PL199164B1 - Stała, szybko ropuszczalna kompozycja farmaceutyczna, podawana doustnie - Google Patents
Stała, szybko ropuszczalna kompozycja farmaceutyczna, podawana doustnieInfo
- Publication number
- PL199164B1 PL199164B1 PL338502A PL33850298A PL199164B1 PL 199164 B1 PL199164 B1 PL 199164B1 PL 338502 A PL338502 A PL 338502A PL 33850298 A PL33850298 A PL 33850298A PL 199164 B1 PL199164 B1 PL 199164B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- effervescent
- composition according
- pharmaceutical composition
- tablets
- water
- Prior art date
Links
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 73
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims abstract description 48
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims abstract description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 37
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 claims abstract description 33
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 26
- RRPFCKLVOUENJB-UHFFFAOYSA-L disodium;2-aminoacetic acid;carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O.NCC(O)=O RRPFCKLVOUENJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 24
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 17
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 24
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 16
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 16
- QTAOMKOIBXZKND-PPHPATTJSA-N carbidopa Chemical compound O.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 QTAOMKOIBXZKND-PPHPATTJSA-N 0.000 claims description 15
- XBBDACCLCFWBSI-ZETCQYMHSA-N melevodopa Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 XBBDACCLCFWBSI-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 14
- 229960001794 melevodopa Drugs 0.000 claims description 14
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 13
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 4
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 claims description 4
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 claims 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 abstract description 6
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 abstract description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 20
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 12
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 12
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 10
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical group C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 7
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 7
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 7
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- WUWHFEHKUQVYLF-UHFFFAOYSA-M sodium;2-aminoacetate Chemical compound [Na+].NCC([O-])=O WUWHFEHKUQVYLF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 description 6
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 6
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 6
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 6
- IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydrazinyl-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N 0.000 description 5
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 229940001089 sinemet Drugs 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- QNVKOSLOVOTXKF-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-amino-3,5-dibromophenyl)methylamino]cyclohexan-1-ol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NC1=C(Br)C=C(Br)C=C1CNC1CCC(O)CC1 QNVKOSLOVOTXKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000985 ambroxol hydrochloride Drugs 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 3
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 3
- 229960000965 nimesulide Drugs 0.000 description 3
- HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N nimesulide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1=CC=CC=C1 HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 239000001747 Potassium fumarate Substances 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical class OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 230000003749 cleanliness Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 229960004268 domperidone maleate Drugs 0.000 description 2
- OAUUYDZHCOULIO-BTJKTKAUSA-N domperidone maleate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.O=C1[NH2+]C2=CC=CC=C2N1CCCN(CC1)CCC1N1C2=CC=C(Cl)C=C2[NH2+]C1=O OAUUYDZHCOULIO-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 2
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SHPKCSFVQGSAJU-SEPHDYHBSA-L potassium fumarate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O SHPKCSFVQGSAJU-SEPHDYHBSA-L 0.000 description 2
- 235000019295 potassium fumarate Nutrition 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001744 Sodium fumarate Substances 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 235000012206 bottled water Nutrition 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L calcium bicarbonate Chemical compound [Ca+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 description 1
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011182 sodium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019294 sodium fumarate Nutrition 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- -1 tartaric Chemical class 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0007—Effervescent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/10—Expectorants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Sta la, szybko rozpuszczalna kompozycja farmaceutyczna, podawana doustnie, w formie tablet- ki musuj acej zawieraj aca sk ladnik aktywny i/lub zaróbk e, które zawieraj a resztkow a zawarto sc procen- tow a wilgoci lub wody krystalizacyjnej trudno usuwalnej, przy czym tabletka zawiera ponadto musuj a- c a par e sk ladników, która obejmuje sk ladnik kwasowy i sk ladnik zasadowy, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje si e tym, ze jako sk ladnik zasadowy zawiera w eglan soli sodowej glicyny, a jako sk lad- nik kwasowy zawiera kwas fumarowy, kwas maleinowy, ich sole i ich mieszaniny. Tabletki s a wytwa- rzane przez bezpo srednie t loczenie w normalnych warunkach termohigrometrycznych i przy u zyciu standardowej aparatury do tabletkowania. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest stała, szybko rozpuszczalna kompozycja farmaceutyczna, podawana doustnie, zawierająca musującą parę składników kwas-zasada, odpowiednia do rozpuszczania w wodzie lub w roztworze wodnym i do ssania.
Tabletki musujące zajmują ważne miejsce wśród form dawkowania, będąc formą wyboru nie tylko dla dorosłych, lecz także dla dzieci. Wiele leków, a w szczególności środków przeciwbólowych, witamin i antybiotyków opracowano w tym typie form.
Gdy tabletki musujące są dodawane do zimnej wody, wytwarzają gaz, który powoduje musowanie; wytwarza się klarowny roztwór musujący. Gazem, który wywołuje musowanie jest zawsze dwutlenek węgla, który pochodzi z reakcji między kwasem i zasadą, taką jak węglan lub wodorowęglan.
Tabletka musująca składa się z co najmniej trzech składników:
- skł adnika aktywnego,
- kwasu,
- związku alkalicznego (składnika zasadowego) tworzonego przez węglan lub wodorowęglanu.
Kwas i zasada są zasadniczymi składnikami, które zapewniają musowanie i rozpad tabletki, gdy jest doprowadzona do kontaktu z wodą.
Jako składnik kwasowy najczęściej stosuje się kwas cytrynowy zarówno w postaci uwodnionej, jak i bezwodnej, lecz można również stosować inne jadalne kwasy, takie jak winowy, fumarowy, adypinowy, jabłkowy.
Węglan, który stanowi źródło dwutlenku węgla powodujące musowanie, jest zasadniczo rozpuszczalnym w wodzie węglanem alkalicznym. Wybór węglanu jest bardzo ważny, ponieważ - oprócz wywoływania musowania - może on wpływać na trwałość tabletki.
Wodorowęglan sodu jest najczęściej stosowanym węglanem, ponieważ jest bardzo dobrze rozpuszczalny oraz tani. Alternatywnie, można stosować zmodyfikowany wodorowęglan sodu, otrzymany przez ogrzewanie zwykłego wodorowęglanu sodu, aby poddać przemianie powierzchnię jego cząstek do węglanu sodu, zwiększając w ten sposób jego trwałość.
Można stosować inne dopuszczalne fizjologicznie węglany alkaliczne lub ziem alkalicznych, takie, jak (wodoro)węglan potasu lub wapnia, węglan sodu lub węglan soli sodowej glicyny.
Kompozycje tabletek musujących mogą także zawierać substancję smarującą, która musi być niezbędnie wybrana z grupy obejmującej związki całkowicie rozpuszczalne w wodzie tworzące klarowny roztwór. Przykładami substancji smarujących tego rodzaju są benzoesan sodu, octan sodu, kwas fumarowy, glikole polietylenowe (PEG) wyższe niż 4000, alanina i glicyna.
Do preparatu można dodać typowe zaróbki, takie jak rozcieńczalniki, ligandy, środki buforujące, substancje słodzące, aromaty, środki barwiące, solubilizatory, substancje rozpadowe, środki zwilżające i inne zaróbki powszechnego użytku.
