KR20090074784A - 높은 용해 속도를 갖는 발포성 이부프로펜 제제 및 이의 제조 방법 - Google Patents

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로잔 파르마 게엠베하
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Abstract

본 발명은 (a) 수용성 이부프로펜 염과 염기성 부형제를 함유하는 활성 성분-함유 과립, 및 (b) 산 성분과 이산화탄소-형성 성분을 함유하는 발포성 과립을 함유하는 발포성 이부프로펜 제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 제제의 제조 방법에 관한 것이다.
이부프로펜, 염기성 부형제, 발포성 제제

Description

높은 용해 속도를 갖는 발포성 이부프로펜 제제 및 이의 제조 방법{Ibuprofen-effervescent preparation having a high dissolution rate and method for the production thereof}
본 발명은 물에 신속하게 용해되어 투명한 용액을 형성하는 이부프로펜을 활성 성분으로 함유하는 발포성 제제, 및 그들의 간단한 제조 방법에 관한 것이다.
이부프로펜(2-(4-이소부틸페닐)프로피온산)은 수년 동안 좋은 결과가 입증된 진통 및 항염증 작용을 갖는 공지된 비스테로이드계 활성 성분이다. 이것은 특히 염증에 의해서 일어나는 두통과 통증, 종창 및 발열의 치료에 사용된다.
통증 치료의 경우 혈중 이부프로펜 농도의 특히 신속한 증가가 요구된다. 증가된 혈장 이부프로펜 농도는 높은 진통 효과를 제공하는 것으로 보인다. 다수의 용량형을 조사한 결과 용해된 이부프로펜은 필름 피복 정제보다 더 일찍 통증 완화를 시작하는 것으로 밝혀졌다.
모든 용량형들 중에서, 물에 용해되는 발포성 정제가 가장 신속하게 활성 성분의 높은 혈중 농도의 증가를 달성하는 것으로 알려져 있다. 따라서, 이들은 특히 신속하고 안전한 통증 완화가 요구되는 경우에 사용된다. 용해된 활성 성분은 비교적 다량의 액체에 의해서 위를 통해 상부 장관 내로 신속하게 전달되고 여기서 이부프로펜이 실질적으로 재흡수된다.
그러나, 이부프로펜은 유기산이며 물에 거의 용해되지 않는다. 이것은 대략 pH 6의 범위에서만 염 형태를 통해서 점진적으로 용해된다. 발포성 정제의 개발시 이부프로펜의 신속하고 안전한 용해가 특히 중요한데, 그 이유는 용해되지 않은 활성 성분 입자는 음용시 점막에 들러붙기 때문이다. 타액의 pH는 중성 내지 약알칼리성이기 때문에 이들 입자는 느리게 용해되며 불쾌한 맛을 낼뿐 아니라 점막에 강렬한 국지적 자극을 일으킨다.
이부프로펜의 용해성 염의 제조 방법, 및 물에 용해되는 발포성 정제 또는 과립에서의 이들의 용도는 다수의 특허 및 특허 출원의 대상이다.
독일 특허 제36 38 414 A1호는 이부프로펜의 용해성을 향상시키기 위하여 강염기성 아미노산인 아르기닌 또는 리신을 몰분율 이상의 양으로 함유하는 이부프로펜 활성 성분 함유 발포성 조성물을 개시하였다. 이부프로펜의 아르기닌 및 리신 염은 이부프로펜의 완전한 용해를 제공하지 않기 때문에 발포성 조성물의 제조에 적합하지 않다고 지적된다. 이 조성물은 산 성분으로서 나트륨 하이드로겐 타르트레이트를 함유한다. 아르기닌과 리신은 이부프로펜 활성 성분보다 확실히 더 고가이기 때문에 약제학적 부형제로서의 용도로는 매우 비경제적이다.
유럽 특허 제0 369 228 A1호에는 활성 성분 함유 염기성 과립 재료와 산 성분을 함유하는 발포성 이부프로펜 제제가 개시되어 있다. 염기성 과립 재료를 제조하기 위하여 수용성 이부프로펜 염을 담체 및 안정화제와 함께 과립화하고, 이 과립을 나트륨 또는 칼륨 카보네이트 용액으로 분무한 후 건조시킨다. 바람직한 이부프로펜 염은 칼륨 및 특히 나트륨 염이다. 염기성 과립의 제조는 수고롭고 비 용이 많이 든다. 일례로 100,000개의 정제를 제공하기 위한 이부프로펜 과립의 제조는 총 230㎏의 물을 필요로 하는데 이 물은 100℃의 유동층 과립화기에서 다시 증발시킨다. 또 하나의 문제는 발포성 정제를 건조제와 함께 팩 속에 저장하는 경우 발포성 정제의 함수율은 0.5중량% 미만이어야 하고, 블리스터 팩을 사용하는 경우에는 0.25중량% 미만이어야 한다는 것이다.
이부프로펜의 수용성 알칼리 금속염의 제조가 예를 들면 미국 특허 제4,859,704호에 공지되어 있다. 이를 위해서는 이부프로펜을 물에 현탁시키고 예컨대 나트륨 또는 칼륨 하이드로겐 카보네이트를 첨가하여 중화시킨다. 이 반응 중에 각각의 이부프로펜 염이 형성되고 이산화탄소와 물이 방출된다. 이산화탄소의 방출은 산업적 규모의 제조에서 중요한 문제가 된다. 예를 들면, 400㎏의 이부프로펜을 설명된 방법으로 반응시킬 경우 44,800ℓ의 이산화탄소가 발생된다. 이 때문에 반응을 조심스럽고 느리게 수행해야 할 필요가 있다.
또 다른 단점은 생성물의 건조가 필요하다는 것이다. 이부프로펜의 나트륨 염은 13.6중량%의 결정수를 함유하는 디하이드레이트를 형성하는데, 결정수는 충분히 단단하게 결합되어 있지 않기 때문에 이러한 염은 안정한 발포성 정제의 제조에는 적합하지 않다. 시간이 지남에 따라 이것은 부분적으로 방출되고(given off) 발포성 정제 내에서 발포체의 반응을 일으킨다. 따라서, 발포성 정제를 건조제와 함께 팩 속에 저장하거나 가공 전에 결정수를 제거하여야 하는데, 이는 비용이 매우 많이 들고 시간이 많이 소요된다. 더우기, 이부프로펜-나트륨은 정제 제조 주형에 들러붙는 경향이 있기 때문에 정제 속에 압축시키기가 어려워서 이의 가공은 어려우며 다량의 부형제를 사용해야만 한다. 또 다른 단점은 이부프로펜-나트륨은 물에 단지 서서히 용해된다는 것이다. 또한, 이부프로펜-나트륨은 유리 산보다 3배 정도 더 비싸다. 이부프로펜의 칼슘 염은 습기를 흡수하기 매우 쉽기 때문에 건조 과정이 마찬가지로 상당한 비용이 든다. 이 염은 흡습성 때문에 국제 시장에서 상업적 물량으로는 이용이 불가능하다.
WO 제94/10994호에는 활성 성분이 180 내지 800㎛의 결정 크기를 갖는 것이 특징인, 나트륨 염과 같은 수용성 이부프로펜 염 기재의 발포성 이부프로펜 정제가 개시되어 있다. 상대적으로 큰 결정 크기는 정제의 제조를 단순화할 것으로 생각된다. 목적하는 크기를 갖는 결정은 이부프로펜을 다량의 변성 알코올에 용해시킨 후 나트륨 하이드록사이드로 중화시켜서 얻는다. 하이드록사이드의 사용은 물을 형성시키는데 이것은 다량의 알코올과 함께 건조에 의해 제거되어야 한다. 느리게 용해되는 이부프로펜의 나트륨 염을 용해시키기 위해서는 다량의 발포체가 필요하다. 따라서 정제 제조를 위해 이부프로펜 200㎎당 1,600㎎의 나트륨 하이드로겐 카보네이트가 사용되며 정제의 총 중량은 약 2,300㎎이다. 따라서 정제는 비교적 크고 제조에 비용이 많이 든다. 더우기, 나트륨 하이드로겐 카보네이트와 산과의 반응으로부터 생긴 나트륨 염 및 그와 관련된 발포성 정제 용액의 pH는 짜고 불쾌하며 미끈거리는 맛을 낸다.
