CN101534797B - 具有高溶出速度的布洛芬泡腾制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及布洛芬泡腾制剂，所述制剂包含(a)包含水溶性布洛芬盐和碱性赋形剂的含活性成分的颗粒和(b)包含酸性组分和形成二氧化碳的组分的泡腾颗粒。本发明还涉及所述制剂的生产方法。

Description

具有高溶出速度的布洛芬泡腾制剂及其制备方法

本发明涉及具有活性成分布洛芬的泡腾制剂以及其简化了的制备方法，所述制剂在水中溶解迅速并同时形成澄清溶液。

布洛芬(2-(4-异丁基苯基)丙酸)是一种具有镇痛和抗炎作用的已知非甾体活性成分，经多年证明是成功的。它特别是被用于治疗头痛和疼痛、炎症引起的肿胀和发热。

当治疗疼痛时，需要布洛芬在血中的浓度非常迅速的增长。已经表明布洛芬血浆浓度的升高导致镇痛作用的增强。对许多剂型进行的实验表明，与糖锭剂或膜包衣片相比，溶解了的布洛芬可更早的开始缓解疼痛。

已知在所有的剂型中，溶解于水中的泡腾片可以最快速的建立高的活性成分血液水平。因此，如果需要快速和安全的缓解疼痛时，它们是特别适宜的。溶解的活性成分通过相对大容量的液体经由胃被快速传输到上部肠道，布洛芬在此处被大量吸收。

然而，布洛芬是一种有机酸并且几乎不溶于水。它仅在大约为6的pH范围内通过形成盐而逐渐溶解。当研制泡腾片时，布洛芬的快速和安全溶出特别重要，这是因为在饮用后，不溶解的活性成分颗粒会继续附着在粘膜上。由于唾液的pH为中性至弱碱性，这些颗粒缓慢溶解，除产生令人不愉快的味觉外，还会出现烧灼感和局部粘膜刺激。

布洛芬可溶性盐的制备及其在溶解于水中的泡腾片或颗粒中的应用是许多专利和专利申请的主题。

DE 36 38 414 A1公开了一些包含活性成分布洛芬的泡腾组合物，该组合物包含超出改善布洛芬的溶出所需摩尔比的量的强碱性氨基酸精氨酸或赖氨酸。其指出因为布洛芬的精氨酸或赖氨酸盐不能使布洛芬完全溶解，所以它们不适于制备泡腾组合物。该组合物包含作为酸性组分的酒石酸氢钠。精氨酸和赖氨酸显然比活性成分布洛芬更贵，因此对于作为药用赋形剂使用来说，其过于昂贵。

EP 0 369 228 A1公开了一种布洛芬泡腾制剂，该制剂包含含有活性成分的碱性颗粒材料和酸性组分。为了制备该碱性颗粒材料，将水溶性布洛芬盐与载体和稳定剂一起制粒，用碳酸钠或碳酸钾溶液对颗粒进行喷雾，然后进行干燥。布洛芬盐优选钾盐，特别优选钠盐。碱性颗粒的制备费力并且费用高。其具体的实施例表明，制备用于100,000片药片的布洛芬颗粒总计需要230kg水，所述的水在100℃下在流化床制粒机中再被蒸发。另一个问题是如果片剂储存在有干燥剂的包装中，泡腾片的含水量必需低于0.5重量％；当使用泡罩包装时，必需低于0.25重量％。

布洛芬的水溶性碱金属盐的制备是已知的，例如由US 4,859,704可知。对于该制备而言，将布洛芬混悬于水中并且例如通过加入碳酸氢钠或碳酸氢钾来对其进行中和。在其反应过程中，形成了相应的布洛芬盐并且释放出二氧化碳和水。二氧化碳的释放是工业规模化生产中的主要问题。例如，如果将400kg布洛芬以所述方式进行反应，则会形成44,800升二氧化碳。这使得必需要谨慎和缓慢地进行该反应。

另一个缺点是必需要进行产品干燥。布洛芬钠盐形成含有13.6重量％结晶水的二水合物，并且因为结晶水的结合不够牢固，因此其不适合用于制备稳定的泡腾片。随着时间的流逝，该结晶水被部分释放并在该泡腾片中引起了泡腾体(effervescing body)的反应。因此，必需将泡腾片存储于有干燥剂的包装中，或者必需在加工之前除去结晶水，这是十分昂贵和费时的。此外，布洛芬-钠往往易于附着于压片模具上因此压片困难，这就使得它的加工困难并且必需使用大量的赋形剂。另一个缺点是布洛芬-钠在水中的溶解非常缓慢。另外，布洛芬-钠比其游离酸贵大约三倍。布洛芬钾盐具有非常强的吸湿性，因此对它的干燥同样涉及相当可观的支出。由于其吸湿性，该盐在全球市场上不具备商业规模。

WO 94/10994公开了基于水溶性布洛芬盐例如钠盐的布洛芬泡腾片，其特征在于该活性成分具有180至800μm的晶体粒度。推测这种相对较大的晶体粒度简化了片剂的制备。通过将布洛芬溶解于大量过量的变性酒精中然后用氢氧化钠中和来得到所需大小的晶体。使用氢氧化物导致形成了水，所形成的水以及大量的醇必需通过干燥来除去。大量泡腾体对于溶解仅能缓慢溶解的布洛芬钠盐是必需的。因此，对于这些片剂的制备而言，每200mg布洛芬使用1600mg碳酸氢钠，且片重总计大约为2300mg。因此这些片剂相对较大并且制备费用高。此外，碳酸氢钠和该酸反应所产生的钠盐及与之相关的该泡腾片溶液的pH还会产生成的、令人不愉快的肥皂味。

EP 0 667 149 A1描述了包含碳酸钠、碳酸氢钠和碳酸氢钾的布洛芬泡腾片。在制备该片剂时，将该活性成分或其盐与碱性组分一起制粒，然后将其与单独制备的酸性颗粒混合。然后将混合物制成片剂。制粒是用水进行的，使得必需进行昂贵的干燥。推定这些片剂在两分钟之内溶解于水中。