Tabletki musujące są dogodne, atrakcyjne w użyciu i łatwe do stosowania wstępnie odmierzonych form dawkowania. Korzyści te jednak są równoważone przez pewne problemy technologiczne, z których dwa najważniejsze to higroskopijność oraz właściwości smarujące.
Nietrwałość tabletek musujących, ich tendencja do absorbowania wilgoci oraz utraty reaktywności są ogólnie znane. Wskutek tej nietrwałości w obecności wody, bardzo trudno stosować typową granulację na mokro i następujące po tym tłoczenie granulatu.
Czasami granulację wykonywano stosując bardzo małe ilości wody, np. przez fuzję monohydratu kwasu cytrynowego, który po ogrzewaniu uwalnia część wody krystalizacyjnej, która działa jako płyn granulujący. Następnie granulat ma być poddawany obróbce w warunkach ściśle kontrolowanej wilgotności względnej, w normalnym przypadku niższej niż 20%.
Alternatywnie, techniki granulacji bezwodnej w nieobecności faz wodnych stosowano przy użyciu lotnych rozpuszczalników organicznych takich, jak etanol. Jednak takie techniki wymagają specjalnego środowiska wytwarzania przy ściśle kontrolowanych warunkach wilgotności względnej (zwykle niższej niż 20%) i w aparaturze przeciwwybuchowej.
Inną techniką, która jest bardziej czasochłonna i pracochłonna jest oddzielna granulacja na mokro granulek kwasowych i zasadowych, które następnie są mieszane i tłoczone dając końcową kompozycję farmaceutyczną.
Bezpośrednie tłoczenie prostej mieszanki fizycznej składników preparatu stanowiło próbę pokonania powyższych trudności technologicznych. Jednak operację taką wykonano w kontrolowanych warunkach termohiogrometrycznych, np. w temperaturach niższych niż 20-25°C i przy wilgotności
PL 199 164 B1 względnej poniżej 30%, stosując tabletkarki ze stożkowymi dyskami i stemplami o powierzchniach ze stopów chromowych.
Wskutek problemów z operowaniem i trwałością, ten typ metody wytwarzania nie może być łatwo zastosowany do wytwarzania tabletek musujących o szczególnych składnikach aktywnych, które nie mogą być granulowane na mokro lub które zawierają resztkowy procent wody krystalizacyjnej, którą trudno wyeliminować. Typowymi przykładami tego rodzaju środków leczniczych są kompleksy leku z cyklodekstryną, uwodnione składniki aktywne i ich sole, które mogą stwarzać problemy z trwałością w obecności wody. Podobne problemy napotyka się, gdy kompozycja zawiera zaróbki mające wodę hydratacyjną lub resztkową wilgoć trudną do wyeliminowania. Typowymi przykładami tego typu zaróbek są cyklodekstryny.
Innym ważnym problemem technologicznym wpływającym na wytwarzanie tabletek musujących jest smarowanie, ponieważ substancja smarująca musi nie tylko mieć właściwości lipofiIowe dobrego smarowania, lecz także znaczną rozpuszczalność w wodzie, by dać odpowiedni rozpad i wytworzyć szybko klarowny roztwór. Większość substancji stosowanych jako substancje smarujące, takich jak stearynian magnezu, jest skuteczna, lecz nierozpuszczalna w wodzie. Uzyskany roztwór po rozpadzie jest mętny i często ma smak mydła. W idealnym przypadku, są wymagane nietoksyczne substancje smarujące o znacznej rozpuszczalności w wodzie i o akceptowalnym smaku. Ponadto, podstawa musująca jest z natury trudna do smarowania, częściowo wskutek charakteru użytych surowców, a częściowo wskutek zwykle wymaganego szybkiego rozpadu tabletki, który ogranicza użycie wysokiej procentowości substancji smarujących.
Charakterystykę zaróbek, które można użyć do wytwarzania tabletek musujących opisano w Alache JM, Pharm. Acta Helv. 49 (5/6), 169-178, 1974 i w Boymond C, Labo-Pharma Probl. Tech. 25(271), 987-995, 1977.
W każdym razie Faguet J. P. i in. w Labo-Pharma Probl. Tech. 26(274), 207-210, 1978, po ocenie wpływu wilgoci na trwałość kwasów, węglanów i wodorowęglanów, doszli do wniosku, że gdy węglan soli sodowej glicyny (który sam jest wrażliwy na wilgoć) zostanie zmieszany z kwasem, w szczególności z kwasem cytrynowym, to uzyskany węglan jest bardzo nietrwały względem wilgoci, znacznie bardziej niż sam węglan soli sodowej glicyny.
W pewnych opisach patentowych, wę glan soli sodowej glicyny jest po prostu wspomniany, pośród różnych zaróbek, jako możliwy składnik kombinacji musujących, które można zastosować w tabletkach do żucia (EP 396 335), w preparatach, które tworzą zawiesinę przy kontakcie z wodą (EP 528 846), w kompozycjach tworzonych przez oddzielne granulki kwasowe i zasadowe, które także mogą zawierać zmiatacz wilgoci (ZA 9307745), w preparatach doustnych, rozpuszczalnych w zimnej wodzie kompleksów β-cyklodekstryny z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi takimi, jak ibuprofen, naproksen lub ketoprofen (WO 95/04528).
Jednak żaden z powyższych dokumentów nie podaje wytwarzania tabletek musujących z zastosowaniem węglanu soli sodowej glicyny jako zasadowego składnika, ani nie sugeruje możliwych korzyści związanych z jego ewentualnym zastosowaniem.
Użycie węglanu soli sodowej glicyny w preparatach musujących opisano w zgłoszeniach patentowych i literaturze naukowej dotyczącej preparatów zawierających uwodnioną amoksycylinę (WO 91/15197), 5-monoazotan izosorbidu (DE 4 416 769) i enzymy (FR 2 305 194). Składnik kwasowy w tych preparatach jest utworzony z kwasu cytrynowego, winowego, jabłkowego lub adypinowego, a proces wytwarzania przewiduje etapy podziału na kawałki, mielenia kawałków, tworzenia mieszanki i tłoczenia lub użycia bezwodnych zaróbek lub także wykonuje się zewnętrzne smarowania maszyny.
Amela i in. w publikacji „Drog. Dev. Ind. Pharm. 22(5), 407-416, 1996 przeprowadzili analizę różnych składników, które można użyć w wytwarzaniu tabletek musujących; konkludują oni, że węglan soli sodowej glicyny jest jednym z węglanów, które nie mają korzystnej charakterystyki przy tłoczeniu.
Zastosowanie kwasu fumarowego w preparatach musujących opisano w szeregu dokumentach, które odnoszą się do różnych preparatów, lecz nigdy w kombinacji z węglanem soli sodowej glicyny.
Dokumenty EP 443 381, FR 2 715 849, WO 93/00886, WO 91/07174, WO 91/04757 stanowią przykłady literatury patentowej, która wymienia kwas fumarowy pośród innych kwasów, które są powszechnie stosowane w musujących formach farmaceutycznych takich, jak ujawnione w opisach patentowych US 4 153 678, US 4 812 303 i US 4 704 269, odnoszących się do preparatów szczególnych składników aktywnych. W innych dokumentach (m.in. np. w GB 1 178 294, Roscheisen G i Schmidt PC Eur. J. Pharm. Biopharm 41(5), 302-308, 1995) kwas fumarowy jest rozpatrywany jako substancja smarująca.