유럽 특허 제0 667 149 A1호에는 나트륨 카보네이트, 나트륨 하이드로겐 카보네이트 및 칼륨 하이드로겐 카보네이트를 함유하는 발포성 이부프로펜 정제가 개시되어 있다. 정제를 제조하기 위하여 활성 성분 또는 이의 염을 염기성 성분과 함께 과립화한 후 별도로 제조된 산 과립과 함께 혼합한다. 그런 다음 이 혼합물을 정제로 만든다. 과립화는 물을 사용하여 수행되는데 이 물은 고가의 건조 과정을 필요로 한다. 정제는 2분 내에 물에 용해될 것으로 생각된다.
미국 특허 제6,171,617호에는 (a) 이부프로펜-함유 과립과, (b) 산 성분 및 이산화탄소-형성 성분을 함유하는 발포성 과립의 두 가지 개별적 과립을 함유하는 발포성 이부프로펜 제제가 개시되어 있다. 활성 성분 과립을 제조하기 위하여 이부프로펜을 염기성 부형제와 혼합한 후 물 또는 물-알코올 혼합물과 함께 과립화한다. 바람직한 염기성 부형제는 나트륨 카보네이트, 칼륨 카보네이트, 나트륨 하이드로겐 카보네이트, 칼륨 하이드로겐 카보네이트 및 삼나트륨 포스페이트이다. 과립 제조 후 물을 건조에 의해서 다시 제거한다. 두 가지 과립을 섞어서 파우치에 포장하거나 정제로 압축한다. 200㎎의 활성 성분을 갖는 정제의 중량은 3.3g이다. 활성 성분-함유 과립(a)은 이부프로펜을 수용성 염 형태가 아닌 산 형태로 함유한다. 따라서 과립의 지그재그 형식의 용해가 이루어진다. 먼저 발포성 과립(b)이 용해되고 이어서 활성 성분 자체가 용해된다.
추가로 이부프로펜 리시네이트 또는 이부프로펜 아르기네이트를 활성 성분으로 함유하는 발포성 정제가 알려져 있다. 이들 염은 값이 비싸며 이부프로펜의 완전한 용해를 달성하지 못하기 때문에 발포성 정제의 제조에 적합하지 않다(독일 특허 제36 38 414호).
상기 설명으로부터 발포성 이부프로펜 제제의 제조는 시간이 많이 소요되며 비용이 많이 든다는 것을 알 수 있다. 따라서, 이부프로펜 활성 성분은 아세틸살 리실산 및 파라세타몰과 같은 유사한 활성 성분에 비해 뚜렷한 이점을 갖지만, 값이 저렴하고 맛이 좋은 발포성 정제는 시판되지 않고 있다. 400㎎의 이부프로펜을 함유한 발포성 정제는 간단히 입수할 수 있으나 불쾌한 맛 때문에 허용되지 않고, 600㎎의 이부프로펜을 함유한 발포성 정제는 시판조차 되지 않고 있다.
본 발명의 목적은 물에 신속하게 용해되어 투명한 용액을 형성하는 이용가능한 발포성 이부프로펜 제제를 제조하는 것이다. 이 용액은 또한 맛이 좋고 경제적으로 제조될 수 있다. 본 발명의 추가의 목적은 이러한 정제를 빠르고 저렴하게 제조할 수 있는 방법을 제공하는 것이다. 특히, 이 방법은 비용이 많이 드는 건조 단계를 필요로 하지 않는다.
본 발명에 따르면, 상기 목적은,
(a) 이부프로펜과 염기성 부형제를 함유하는 활성 성분-함유 과립, 및
(b) 산 성분과 이산화탄소-형성 성분을 함유하는 발포성 과립을 함유하는 발포성 이부프로펜 제제에 의해 달성된다.
상기 제제는 활성 성분-함유 과립이 이부프로펜을 수용성 염, 바람직하게는 이부프로펜의 칼륨염 또는 칼륨염과 나트륨염의 혼합물의 형태로 함유하는 것이 특징이다. 이부프로펜 활성 성분을 오로지 칼륨염 또는 칼륨염과 나트륨염의 혼합물의 형태로 함유하는 제제가 특히 바람직하다. 칼륨염과 나트륨염은 바람직하게는 칼륨염 대 나트륨염의 몰비가 1:0 내지 1:1, 특히 바람직하게는 1:0.02 내지 1:0.1, 가장 바람직하게는 1:0.05가 되도록 사용된다.
이부프로펜은 R(-) 형태와 S(+) 형태의 두 가지 입체이성질체 형태로 존재한 다. R(-) 형태는 실질적으로 S(+) 형태보다 더 적은 약물학적 활성을 갖는다. 달리 언급하지 않는 한 이부프로펜 또는 이부프로펜 염은 각각의 라세미 화합물을 의미한다. 모든 주어진 양은 라세미 화합물에 관련되며, 염의 경우에는 달리 언급이 없는 한 유리 산의 상응하는 양이 열거된다. 라세미 화합물 이외에 S(+) 형태의 사용이 바람직하다. 이것은 라세미 화합물의 양의 절반으로 사용된다. 달리 언급이 없는 한 여기서 이부프로펜은 이부프로펜 유리 산을 의미한다.
활성 성분-함유 과립은 염기성 성분으로서 바람직하게는 이부프로펜과의 반응 중에 제1 염기(염기 1)를 형성하는 염기(염기 2)를 함유한다. 이 반응 중에 이부프로펜은 상응하는 이부프로펜 염으로 전환되고 염기 1은 양성자를 흡수함으로써 염기 2를 형성한다.
아래에 설명된 염기 1로서 바람직한 염기성 물질의 경우, 염기 2로서 NaHCO3, KHCO3, 이칼륨 시트레이트, 이나트륨 시트레이트, 이나트륨 포스페이트, 이칼륨 포스페이트, 양성자화된 형태의 리신, 아르기닌, 메글루민(N-메틸글루카민)과 같은 생리학적으로 허용되는 염기성 유기 아민을 형성한다.
염기 1은 바람직하게는 과량으로 사용되기 때문에 염기성 성분은 염기 1과 염기 2의 혼합물, 및 임의로 여러 가지 염기 1 및/또는 염기 2의 혼합물을 함유할 수도 있다. 활성 성분-함유 과립은 바람직하게는 염기성 성분으로서 KHCO3, KHCO3와 K2CO3의 혼합물, KHCO3와 NaHCO3의 혼합물, 또는 KHCO3, K2CO3, NaHCO3 및 Na2CO3의 혼합물을 함유한다.
활성 성분-함유 과립 중의 염기성 부형제에 대한 이부프로펜 염의 비율은 바람직하게는 이부프로펜 염 1몰당 염기성 부형제 0.8 내지 2몰, 특히 바람직하게는 1 내지 1.5몰, 가장 바람직하게는 1.1 내지 1.25몰이다.
수용성 이부프로펜 염과 염기성 부형제 이외에 활성 성분-함유 과립은 추가의 부형제, 예를 들면 용해성, 습윤성, 압축성 및 유동 거동을 향상시키기 위한 물질을 함유할 수 있다. 바람직한 추가의 부형제는 포비돈 및 셀룰로오스 에스테르와 같은 결합제, 소르비톨, 만니톨, 말티톨, 이소말티톨과 같은 중성의 수용성 부형제, 약염기성 부형제이다. 그러나, 상기 언급된 염기성 부형제 이외에 추가의 부형제는 전혀 사용하지 않거나 소량으로만 사용하는 것이 목표이다. 따라서, 이부프로펜 염과 염기성 부형제 이외에 추가의 부형제는 함유하지 않는 과립이 특히 바람직하다.
발포성 제제는 바람직하게는 생리학적으로 무해한 무기 또는 바람직하게는 유기 식용 산 또는 이의 산 염, 특히 시트르산, 타르타르산, 말산, 아스코르브산, 이들 산의 산 염, 예를 들면 일나트륨 시트레이트, 일나트륨 타르트레이트 또는 일나트륨 푸마레이트, 산 무기 염, 예를 들면 일칼륨 포스페이트, 칼륨 하이드로겐 설페이트 또는 나트륨 하이드로겐 설페이트, 글루탐산, 아디프산, 글루탐산 하이드로클로라이드, 베타인 하이드로클로라이드 또는 이들의 혼합물을 산 성분으로서 함유하는 발포성 과립을 제2 성분으로서 함유한다.