US 6,171,617公开了包含两种独立颗粒的布洛芬泡腾制剂：(a)含布洛芬的颗粒，和(b)含酸性组分及形成二氧化碳的组分的泡腾颗粒。对于活性成分颗粒的制备而言，将布洛芬与碱性赋形剂混合，然后用水或水醇混合物将其制粒。碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾和磷酸三钠被指定为优选的碱性赋形剂。在制备颗粒后，通过干燥来除去水分。将这两种颗粒混合并将其包装在小药袋中或压制成片。重3.3g的片剂含200mg活性成分。含活性成分的颗粒(a)包含以其酸的形式而不是以水溶性盐的形式存在的布洛芬。因此实现了颗粒的交错溶出。首先泡腾颗粒(b)溶解，然后活性成分本身才溶解。

此外，含作为活性成分的布洛芬赖氨酸或布洛芬精氨酸的泡腾片也是已知的。这些盐昂贵并且由于它们不能使布洛芬完全溶解(DE 36 38 414)，所以几乎不适于制备泡腾片。

以上所述表明制备布洛芬泡腾制剂费时并且昂贵。因此，虽然活性成分布洛芬与可比的活性成分如乙酰水杨酸和对乙酰氨基酚相比具有明显的优势，但是市场上没有其价廉味好的泡腾片。一种含400mg布洛芬的泡腾片曾短暂出现过，但是因为其令人不快的口味而未被接受，而迄今为止，尚未有600mg的泡腾片出售。

本发明的目的在于提供在水中溶解迅速同时形成澄清溶液的布洛芬泡腾制剂。此外，该溶液还具有令人愉快的味道并且可经济地进行生产。本发明的另一个目的在于提供可快速并且便宜地制备该类片剂的方法。特别是本方法不需要昂贵的干燥步骤。

下面的布洛芬泡腾制剂可实现本发明的该目的，所述制剂：

(a)包含含活性成分的颗粒，该颗粒包含布洛芬及碱性赋形剂，并且

(b)包含泡腾颗粒，该颗粒包含酸性组分及形成二氧化碳的组分。

该制剂的特征在于，含活性成分的颗粒含有以水溶性盐形式存在的布洛芬，优选布洛芬钾盐或钾盐和钠盐的混合物。特别优选含有仅仅以钾盐或钾盐与钠盐混合物形式存在的布洛芬活性成分的制剂。所用钾盐和钠盐的摩尔比优选地为1∶0至1∶1，特别优选地为1∶0.02至1∶0.1，十分特别优选地为1∶0.05。

布洛芬以两种立体异构形式——R(-)型和S(+)型形式存在。R(-)型的药理学活性远远低于S(+)型。除非特别说明，否则布洛芬或布洛芬盐是指其各自的外消旋物。所给出的所有的量涉及其外消旋物，其中在盐的情况下，除非特别说明，否则列出的是相应游离酸的量。除外消旋物外，优选使用S(+)型。其用量是外消旋物的一半。除非特别说明，否则本文中的布洛芬是指布洛芬的游离酸。

作为碱性组分，所述含活性成分的颗粒优选包含一种碱(碱2)，其由第一种碱(碱1)在与布洛芬反应的过程中形成。在该反应中，布洛芬转化成其相对应的布洛芬盐，并且碱1通过吸收一个质子而生成了碱2。

就下面所述的优选地作为碱1的碱性物质而言，其生成作为碱2的NaHCO₃、KHCO₃、枸橼酸二钾、枸橼酸二钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾，赖氨酸、精氨酸、生理学上可接受的碱性有机胺如葡甲胺(N-甲基葡糖胺)的质子化形式。

由于优选使用过量的碱1，所以碱性组分也可包含碱1和碱2的混合物，并且还任选地包含不同的碱1和/或碱2的混合物。含活性成分的颗粒优选地包含作为碱性组分的KHCO₃、KHCO₃和K₂CO₃的混合物、KHCO₃和NaHCO₃的混合物、或KHCO₃、K₂CO₃、NaHCO₃和Na₂CO₃的混合物。

在该含活性成分的颗粒中，布洛芬盐与碱性赋形剂的比例优选地为每摩尔布洛芬盐0.8至2mol碱性赋形剂、特别优选1至1.5mol碱性赋形剂、十分特别优选1.1至1.25mol碱性赋形剂。

除水溶性布洛芬盐和碱性赋形剂外，该含活性成分的颗粒还可包含其他赋形剂，例如用于改善溶解性、润湿性、可压性和流动性的物质。优选的其他赋形剂有粘合剂如聚维酮和纤维素酯；中性水溶性赋形剂如山梨醇、甘露醇、麦芽糖醇、异麦芽糖醇；弱碱性赋形剂。但是，总体而言，目标是除上述碱性赋形剂外不使用或仅仅少量使用其他赋形剂。因此十分特别优选除布洛芬盐和碱性赋形剂外不含其他赋形剂的颗粒。

泡腾制剂包含作为第二组分的泡腾颗粒，该泡腾颗粒优选地包含作为酸性组分的、生理学上无害的、无机的或优选有机的、可食用的酸或其酸式盐，特别是枸橼酸、酒石酸、苹果酸、抗坏血酸，这些酸的酸式盐如枸橼酸单钠、酒石酸单钠或富马酸单钠，酸式无机盐如磷酸二氢钾、硫酸氢钾或硫酸氢钠、谷氨酸、己二酸、盐酸谷氨酸、盐酸甜菜碱或其混合物。

优选的形成二氧化碳的组分为碱金属或碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐，特别是NaHCO₃、NaCO₃、KHCO₃、K₂CO₃、甘氨酸钠碳酸盐及其混合物，十分特别优选NaHCO₃、KHCO₃或其混合物。

除酸性组分和排出二氧化碳的组分外，为了保证得到结构的良好的、不产生粉尘的泡腾体，泡腾颗粒通常还包含其他赋形剂，例如粘合剂如聚维酮或甲基羟丙基纤维素。该泡腾体也可包含能很好地溶于水中的中性赋形剂如蔗糖、葡萄糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇和麦芽糖醇，这些赋形剂可用于控制该泡腾体的反应性。