PL 199 164 B1
Kwas maleinowy także opisano jako składnik kwasowy par musujących, lecz nigdy nie w kombinacji z węglanem soli sodowej glicyny.
Kompleks piroksykam-e-cyklodekstryna opisano w dokumencie EP 153 998, w którym jest wyszczególniony także preparat tabletki musującej. W tym przypadku para składników kwas cytrynowy węglan soli sodowej glicyny stanowiła mieszankę musującą. Jednak tabletki odpowiadające preparatowi ujawnionemu szczegółowo w dokumencie EP 153 998 mają niekorzystne cechy charakterystyczne takie, jak nieprzezroczystość wytworzonego roztworu, duży wymiar i ciężar oraz niską zdolność płynięcia mieszanki do tłoczenia. Ponadto obecność sacharozy jako rozcieńczalnika i środków słodzących osłabia trwałość samego preparatu, jak to następnie stwierdzono.
Dokument WO 96/33694 ujawnia preparaty zawierające pektynę do podawania doustnego w postaci proszku lub granulatu do rozcieńczenia wodą, z mieszaniem, dla otrzymania trwałej zawiesiny, bezpośrednio przed przejściem jej w żel w żołądku lub w kontakcie ze środowiskiem kwasowym. Dokument ten nie ujawnia tabletek musujących.
Obecnie stwierdzono, że tabletki musujące można wytworzyć przez proste techniki, które mają bezpośrednie zastosowanie przemysłowe i które są oparte na użyciu szczególnej mieszanki musującej kwasów i węglanu soli sodowej glicyny, dostarczonego w wystarczającej ilości, by szybko dyspergować i wspomagać rozpuszczanie składników preparatu.
W szczególności stwierdzono, że użycie mieszanki pewnych kwasów z węglanem soli sodowej glicyny pozwala na wytworzenie tabletek musujących przez bezpośrednie tłoczenie w normalnych warunkach termohigrometrycznych i przy standardowej aparaturze do tabletkowania.
Ponadto, nieoczekiwanie stwierdzono, że ta technologia stosuje się także do składników aktywnych i/lub zaróbek, które nie mogą być granulowane na mokro lub które zawierają resztkową zawartość trudno usuwalnej wody krystalizacyjnej.
Dodatkowo, stwierdzono, że użycie mieszanki pewnych kwasów/węglanu soli sodowej glicyny jest szczególnie korzystne w wytwarzaniu tabletek, które zawierają cyklodekstrynę jako składnik kompleksu inkluzyjnego lub jako zaróbkę, pomimo faktu, że cyklodekstryny zawierają wodę hydratacyjną i wykazują tendencję do bardzo łatwego absorbowania wilgoci.
Stała, szybko rozpuszczalna kompozycja farmaceutyczna, podawana doustnie, w formie tabletki musującej zawierająca składnik aktywny i/lub zaróbkę, które zawierają resztkową zawartość procentową wilgoci lub wody krystalizacyjnej trudno usuwalnej, przy czym tabletka zawiera ponadto musującą parę składników, która obejmuje składnik kwasowy i składnik zasadowy, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że jako składnik zasadowy zawiera węglan soli sodowej glicyny, a jako składnik kwasowy zawiera kwas fumarowy, kwas maleinowy, ich sole i ich mieszaniny.
Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna zawiera składnik aktywny, który jest niestabilny w obecności wody.
Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna zawiera zaróbkę niestabilną w obecności wody.
Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna zawiera ponadto cyklodekstrynę.
Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna jako składnik aktywny zawiera kompleks piroksykam-β-cyklodekstryna.
Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna jako składnik aktywny zawiera kombinację estru metylowego lewodopy i monohydratu karbidopy.
Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna zawiera co najmniej jedną dodatkową zaróbkę wybraną z grupy obejmującej ligandy, środki poślizgowe, środki słodzące, środki zwiększające rozpuszczalność, środki barwiące, środki zapachowe, rozcieńczalniki, środki ułatwiające rozpad, środki zwilżające i ich mieszaniny.
Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna jako rozcieńczalnik zawiera laktozę suszoną rozpryskowo.
Korzystnie, musująca para składników w kompozycji farmaceutycznej jest aktywowana wodą lub śliną.
Preparaty według wynalazku obejmują zasadniczo:
- składnik aktywny,
- węglan soli sodowej glicyny,
- kwas zdolny do szybkiego reagowania z węglanem soli sodowej glicyny, by uwolnić dwutlenek węgla.
Jednym z korzystnych kwasów jest kwas fumarowy, który może być obecny w postaci soli, takiej jak fumaran monosodowy lub potasowy. Pewne rodzaje preparatu wykorzystują właściwości smaPL 199 164 B1 rujące kwasu fumarowego pozwalające ograniczyć ilość substancji smarującej. Innym korzystnym kwasem jest kwas maleinowy ewentualnie obecny jako sól.
Wybór kwasu jest dokonany zgodnie z charakterystyką składnika aktywnego. W pewnych przypadkach mieszaniny kwasów i/lub soli są szczególnie odpowiednie do modulowania siły kwasu lub właściwości smarujących.
W szczególnym wykonaniu wynalazku składnik aktywny preparatu zawiera resztkową zawartość wilgoci lub wody krystalizacyjnej trudno usuwalnej. Przykładami tego rodzaju składników aktywnych są kompleksy leków, takie jak kompleks piroksykam-e-cyklodekstryna, ester metylowy lewodopy i hydrat karbidopy.
Preparat może obejmować inne zaróbki takie, jak:
- substancję smarującą wybraną z grupy obejmującej PEG wyższe niż 4000, a korzystnie PEG 6000, benzoesan sodu, fumaran sodu i potasu, leucynę, alaninę,
- środek słodzący wybrany z grupy obejmującej aspartam, sacharynę, cyklamat, cukry, korzystnie aspartam,
- rozcieńczalnik wybrany z grupy obejmującej laktozę, mannitol, sorbitol lub ich mieszaniny i korzystnie suszoną rozpryskowo (SD) laktozę oraz ewentualnie środki aromatyzujące, ligandy, konserwanty lub inne.
Jako rozcieńczalnik laktoza SD jest szczególnie korzystna przez to, że ułatwia zdolność płynięcia mieszanki, tym samym poprawiając ściśliwość i podatność na przetwarzanie preparatu.
Szczególna mieszanka musująca według wynalazku wraz z wyżej wymienionymi dodatkami umożliwia wytworzenie wysoce rozpuszczalnych, trwałych tabletek musujących o małej wielkości, przez bezpośrednie tłoczenie mieszaniny składników, które można przetwarzać w standardowych warunkach termohigrometrycznych normalnych instalacji do produkcji farmaceutycznej, stosując standardowe maszyny tłoczące z normalnymi stemplami i barwnikami. Także następujące po tym przetwarzanie, przechowywanie i pakowanie tabletek może być wykonane w normalnych warunkach temperatury i wilgotności.