바람직한 이산화탄소-형성 성분은 알킬리 또는 알칼리 토금속 카보네이트 또 는 하이드로겐 카보네이트, 특히 NaHCO3, NaCO3, KHCO3, K2CO3, 나트륨 글리신 카보네이트 및 이들의 혼합물, 특히 바람직하게는 NaHCO3, KHCO3 또는 이들의 혼합물이다.
산 성분 및 이산화탄소-배출 성분 이외에 발포성 과립은 분진을 형성하지 않는 잘 구조화된 발포체를 보장하기 위하여 일반적으로 추가의 부형제, 예를 들면 포비돈 또는 메틸하이드록시프로필 셀룰로오스와 같은 결합제를 함유한다. 발포체는 발포체의 반응성을 조절하는 역할을 하는 수크로오스, 글루코오스, 소르비톨, 만니톨, 크실리톨 및 말티톨과 같은 물에 잘 용해되는 중성 부형제를 함유할 수도 있다.
제제의 성분들을 더 잘 습윤시키고 분해를 촉진시키기 위하여, 본 발명에 따른 발포성 제제는 바람직하게는 생리학적으로 허용되는 1종 이상의 계면활성제를 함유한다. 나트륨 라우릴 설페이트 또는 수크로오스 팔미테이트와 같이 HLB값이 12 이상, 바람직하게는 12 내지 18, 특히 바람직하게는 14 내지 16인 계면활성제가 특히 적합하다. 계면활성제(들)은 이부프로펜 1중량부당 0.01 내지 0.1중량부, 바람직하게는 0.025 내지 0.035중량부의 양으로 사용된다. 계면활성제는 활성 성분 과립 및 발포성 과립 모두에 함유될 수 있으나 바람직하게는 발포성 과립에 첨가된다.
추가로, 제제는 맛의 개선을 위해서 수용성 또는 수분산성의 감미제와 풍미제를 함유할 수 있다. 수크로오스와 같은 당 이외에 감미제는 높은 감미 강도를 갖기 때문에 특히 바람직하며 따라서 작고 저렴한 발포성 정제의 제조에 특히 적합하다. 바람직한 감미제는 아스파탐, 나트륨 사카리네이트, 나트륨 사이클라메이트, 아세설팜 K, 네오헤스페리딘, 수크랄로오스 및 명명된 물질들의 혼합물이다. 감미제는 이부프로펜 200㎎당 5 내지 100㎎, 바람직하게는 10 내지 50㎎, 특히 바람직하게는 20 내지 30㎎의 양으로 사용된다.
바람직한 풍미제는 페퍼민트, 멘톨 및 바닐라 풍미제, 특히 자몽 풍미제와 같은 감귤류 풍미제이다. 풍미제는 이부프로펜 200㎎당 100㎎ 미만, 바람직하게는 75㎎ 미만의 양으로 사용된다. 풍미제는 이부프로펜 200㎎당 10 내지 100㎎, 바람직하게는 15 내지 75㎎, 특히 바람직하게는 25 내지 40㎎의 양으로 사용된다.
활성 성분-함유 과립 및/또는 발포성 과립은 이부프로펜 이외에 추가의 활성 성분, 예를 들면 항히스타민제, 점막염 억제 활성 성분, 제산제, 아스피린 또는 파라세타몰과 같은 진통제, 거담제, 마취제 활성 성분 및 이들의 병용물도 함유할 수 있다. 특히 바람직한 활성 성분은 디펜하이드라민, 클로르페니라민 말레에이트, 브롬페니라민 말레에이트, 페닐프로판올아민, 페닐에프린 하이드로클로라이드, 슈도에페드린 하이드로클로라이드, 코데인, 아스코르브산 및 카페인이다.
발포성 제제는 바람직하게는 단위 용량의 형태, 특히 바람직하게는 발포성 정제, 또는 사쉐(sachets) 또는 스틱팩(stickpacks)에 포장된 음용형 과립, 즉 활성 성분 과립(a)과 발포성 과립(b)을 예를 들면 혼합물의 형태로 함유하는 발포성 이부프로펜 과립의 형태로 이용될 수 있다.
활성 성분-함유 과립(a)은 높은 용해성 및 특히 용해 속도가 특징이며 그 결 과 활성 성분-함유 과립과 발포성 과립은 실질적으로 동시에 용해된다. 용해 시간은 지그재그 형식의 용해 특성을 갖는 과립에 비해 뚜렷하게 감소한다. 활성 성분-함유 과립의 용해 속도는 바람직하게는 5 내지 20초, 특히 바람직하게는 5 내지 15초, 가장 바람직하게는 5 내지 12초이며 그 결과 과립은 측정 용기의 바닥에 거의 닿지 않는다. 과립의 입자 크기는 바람직하게는 0.1 내지 1.25㎜, 특히 바람직하게는 0.1 내지 0.9㎜ 범위이다.
이러한 바람직한 특성들 때문에 2 내지 3분 내에 용해되는 발포성 정제의 제조에 필요한 발포체의 양은 실질적으로 감소될 수 있다. 예를 들어 발포성 정제는 이부프로펜 200㎎의 용량에서 1.5g 미만의 중량으로 제조될 수 있고 그럼에도 물에 확실히 용해되며 발포체, 특히 나트륨 하이드로겐 카보네이트가 소량이기 때문에 맛이 좋다. 따라서 이부프로펜 활성 성분 600㎎을 함유하더라도 허용가능한 맛을 갖는 발포성 정제의 제조도 가능하다.
과립의 용해 속도는 유럽 약전에 따른 용해 장치로 측정한다. 이를 위해서는 이른바 패들법(paddle method)을 사용하는데, 즉 20℃의 온도에서 정제수 500㎖를 용기 안에 붓는다. 용기의 내용물을 1분당 회전수 100의 속도로 교반하고, 측정하고자 하는 과립 1.0g을 첨가한다.
모든 약전에서 발포성 정제의 논문에 따르면 이들은 실질적으로는 교반 없이 스스로 용해되어야 한다. 따라서 발포성 성분은 형성된 모든 침전물이 충분히 강한 CO2의 형성에 의해 용해됨을 보장하는 역할도 한다.
본 발명에 따른 제제는 바람직하게는 단위 용량당 200 내지 800㎎의 이부프로펜(유리 산으로서 측정)을 함유한다. 발포성 정제는 바람직하게는 단위 용량당 200, 400 또는 600㎎의 이부프로펜을 함유하고, 사쉐 또는 스틱팩은 200, 400, 600 또는 800㎎의 이부프로펜을 함유한다.
발포성 정제의 경우 단위 용량은 이부프로펜(유리 산으로서 측정) 200㎎당 바람직하게는 1,000 내지 1,500㎎의 총 중량을 갖는다. 따라서 단위 용량에 대한 바람직한 총 중량은 이부프로펜 200㎎당 1,000 내지 1,500㎎, 바람직하게는 1,300 내지 1,400㎎, 이부프로펜 400㎎당 2,000 내지 3,000㎎, 바람직하게는 2,400 내지 2,800㎎, 이부프로펜 600㎎당 3,000 내지 4,500㎎, 바람직하게는 3,500 내지 3,900㎎이다.
본 발명에 따른 제제는 이부프로펜 1중량부당 총 3 내지 5중량부, 특히 바람직하게는 3.5 내지 4.2중량부의 알칼리 하이드로겐 카보네이트, 특히 나트륨 하이드로겐 카보네이트와 같은 염기성 성분도 함유한다.
본 발명에 따른 제제는 이부프로펜 1중량부당 1 내지 2중량부, 특히 바람직하게는 1.4 내지 1.8중량부의 시트르산 및/또는 일나트륨 시트레이트와 같은 산 성분도 함유한다.
발포성 정제의 경우, 발포성 과립(b)과 활성 성분 과립(a)은 바람직하게는 활성 성분 과립(a) 1중량부당 발포성 과립(b) 1.7 내지 2.9중량부, 특히 바람직하게는 발포성 과립(b) 2.1 내지 2.6중량부의 비율로 사용된다.