为了使该制剂的组分可以被较好地润湿和加速分解，本发明的泡腾制剂优选地包含至少一种生理学上可接受的表面活性剂。HLB值＞12、优选12至18、特别优选14至16的表面活性剂，例如月桂基硫酸钠或蔗糖棕榈酸酯是特别适合的。表面活性剂的用量优选地为每重量份布洛芬使用0.01至0.1重量份、优选0.025至0.035重量份表面活性剂。表面活性剂可被包含于活性成分颗粒中，也可被包含于泡腾颗粒中，但优选将其加入泡腾颗粒中。

此外，为了改善味道，制剂也可以包含水溶性或水可分散的甜味剂和矫味剂。除糖如蔗糖外，还特别优选甜味剂，因为它们有高甜度并且因此特别适合于制备小的、更便宜的泡腾片。优选的甜味剂为阿司帕坦、糖精钠、环拉酸钠、乙酰舒泛K、新橙皮苷、三氯蔗糖以及所述这些物质的混合物。甜味剂的用量优选地为每200mg布洛芬使用5至100mg、优选10至50mg、十分优选20至30mg甜味剂。

优选的矫味剂是薄荷油、薄荷醇和香草矫味剂，特别是柑橘属植物矫味剂如葡萄柚矫味剂。矫味剂的用量优选地为每200mg布洛芬使用少于100mg、优选少于75mg矫味剂。矫味剂的用量优选地为每200mg布洛芬使用10至100mg、优选15至75mg、十分优选25至40mg矫味剂。

除布洛芬外，该包含活性成分的颗粒和/或泡腾颗粒还可以包含其他活性成分，例如抗组胺剂、抗粘膜炎活性成分、抗酸剂、镇痛剂如阿司匹林或对乙酰氨基酚、祛痰剂、麻醉活性成分及其组合物。特别优选的活性成分为苯海拉明、氯苯那敏、马来酸溴苯那敏、苯丙醇胺、盐酸去氧肾上腺素、盐酸伪麻黄碱、可待因、抗坏血酸和咖啡因。

所述泡腾制剂优选可以以给药单位的形式获得，特别优选地为泡腾片或者包装在小药袋或条式包装袋中的可饮用颗粒形式，即，包含活性成分颗粒(a)和泡腾颗粒(b)的布洛芬泡腾颗粒，例如为混合物形式。

该包含活性成分的颗粒(a)的特征在于具有高溶解度和特别是高溶出速度，以致该包含活性成分的颗粒和泡腾颗粒实际上几乎同时溶解。与交错溶出的颗粒相比，其溶出时间明显缩短。该包含活性成分的颗粒的溶出速度优选地为5至20秒，特别优选地为5至15秒并且十分特别优选地为5至12秒，以致颗粒几乎达不到测量容器的底部。该颗粒的粒径优选地为0.1至1.25mm，特别优选地为0.1至0.9mm。

因为这些优选的特性，可大大降低在制备在2至3分钟内溶解的泡腾片时所需的泡腾体的量。例如，可制备剂量为200mg的布洛芬时重量小于1.5g的泡腾片，但仍然可清澈地溶解于水中，并且因为泡腾体并且特别是碳酸氢钠的用量小，该泡腾片具有很好的口味。因此，即使活性成分布洛芬的量为600mg，泡腾片也具有可接受的味道。

用根据欧洲药典的溶出装置来测定颗粒的溶出速度。为此，使用所谓的桨法，在该方法中，将500ml 20℃的软化水倾倒到容器中。以每分钟100转的速度搅拌容器的内容物，并加入1.0g待测的颗粒。

按照在所有药典中所述的泡腾片专论，泡腾片实际上必需在不搅拌的情况下自我溶解。因此，泡腾组分还发挥确保通过形成足够大量的CO₂来溶解所形成的任何沉淀物的作用。

本发明制剂的每个给药单位优选地包含200至800mg布洛芬(以游离酸形式测得的)。泡腾片优选包含200、400或600mg布洛芬，小药袋或条式包装袋的每个给药单位包含200、400、600或800mg布洛芬。

就泡腾片而言，给药单位优选地具有1000至1500mg总重量/200mg布洛芬(以游离酸形式测得的)。因此用于一个给药单位的优选的总重量为：

200mg布洛芬：1000至1500mg，优选1300至1400mg；

400mg布洛芬：2000至3000mg，优选2400至2800mg；

600mg布洛芬：3000至4500mg，优选3500至3900mg。

本发明的制剂还优选地包含每重量份布洛芬共计3至5重量份、特别优选3.5至4.2重量份碱性组分，如碱式碳酸氢盐并且特别是碳酸氢钠。

本发明的制剂还优选地包含每重量份布洛芬1至2重量份、特别优选1.4至1.8重量份的酸性组分，如枸橼酸和/或枸橼酸单钠。

就泡腾片而言，泡腾颗粒(b)和活性成分颗粒(a)的应用比例优选地为每1重量份活性成分颗粒(a)使用1.7至2.9重量份泡腾颗粒(b)，特别优选地使用2.1至2.6重量份泡腾颗粒(b)。

该制剂以使得通过将一个给药单位溶解于200ml水中来获得的即时饮用的溶液具有pH 6.3至7.5、优选＜7、特别是6.5至6.8、十分特别优选6.6至6.7的量包含所示组分，结果是由于物理溶解于水中的二氧化碳的缘故，该溶液在舌头上有麻刺感，并且既没有咸味，又没有肥皂味。

因此，本发明的制剂与已知的泡腾制剂不同，其不仅每个给药单位的重量特别小，而且还具有明显更好的味道，无咸味和肥皂味。此外，该制剂溶解后能形成完全澄清的溶液。

就被包装在小药袋或条式包装袋中的可饮用颗粒而言，可进一步降低相对于活性成分颗粒(a)所用的泡腾颗粒(b)的量，从而使得所述优势特别突出。可饮用颗粒的每个给药单位优选地具有500至950mg总重量/200mg布洛芬(以游离酸形式测得的)。对可饮用布洛芬颗粒的一个给药单位而言优选的总重量为：

