본 발명에 따라 제조된 발포혼합물 및 발포정의 안정성은 25℃에서 테스트하고, 서로 다른 상대습도조건으로도 테스트하였다. 상대습도 11%, 33%, 52%, 75%에서 저장된 발포화합물과 발포정은 모두 연구초기에서는 중량증가를 나타내었고, 그 후에는 약간 감소하였음을 보여주었다. (표 3, 표 4 참조)

이러한 경향은 2개의 상관관계를 가진 현상에 기인한 것이다. 즉 습기흡수와 계속적인 이산화탄소의 이탈이다.

이산화탄소분리에 관하여 본다면 첫날에는 습기흡수가 우세했다. 그러나 이산화탄소의 이탈은 매우 낮아 정의 발포성은 영향을 받지 않았다.

발포성혼합물(effervescent blend)과 정은 본 발명에 따라 매우 낮은 량의 물(혼합물에 대해 3.5%, 정에 대해 3.0%)을 흡수하고, 심지어 매우 바람직하지 못한 저장조건, 예컨대 75% 상대습도에서 11일간의 조건하에서도 그러했다.

이들 특히 바람직하지 못한 조건하에서, 정의 화학적, 기술적 및 발포의 특성은 실질적으로 변동되지 않았으며, 그 결과는 표 5, 6과 같았다.

1) 습기흡수%는 칼 피셔 법(Karl Fischer method)으로 결정함.

2) 순도는 피록시캠의 주 감성품(main degradation product of piroxicam)인 2-아미노피리딘(2-aminopyridine)의 퍼센트를 평가 결정하여 나온 것임.

실시예 6 ~ 14

실시예 1에서 설명한 바의 유사공정으로, 다음의 정의 형태를 만들었다.

실시예 6

염산염 암브록솔(Ambroxol hydrochloride)

a) 염산염 암브록솔 30㎎

락토스 SD 800㎎

글리신 탄산나트륨 400㎎

푸마르산 260㎎

PEG 6000 40㎎

아스파르탐 30㎎

이 혼합물은 직경 17㎜, 두께 5.5㎜의 정으로 직접 압축하였다.

b) 염산염 암브록솔 60㎎

락토스 SD 600㎎

글리신 탄산나트륨 400㎎

말레인산 250㎎

PEG 6000 40㎎

아스파르탐 30㎎

이 혼합물은 직경 17, 두께 5.0㎜의 정으로 직접 압축하였다.

실시예 7

파라세타몰(Paracetamol)

파라세타몰(아세타미노펜 : acetaminophen) 500㎎

글리신 탄산나트륨 260㎎

푸마르산 180㎎

PEG 6000 10㎎

이 혼합물은 직경 13㎜, 두께 5.1㎜의 정으로 직접 압축하였다.

실시예 8

파라세타몰/돔페리돈 말레인산염 조합(Domperidone maleate combination)

파라세타몰(아세타미노펜) 500㎎

돔페리돈 말레인산염 10㎎

글리신 탄산나트륨 400㎎

푸마르산 300㎎

PEG 6000 10㎎

아스파르탐 20㎎

이 혼합물은 직경 15㎜, 두께 5.7㎜의 정으로 직접 압축되었다.

실시예 9

니메술라이드(Nimesulide)

a) 니메술라이드 50㎎

락토세 SD 500㎎

글리신 탄산나트륨 800㎎

푸마르산 180㎎

PEG 6000 40㎎

이 혼합물은 직경 17㎜, 두께 5.2㎜의 정으로 직접 압축된다.

b) 니메술라이드 50㎎

베타사이클로덱스트린 300㎎

락토세 SD 50㎎

글리신 탄산나트륨 300㎎

푸마르산 180㎎

PEG 6000 20㎎

이 혼합물은 직경 13㎜, 두께 4.98㎜의 정으로 직접 압축된다.

실시예 10

이부프로펜(Ibuprofen)

이부프로펜 200㎎

락토세 SD 610㎎

글리신 탄산나트륨 600㎎

푸마르산 360㎎

PEG 6000 30㎎

이 혼합물은 직경 20㎜, 두께 5.2㎜의 정으로 직접 압축된다.

실시예 11

모니플루메이트(Morniflumate)

모니플루메이트 175㎎

락토세 SD 300㎎

글리신 탄산나트륨 650㎎

푸마르산 800㎎

PEG 6000 50㎎

이 혼합물은 직경 20㎜, 두께 5.0㎜의 정으로 압축된다.

실시예 12

레보도파 메틸 에스테르(LDME)

LDME 314㎎

락토세 SD 146㎎

글리신 탄산나트륨 260㎎

푸마르산 180㎎

이 혼합물은 직경 13㎜, 두께 5.0㎜의 정으로 압축된다.

실시예 13

카비도파 모노하이드레이트(Carbidopa monohydrate)

카비도파 모노하이드레이트 27㎎

락토세 SD 433㎎

글리신 탄산나트륨 260㎎

푸마르산 180㎎

이 혼합물은 직경 13㎜, 두께 5.0㎜의 정으로 직접 압축된다.