Kompozycje musujące według wynalazku solubilizują w kontakcie z wodą i wytwarzają klarowny roztwór dla podawania doustnego. Roztwory są bardziej preferowane niż zawiesiny do podawania doustnego, ponieważ leki w roztworze są szybciej absorbowane. Roztwory są także bardziej akceptowalne przez pacjentów w kategoriach smaku. Niemniej w pewnych przypadkach składnik aktywny nie rozpuszcza się, a kompozycja nie prowadzi do klarownego roztworu, lecz do zawiesiny. Dla tego rodzaju składnika aktywnego możliwość wytworzenia tabletki przez bezpośrednie tłoczenie i otrzymania szybkiego rozpadu stanowi znaczne ulepszenie preparatu.
Innymi cechami korzystnymi kompozycji są niska zawartość jonów sodu, wskutek użycia węglanu soli sodowej glicyny, względem innych węglanów sodu i łagodniejsze musowanie, przyjemniejsze dla pacjenta.
Kompozycja według wynalazku może także być wytworzona jako szybko rozpuszczająca się lub w postaci do ssania w ustach. Taka możliwość wynika z takich cech kompozycji, jak mała wielkość (forma tabletki), lekkie musowanie i szybki rozpad. Korzystnie, jak już wspomniano, musująca para składników w kompozycji farmaceutycznej jest aktywowana wodą lub śliną. W istocie, po wprowadzeniu do ust i w kontakcie ze śliną, tabletka rozpada się i szybko tworzy roztwór lub łatwą do połknięcia dyspersję wodną.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek.
P r z y k ł a d 1
Kompozycja tabletki musującej o zawartości 20 mg piroksykamu
Kompleks piroksykam-e-cyklodekstryna (1:2,5) 191,2 mg
Węglan soli sodowej glicyny 260,0 mg
Kwas fumarowy 180,0 mg
PEG 6000 20,0 mg
Laktoza suszona rozpryskowo (SD) 208,8 mg
Cytrynowa substancja smakowa 25,0 mg
Aspartam 15,0 mg
Kompleks piroksykam-e-cyklodekstryna, laktozę SD, węglan soli sodowej glicyny, cytrynową substancję smakową, aspartam i PEG 6000 przesiewa się i wstępnie miesza. Dodaje się kwas fumarowy i składniki miesza się do momentu uzyskania homogenicznej mieszanki. Następnie mieszankę tłoczy się w typowej rotacyjnej maszynie tabletkującej wyposażonej w okrągłe pokryte chromem stem6
PL 199 164 B1 ple. Proces prowadzi się w temperaturze otoczenia przy wilgotności względnej nie wyższej od 5560%. Wymiary wytworzonych tabletek wynoszą: średnica około 13 mm, grubość około 5 mm, masa około 900 mg.
P r z y k ł a d 2
Test roztworu aktywnego składnika
Analizę tabletek przygotowanych zgodnie z przykładem 1 wykonano w celu oznaczenia w procentach rozpuszczonego składnika aktywnego po zakończeniu musowania. Maksymalny czas rozpuszczania z musowaniem wynosi 1,5 min. Warunki doświadczenia symulowały sposób przyjmowania tabletek musujących przez pacjenta.
Tabletkę musującą rozpuszczono w trzech rodzajach wody. Po zakończeniu musowania (1,5 min) oznaczono w roztworze zawartość kompleksu piroksykam-e-cyklodekstryna.
Uzyskane dane, które przedstawiono w tabeli 1, pokazują że stężenie aktywnego składnika w roztworze jest zawsze wyższe od 70% nominalnej zawartości w tabletce.
T a b e l a 1: Rozpuszczanie kompleksu piroksykam-p-cyklodekstryna w 50 ml wody
| Rodzaj wody | % rozpuszczonego składnika aktywnego |
| woda demineralizowana | 72,4 |
| woda pitna | 85,6 |
| naturalna woda niegazowana | 77,0 |
P r z y k ł a d 3
Szybkość rozpuszczania tabletki musującej zawierającej kompleks piroksykam-p-cyklodekstryna w porównaniu z typowymi tabletkami.
Szybkość rozpuszczania tabletek musujących przygotowanych w przykładzie 1 porównano z szybkością rozpuszczania typowych tabletek zawierających kompleks piroksykam-p-cyklodekstryna przy zastosowaniu przyrządu 2 według USP (łopatki) w wodzie destylowanej w temperaturze 37°C.
Czas rozpuszczania Piroksykam rozpuszczony (minuty) (%) mg typowe tabletki 5 65%
100% mg tabletki musujące 5 100%
P r z y k ł a d 4
Profil absorpcji doustnej piroksykamu uwolnionego z tabletek musujących kompleksu piroksykam-p-cyklodekstryna (p-CD) przygotowanych według wynalazku porównano z profilem dostępnych w handlu typowych tabletek zawierających piroksykam-p-CD. Test wykonano po jednokrotnym doustnym podaniu dwóch preparatów, odpowiadających 20 mg piroksykamu, szesnastu zdrowym ochotnikom według losowego dwukryterialnego planu krzyżowego.
Wyniki, podane w tabeli 2, potwierdziły zachowanie dwóch kompozycji w teście rozpuszczania, wskazując na szybszą absorpcję składnika aktywnego po podaniu preparatu musującego według wynalazku. W porównaniu do standardowego preparatu, tabletka musująca daje znacząco wyższe stężenie w plazmie (Cp 1,93 μg/ml w porównaniu z 0,77 μg/ml, odpowiednio) 15 min po podaniu, jak również wyższą ekspozycję leku w czasie pierwszej godziny po podaniu, jak to pokazują dane AUC (AUC = pole powierzchni pod krzywą, tj. pole powierzchni pod krzywą: stężenie w plazmie w funkcji czasu) zebrane po 1 godz.
PL 199 164 B1
T a b e l a 2: Główne parametry farmakokinetyczne (średnie geometryczne ± odchylenie standardowe), porównanie statystyczne i statystyczne przedziały ufności 90% (90% CI).
| Parametry | Tabletki piroksykam-e-CD | Tabletki musujące | 90% CI |
| farmakokinetyczne | (n=16) | piroksykam-e-CD (n=16) | p* |
| Cp (15 min) | 0,77 | 1,93 | 160%-389% |
| ^g/ml) | (0,310-1,90) | (1,33-2,80) | 0,003 |
| Cp (30 min) | 2,01 | 2,26 | 100%-1275 |
| ^g/ml) | (1,47-2,73) | (1,64-3,10) | 0,106 |
| Cp (45 min) | 2,15 | 2,22 | 94%-114% |
| ^g/ml) | (1,76-2,62) | (1,66-2,97) | 0,570 |
| Cp (1h) | 2,08 | 2,09 | 93%-109% |
| ^g/ml) | (1,75-2,46) | (1,58-2,77) | 0,845 |
| Cmax | 2,23 | 2,35 | 96%-116% |
| ^g/ml) | (1,83-2,72) | (1,74-3,16) | 0,330 |
| AUC 1h | 1,55 | 1,88 | 107%-138% |
| (gg h/ml) | (1,19-2,01) | (1,40-2,53) | 0,018 |
* poziom istotności obliczony z analizy wariancji (ANOVA)
Cmax = maksymalne stężenie w plaźmie
P r z y k ł a d 5
Stabilność mieszanki musującej i tabletek przygotowanych zgodnie z przykładem 1 testowano w 25°C przy róż nych warunkach wilgotnoś ci. Zarówno mieszanka musują ca jak i tabletki przechowywane przy wilgotności względnej 11%, 33%, 52% i 75% wykazały na początku badania wzrost ciężaru a nastę pnie niewielkie zmniejszenie ciężaru (patrz tabele 3 i 4). Takie zachowanie jest spowodowane dwoma skorelowanymi zjawiskami: absorpcją wilgoci i w następstwie utratą dwutlenku węgla.