200mg布洛芬：500至950mg，优选550至800mg；

400mg布洛芬：1000至1900mg，优选1100至1600mg；

600mg布洛芬：1500至2850mg，优选1700至2400mg；

800mg布洛芬：2000至3800mg，优选2300至3200mg。

就可饮用颗粒而言，活性成分颗粒(a)与泡腾颗粒(b)的量的比优选地为每重量份活性成分颗粒(a)使用0.4至1.6重量份泡腾颗粒(b)，优选地使用0.6至1.25重量份泡腾颗粒(b)。

本发明的基本目的还在于提供用于制备布洛芬泡腾制剂的经济的方法。实现该目的的基本核心是即使在生产条件下也能快速且经济地将不溶性布洛芬转化成高度水溶性颗粒的方法。

根据本发明，含活性成分的颗粒(a)优选地是通过将以游离酸形式存在的布洛芬与一种或多种碱性赋形剂(碱1)在不加入水的情况下充分混合来进行制备的。

优选地将布洛芬与碱性赋形剂在加入有机溶剂的情况下进行混合。特别适宜的有机溶剂为异丙醇、乙醇、丙酮及其混合物，十分特别优选异丙醇。有机溶剂的用量优选地为反应混合物总重量的0至10重量％、特别优选0.5至3重量％、十分特别优选0.8至1.5重量％。为了加快反应，可对混合物进行加热，优选地将其加热至50至60℃。

十分令人惊讶地发现，当与碱性赋形剂在不加入水的情况下充分混合时，布洛芬反应完全。在加入极少量有机溶剂后，该混合物通过其自身的反应热被加热至大约40至55℃，完全转变成高度水溶性的布洛芬-盐混合物。

如果例如在室温下将360kg布洛芬、270kg碳酸钾、9kg碳酸钠和6kg异丙醇(0.9％)在一个适宜的混合容器中混合，则大约在30分钟内，该产物的温度升至40至50℃。在整个过程中，该产物最开始为粉状，然后在混合物没有变粘或失去流动性的情况下转化成非常细小的颗粒。令人惊讶的是，该反应在固态下进行。如果在大约40分钟后从搅拌的混合物中取出一份样品，则该样品在几秒钟之内定量溶解于水中并形成完全澄清的溶液。

如果用真空制粒机来实施该方法，则由于产品加热和真空，绝大部分所用的异丙醇可以在不足5分钟之内被除去。因此，用于转化360kg布洛芬(足以用于制备180万片含200mg布洛芬的泡腾片)的整个过程在不足45分钟内完成。即使是600kg的布洛芬也可在少于60分钟的时间内反应和干燥。反应速度以及特别是反应过程的清晰度是不可预料的并且完全出乎意料的。

在0.1M水溶液中pH＞11.0的水溶性碱性物质适宜作为碱性赋形剂(碱1)。优选的碱性赋形剂(碱1)为磷酸三钾、磷酸三钠、枸橼酸三钾、枸橼酸三钠及相应的钠盐、甘氨酸、赖氨酸、精氨酸的钾和钠盐和生理学上无害的有机胺如葡甲胺(N-甲基葡萄糖胺)，特别是碱金属碳酸盐如碳酸钠和碳酸钾以及这些物质的混合物。

碱性赋形剂的用量优选地为每摩尔布洛芬使用0.8至2mol、优选1.0至1.5mol、十分优选1.1至1.25mol碱性赋形剂，其中优选含有钾的碱性赋形剂并且特别优选含有钠和含有钾的碱性赋形剂的混合物。钾和钠盐如例如K₂CO₃和Na₂CO₃优选地是以1∶0至1∶1、优选1∶0.02至1∶0.1、特别优选1∶0.05的摩尔比(K∶Na)被使用的。

特别优选的碱性赋形剂为碳酸钾和碳酸钾与碳酸钠的混合物。除这些碱性赋形剂外，还可以加入其他碱性赋形剂，它们优选地选自上述碱性赋形剂(碱1)。这些其他赋形剂的用量优选地为在每摩尔布洛芬使用的共计0.8至2.0mol碱性赋形剂中占0至0.5mol。

布洛芬颗粒和碱性颗粒的平均粒径应不超过0.18mm，优选不超过0.125mm、十分优选不超过0.1mm。参加反应的所有组分的至少95％应小于0.25mm。由于成本因素，在所有情况中，优选具有0.025mm并且特别是0.05mm的最小平均粒径的颗粒。平均粒径是按照DIN 66145，即本领域技术人员公知的Rosin-Rammler-Sperling-Bennet(RRSB)曲线来确定的。

布洛芬与碱性化合物(碱1)反应，同时形成包含布洛芬盐和碱性化合物1的反应产物(碱2)和适宜情况中过量的碱1的紧密的盐混合物。当使用碳酸钾作为碱性化合物1时，形成布洛芬钾和作为碱2的碳酸氢钾。完全出乎意料的是，在所述的缓和的反应条件下，布洛芬结晶和碱性赋形剂结晶完全以分子状态进行反应，同时伴随形成盐而未见有溶液或熔融物出现。在布洛芬盐和碱性赋形剂之间形成一个非常紧密、非常均匀的混合物，其中特别优选含有布洛芬-钾和碳酸氢钾的混合物。所形成的布洛芬钾盐和碳酸氢钾都极易溶解于水中并且有助于本发明的含活性成分的颗粒的高溶解度和极高的溶出速度。该含活性成分的颗粒还可具有一些小孔，推测这可能是由包埋的CO₂所形成的。这些孔具有例如10至40μm、特别是约30μm的直径并且使得所述颗粒具有蜂窝样结构。

还发现在泡腾制剂制备或溶出期间，与布洛芬盐紧密相连的碳酸氢盐几乎完全抑制了活性成分盐与泡腾颗粒中包含的酸形成不溶性布洛芬的逆向反应。这是使本发明布洛芬泡腾制剂可清澈溶出和最终获得的泡腾溶液具有令人吃惊的低pH值的决定性原因。