제제는 단위 용량을 물 200㎖에 용해시켜서 얻은 즉석 음용형 용액이 pH 6.3 내지 7.5, 바람직하게는 7 미만, 특히 6.5 내지 6.8, 가장 바람직하게는 6.6 내지 6.7이 됨으로써 물에 물리적으로 용해된 이산화탄소에 의해 용액이 혀에 톡 쏘는 느낌을 주고 짜거나 미끈거리는 맛을 내지 않도록 하는 양으로 지시된 성분들을 함유한다.
따라서, 본 발명에 따른 제제는 단위 용량당 특히 낮은 중량을 갖고 실질적으로 맛이 더 좋고 짜거나 미끈거리지 않는다는 점에서 공지된 발포성 제제와는 차별된다. 또한, 본 발명의 제제는 용해 후 완전히 투명한 용액을 형성한다.
사쉐 또는 스틱팩에 포장된 음용형 과립의 경우에는 발포성 과립(b)의 양이 활성 성분 과립(a)에 비해 더 감소될 수 있어서 언급된 이점들이 더 뚜렷하게 나타난다. 음용형 과립은 단위 용량에 대해 이부프로펜(유리 산으로서 측정) 200㎎당 500 내지 950㎎의 총 중량을 갖는다. 음용형 이부프로펜 과립의 단위 용량에 대한 바람직한 총 중량은 이부프로펜 200㎎당 500 내지 950㎎, 바람직하게는 550 내지 800㎎, 이부프로펜 400㎎당 1,000 내지 1,900㎎, 바람직하게는 1,100 내지 1,600㎎, 이부프로펜 600㎎당 1,500 내지 2,850㎎, 바람직하게는 1,700 내지 2,400㎎, 이부프로펜 800㎎당 2,000 내지 3,800㎎, 바람직하게는 2,300 내지 3,200㎎이다.
음용형 과립의 경우, 활성 성분 과립(a)과 발포성 과립(b)의 양은 활성 성분 과립(a) 1중량부당 발포성 과립(b) 0.4 내지 1.6중량부, 바람직하게는 발포성 과립(b) 0.6 내지 1.25중량부의 비율을 갖는다.
본 발명의 기초를 이루는 또 다른 목적은 발포성 이부프로펜 제제의 경제적인 제조 방법을 제공하는 것이다. 이 목적을 달성하기 위한 본질적인 핵심은 불용 성 이부프로펜을 제조 조건하에서 높은 수용성의 과립으로 신속하고 경제적으로 전환시킬 수 있는 방법이다.
본 발명에 따르면 활성 성분-함유 과립(a)은 바람직하게는 유리 산 형태의 이부프로펜을 물의 첨가 없이 1종 이상의 염기성 부형제(염기 1)와 함께 철저히 혼합함으로써 제조된다.
이부프로펜은 바람직하게는 유기 용매를 첨가하면서 염기성 부형제와 함께 혼합한다. 특히 적합한 유기 용매는 이소프로판올, 에탄올, 아세톤 및 이들의 혼합물이며 이소프로판올이 특히 바람직하다. 유기 용매는 반응 혼합물의 총 중량에 대해 바람직하게는 0 내지 10중량%, 특히 바람직하게는 0.5 내지 3중량%, 가장 바람직하게는 0.8 내지 1.5중량%의 양으로 사용된다. 반응을 촉진시키기 위해서 혼합물을 바람직하게는 50 내지 60℃ 범위의 온도로 가열할 수 있다.
놀랍게도, 이부프로펜은 물의 첨가 없이 염기성 부형제와 함께 철저히 혼합될 때 완전하게 반응하는 것으로 밝혀졌다. 극소량의 유기 용매를 첨가한 후 혼합물은 자체 반응열을 통해서 약 40 내지 55℃로 가열되어 높은 수용성의 이부프로펜-염 혼합물로 전환된다.
예컨대, 실온에서 360㎏의 이부프로펜, 270㎏의 칼륨 카보네이트, 9㎏의 나트륨 카보네이트 및 6㎏의 이소프로판올(0.9%)을 적합한 혼합 용기에서 혼합하는 경우, 생성물 온도는 대략 30분 이내에 40 내지 50℃로 상승한다. 생성물은 공정 초기에는 분말 형태이다가 매우 미세한 과립으로 변하며 혼합물은 끈적끈적해지지 않고 이의 유동성을 잃지 않는다. 놀랍게도, 반응은 고체 상태로 진행된다. 대략 40분 후 교반 혼합물로부터 채취된 시료는 수 초 이내에 물에 정량적으로 용해되며 완전히 투명한 용액을 생성한다.
본 방법에서 진공 과립화 장치를 사용하는 경우, 생성물의 열과 진공의 결과로서, 사용된 이소프로판올이 5분 이내에 다량으로 제거될 수 있다. 따라서 360㎏의 이부프로펜(이부프로펜 200㎎을 함유한 발포성 정제 180만개)을 전환시키기 위한 전체 공정은 45분 미만이 소요된다. 심지어 600㎏의 이부프로펜도 60분 미만내로 반응 및 건조될 수 있다. 반응의 속도 및 특히 반응 과정의 명료성은 예측불가능하며 전혀 예상할 수 없다.
염기성 부형제(염기 1)로서는 0.1몰 수용액 중에서 11.0을 초과하는 pH를 갖는 수용성의 염기성 물질이 적합하다. 바람직한 염기성 부형제(염기 1)는 삼칼륨 포스페이트, 삼나트륨 포스페이트, 삼칼륨 시트레이트, 삼나트륨 시트레이트 및 상응하는 나트륨 염, 글리신, 리신, 아르기닌 및 메글루민(N-메틸글루카민)과 같은 생리학적으로 무해한 유기 아민의 칼륨염 및 나트륨염, 특히 나트륨 카보네이트 및 칼륨 카보네이트와 같은 알칼리 카보네이트 및 이들 물질의 혼합물이다.
염기성 부형제는 이부프로펜 1몰당 0.8 내지 2몰, 바람직하게는 1.0 내지 1.5몰, 특히 바람직하게는 1.1 내지 1.25몰의 양으로 사용되고, 칼륨-함유 염기성 부형제, 특히 나트륨-함유 및 칼륨-함유 염기성 부형제들의 혼합물이 바람직하다. K2CO3 및 Na2CO3와 같은 칼륨염과 나트륨염은 바람직하게는 1:0 내지 1:1, 바람직하게는 1:0.02 내지 1:0.1, 특히 바람직하게는 1:0.05의 몰비(K:Na)로 사용된다.
특히 바람직한 염기성 부형제는 칼륨 카보네이트 및 칼륨 카보네이트와 나트륨 카보네이트의 혼합물이다. 이들 염기성 부형제 이외에, 바람직하게는 상기 언급된 염기성 부형제(염기 1)의 그룹으로부터 선택되는 추가의 염기성 부형제도 첨가할 수 있다. 추가의 염기성 부형제는 이부프로펜 1몰당 0.8 내지 2.0몰의 언급된 염기성 부형제의 총량의 0 내지 0.5몰의 양으로 사용된다.
이부프로펜 및 알칼리성 부형제의 평균 입자 크기는 0.18㎜ 이하, 바람직하게는 0.125㎜ 이하, 특히 바람직하게는 0.1㎜ 이하이어야 한다. 반응에 참여하는 모든 성분들의 95% 이상은 0.25㎜보다 작아야 한다. 비용면에서 모든 경우 최소 평균 입자 크기가 0.025㎜, 특히 0.05㎜인 입자가 바람직하다. 평균 입자 크기는 당업자에게 공지된 DIN 66145, 즉 RRSB(Rosin-Rammler-Sperling-Bennet) 곡선에 따라서 확인한다.