Absorpcja wilgoci dominuje w ciągu pierwszych dni w związku z uwolnieniem dwutlenku węgla.
Utrata dwutlenku węgla była jednak tak mała, że nie wpływało to na charakterystykę musującą tabletek.
T a b e l a 3: Zmiany ciężaru mieszanki w % w temperaturze otoczenia (około 25°C) przy różnych warunkach względnej wilgotności (R.H.)
R.H.
Dni
| 1 | 2 | 3 | 4 | 7 | 9 | 11 | |
| 11% | 0,06 | 0,09 | 0,11 | 0,09 | 0,08 | 0,07 | 0,07 |
| 33% | 0,22 | 0,24 | 0,23 | 0,22 | 0,21 | 0,20 | 0,20 |
| 52% | 0,30 | 0,30 | 0,29 | 0,29 | 0,27 | 0,27 | 0,27 |
| 75% | 0,42 | 0,42 | 0,41 | 0,40 | 0,35 | 0,33 | 0,34 |
T a b e l a 4: Zmiany ciężaru tabletek w % w temperaturze otoczenia (około 25°C) przy różnych warunkach względnej wilgotności (R.H.)
R.H.
Dni
| 1 | 2 | 3 | 4 | 7 | 9 | 11 | |
| 11% | 0,05 | 0,10 | 0,14 | 0,10 | 0,08 | 0,07 | 0,07 |
| 33% | 0,19 | 0,20 | 0,20 | 0,18 | 0,17 | 0,16 | 0,16 |
| 52% | 0,26 | 0,25 | 0,24 | 0,23 | 0,21 | 0,21 | 0,20 |
| 75% | 0,17 | 0,15 | 0,13 | 0,12 | 0,08 | 0,07 | 0,07 |
Mieszanki musujące i tabletki według wynalazku absorbują bardzo małe ilości wody (3,5% mieszanka i 3,05 tabletki) nawet w bardzo niekorzystnych warunkach przechowywania, np. 11 dni przy wilgotności względnej 75%.
PL 199 164 B1
W tych szczególnie niekorzystnych warunkach, charakterystyki chemiczna, technologiczna i musująca tabletek nie ulega zasadniczej modyfikacji, jak to wynika z tabel 5 i 6.
T a b e l a 5: Wartości wilgoci w % i czystość mieszanki po 11 dniach przechowywania w róż nych warunkach wilgotnoś ci wzglę dnej.
| Test | Wartość początkowa | Wartości po 11 dniach | |||
| 11% R.H. | 33% R.H. | 52% R.H. | 75% R.H. | ||
| 1) Wilgoć (%) | 2,4 | 3,6 | 4,1 | 4,5 | 5,9 |
| 2) Czystość | <0,005 | <0,005 | <0,005 | <0,005 | <0,005 |
T a b e l a 6: Charakterystyki chemiczna i technologiczna tabletek po 11 dniach przechowywania w różnych warunkach wilgotności względnej.
| Test | Wartość początkowa | Wartości po 11 dniach | |||
| 11% R.H. | 33% R.H. | 52% R.H. | 75% R.H. | ||
| Charakterystyka musująca (rozpad <5 min.) | odpowiednia | odpowiednia | odpowiednia | odpowiednia | odpowiednia |
| 1) Wilgoć (%) | 2,5 | 3,3 | 3,9 | 4,4 | 5,5 |
| 2) Czystość | <0,005 | <0,005 | <0,005 | <0,005 | <0,005 |
1) Zawartość zabsorbowanej wilgoci w % oznaczono metodą Karla Fischera.
2) Czystość oszacowano przez oznaczenie zawartości w % aminopirydyny, która jest głównym produktem degradacji piroksykamu.
P r z y k ł a d y 6-14
Według analogicznego sposobu opisanego w przykładzie 1 przygotowano następujące preparaty w formie tabletek.
P r z y k ł a d 6 Chlorowodorek ambroksolu
| a) Chlorowodorek ambroksolu | 30 mg |
| Laktoza SD | 800 mg |
| Węglan soli sodowej glicyny | 400 mg |
| Kwas fumarowy | 260 mg |
| PEG 6000 | 40 mg |
| Aspartam | 30 mg |
Mieszaninę bezpośrednio tłoczono, otrzymując tabletki o średnicy 17 mm i grubości 5,5 mm.
b) Chlorowodorek ambroksolu 60 mg
Laktoza SD 600 mg
Węglan soli sodowej glicyny 400 mg
Kwas fumarowy 250 mg
PEG 6000 40 mg
Aspartam 30 mg
Mieszaninę bezpośrednio tłoczono, otrzymując tabletki o średnicy 17 mm i grubości 5,0 mm.
P r z y k ł a d 7
Paracetamol
Paracetamol (acetaminofen) 500 mg
Węglan soli sodowej glicyny 260 mg
Kwas fumarowy 180 mg
PEG 6000 10 mg
Mieszaninę bezpośrednio tłoczono, otrzymując tabletki o średnicy 13 mm i grubości 5,1 mm. P r z y k ł a d 8
Kombinacja Paracetamol/Maleinian domperidonu
Paracetamol (acetaminofen) 500 mg
Maleinian domperidonu 10 mg
Węglan soli sodowej glicyny 400 mg
Kwas fumarowy 300 mg
PL 199 164 B1
| PEG 6000 | 10 mg |
| Aspartam | 20 mg |
| Mieszaninę bezpośrednio tłoczono, | otrzymując tabletki o |
| P r z y k ł a d 9 | |
| Nimesulid | |
| a) Nimesulid | 50 mg |
| Laktoza SD | 500 mg |
| Węglan soli sodowej glicyny | 800 mg |
| Kwas fumarowy | 180 mg |
| PEG 6000 | 40 mg |
| Mieszaninę bezpośrednio tłoczono, | otrzymując tabletki o |
| b) Nimesulid | 50 mg |
| Betacyklodekstryna | 300 mg |
| Laktoza SD | 50 mg |
| Węglan soli sodowej glicyny | 300 mg |
| Kwas fumarowy | 180 mg |
| PEG 6000 | 20 mg |
i grubości 5,7 mm.
i grubości 5,2 mm.
Ibuprofen Laktoza SD
Węglan soli sodowej glicyny Kwas fumarowy PEG 6000
Mieszaninę bezpośrednio tłoczono, otrzymując tabletki o średnicy 13 mm i grubości 4,98 mm. P r z y k ł a d 10. Ibuprofen
200 mg 610 mg 600 mg 360 mg 30 mg
Mieszaninę bezpośrednio tłoczono, otrzymując tabletki o średnicy 20 mm i grubości 5,2 mm. P r z y k ł a d 11 Morniflumat
Morniflumat 175 mg
Laktoza SD 300 mg
Węglan soli sodowej glicyny 650 mg
Kwas fumarowy 800 mg
PEG 6000 50 mg
Mieszaninę bezpośrednio tłoczono, otrzymując tabletki o średnicy 20 mm i grubości 5,0 mm. P r z y k ł a d 12. Ester metylowy lewodopy (LDME)
LDME 314 mg
Laktoza SD 146 mg
Węglan soli sodowej glicyny 260 mg
Kwas fumarowy 180 mg
Mieszaninę bezpośrednio tłoczono, otrzymując tabletki o średnicy 13 mm i grubości 5,0 mm.