根据本发明方法一个优选的实施方案，用钾和钠盐的混合物、特别是碳酸钾和碳酸钠的混合物作为碱性赋形剂。虽然加入碳酸钠所形成的布洛芬-钠没有钾盐的溶解性好，但是也得到了溶解性极好的布洛芬-盐混合物。加入少量钠化合物具有的优点是：所得到的布洛芬钠由于其粘附性而可起粘合剂的作用，并且改善了活性成分颗粒的加工性。

此外，在不存在水的情况下，形成了无水布洛芬-钠，因为其形成二水合物的倾向，其倾向于吸水以及结合例如被起始物质引入或形成布洛芬-钠二水合物时同时少量形成的水。因此，它可充当内部干燥剂。在惯用于制备泡腾片的大约20至25℃和大约20％相对湿度的生产条件下，该颗粒十分稳定并且仅从空气中吸收微不足道的量的水。在真空制粒机中制备的所述颗粒可顺利地进行筛分和混合。

本发明制得的该布洛芬-盐混合物除具有高溶出速度外，特征还在于具有较好的可压性和低粘附倾向。

如果有任何含水可能的话，该颗粒的含水量在＜0.5重量％的范围内，特别优选地＜0.25重量％。因此，如果需要的话则在反应之后对颗粒进行干燥。小于0.5重量％、特别是0.25重量％的含水量是保证泡腾制剂具有足够的储存稳定性所必需的。这些泡腾制剂必需保持数年的稳定性，并且如暴露于短期温度应力下的话，不能表现出任何通过反应产生二氧化碳的现象。

含水量＜0.5重量％的颗粒特别适合用于被包装在具有干燥剂包装中(例如位于具有干燥塞的管中)的泡腾制剂。当使用例如泡罩包装或铝/铝箔时，含水量应低于0.25重量％。

反应期间防止加入水是很重要的。因此，优选不使用与布洛芬酸反应生成水的那些碱性赋形剂，例如KOH和NaOH或者还有碳酸氢钾和碳酸氢钠。碳酸氢盐还具有在与酸反应时除生成水外还产生二氧化碳的另一个缺点。

含水颗粒的干燥能源消耗量大并且费用高。为了使得含水量小于0.5重量％，对于500kg混合物来说，当在含活性成分的颗粒的制备中使用了水时，在生产条件甚至在真空下也需要干燥20小时以上。另一个仅在500kg规模的生产条件下发现的问题是在存在水的情况下布洛芬与碳酸盐的反应不能均匀进行。虽然布洛芬优选地与碱性较强的碳酸盐反应同时生成碳酸氢盐，但是在存在水的情况下，其也与碱性较弱的碳酸氢盐反应，同时生成二氧化碳，反应式如下所示：

布洛芬+K₂CO₃→布洛芬-钾+KHCO₃

KHCO₃+布洛芬→布洛芬-钾+CO₂+H₂O

这些反应的程度取决于混合强度、产物温度和其他一些参数，并且因此在生产条件下难以控制，从而产生无重现性的物质损失。必需对每一批组合物都进行分析并根据实测的活性成分水平相应地重新调整。另一个使干燥变得困难的现实情况是碳酸氢钠从大约60℃时就已经开始分解，同时伴有水和二氧化碳形成，于是进一步加剧了上述问题。存在的水(其会溶解所使用的碳酸盐和碳酸氢盐，其然后在水中与不溶性布洛芬反应)是造成该现象的唯一原因。

另一方面，本发明发现，即使在600kg的规模下，在不存在水时，该反应的进行也具有重现性，并产生了活性成分含量在100％至101％之间(相对于理论值)的含活性成分的颗粒。推测这种微小的差异是由生产期间所形成的少量碳酸氢盐生成二氧化碳和水的反应和/或干燥所使用的未经干燥的组分时导致的颗粒少量浓缩所引起的。由于实际上布洛芬的浓度没有升高，得出的令本领域技术人员惊讶的结论就是实际上只有碳酸盐与布洛芬反应并且吸收一个质子同时生成碳酸氢盐。观察到当在生产条件下加入水时碳酸氢盐也没有与布洛芬反应，并且不会产生由其造成的活性成分浓度无重现性地波动的问题。由于反应和干燥优选地在低于60℃的温度下进行，所以也避免了生成的碳酸氢盐被热分解为二氧化碳和水。

如本发明所述的方法可在任何适合的混合容器中进行。优选地在真空制粒机、压紧机、流化床反应器或挤出机中进行混合。

当使用有机溶剂时，使用真空制粒机是特别有利的，特别是除用于混合组分的装置外还为立即干燥提供可能的真空制粒机。本发明所用的少量溶剂可在几分钟内在真空制粒机中被除去。

压紧机、流化床反应器或挤出机被优选地用于在不使用溶剂的情况下进行布洛芬的单纯的热增溶。将基本由布洛芬及碱性赋形剂组成的混合物在搅拌的同时加热至大约50℃。在这些条件下，可以在2小时内将约500kg批量转化成易溶于水的活性成分颗粒。

在无溶剂转化的情况中，在压紧机中将布洛芬和所述碱性赋形剂在两个滚筒之间紧紧挤压。由此产生的反应热足够进行该反应，不需要另外加热。

令人惊讶的是，布洛芬和所述碱性赋形剂的热反应也可在流化床中进行。通过操作的空气将该混合物加热至50至70℃。

根据另外一个优选的变型，该无溶剂反应可以在挤出机中进行。在这种情况下，通过重量分析操作加料量将布洛芬和碱性赋形剂精确加料到挤出机中并将其一起混合。优选地在下述条件下进行挤压。将在挤出机中进行充分混合的部位加热至60至100℃。将挤出机中毗邻部位冷却，使得该组合物有利地以颗粒状的低粉尘产物的形式在大约40℃的温度下离开挤出机。由于温度较高，可能任选地发生有限的碳酸氢钠热分解和/或碳酸氢盐和布洛芬的反应。挤压出的材料通常具有101.5至102.5％的活性成分含量。一旦产品的温度超过大约65℃，则预料到一定会有碳酸氢盐与仍未转化的布洛芬的少量反应，并且特别是就碳酸氢钠而言会发生热分解。尽管反应温度较高，但该次级反应的发生却小到令人吃惊的程度。挤压出的材料的含水量通常具有0.5重量％的量级。