이부프로펜은 염기성 화합물(들)(염기 1)과 반응하여 이부프로펜 염 및 염기성 화합물 1의 반응 생성물(염기 2) 및, 적합한 경우, 과량의 염기 1을 함유하는 친밀한 염 혼합물을 형성한다. 염기성 화합물 1로서 칼륨 카보네이트를 사용하는 경우 이부프로펜 칼륨 및 염기 2로서 칼륨 하이드로겐 카보네이트가 형성된다. 설명된 온화한 반응 조건하에서 이부프로펜과 염기성 부형제의 결정이 반응을 통해 완전히 분자 상태로 전환되어 눈에 보일 정도의 용해 또는 용융을 일으키지 않으면서 염을 형성한다는 것은 전혀 예기치 않은 사실이다. 이부프로펜 염과 염기성 부형제 사이에서 매우 친밀하고 매우 균일한 혼합물이 형성되는데, 이부프로펜-칼륨과 칼륨 하이드로겐 카보네이트를 함유하는 혼합물이 특히 바람직하다. 형성된 이 부프로펜의 칼륨염과 칼륨 하이드로겐 카보네이트는 물에 매우 잘 용해되고 본 발명에 따른 활성 성분-함유 과립의 높은 용해성 및 극히 높은 용해 속도에 기여한다. 활성 성분-함유 과립은 아마도 CO2의 내포에 기인하는 작은 공극을 가질 수도 있다. 이들 공극은 예를 들면 10 내지 40㎛, 특히 약 30㎛의 직경을 갖고 과립에 벌집 모양의 구조를 제공할 수 있다.
발포성 제제의 제조 또는 용해 중에 이부프로펜 염과 친밀하게 연결된 하이드로겐 카보네이트는 발포성 과립에 함유된 산에 의한 활성 성분 염의 불용성 이부프로펜으로의 역반응을 거의 완전히 억제시킨다는 것도 밝혀졌다. 이것은 본 발명에 따른 발포성 이부프로펜 제제의 완전한 용해 및 생성된 발포성 용액의 놀랄만큼 낮은 pH의 결정적인 원인이 된다.
본 발명의 방법의 바람직한 양태에 따르면, 칼륨염과 나트륨염의 혼합물, 특히 칼륨 카보네이트와 나트륨 카보네이트의 혼합물을 염기성 부형제로서 사용한다. 나트륨 카보네이트의 첨가에 의해 생성된 이부프로펜-나트륨은 칼륨염보다는 잘 용해되지 않지만, 매우 잘 용해되는 이부프로펜-염 혼합물이 얻어진다. 소량의 나트륨 화합물의 첨가는 생성된 이부프로펜 나트륨이 점착성을 갖기 때문에 결합제로서 작용하여 활성 성분 과립의 가공성을 향상시킨다는 이점을 갖는다.
추가로, 물의 부재하에서는 무수 이부프로펜-나트륨이 형성되는데 이것은 디하이드레이트를 형성하는 경향을 갖기 때문에 물을 흡수하는 경향이 있고 예를 들면 출발 물질에 의해 얻어지거나 소량으로 형성된 물과 결합하여 이부프로펜-나트 륨 디하이드레이트를 형성한다. 따라서 이것은 내부 건조제로서 작용한다. 약 20 내지 25℃ 및 상대 습도 약 20%의 발포성 정제를 위한 통상적인 제조 조건하에서 과립은 충분히 안정하며 공기로부터 무시할 만한 양의 물만을 흡수한다. 진공 과립화기에서 제조된 과립은 문제 없이 선별 및 혼합될 수 있다.
본 발명에 따라 제조된 이부프로펜-염 혼합물은 높은 용해 속도를 가질뿐 아니라 압축성이 보다 우수하고 점착되는 경향이 적다는 특징이 있다.
과립의 함수율은 존재한다면 0.5중량% 미만, 특히 바람직하게는 0.25중량% 미만의 범위일 수 있다. 따라서 과립은 반응 후 필요에 따라서 건조된다. 0.5중량% 미만, 특히 0.25중량% 미만의 함수율은 발포성 제제의 충분한 저장 안정성을 보장하기 위하여 필요하다. 이들은 여러 해 동안 안정해야 하며 단기적 온도 응력에 노출시 발포성 과립과의 반응을 통한 이산화탄소 발생을 나타내지 않아야 한다.
0.5중량% 미만의 함수율을 갖는 과립은 예를 들면 건조 마개가 달린 관 안에 건조제와 함께 팩으로 포장되는 발포성 제제에 특히 적합하다. 예컨대 블리스터 팩 또는 알루미늄 호일을 사용하는 경우 함수율은 0.25중량% 미만이어야 한다.
물 첨가의 방지는 반응 과정을 위해서 필수적이다. 따라서, 이부프로펜 산과의 반응시 물을 형성하는 염기성 부형제, 예를 들면 KOH 및 NaOH 또는 칼륨 하이드로겐 카보네이트 및 나트륨 하이드로겐 카보네이트는 사용하지 않는 것이 바람직하다. 비카보네이트는 산과의 반응 중에 물 이외에 이산화탄소도 형성한다는 추가의 단점을 갖는다.
수화 과립의 건조는 에너지가 많이 소모되고 비용이 많이 든다. 활성 성분- 함유 과립의 제조 중에 물을 사용하는 경우 혼합물 500㎏을 제조하기 위한 조건에서 심지어 진공하에서도 0.5중량% 미만의 함수율을 달성하는 데 20시간이 넘게 소요된다. 500㎏ 규모의 제조 조건에서만 인식되는 추가의 문제는 물의 존재하에서 이부프로펜과 카보네이트의 반응이 균일하게 진행되지 않는다는 것이다. 이부프로펜은 바람직하게는 보다 강한 염기성 카보네이트와 반응하여 하이드로겐 카보네이트를 형성하지만, 물의 존재하에서는 하기 반응식에서와 같이 보다 약한 염기성 하이드로겐 카보네이트와도 반응하여 이산화탄소를 형성한다.
이부프로펜 + K2CO3 → 이부프로펜-칼륨 + KHCO3
KHCO3 + 이부프로펜 → 이부프로펜-칼륨 + CO2 + H2O
이들 반응의 정도는 혼합 강도, 생성물의 온도 및 다른 인자들에 의존하기 때문에 제조 조건하에서 조절이 어려울 수 있고 그 결과 질량의 재생불가능한 손실이 일어난다. 모든 배치(batch)의 조성물마다 활성 성분의 실측 농도에 알맞게 분석 및 재조정되어야 한다. 나트륨 하이드로겐 카보네이트는 약 60℃의 온도에서부터 이미 분해되기 시작하여 물과 이산화탄소를 형성하기 때문에 건조가 더 어렵고 그 때문에 위와 같은 문제들이 더 심각해진다. 사용된 카보네이트와 하이드로겐 카보네이트를 용해시킨 후 물에 불용성인 이부프로펜과 반응하는 물이 이러한 거동에 대한 단독의 책임을 갖는다.
다른 한편, 본 발명에 따르면 반응은 물의 부재하에 600㎏ 규모에서도 재생가능하게 진행되고 활성 성분 함량이 (이론치에 대해) 100 내지 101%인 활성 성분- 함유 과립이 생성되는 것으로 밝혀졌다. 이 작은 차이는 아마도 공정 중에 형성된 소량의 하이드로겐 카보네이트의 CO2 및 물을 형성하기 위한 반응 및/또는 사용된 미건조 성분의 건조에 의한 과립의 약간의 농축에 기인한다. 실질적으로 이부프로펜 농도의 증가는 일어나지 않기 때문에, 당업자에게 놀랍게도 실질적으로 카보네이트만이 이부프로펜과 반응하고 양성자를 흡수하여 하이드로겐 카보네이트를 형성한다고 단정지어진다. 제조 조건하에서 물이 첨가되는 경우에 관찰되는 이부프로펜과 하이드로겐 카보네이트의 반응은 일어나지 않고 그에 의해 발생하는 변동적인 재생불능의 활성 성분 농축이 일어나지 않는다. 반응 및 건조는 바람직하게는 60℃ 미만의 온도에서 진행되기 때문에, 형성된 나트륨 하이드로겐 카보네이트의 CO2 및 물로의 열 분해도 배제된다.
본 발명에 따른 방법은 임의의 적합한 혼합 용기에서 수행될 수 있다. 혼합은 바람직하게는 진공 과립화기, 압축기, 유동층 반응기 또는 압출기에서 수행된다.
유기 용매를 사용하는 경우에는 진공 과립화기의 사용이 특히 유리하며, 특히 성분들의 혼합 장치 이외에 즉석 건조도 제공하는 진공 과립화기가 유리하다. 본 발명에 따라 사용된 소량의 용매는 진공 과립화기에서 수 분 내에 제거될 수 있다.