P r z y k ł a d 13. Monohydrat karbidopy
Monohydrat karbidopy 27 mg
Laktoza SD 433 mg
Węglan soli sodowej glicyny 260 mg
Kwas fumarowy 180 mg
Mieszaninę bezpośrednio tłoczono, otrzymując tabletki o średnicy 13 mm i grubości 5,0 mm. P r z y k ł a d 14. Kombinacja LDME/Monohydrat karbidopy
| LDME | 314 mg |
| Monohydrat karbidopy | 27 mg |
| Laktoza SD | 539 mg |
| Węglan soli sodowej glicyny | 520 mg |
| Kwas fumarowy | 360 mg |
| PEG 6000 | 40 mg |
Mieszaninę bezpośrednio tłoczono, otrzymując tabletki o średnicy 17 mm i grubości 5,0 mm.
P r z y k ł a d y 15, 16 i 17
Szybkości rozpuszczania kompozycji z przykładów 6, 7 i 14 wyznaczone przy użyciu przyrządu 2 według USP(łopatki).
PL 199 164 B1
P r z y k ł a d 15: Chlorowodorek ambroksolu
Warunki: środowisko = HCl 0,1 N; objętość = 750 ml; szybkość = 50 obr./min (obrotów na minutę); temperatura = 37°C; czas = 5 min % rozpuszczonego leku: 98%
P r z y k ł a d 16: Paracetamol
Warunki: środowisko = woda destylowana; objętość = 900 ml; szybkość = 50 obr./min (obrotów na minutę); temperatura = 37°C; czas = 5 min % rozpuszczonego leku: 90,9%
P r z y k ł a d 17: Kombinacja LDME/Monohydrat karbidopy
Warunki: środowisko = HCl 0,1 N; objętość = 750 ml; szybkość = 50 obr./min (obrotów na minutę); temperatura = 37°C; czas = 5 min % rozpuszczonej Karbidopy: 94% % rozpuszczonego LDME: 99%
P r z y k ł a d 18
Profil absorpcji doustnej lewodopy i karbidopy uwolnionych z tabletek musujących kombinacji LDME/monohydrat karbidopy przygotowanych według przykładu 14 porównano z profilem dostępnych w handlu typowych tabletek (Sinemet®) zawierających LDME/monohydrat karbidopy.
Badania przeprowadzono po jednokrotnym doustnym podaniu dwóch preparatów sześciu zdrowym ochotnikom według losowego dwukryterialnego planu krzyżowego.
Wyniki, podane w tabelach 7 i 8, wskazują na szybszą absorpcję oraz wyższą ekspozycję składnika aktywnego w czasie pierwszych godzin po podaniu preparatu musującego w porównaniu z typową handlową kompozycją.
W tabeli:
Cp = stężenie w plazmie; Cmax = maksymalne stężenie w plazmie; Tmax = czas do chwili osiągnięcia maksymalnego stężenia; AUClh, AUC2h, AUCt = pole powierzchni pod krzywą: stężenie w plazmie w funkcji czasu, odpowiednio, po 1 h, 2 h i całkowite.
T a b e l a 7: Główne parametry farmakokinetyczne Lewodopy (średnia geometryczna ± odchylenie standardowe) po doustnym podaniu tabletek musujących kombinacji Lewodopa/monohydrat karbidopy z przykładu 14 w porównaniu z typowymi handlowymi tabletkami kombinacji Lewodopa/monohydrat karbidopy (Sinemet®) u sześciu zdrowych ochotników.
| Parametry farmakokinetyczne Lewodopa | Tabletki Sinemet® | Tabletki musujące LDME/Karbidopa |
| Cp 15 min (ng/ml) | 1292 ± 321 | 2787 ± 1338 |
| Cp 30 min (ng/ml) | 965 ± 304 | 1705 ± 989 |
| Cp 45 min (ng/ml) | 1158 ± 703 | 1339 ± 882 |
| Cp 1 h (ng/ml) | 999 ± 541 | 1023 ± 691 |
| Cmax (ng/ml) | 2218 ± 1289 | 3000 ± 1592 |
| Tmax | 0,6 ± 0,3 | 0,3 ± 0,2 |
| AUC 1 h (ng h/ml) | 986 ± 466 | 1683 ± 1074 |
| AUC t (ng h/ml) | 5473 ± 4678 | 5123 ± 4485 |
PL 199 164 B1
T a b e l a 8: Główne parametry farmakokinetyczne Karbidopy (średnia geometryczna ± odchylenie standardowe) po doustnym podaniu tabletek musujących kombinacji Lewodopa/monohydrat karbidopy z przykładu 14 w porównaniu z typowymi handlowymi tabletkami kombinacji Lewodopa/monohydrat karbidopy (Sinemet®) u sześciu zdrowych ochotników.
| Parametry farmakokinetyczne Karbidopa | Tabletki Sinemet® | Tabletki musujące LDME/Karbidopa |
| Cp 30 min (ng/ml) | 52 ± 31 | 46 ± 33 |
| Cp 45 min (ng/ml) | 52 ± 32 | 63 ± 46 |
| Cp 1 h (ng/ml) | 59 ± 39 | 66 ± 45 |
| Cp 1, 5 h (ng/ml) | 69 ± 47 | 72 ± 46 |
| Cp 2 h (ng/ml) | 49 ± 32 | 68 ± 42 |
| Cmax (ng/ml) | 75 ± 51 | 88 ± 65 |
| Tmax | 2,6 ± 1,7 | 1,5 ± 0,8 |
| AUC 2 h (ng h/ml) | 44 ± 12 | 105 ± 72 |
| AUC t (ng h/ml) | 230 ± 144 | 255 ± 168 |
Zastrzeżenia patentowe
Claims (9)
- Zastrzeżenia patentowe1. Stała, szybko rozpuszczalna kompozycja farmaceutyczna, podawana doustnie, w formie tabletki musującej zawierająca składnik aktywny i/lub zaróbkę, które zawierają resztkową zawartość procentową wilgoci lub wody krystalizacyjnej trudno usuwalnej, przy czym tabletka zawiera ponadto musującą parę składników, która obejmuje składnik kwasowy i składnik zasadowy, znamienna tym, że jako składnik zasadowy zawiera węglan soli sodowej glicyny, a jako składnik kwasowy zawiera kwas fumarowy, kwas maleinowy, ich sole i ich mieszaniny.
- 2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera składnik aktywny, który jest niestabilny w obecności wody.
- 3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera zaróbkę niestabilną w obecności wody.
- 4. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera ponadto cyklodekstrynę.
- 5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 albo 4, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera kompleks piroksykam-e-cyklodekstryna.
- 6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera kombinację estru metylowego lewodopy i monohydratu karbidopy.