具有小孔且为蜂窝样结构的颗粒可以通过挤出来进行制备。该类颗粒特别适合用于制备可饮用颗粒。

然后，将该含活性成分的颗粒与泡腾颗粒混合，然后优选地将其包装于小药袋或条式包装袋中或将其压制成片。

泡腾颗粒(b)是在单独的步骤中进行制备的，优选在真空制粒机中进行制备。将酸性组分与形成二氧化碳的组分和任选的其他赋形剂以及添加剂混合到一起。优选使用上述优选的酸性组分和形成二氧化碳的组分。将一定量的酸性组分和一定量的形成二氧化碳的组分按本领域技术人员已知的方式进行混合，使得当由此得到的泡腾制剂溶解于水中时产生所需的pH值。

本领域技术人员可以按已知的方式通过选择水溶性较好和水溶性稍差的酸性组分用于泡腾颗粒来控制泡腾体的反应性。例如其可以按已知的方式通过将水溶性较好的枸橼酸和可溶性相对较差的枸橼酸单钠混合来进行。还可通过晶体粒度例如枸橼酸的晶体粒度来控制所述酸性组分的溶出速度和因此的泡腾颗粒的反应性。实际上，泡腾片分解时间不仅是通过泡腾体的反应性来控制的，而且也可通过其用量来进行控制。

上述其他赋形剂是制备泡腾颗粒时常用的。为了在制粒期间不发生酸性组分和形成二氧化碳的组分之间的反应，必需用有机溶剂例如乙醇和异丙醇对该泡腾颗粒的组分进行制粒，或者仅加入极少量的水，又要尽快地将这些水从润湿的泡腾体颗粒中除去，例如通过应用真空来除去水。

如已经描述的那样，将形成二氧化碳的组分(特别是碳酸氢钠)与酸性组分(基本上优选枸橼酸和枸橼酸单钠)混合，从而形成泡腾体颗粒。然而，也可将酸性和碱性组分分别加入到最终混合物中。例如，还可以加入少量的酸和/或形成二氧化碳的组分来调节所得泡腾溶液的pH值或加速最终混合物的泡腾反应。所述形成二氧化碳的组分和酸性成分的量以60至100重量％、优选75至90重量％的水平作为泡腾颗粒的形式存在，其余部分任选地被加入到最终的混合物中。

下面用具体实施例进一步对本发明进行说明。

具体实施例

实施例1：用K₂CO₃/Na₂CO₃(1∶0.042)、伴随加入异丙醇进行的含布洛芬的颗粒的制备

将360kg平均粒径为0.075mm的布洛芬、270kg平均粒径为0.09mm的碳酸钾、9kg平均粒径为0.05mm的碳酸钠倒入1400升的真空制粒机中并将其混合大约5分钟。在10分钟内通过两个0.5mm的单成分喷嘴向其中喷洒7.5kg异丙醇。将该产物再继续搅拌30分钟，其中产物的温度从22℃升至最高53℃。在搅拌期间该产物仍保持为粉末状，并且在40分钟之内变成细小的、自由流动的、平均粒径约为0.08mm的颗粒。所述颗粒的代表性样品在数秒内澄清地溶解于水中。由此完成了难溶的布洛芬向高水溶性布洛芬-钾盐混合物的转化。然后，使其在真空下保持5分钟，产物的温度降至35-40℃并且其干燥失重＜0.5％(基本上是异丙醇)。所述颗粒已经可以用来制备泡腾片。如将干燥时间延长至15分钟，则可获得小于0.2％的干燥失重。

为了制备例如适用于包装在小药袋和条式包装袋中的400或600mg的泡腾片的布洛芬粗颗粒，通过喷洒更多的异丙醇来对材料进行制粒。10-25kg的喷洒量就足够了。在短时间的真空干燥后，将得到的粗颗粒过筛，然后干燥至所需的干燥失重。对于大约0.5％的干燥失重而言，其干燥时间为大约25分钟，对于＜0.2％的干燥失重而言，其干燥时间为大约60分钟。颗粒的平均粒径为0.25mm，其粒径分布在0.1至1.25mm之间。

每1mol布洛芬使用1.17mol碱性组分碳酸钾和碳酸钠，所述含钾和含钠碱性赋形剂的比例为1∶0.042。

该颗粒的活性成分含量为100.5％(相对于56.3％的理论给定值而言)。

实施例2：实施例1中颗粒的溶出速度测定

根据欧洲药典(方法2)，首先将500ml 20℃的软化水倒入到溶出装置中的容器中。桨的速度被设定为100转/分钟。根据(a)制得的颗粒的溶出时间为：

平均粒径0.08mm：8秒；

平均粒径0.25mm：19秒。

各情况中使用1g代表性样品。

实施例3：用K₂CO₃/Na₂CO₃(1∶0.96)、伴随加入异丙醇进行的含活性成分的颗粒的制备

准确地根据实施例1，将412kg布洛芬、155kg碳酸钾、115kg碳酸钠、32kg甘露醇倾倒到真空制粒机中并将其混合5分钟。在搅拌的同时向其中喷洒8kg异丙醇并将其搅拌55分钟。50分钟后，该组合物的温度达到54℃。在搅拌大约30分钟后，该被搅拌的物料在几分钟时间里变的稍微有些粘，然后，在又过了10分钟后变为细小的颗粒。形成少量的量级为至多2.5cm的粗颗粒团块，因此，在短期干燥3分钟后，用网孔宽度为2.5mm的筛然后用网孔宽度为1.0mm的筛对该组合物进行筛分。将筛过的颗粒送回到真空制粒机中然后将其在45分钟内干燥至干燥失重＜0.3％。

每1mol布洛芬使用1.1mol的碱性成分。含钾碱性赋形剂与含钠碱性赋形剂的比例为1∶0.96。如实施例2所述进行测定，1g该布洛芬颗粒的溶出时间为28秒(平均粒径为0.4mm)。溶剂的量(相对于总质量而言)为1.1％。