압축기, 유동층 반응기 또는 압출기는 바람직하게는 용매를 사용하지 않는 이부프로펜의 순수한 열적 가용화에 사용된다. 이부프로펜과 염기성 부형제를 주 성분으로 하는 혼합물을 교반하면서 약 50℃로 가열한다. 이러한 조건하에서 약 500㎏ 크기의 배치는 2시간 이내에 높은 수용성의 활성 성분 과립으로 전환될 수 있다.
압축기를 사용하는 무용매 전환의 경우, 이부프로펜과 언급된 알칼리성 부형제의 혼합물을 2개의 롤 사이에서 강하게 압축시킨다. 생성된 반응열은 반응을 수행하는 데 충분하며 추가의 가열은 필요하지 않다.
놀랍게도, 이부프로펜과 언급된 알칼리성 부형제의 열적 반응은 유동화 층에서도 일어날 수 있다. 혼합물은 공정 공기에 의해 50 내지 70℃로 가열된다.
추가의 바람직한 변형에 따르면, 무용매 반응은 압출기에서 수행할 수 있다. 이 경우, 이부프로펜과 알칼리성 부형제를 중량 측정 저울에 의해 정확하게 평량하여 압출기에 투입하고 함께 혼합한다. 압출은 바람직하게는 후술되는 조건하에서 수행된다. 혼합이 일어나는 압출기의 구획은 60 내지 100℃로 가열된다. 압출기의 인접한 구획은 냉각되고 그 결과 조성물은 약 40℃의 온도에서 분진 발생이 적은 과립형 생성물로서 압출기로부터 유리하게 배출된다. 보다 높은 온도로 인해 여기서 나트륨 하이드로겐 카보네이트의 제한된 열 분해 및/또는 하이드로겐 카보네이트와 이부프로펜의 반응이 임의로 일어날 수 있다. 압출된 재료는 일반적으로 101.5 내지 102.5%의 활성 성분 함량을 갖는다. 생성물 온도가 약 65℃를 초과하면 아직 전환되지 않은 이부프로펜과 하이드로겐 카보네이트의 약간의 반응이 일어날 것으로 예상되며 특히 나트륨 하이드로겐 카보네이트의 경우에는 열 분해가 예상된다. 보다 높은 반응 온도에도 불구하고 이러한 부차적 반응은 놀랄 만큼 적은 정도로만 일어난다. 압출된 재료의 함수율은 일반적으로 0.5중량% 정도이다.
작은 공극을 갖고 벌집 모양의 구조를 갖는 과립은 압출에 의해 제조될 수 있다. 이러한 과립은 음용형 과립의 제조에 특히 적합하다.
이어서 활성 성분-함유 과립을 발포성 과립과 혼합한 후 바람직하게는 사쉐 또는 스틱팩에 포장하거나 정제로 압축시킨다.
발포성 과립(b)은 바람직하게는 진공 과립화기를 사용하여 별도의 단계에서 제조된다. 산 성분을 이산화탄소-형성 성분과 임의로 추가의 부형제 및 첨가제와 함께 혼합한다. 앞서 언급된 바람직한 산 성분 및 이산화탄소-형성 성분들이 바람직하게 사용된다. 산 성분의 양과 CO2-형성 성분의 양은 생성된 발포성 제제가 물에 용해시 목적하는 pH를 제공하도록 당업자에게 알려진 방식으로 결정된다.
당업자는 발포성 과립을 위한 높은 수용성 및 낮은 수용성의 산 성분을 선택함으로써 공지된 방법으로 발포체의 반응성을 조절할 수 있다. 이것은 예를 들면 높은 수용성의 시트르산과 비교적 낮은 수용성의 일나트륨 시트레이트를 혼합함으로써 입증된 방식으로 수행할 수 있다. 산 성분의 용해 속도와 그로 인한 발포성 과립의 반응성은 예컨대 시트르산의 결정 크기에 의해서도 조절될 수 있다. 물론, 발포성 정제의 분해 시간은 발포체의 반응성에 의해서뿐 아니라 사용량에 의해서도 조절된다.
상기 언급된 추가의 부형제는 발포성 과립의 제조시 통상적으로 사용된다. 산 성분과 CO2-형성 성분 사이의 반응이 벌써 과립화 중에 일어나지 않도록 하기 위 해 발포성 과립의 성분들을 에탄올 및 이소프로판올과 같은 유기 용매와 함께 과립화하거나, 극소량의 물을 첨가한 후 예컨대 진공을 가함으로써 축축해진 발포체 과립으로부터 가능한 한 신속하게 물을 다시 제거해야 한다.
이미 설명한 바와 같이, CO2-형성 성분, 특히 나트륨 하이드로겐 카보네이트는 산 성분, 바람직하게는 본질적으로 시트르산 및 일나트륨 시트레이트와 반응하여 발포체 과립을 형성한다. 그러나, 산 및 염기성 성분은 최종 혼합물에 개별적으로 첨가될 수도 있다. 예를 들면, 생성된 발포성 용액의 pH를 조절하거나 최종 혼합물의 발포 반응을 촉진시키기 위하여 소량의 산 및/또는 CO2-형성 성분을 첨가할 수도 있다. 언급된 CO2-형성 성분 및 산 성분은 발포성 과립으로서 60 내지 100중량%, 바람직하게는 75 내지 90중량%의 양으로 존재하며 나머지는 임의로 최종 혼합물에 첨가된다.
이하, 본 발명을 실시예를 통해 구체적으로 설명한다.
실시예 1: 이소프로판올을 첨가하여 K2CO3/Na2CO3 (1:0.042)를 갖는 이부프로펜-함유 과립을 제조하는 방법
평균 입도 0.075㎜의 이부프로펜 360㎏, 평균 입도 0.09㎜의 칼륨 카보네이트 270㎏, 평균 입도 0.05㎜의 나트륨 카보네이트 9㎏을 1,400ℓ 진공 과립화기에 붓고 약 5분간 혼합한다. 이소프로판올 7.5㎏을 2개의 0.5㎜ 단성분 노즐을 통해 10분 내에 분무한다. 생성물을 추가로 30분간 연속해서 교반하고 이때 생성물 온도는 22℃ 내지 최대 53℃로 증가한다. 생성물은 교반 중에 계속해서 분말 형태로 존재하다가 40분 후 평균 입도 약 0.08㎜의 미세한 자유 유동형 과립으로 변한다. 대표적인 과립 시료는 수 초 내에 물에 완전히 용해된다. 용해되기 어려운 이부프로펜의 높은 수용성 이부프로펜-칼륨 염 혼합물로의 전환이 끝난다. 이어서 5분간 진공을 가한다. 생성물 온도는 35 내지 40℃로 감소하고 건조시 손실율은 0.5% 미만이다(본질적으로 이소프로판올). 이 과립은 이제 발포성 정제의 제조에 사용될 수 있다. 건조 시간을 15분으로 연장시키면 0.2% 미만의 건조시 손실율을 달성할 수 있다.
사쉐 및 스틱팩에 포장하기 위한 400 또는 600㎎의 발포성 정제의 제조에 적합한 보다 조대한 이부프로펜 과립을 제조하기 위해서는 재료를 추가의 이소프로판올을 분무함으로써 과립화한다. 분무량은 10 내지 25㎏가 충분하다. 간단한 진공 건조 후 생성된 조대한 과립을 선별하고 이후 목적하는 건조시 손실율까지 건조시킨다. 약 0.5%의 건조시 손실율을 위한 건조 시간은 대략 25분이며, 0.2% 미만의 건조시 손실율을 위한 건조 시간은 대략 60분이다. 과립의 평균 입도는 0.25㎜이고 입자 크기 분포는 0.1 내지 1.25㎜이다.
염기성 성분인 칼륨 카보네이트 및 나트륨 카보네이트를 이부프로펜 1몰당 1.17몰의 양으로 사용한다. 칼륨-함유 염기성 부형제 대 나트륨-함유 염기성 부형제의 비율은 1:0.042이다.
과립의 활성 성분 함량은 (이론적 설정점 56.3%에 대해) 100.5%이다.
실시예 2: 실시예 1에서 얻은 과립의 용해 속도의 측정
용해 장치를 사용하여 20℃의 탈염수 500㎖를 먼저 유럽 약전(방법 2)에 따른 용기에 투입한다. 패들의 속도는 1분당 회전수 100으로 설정한다. (a)에 따라 제조된 과립에 대한 용해 시간은 평균 입도 0.08㎜의 경우 8초, 평균 입도 0.25㎜의 경우 19초이다.