실시예 14

LDME/카비도파 모노하이드레이트 조합

LDME 314㎎

카비도파 모노하이드레이트 27㎎

락토세 SD 539㎎

글리신 탄산나트륨 520㎎

푸마르산 360㎎

PEG 6000 40㎎

이 혼합물은 직경 17㎜, 두께 5.0㎜의 정으로 직접 압축된다.

실시예 15, 16, 17

실시예 6, 7, 14의 형태로 된 약제 용해율은 USP장치 2(외륜)으로 결정된다.

실시예 15 : 염산염 암브록솔

조건 : 중간 = HCl 0.1 N ; 용적 = 750㎖ ;

속도 = 50 rpm(분당 회전수), 온도 = 37℃

시간 : 5분

%용해된 약제 : 98%

실시예 16 : 파라세타몰

조건 : 중간 = 증류수 ; 용적 = 900㎖ ;

속도 = 50 rpm, 온도 = 37℃

시간 : 5분

%용해된 약제 : 90.9%

실시예 17 : LDME/카비도파 모노하이드레이트 조합

조건 : 중간 = HCl 0.1 N ; 용적 = 750㎖ ;

속도 = 50 rpm, 온도 = 37℃

시간 : 5분

%용해된 카비도파 : 94%

%용해된 LDME : 99%

실시예 18

실시예 14에 의해 제조된 LDME/카비도파 모노하이드레이트 조합으로 된 발포정으로부터 분리된 레보도파(levodopa)와 카비도파의 경구흡수형(oral absorption profile)은 상업적으로 표준정(상표 "시네메트")에 이용되는 레보도파/카비도파 모노하이드레이트의 그것과 대비하였다.

이 연구는 크로스오버 디자인에 의하여 6인의 건강한 지원자에게 2개의 약제형태로 된 것을 경구 도스 투여한 후 이루어진 것이다. 그 결과는 표7, 8에서 나타난 바와 같다. 이 표들은 표준 상업형 약제형태에 비해 발포성 약제형태의 투여 후 첫시간 동안 일어난 것을 나타내는데, 보다 빠른 흡수를 나타내고, 또한 활성제가 빠른 노출을 나타내고 있다.

표에서 Cp = 플라즈마농도, Cmax = 최대 플라즈마농도, Tmax = 최대농도에 대한 시간, AUC1h, AUC2h, AUCt = 각각 1시간, 2시간, 총시간 후에 대한 플라즈마농도의 커브 아래에 있는 면적.

표 7

6인의 건강한 지원자에게 레보도파/카비도파 모노하이드레이트 조합으로 된 상업적으로 이용되는 표준정에 대한 실시예 상의 LDME/카비도파 모노하이드레이트 조합으로 된 발포정의 경구 투여 후 레보도파(기하학적 평균치±표준편차)의 주 동적 약리학적 계수(main pharmacokinetic parameters of Levodopa)

표 8

6인의 건강한 지원자에게 레보도파/카비도파 모노하이드레이트 조합으로 된 상업적으로 이용되는 표준정에 대한 실시예 상의 LDME/카비도파 모노하이드레이트 조합으로 된 발포정의 경구 투여 후 카비도파(기하학적 평균치±표준편차)의 주 동적 약리학적 계수(main pharmacokinetic parameters of Levodopa)

Claims

활성성분(active ingredient)과의 발포성 결합(effervescent couple)으로 이루어지고, 이 결합은 산성성분과 알칼리성분으로 구성되는 발포정(effervescent)의 형태로 되며, 상기 알칼리성분은 글리신 탄산나트륨(sodium glycine carbonate)으로 되고, 또한 상기 산성성분은 푸마르산(fumaric acid) 및 말레인산(maleic acid) 또는 이들의 염(salt)으로 되는 것을 특징으로 하는 약제조성물(pharmaceutical composition).
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제 1 항에 있어서, 상기 활성성분은 물이 존재하는 곳에서는 불안정한 것을 특징으로 하는 약제조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 약제조성물은 물의 존재하에서는 불안정한 부형제(excipient)로 이루어지는 것을 특징으로 하는 약제조성물.
제 1 항 또는 제 5 항에 있어서, 상기 조성물은 사이클로덱스트린 (cyclodextrin)으로 구성되는 것을 특징으로 하는 약제조성물.
제 1 항 또는 제 4 항에 있어서, 상기 활성성분은 피록시캠--사이클로덱스트린 복합물(piroxicam--cyclodextrin complex)으로 구성되는 것을 특징으로 하는 약제조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 활성성분은 레보도파 메틸 에스텔(levodopa methyl ester) 및 카비도파 모노하이드레이트(carbidopa monohydrate)의 조합으로 구성되는 것을 특징으로 하는 약제조성물.
제 1 항, 제 4항 또는 제 8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 활성성분은 배위자 (ligands), 윤활제(lubricants), 감미료(sweeteners), 용해제 (solubilizers), 착색제(colourings), 착향제(flavourings), 희석제(diluents), 분산제(disintegrants), 습윤제(wettings) 및 이들의 혼합제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추가적인 부형제(excipient)로 이루어지는 것을 특징으로 하는 약제조성물.
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