在实施例3中，布洛芬的含量为101.2％(相对于57.7％的理论给定值而言)。这个含量证明该反应实际上仅经由所述的碳酸盐单独进行。反应期间形成的碳酸氢钾和碳酸氢钠实际上没有与布洛芬发生同时伴有二氧化碳和水生成的反应。

实施例4：在不加入有机溶剂的情况下在滚筒-压紧机中进行的含活性成分的颗粒的制备

将200kg(970mol)布洛芬、140kg(1013mol)碳酸钾和24kg磷酸三钠(无水，145.5mol)混合并且均匀地倒入滚筒-压紧机的漏斗中。通过压力(约10KN)以及在处理过程中产生的热(包括反应热)的作用，在压缩过程中形成了组合物，其冷却后立刻可通过网孔宽度为2.5和1.25mm的筛进行筛分并且可以完全溶解于水中。该压紧机的两个滚筒是水冷式的。

每1mol布洛芬使用1.19mol的碱性赋形剂。碱性钾与钠盐的比例为1∶0.15。该颗粒在22秒种之内在实施例2所述的装置中在相同的测试条件下溶解。其平均粒径为0.6mm。该布洛芬颗粒最适于制备泡腾片或用于被包装到小药袋中，其任选地与其它赋形剂和用作矫味剂和甜味剂的添加剂一起制备。

实施例5：不加有机溶剂在真空制粒机中进行的含活性成分的颗粒的制备

将下述成分连续地倒入可加热且可冷却的1400升的真空制粒机中：

412kg布洛芬(2000mol)、276.0kg碳酸钾(2000mol)、14.6kg赖氨酸(100mol)。将真空制粒机的加热套设为50℃。在90分钟的搅拌期间，产物的温度升至68℃。产物在这时是完全水溶性的。使其在真空中保持10分钟，然后将产物冷却至35℃。形成具有一些较大团块的细小颗粒。因此，使材料通过网孔宽度为1.25mm的筛进行筛分。

布洛芬与水溶性碱性赋形剂的比例为1∶1.05。布洛芬含量为102.7％(相对于起始混合物中58.7％的布洛芬而言)。含量的增加表明在温度稍高时发生的反应期间，所生成碳酸氢钾的一小部分与布洛芬反应同时生成二氧化碳和水。

根据实施例2中所描述的方法，1g代表性样品在12秒内溶解于20℃的500ml水中(平均粒径0.2mm)。该颗粒最适于制备泡腾片或在服用前溶解于水中的颗粒。

未向反应混合物中加入水或溶剂。

实施例6：在挤出机中用K₂CO₃/Na₂CO₃(1∶0.092)进行含活性成分的颗粒的制备

每小时将41.2kg布洛芬以及30.0kg碳酸钾和2.1kg碳酸钠的混合物装入双螺杆挤出机的第一部分中。将该双螺杆挤出机的第二部分至第七部分设置在100℃的反应温度。每小时将20kg麦芽糖醇经重量分析地加入该挤出机的第六部分中。将该挤出机的第八部分-第十部分设定在30℃以冷却增溶的产物。所加布洛芬和水溶性碱性赋形剂在该挤出机中的平均驻留时间为大约2分钟。在挤出机的末端排出仍稍微有些粘的颗粒，在几分钟之后可将所述颗粒通过网孔宽度为2.0mm的筛进行筛分。

该挤压出的物质具有非常明显的水溶性。布洛芬与碱性赋形剂的比例为1∶1.19，钾盐与钠盐的比例为1∶0.092。该增溶的物质的活性成分含量(相对于44.16％的布洛芬起始含量而言)为103.1％。由于在挤出机中的驻留时间短，因此必须采用更为苛刻的反应条件，所以该反应较不明确并且少量所生成的碳酸氢钠和可能的少量所生成的碳酸氢钾转化成二氧化碳和水。

该颗粒的扫描电子显微镜检查表明该颗粒具有蜂窝样结构、具有一些直径大约为30μm的孔。明显这些孔是被捕获的二氧化碳微泡。这也是该挤压颗粒特别适于制备小药袋或条式包装的原因。如果把这种颗粒振荡到水中，则在数秒后，其开始漂浮到水面上同时溶解，这显然是由被捕获的二氧化碳造成的。

在如实施例2所述的条件下，平均粒径为0.8mm的该挤压颗粒在26秒钟内溶解。

实施例7：泡腾颗粒的制备

将下述材料装入真空制粒机中：

105.8kg枸橼酸

133.4kg枸橼酸单钠

501.4kg碳酸氢钠

18.4kg 糖精钠

4.6kg  蔗糖棕榈酸酯

13.8kg 羟丙基甲基纤维素

并将其混合10分钟。用单物料喷嘴向该混合物中喷洒4.6kg乙醇，并将总混合物再搅拌15分钟。形成细小结构的颗粒。将该真空制粒机的水套设定为60℃，将其真空度设定为大约100mbar。在干燥大约75分钟后，将产物冷却至约30-35℃并将泡腾颗粒取出。将该颗粒用网孔宽度为1.25mm的筛进行筛分并将其储存于密闭容器中。

实施例8：泡腾片的制备

将710kg实施例1的布洛芬颗粒、1690kg实施例7的泡腾颗粒、250kg碳酸氢钠、100kg枸橼酸、10kg薄荷醇矫味剂(163592Symrise)、40kg葡萄柚矫味剂(3018177Symrise)倒入适宜的混合容器中中，并将其混合15分钟。

下面的泡腾片是以已知方式由该混合物制得的：

片剂	布洛芬含量[mg]	直径[mm]	片重[mg]
				1	200	18	1400
2	400	25	2800
				3	600	25	4200

所有的片剂都在2-3.5分钟内完全溶解。对于200mg的泡腾片而言，其片剂硬度为50N，对于400mg和600mg的泡腾片而言，其片剂硬度为大约60-90N。在所述的分解时间后，实际上看不到沉淀物。该片剂的分解伴随构成片剂的颗粒的迅速和完全溶解。实际上，在所形成的该泡腾片分解后仍然看不到活性成分的粗颗粒。与市场上的竞争品片剂产品相比，尤为突出的是该200mg泡腾片的味道显著更好，并且可清澈地溶出而看不到有漂浮的活性成分颗粒。