- 7. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 albo 3, znamienna tym, że zawiera co najmniej jedną dodatkową zaróbkę wybraną z grupy obejmującej ligandy, środki poślizgowe, środki słodzące, środki zwiększające rozpuszczalność, środki barwiące, środki zapachowe, rozcieńczalniki, środki ułatwiające rozpad, środki zwilżające i ich mieszaniny.
- 8. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że jako rozcieńczalnik zawiera laktozę suszoną rozpryskowo.
- 9. Kompozycja farmaceutyczna w formie tabletki musującej określonej w zastrz. 1, znamienna tym, że musująca para składników jest aktywowana wodą lub śliną.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT97MI001746A IT1293764B1 (it) | 1997-07-23 | 1997-07-23 | Composizioni farmaceutiche sotto forma di compresse effervescenti contenenti un principio attivo instabile in presenza di acqua |
| PCT/EP1998/004517 WO1999004765A2 (en) | 1997-07-23 | 1998-07-23 | Pharmaceutical compositions containing an effervescent acid-base couple |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL338502A1 PL338502A1 (en) | 2000-11-06 |
| PL199164B1 true PL199164B1 (pl) | 2008-08-29 |
Family
ID=11377613
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL338502A PL199164B1 (pl) | 1997-07-23 | 1998-07-23 | Stała, szybko ropuszczalna kompozycja farmaceutyczna, podawana doustnie |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6284272B1 (pl) |
| EP (1) | EP1003486B1 (pl) |
| JP (1) | JP4801255B2 (pl) |
| KR (1) | KR100528141B1 (pl) |
| CN (1) | CN1138535C (pl) |
| AT (1) | ATE232092T1 (pl) |
| AU (1) | AU743186B2 (pl) |
| BG (1) | BG64074B1 (pl) |
| BR (1) | BR9801335B1 (pl) |
| CZ (1) | CZ296221B6 (pl) |
| DE (1) | DE69811236T2 (pl) |
| DK (1) | DK1003486T3 (pl) |
| EA (1) | EA002608B1 (pl) |
| ES (1) | ES2191960T3 (pl) |
| HK (1) | HK1029525A1 (pl) |
| HU (1) | HU226115B1 (pl) |
| IL (1) | IL134166A (pl) |
| IT (1) | IT1293764B1 (pl) |
| NO (1) | NO326639B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ502479A (pl) |
| OA (1) | OA10999A (pl) |
| PL (1) | PL199164B1 (pl) |
| PT (1) | PT1003486E (pl) |
| SI (1) | SI1003486T1 (pl) |
| SK (1) | SK284551B6 (pl) |
| TR (1) | TR199900675T1 (pl) |
| WO (1) | WO1999004765A2 (pl) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040151768A1 (en) * | 1997-07-23 | 2004-08-05 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical compositions containing an effervescent acid-base couple |
| FR2786395A1 (fr) * | 1998-12-01 | 2000-06-02 | Virbac Sa | Compositions seches solubles en presence d'eau et evitant la reaction de maillard a l'etat sec, leur preparation et leurs applications |
| US6956029B1 (en) * | 1999-07-02 | 2005-10-18 | Sca Lohnherstellungs Ag | Solid formulation of glucosamine sulphate |
| WO2001010405A1 (en) * | 1999-08-04 | 2001-02-15 | Ranbaxy Laboratories Limited | Hydrodynamically balanced oral drug delivery system |
| IN190018B (pl) * | 1999-09-28 | 2003-05-31 | Panacea Biotec Ltd | |
| GB0006897D0 (en) * | 2000-03-23 | 2000-05-10 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
| US20020071857A1 (en) * | 2000-08-18 | 2002-06-13 | Kararli Tugrul T. | Rapidly disintegrating oral formulation of a cyclooxygenase-2 inhibitor |
| CN1638739A (zh) * | 2000-08-18 | 2005-07-13 | 法玛西雅厄普约翰美国公司 | 治疗成瘾性障碍的化合物 |
| US6531153B2 (en) * | 2001-05-29 | 2003-03-11 | Drugtech Corporation | Composition with sustained release of levodopa and carbidopa |
| US6762153B2 (en) * | 2001-10-18 | 2004-07-13 | Rohm And Haas Company | Delivery system for cyclopropenes |
| US20030091627A1 (en) * | 2001-10-31 | 2003-05-15 | Vinay Sharma | Rate-controlled delivery of macrolides |
| KR100456273B1 (ko) * | 2001-11-16 | 2004-11-10 | 김용년 | 산과 반응하여 일정 속도로 이산화탄소를 발생시킬 수있는 고상 제제 및 그의 제조 방법 |
| US7488496B2 (en) * | 2002-03-06 | 2009-02-10 | Christer Rosen | Effervescent compositions comprising bisphosphonates and methods related thereto |
| ES2380924T3 (es) | 2002-03-06 | 2012-05-21 | Effrx Pharmaceuticals Sa | Composiciones efervescentes que comprenden bisfosfonatos y métodos relacionados con las mismas |
| BG730Y1 (bg) * | 2003-03-20 | 2005-04-30 | Владимир НАЙДЕНОВ | Ефервесцентна лекарствена форма |
| CN100445263C (zh) * | 2003-04-24 | 2008-12-24 | 四川大学 | 甘氨酸钠碳酸盐的微波合成方法 |
| FR2876911B1 (fr) * | 2004-10-21 | 2007-04-13 | Pierre Fabre Medicament Sa | Complexe comprenant du piroxicam, une cyclodextrine et de l'arginine |
| ES2424235T3 (es) | 2004-04-01 | 2013-09-30 | Pierre Fabre Medicament | Complejos de inclusiones que comprenden piroxicam, una ciclodextrina y arginina |
| US8216610B2 (en) * | 2004-05-28 | 2012-07-10 | Imaginot Pty Ltd. | Oral paracetamol formulations |
| EP3216445A1 (en) * | 2004-05-28 | 2017-09-13 | Imaginot Pty Ltd. | Oral therapeutic compound delivery system |
| US20070003621A1 (en) * | 2005-06-23 | 2007-01-04 | Spherics, Inc. | Dosage forms for movement disorder treatment |
| CN100341488C (zh) * | 2005-11-22 | 2007-10-10 | 瑞普（保定）生物药业有限公司 | 一种饮水免疫泡腾片及其制备方法 |
| EP3449928A1 (en) * | 2005-11-28 | 2019-03-06 | Imaginot Pty Ltd. | Oral therapeutic compound delivery system |
| US20080131492A1 (en) * | 2006-06-23 | 2008-06-05 | Spherics, Inc. | Dosage forms for movement disorder treatment |
| CA2673511A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Combinatorx, Incorporated | Pharmaceutical compositions for treatment of parkinson's disease and related disorders |
| CN101677945A (zh) * | 2007-05-08 | 2010-03-24 | 赫尔克里士公司 | 坚固的快速崩解片剂制剂 |
| WO2009085306A1 (en) | 2007-12-28 | 2009-07-09 | Impax Laboratories, Inc. | Controlled release formulations of levodopa and uses thereof |
| WO2010011522A1 (en) | 2008-07-21 | 2010-01-28 | Albemarle Corporation | High content sodium ibuprofen granules, their preparation and their use in preparing non-effervescent solid dosage forms |
| US9629809B2 (en) | 2008-07-21 | 2017-04-25 | Si Group, Inc. | High content sodium ibuprofen granules, their preparation and their use in preparing non-effervescent solid dosage forms |
| EP2918178A1 (en) * | 2010-03-13 | 2015-09-16 | Eastpond Laboratories Limited | Fat-binding compositions |
| CN101836951B (zh) * | 2010-05-20 | 2013-06-05 | 山东达因海洋生物制药股份有限公司 | 一种含盐酸氨溴索的口服溶液及其制备方法 |