각각의 경우 대표적 시료 1g을 사용한다.
실시예 3: 이소프로판올을 첨가하여 K2CO3/Na2CO3 (1:0.96)를 갖는 활성 성분-함유 과립을 제조하는 방법
실시예 1에서와 같이, 이부프로펜 412㎏, 칼륨 카보네이트 155㎏, 나트륨 카보네이트 115㎏, 및 만니톨 32㎏을 진공 과립화기에 붓고 5분간 혼합한다. 이소프로판올 8㎏을 교반하면서 분무하고 55분간 교반한다. 50분 후 조성물은 54℃의 온도에 도달한다. 약 30분간 교반한 후 교반된 재료는 수 분 동안은 약간 점성을 띠게 되고 10분이 더 지난 후 미세한 과립으로 변한다. 소량의 조대한 과립은 2.5㎝ 정도의 응집체를 형성하기 때문에 3분간의 짧은 건조 시간 후 조성물을 메쉬 폭 2.5㎜와 이어서 1.0㎜의 체를 통해 선별한다. 선별된 과립을 다시 진공 과립화기에 넣고 건조시켜서 45분 이내에 0.3% 미만의 건조시 손실율을 달성한다.
이부프로펜 1몰당 염기성 성분 1.1몰을 사용한다. 칼륨-함유 염기성 부형제 대 나트륨-함유 염기성 부형제의 비율은 1:0.96이다. 실시예 2에 따라 측정된 이부프로펜 과립 1g의 용해 시간은 28초(평균 입도 0.4㎜)이다. 용매의 양은 (총 질량에 대해) 1.1%이다.
실시예 3에서 이부프로펜 함량은 (이론적 설정점 57.7%에 대해) 101.2%이다. 이 함량은 반응이 거의 전적으로 카보네이트만을 통해서 진행되었음을 입증한다. 반응 중에 형성된 칼륨 하이드로겐 카보네이트와 나트륨 하이드로겐 카보네이트는 실질적으로 이부프로펜과 반응하지 않고 CO2 및 물을 형성하지 않는다.
실시예 4: 롤러-압축기에서 유기 용매를 첨가하지 않고 활성 성분-함유 과립을 제조하는 방법
이부프로펜 200㎏(970몰), 칼륨 카보네이트 140㎏(1,013몰) 및 삼나트륨 포스페이트 24㎏(무수물, 145.5몰)을 혼합하고 롤러-압축기의 깔대기 안에 고르게 붓는다. 공정 중에 형성된 압력(약 10KN)과 압축시의 반응열을 포함한 열의 작용을 통해서 조성물을 형성하고 이것을 냉각 후 바로 메쉬 폭 2.5㎜ 및 1.25㎜의 체를 통해 선별하고 물에 완전히 용해시킨다. 2개의 압축기-롤러를 물로 냉각시킨다.
이부프로펜 1몰당 알칼리성 부형제 1.19몰을 사용한다. 알칼리성 칼륨 대 나트륨 염의 비율은 1:0.15이다. 실시예 2에 설명된 장치를 사용한 동일한 시험 조건하에서 과립은 22초 내에 용해된다. 평균 입도는 0.6㎜이다. 이부프로펜 과립은 임의로 추가의 부형제와 함께 풍미제 및 감미제를 사용하여 발포성 정제를 제 조하거나 사쉐에 포장하기에 가장 적합하다.
실시예 5: 진공 과립화기에서 유기 용매를 첨가하지 않고 활성 성분-함유 과립을 제조하는 방법
이부프로펜 412㎏(2,000몰), 칼륨 카보네이트 276.0㎏(2,000몰), 및 리신 14.6㎏(100몰)을 1,400ℓ 가열 및 냉각식 진공 과립화기에 순차적으로 붓는다. 진공 과립화기의 가열 재킷을 50℃로 설정한다. 90분간 교반하는 중에 생성물의 온도는 68℃로 상승한다. 생성물은 이 시점에서 물에 완전히 용해된다. 10분간 진공을 가한 후 생성물의 온도를 35℃가 되도록 냉각한다. 약간 더 큰 응집체를 갖는 미세한 과립이 형성된다. 따라서 재료를 메쉬 폭 1.25㎜의 체를 통해 선별한다.
이부프로펜 대 수용성의 알칼리성 부형제의 비율은 1:1.05이다. 이부프로펜 함량은 (출발 혼합물 중의 이부프로펜 58.7%에 대해) 102.7%이다. 함량의 증가는 다소 높은 온도에서 반응이 일어나는 동안 형성된 소량의 칼륨 하이드로겐 카보네이트가 이부프로펜과 반응하여 CO2와 물을 형성하였음을 시사한다.
실시예 2에 설명된 방법에 따라서 1g의 대표 시료는 20℃의 물 500㎖에서 12초 이내에 용해된다(평균 입도 0.2㎜). 과립은 발포성 정제의 제조 또는 물에 흡수되기 전 용해되는 과립의 제조에 가장 적합하다. 반응 혼합물에 물 또는 용매는 첨가되지 않는다.
실시예 6: 압출기에서 K2CO3/Na2CO3 (1:0.092)를 갖는 활성 성분-함유 과립을 제조하는 방법
이부프로펜 41.2㎏ 및 칼륨 카보네이트 30.0㎏과 나트륨 카보네이트 2.1㎏의 혼합물을 이축 압출기의 제1 구획 안에 시간당 공급한다. 이축 압출기의 제2 내지 제7 구획은 100℃의 반응 온도로 설정한다. 압출기의 제6 구획 내에 시간당 20㎏의 만니톨을 중량 측정하여 첨가한다. 압출기의 제8 내지 제10 구획은 30℃로 설정하여 용해된 생성물을 냉각시킨다. 첨가된 이부프로펜 및 수용성의 염기성 부형제의 압출기 내에서의 평균 체류 시간은 약 2분이다. 압출기 말단에서 여전히 약간 점성을 띠는 과립이 배출되는데 수 분후 이것을 메쉬 폭 2.0㎜의 체를 통해 선별할 수 있다.
압출된 재료는 매우 뚜렷한 수용성이다. 이부프로펜 대 알칼리성 부형제의 비율은 1:1.19이고, 칼륨염 대 나트륨염의 비율은 1:0.092이다. 용해된 재료의 활성 성분 함량은 (이부프로펜의 출발 함량 44.16%에 대해) 103.1%이다. 압출기에서의 짧은 체류 시간으로 인해 보다 엄격한 반응 조건이 필요하기 때문에 반응은 덜 절대적이며 형성된 나트륨 하이드로겐 카보네이트의 일부 및 형성된 칼륨 하이드로겐 카보네이트 소량이 CO2와 물로 변한다.
과립의 주사 전자 현미경 조사 결과, 과립은 벌집 모양의 구조를 가지며 약 30㎛ 직경의 공극을 갖는 것으로 나타난다. 이들은 CO2 미세 기포를 확실하게 포집 한다. 이것은 압출된 과립이 사쉐 또는 스틱팩의 제조에 매우 적합한 이유가 되기도 한다. 이 과립을 물 속에서 흔들어 섞으면 확실하게 포집된 이산화탄소 때문에 수 분 후에 물의 표면 위에 부유하기 시작하면서 용해된다.
평균 입도가 0.8㎜인 압출 과립은 실시예 2에 설명된 조건하에서 26초 이내에 용해된다.
실시예 7: 발포성 과립의 제조
시트르산 105.8㎏, 일나트륨 시트레이트 133.4㎏, 나트륨 하이드로겐 카보네이트 501.4㎏, 사카린 나트륨 18.4㎏, 수크로오스 팔미테이트 4.6㎏, 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 13.8㎏을 진공 과립화기에 부하하고 10분간 혼합한다. 에탄올 4.6㎏을 단일 성분 노즐을 사용하여 혼합물에 분무하고 전체 혼합물을 15분간 더 교반한다. 미세 구조의 과립이 형성된다. 진공 과립화기의 워터 재킷을 60℃ 및 약 100mbar의 진공으로 설정한다. 대략 75분의 건조 시간 후, 생성물을 약 30 내지 35℃로 냉각시키고 발포성 과립을 회수한다. 과립을 메쉬 폭 1.25㎜의 체를 통해 선별하고 단단히 밀봉된 용기 내에 저장한다.