实施例9：可饮用颗粒的制备

将400kg实施例6的布洛芬颗粒与80kg实施例7的泡腾颗粒混合到一起。向该混合物中加入10kg薄荷醇矫味剂(163592 Symrise)和40kg葡萄柚矫味剂(301877 Symrise)。以下面的重量将该混合物包装到所谓的条式包装中：

200mg剂量：601mg

400mg剂量：1202mg

600mg剂量：1803mg

800mg剂量：2404mg。

如果将该条式包装中的内容物倒入装有20℃ 200ml水的玻璃杯中，在不搅拌的情况下，所有剂量都在30-90秒内自行溶解，并且此后即可饮用。

Claims (32)

1.布洛芬泡腾制剂，其包含

(a)包含布洛芬和碱性赋形剂的含活性成分的颗粒，和

(b)包含酸性组分和形成二氧化碳的组分的泡腾颗粒，

其特征在于所述含活性成分的颗粒包含水溶性盐形式的布洛芬。

2.如权利要求1所述的泡腾制剂，其中含活性成分的颗粒包含布洛芬的钾盐。

3.如权利要求2所述的泡腾制剂，其中含活性成分的颗粒包含布洛芬的钠盐。

4.如权利要求3所述的泡腾制剂，其以1∶0至1∶1的钾盐：钠盐的摩尔比包含布洛芬的钾盐和钠盐。

5.权利要求1所述的泡腾制剂，其中所述含活性成分的颗粒的碱性组分为NaHCO₃、KHCO₃、Na₂CO₃、K₂CO₃、Na₂HPO₄、K₂HPO₄、枸橼酸二钠、枸橼酸二钾、赖氨酸、精氨酸的质子化形式、甘氨酸钾、甘氨酸钠、葡甲胺或其混合物。

6.如权利要求5所述的泡腾制剂，其中含活性成分的颗粒的碱性组分为KHCO₃或KHCO₃和NaHCO₃的混合物。

7.如前面权利要求中的任意一项所述的泡腾制剂，其中含活性成分的颗粒中布洛芬盐与碱性赋形剂的比例为每摩尔布洛芬盐0.8至2mol碱性赋形剂。

8.如权利要求1-6中的任意一项所述的泡腾制剂，其中泡腾颗粒包含作为酸性组分的枸橼酸、酒石酸、苹果酸、抗坏血酸、这些酸的酸式盐、谷氨酸、己二酸、盐酸谷氨酸、盐酸甜菜碱或其混合物。

9.权利要求8所述的泡腾制剂，其中所述的酸式盐为酸式无机盐。

10.如权利要求1-6中的任意一项所述的泡腾制剂，其中泡腾颗粒包含作为形成二氧化碳的组分的碱金属或碱土金属碳酸氢盐或碳酸盐。

11.给药单位形式的如前面权利要求中的任意一项所述的泡腾制剂。

12.如权利要求11所述的泡腾制剂，其为泡腾片或装入小药袋或条式包装袋中的颗粒的形式。

13.如权利要求11所述的泡腾制剂，其每个给药单位包含以游离酸形式计200至800mg布洛芬。

14.泡腾片形式的如权利要求11至13中的任意一项所述的泡腾制剂，其中，对于每200mg以游离酸形式计的布洛芬，一片泡腾片具有1000至1500mg的总重量。

15.可饮用颗粒形式的如权利要求11至13中的任意一项所述的泡腾制剂，其中，对于每200mg以游离酸形式计的布洛芬，一个给药单位的可饮用颗粒具有500至950mg的总重量。

16.如权利要求1-6中的任意一项所述的泡腾制剂，相对于每重量份布洛芬其包含2至4重量份碱金属碳酸氢盐。

17.用于制备如前面权利要求中的任意一项所述的泡腾制剂的方法，其中含活性成分的颗粒是通过在不加水的情况下将游离酸形式的布洛芬与一种或多种碱性赋形剂充分混合来进行制备的。

18.如权利要求17所述的方法，其中伴随加入有机溶剂来将布洛芬和碱性赋形剂混合到一起。

19.如权利要求18所述的方法，其中加入异丙醇、乙醇、丙酮或其混合物作为有机溶剂。

20.如权利要求18所述的方法，其中有机溶剂的加入量为该反应混合物总重量的0.5至10重量％。

21.如权利要求17至20中的任意一项所述的方法，其中将布洛芬和赋形剂的混合物加热至50至60℃。

22.如权利要求17至20中的任意一项所述的方法，其中用在0.1M水溶液中的pH＞11.0的水溶性碱性物质作为碱性赋形剂。

23.如权利要求22所述的方法，其中所用的碱性物质选自磷酸三钾、磷酸三钠、枸橼酸三钾、枸橼酸三钠、甘氨酸、赖氨酸、精氨酸的钾和钠盐、生理学可接受的有机胺、碱金属碳酸盐以及这些物质的混合物。

24.如权利要求23所述的方法，其中所述生理学可接受的有机胺选自葡甲胺。

25.如权利要求23所述的方法，其中用碳酸钾、碳酸钠或其混合物作为碱性赋形剂。

26.如权利要求17至20中的任意一项所述的方法，其中使用K∶Na摩尔比为1∶0至1∶1的钾和钠化合物的混合物作为碱性赋形剂。

27.如权利要求17至20中的任意一项所述的方法，其中每摩尔布洛芬使用0.8至2mol的碱性赋形剂。

28.如权利要求17至20中的任意一项所述的方法，其中所述的混合是在真空制粒机、压紧机、流化术反应器或挤出机中进行的。

29.如权利要求17至20中的任意一项所述的方法，其中在制备后，将所述颗粒干燥至含水量低于0.5重量％。

30.如权利要求29所述的方法，其中将所述颗粒干燥至含水量低于0.25重量％。

31.如权利要求17至20中的任意一项所述的方法，其中随后将含活性成分的颗粒与泡腾颗粒混合到一起。

32.如权利要求31所述的方法，其中将含活性成分的颗粒和泡腾颗粒的混合物包装在小药袋或条式包装袋中或将其压成片剂。