| CN102322123B (zh) * | 2011-06-30 | 2013-09-18 | 德清艺玛工艺装饰有限公司 | 一种仿大理石泡沫装饰材料 |
| CN102398378A (zh) * | 2011-11-03 | 2012-04-04 | 北京华禧联合科技发展有限公司 | 镀铬冲模在硫酸氢氯吡格雷片制备过程中的应用 |
| EP2931261A1 (en) * | 2012-12-14 | 2015-10-21 | SI Group, Inc. | High content sodium ibuprofen granules, their preparation and their use in preparing non-effervescent solid dosage forms |
| US10098845B2 (en) | 2013-10-07 | 2018-10-16 | Impax Laboratories, Llc | Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof |
| US10987313B2 (en) | 2013-10-07 | 2021-04-27 | Impax Laboratories, Llc | Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof |
| EP2870961B1 (en) * | 2013-11-06 | 2018-07-18 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Effervescent formulations of pramipexole |
| US11844860B2 (en) | 2018-03-02 | 2023-12-19 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical formulation for intraduodenal administration comprising melevodopa and carbidopa |
| US11986449B2 (en) | 2020-12-22 | 2024-05-21 | Amneal Pharmaceuticals Llc | Levodopa dosing regimen |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1196033B (it) * | 1984-02-22 | 1988-11-10 | Chiesi Farma Spa | Composto ad attivita' antiinfiammatoria ottenuto per complessazione con beta-ciclodestrina e relative formulazioni farmaceutiche |
| ES2042520T3 (es) * | 1986-06-10 | 1993-12-16 | Chiesi Farma Spa | Composiciones farmaceuticas que contienen el ester metilico de levodopa, preparacion y aplicaciones terapeuticas del mismo. |
| CH675537A5 (pl) * | 1988-03-25 | 1990-10-15 | Ciba Geigy Ag | |
| DE3838431A1 (de) * | 1988-11-12 | 1990-05-17 | Bayer Ag | Ibuprofen-brausezubereitungen |
| ATE108649T1 (de) * | 1990-02-14 | 1994-08-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Brausemischung, deren herstellung sowie verwendung. |
| US5252341A (en) * | 1990-07-16 | 1993-10-12 | Degussa Aktiengesellschaft | Tablets and granulates containing mesna as active substance |
| JP2910425B2 (ja) * | 1992-06-17 | 1999-06-23 | 和光純薬工業株式会社 | 発泡性錠剤の新規な製造方法 |
| JP3170139B2 (ja) * | 1994-04-08 | 2001-05-28 | エスエス製薬株式会社 | 発泡性錠剤 |
| FR2733420B1 (fr) * | 1995-04-28 | 1997-06-27 | Sep Tarral | Preparations pectiques utilisables comme support de medicament |
| DE69726879T2 (de) * | 1996-05-17 | 2004-10-14 | Merck & Co., Inc. | Biphosphonat-formulierung mit brausewirkung |
-
1997
- 1997-07-23 IT IT97MI001746A patent/IT1293764B1/it active IP Right Grant
-
1998
- 1998-03-10 BR BRPI9801335-1A patent/BR9801335B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-07-23 SI SI9830384T patent/SI1003486T1/xx unknown
- 1998-07-23 HU HU0003897A patent/HU226115B1/hu unknown
- 1998-07-23 PL PL338502A patent/PL199164B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-07-23 TR TR1999/00675T patent/TR199900675T1/xx unknown
- 1998-07-23 DK DK98941377T patent/DK1003486T3/da active
- 1998-07-23 AU AU89777/98A patent/AU743186B2/en not_active Ceased
- 1998-07-23 JP JP2000503825A patent/JP4801255B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-23 KR KR10-2000-7000710A patent/KR100528141B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-07-23 IL IL13416698A patent/IL134166A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-23 US US09/463,224 patent/US6284272B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-23 EP EP98941377A patent/EP1003486B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-23 SK SK92-2000A patent/SK284551B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-07-23 CN CNB988082624A patent/CN1138535C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-23 EA EA200000062A patent/EA002608B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-23 PT PT98941377T patent/PT1003486E/pt unknown
- 1998-07-23 DE DE69811236T patent/DE69811236T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-23 NZ NZ502479A patent/NZ502479A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-07-23 ES ES98941377T patent/ES2191960T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-23 CZ CZ20000255A patent/CZ296221B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-23 WO PCT/EP1998/004517 patent/WO1999004765A2/en active IP Right Grant
- 1998-07-23 AT AT98941377T patent/ATE232092T1/de active
-
1999
- 1999-03-15 BG BG103253A patent/BG64074B1/bg unknown
- 1999-03-19 OA OA9900061A patent/OA10999A/en unknown
- 1999-03-22 NO NO19991376A patent/NO326639B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-11 HK HK01100275A patent/HK1029525A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL199164B1 (pl) | Stała, szybko ropuszczalna kompozycja farmaceutyczna, podawana doustnie | |
| KR100696350B1 (ko) | 급속 방출 정제 | |
| EP0945132B1 (en) | Ibuprofen composition | |
| RU2432160C2 (ru) | Составы, содержащие диклофенак, и способы их применения | |
| JP4965130B2 (ja) | 乾式直打速崩壊性錠剤 | |
| CN101534797B (zh) | 具有高溶出速度的布洛芬泡腾制剂及其制备方法 | |
| HU207948B (en) | Process for producing oral pimobendane compositions | |
| WO2014090386A1 (en) | Orally disintegrating tablet containing asenapine | |
| WO2014127786A1 (en) | Orally disintegrating pharmaceutical composition comprising asenapine | |
| US6667056B2 (en) | Pharmaceutical compositions containing an effervescent acid-base couple | |
| KR102239291B1 (ko) | 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 저작정 제제 | |
| US20100047184A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing an effervescent acid-base couple | |
| EP1817021A1 (en) | Nsaid compositions exhibiting clinical superiority | |
| WO2013052019A1 (en) | Production method for effervescent formulations comprising diclofenac | |
| EP1684728B1 (en) | Non-effervescent form of sodium naproxen comprising i.a. sodium hydrogen carbonate | |
| KR101046789B1 (ko) | 안정성이 개선된 암로디핀 속붕해성 정제 및 그의 제조방법 | |
| US9155704B1 (en) | More palatable, bioequivalent pharmaceutical composition of carprofen | |
| CA2297673C (en) | Pharmaceutical compositions containing an effervescent acid-base couple | |
| WO2004082664A1 (en) | Water-soluble tablets of metformin | |
| JP4443687B2 (ja) | 苦味薬効成分を有効成分とする即効性固形医薬製剤 | |
| MXPA00000754A (en) | Pharmaceutical compositions containing an effervescent acid-base couple | |
| AU2006202991B2 (en) | Ibuprofen composition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20130723 |