실시예 8: 발포성 정제의 제조
실시예 1에 따른 이부프로펜 과립 710㎏, 실시예 7에 따른 발포성 과립 1,690㎏, 나트륨 하이드로겐 카보네이트 250㎏, 시트르산 100㎏, 멘톨 풍미제(163592 Symrise) 10㎏, 및 자몽 풍미제(3018177 Symrise) 40㎏을 적합한 혼합 용기에 붓고 15분간 혼합한다.
이 혼합물로부터 다음과 같은 발포성 정제를 공지된 기술적 방법으로 제조한다.
정제 이부프로펜 함량 [mg] 직경 [mm] 정제 중량 [mg]
1 200 18 1,400
2 400 25 2,800
3 600 25 4,200
모든 정제는 2 내지 3.5분 이내에 완전히 용해된다. 정제의 경도는 200㎎ 발포성 정제에 대해 50N이고 400 및 600㎎ 발포성 정제에 대해 약 60 내지 90N이다. 언급된 분해 시간 후 침전물은 거의 보이지 않는다. 정제의 분해는 정제 내에서 발견되는 과립의 즉각적이고 완전한 분해를 동반한다. 발포성 과립의 분해 후 여전히 눈에 보이는 활성 성분의 조대한 입자는 거의 형성되지 않는다. 시판되는 다른 정제들에 비해서 200㎎ 발포성 정제가 갖는 뛰어난 맛과, 눈에 보이는 활성 성분의 부유 입자가 없는 완전한 용해는 특히 주목할 만하다.
실시예 9: 음용형 과립의 제조
실시예 6에 따른 이부프로펜 과립 400㎏을 실시예 7에 따른 발포성 과립 80㎏과 혼합한다. 멘톨 풍미제(163592 Symrise) 10㎏과 자몽 풍미제(301877 Symrise) 40㎏을 혼합물에 첨가한다. 혼합물을 200㎎ 용량의 경우 601㎎, 400㎎ 용량의 경우 1,202㎎, 600㎎ 용량의 경우 1,803㎎, 800㎎ 용량의 경우 2,404㎎의 중량으로 이른바 스틱팩에 포장한다.
스틱의 내용물을 20℃의 물 200㎖가 담긴 유리 안에서 흔들어 섞으면 모든 용량이 30 내지 90초 이내에 교반 없이 스스로 용해되고 그 후 바로 음용될 수 있다.

Claims (31)

  1. (a) 이부프로펜과 염기성 부형제를 함유하는 활성 성분-함유 과립, 및
    (b) 산 성분과 이산화탄소-형성 성분을 함유하는 발포성 과립을 함유하고,
    상기 활성 성분-함유 과립이 이부프로펜을 수용성 염의 형태로 함유함을 특징으로 하는, 발포성 이부프로펜 제제.
  2. 제1항에 있어서, 활성 성분-함유 과립이 이부프로펜의 칼륨염을 함유하는, 발포성 이부프로펜 제제.
  3. 제1항에 있어서, 활성 성분-함유 과립이 이부프로펜의 나트륨염을 함유하는, 발포성 이부프로펜 제제.
  4. 제3항에 있어서, 이부프로펜의 칼륨염과 나트륨염을 칼륨염 대 나트륨염의 몰비가 1:0 내지 1:1이 되도록 함유하는, 발포성 이부프로펜 제제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분-함유 과립의 염기성 성분이 NaHCO3, KHCO3, Na2CO3, K2CO3, Na2HPO4, K2HPO4, 이나트륨 시트레이트, 이칼륨 시트레이트, 양성자화된 형태의 리신, 아르기닌, 칼륨 글리시네이트, 나트륨 글리 시네이트, 메글루민 또는 이들의 혼합물을 함유하는, 발포성 이부프로펜 제제.
  6. 제5항에 있어서, 활성 성분-함유 과립의 염기성 성분이 KHCO3 또는 KHCO3와 NaHCO3의 혼합물을 함유하는, 발포성 이부프로펜 제제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분-함유 과립 중의 이부프로펜 염 대 염기성 부형제의 비율이 이부프로펜 염 1몰당 염기성 부형제 0.8 내지 2몰의 범위인, 발포성 이부프로펜 제제.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 발포성 과립이 산 성분으로서 시트르산, 타르타르산, 말산, 아스코르브산, 이들 산의 산 염, 산 무기 염, 글루탐산, 아디프산, 글루탐산 하이드로클로라이드, 베타인 하이드로클로라이드 또는 이들의 혼합물을 함유하는, 발포성 이부프로펜 제제.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 발포성 과립이 이산화탄소-형성 성분으로서 알칼리 또는 알칼리 토금속 하이드로겐 카보네이트 또는 카보네이트를 함유하는, 발포성 이부프로펜 제제.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 단위 용량의 형태를 갖는, 발포 성 이부프로펜 제제.
  11. 제10항에 있어서, 발포성 정제 또는 사쉐(sachets) 또는 스틱팩(stickpacks)에 포장된 과립의 형태를 갖는, 발포성 이부프로펜 제제.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 단위 용량당 이부프로펜(유리 산으로서 측정) 200 내지 800㎎을 함유하는, 발포성 이부프로펜 제제.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 이부프로펜(유리 산으로서 측정) 200㎎당 1,000 내지 1,500㎎의 총 중량을 갖는 발포성 정제의 형태를 갖는, 발포성 이부프로펜 제제.
  14. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 이부프로펜(유리 산으로서 측정) 200㎎당 500 내지 950㎎의 총 중량을 갖는 단위 용량의 음용형 과립의 형태를 갖는, 발포성 이부프로펜 제제.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 이부프로펜 1중량부에 대해 2 내지 4중량부의 알칼리 하이드로겐 카보네이트를 함유하는, 발포성 이부프로펜 제제.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분-함유 과립(a)이 하기 청구항의 방법에 따라서 제조될 수 있는, 발포성 이부프로펜 제제.
  17. 유리 산 형태의 이부프로펜을 물의 첨가 없이 1종 이상의 염기성 부형제와 철저하게 혼합하여 활성 성분-함유 과립을 제조하는, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 발포성 제제의 제조 방법.
  18. 제17항에 있어서, 이부프로펜과 염기성 부형제를 유기 용매를 첨가하여 함께 혼합하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 유기 용매로서 이소프로판올, 에탄올, 아세톤 또는 이들의 혼합물을 첨가하는 방법.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 유기 용매를 반응 혼합물의 총 중량에 대해 0.5 내지 10중량%의 양으로 첨가하는 방법.
  21. 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 이부프로펜과 부형제의 혼합물을 50 내지 60℃의 온도로 가열하는 방법.
  22. 제17항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 0.1몰 수용액 중에서 11.0을 초과하는 pH를 갖는 수용성의 염기성 물질을 염기성 부형제로서 사용하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 삼칼륨 포스페이트, 삼나트륨 포스페이트, 삼칼륨 시트레이트, 삼나트륨 시트레이트 및 상응하는 나트륨염, 글리신, 리신, 아르기닌의 칼륨염 및 나트륨염, 생리학적으로 허용되는 유기 아민, 메글루민, 알칼리 카보네이트 및 이들의 혼합물로부터 선택된 염기성 물질을 사용하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 칼륨 카보네이트, 나트륨 카보네이트 또는 이들의 혼합물을 염기성 부형제로서 사용하는 방법.
  25. 제17항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, K:Na의 몰비가 1:0 내지 1:1인 칼륨 화합물과 나트륨 화합물의 혼합물을 염기성 부형제로서 사용하는 방법.
  26. 제17항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 이부프로펜 1몰당 0.8 내지 2몰의 염기성 부형제를 사용하는 방법.
  27. 제17항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 진공 과립화기, 압축기, 유동층 반응기 또는 압출기에서 혼합을 수행하는 방법.
  28. 제17항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 과립을 제조한 후 함수율이 0.5중량% 미만이 되도록 과립을 건조시키는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 함수율이 0.25중량% 미만이 되도록 과립을 건조시키는 방법.
  30. 제17항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분-함유 과립을 발포성 과립과 혼합하는 방법.
  31. 제30항에 있어서, 활성 성분-함유 과립과 발포성 과립의 혼합물을 사쉐 또는 스틱팩에 포장하거나 정제로 압축시키는 방법.
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