WO2023182904A1 - Шипучий лекарственный препарат для приготовления раствора, способ его изготовления - Google Patents
Шипучий лекарственный препарат для приготовления раствора, способ его изготовления Download PDFInfo
- Publication number
- WO2023182904A1 WO2023182904A1 PCT/RU2023/000014 RU2023000014W WO2023182904A1 WO 2023182904 A1 WO2023182904 A1 WO 2023182904A1 RU 2023000014 W RU2023000014 W RU 2023000014W WO 2023182904 A1 WO2023182904 A1 WO 2023182904A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- effervescent
- solution
- synergistic
- medicinal product
- bonificator
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 54
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 152
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 claims abstract description 92
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 110
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 98
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 69
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 38
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Substances OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 32
- 239000006260 foam Substances 0.000 claims description 22
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 18
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 claims description 17
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 claims description 17
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 16
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 16
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 16
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 10
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 10
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 10
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 10
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 claims description 8
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 241001307241 Althaea Species 0.000 claims description 8
- 235000006576 Althaea officinalis Nutrition 0.000 claims description 8
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 241000246091 Thermopsis Species 0.000 claims description 8
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 claims description 8
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims description 8
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 claims description 8
- 235000001035 marshmallow Nutrition 0.000 claims description 8
- HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N nimesulide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1=CC=CC=C1 HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960000965 nimesulide Drugs 0.000 claims description 8
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 claims description 8
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L calcium bicarbonate Chemical compound [Ca+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 229910000020 calcium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- QWDJLDTYWNBUKE-UHFFFAOYSA-L magnesium bicarbonate Chemical compound [Mg+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O QWDJLDTYWNBUKE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 239000002370 magnesium bicarbonate Substances 0.000 claims description 5
- 229910000022 magnesium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000014824 magnesium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 5
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 5
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 5
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical group [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 4
- JBDGDEWWOUBZPM-XYPYZODXSA-N ambroxol Chemical compound NC1=C(Br)C=C(Br)C=C1CN[C@@H]1CC[C@@H](O)CC1 JBDGDEWWOUBZPM-XYPYZODXSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005174 ambroxol Drugs 0.000 claims description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 2
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical group NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 abstract description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 abstract description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 abstract 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 8
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 6
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 5
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 2
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 2
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- GNENVASJJIUNER-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tricyclohexyloxy-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinane Chemical compound C1CCCCC1OB1OB(OC2CCCCC2)OB(OC2CCCCC2)O1 GNENVASJJIUNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 229920002079 Ellagic acid Polymers 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003416 augmentation Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013530 defoamer Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 229960002852 ellagic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- VUZPPFZMUPKLLV-UHFFFAOYSA-N methane;hydrate Chemical class C.O VUZPPFZMUPKLLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical class OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
- A61K33/10—Carbonates; Bicarbonates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
Definitions
- the present invention relates to the field of pharmaceuticals, to effervescent medicinal preparations, which are based on the use of the effect of gas formation when dissolving the latter in water in order to obtain a solution for the treatment of a certain human disease, namely, to a new, previously unknown bonificator for an effervescent medicinal product, to a new, a previously unknown effervescent medicinal product made on the basis of a synergistic bonificator for an effervescent medicinal product, as well as a method for organizing the medicinal product for the preparation of a solution, which will expand the arsenal of means for preparing solutions that contribute to improved distribution of the pharmaceutical substance in the solution.
- DOSAGE FORM the state of the medicinal product corresponding to the methods of its administration and use and ensuring the achievement of the required therapeutic effect; (Federal Law dated April 12, 2010 N 61-FZ (as amended on June 11, 2021) “On the circulation of medicines”).
- PHARMACEUTICAL SUBSTANCE a medicinal product in the form of one or more active substances with pharmacological activity, regardless of the nature of origin, which is intended for the production, manufacture of medicinal products and determines their effectiveness; (Federal Law dated 04/12/2010 N 61-FZ (as amended on 06/11/2021) “On the circulation of medicines”).
- Intense gas formation leads to accelerated dissolution of the drug and release of the pharmaceutical substance.
- the main problem in the production of effervescent drugs is the increased reactivity of the components, especially components that form carbon dioxide.
- a technological approach is used, which involves the inconsistent addition of an acidic component and an alkaline component to the mixture for the production of effervescent medicinal products, which consists in adding various excipients to the acidic component, and then adding an alkaline component, which reduces probability of component contact gas-forming substances (Chuong M. S. et al. Investigating effect of water of hydration on active pharmaceutical ingredients in a water-sensitive dosage form //Journal of Analytical Science and Technology. - 2018. - T. 9. - No. 1. - C. 1-8).
- effervescent products In order to exclude internal interactions of highly reactive components with each other, manufacturers of effervescent products introduce lubricants into the composition of the products - dusting (anti-friction) substances that prevent contact between parts of equipment and components of the medicinal product, which can lead to an unsatisfactory appearance of the medicinal product or a decrease in productivity of the production process.
- Such substances have a positive effect, for example, on the flowability of an effervescent drug in the form of a powder or on the flowability of a mixture for organizing an effervescent drug in the form of effervescent tablets.
- Effervescent agents and methods for their production and use are known from the prior art (Patent RU2706727C2, A61K 9/16 (2006.01) A61 K 9/46 (2006.01) A61 K 47/02 (2006.01) A61K 47/12 (2006.01) priority from 26.03. 2015, published 11/20/2019).
- foam An additional reason for the formation of foam is the high rate of formation of gas bubbles due to the intense interaction of the components of the gas-forming pair, leading to accelerated disintegration of the effervescent drug, in which the gas bubbles do not have time to collapse and accumulate on the surface of the solution, and the presence of dusting substances only prevents the collapse of the bubbles and foam destruction.
- the formed foam is capable of capturing part of the pharmaceutical substance, which leads to disruption of the uniformity of dosage of the latter.
- foam formed by insoluble substances can cause an irritating effect when using a medicinal product due to the negative effect of powdering substances on the surface of the skin or mucous membranes (Sodium laurilsulfate used as an excipient Report published in support of the 'Questions and answers on sodium laurilsulfate used as an excipient in medicinal products for human use' (EMA/CHMP/606830/2017).
- a technical solution is known, selected as a prototype for the claimed technical solution according to independent claim 3 of the claims - “Granulated product or tablet containing an effervescent system and an active pharmaceutical agent, methods for their preparation”, providing for the introduction into the composition of an effervescent medicinal product for the preparation of an antifoam solution in in the form of dimethicone or simethicone (Patent RU2153331C2, A61 K9/0007 (2006.01) priority dated 03/01/1994, published 07/27/2000).
- the defoaming method according to known technical solutions consists in the formation of an antifoaming agent film on the surface of the solution, which in turn prevents the formation of foam.
- a disadvantage of the known technical solutions is the low solubility of the antifoam agent or antifoam additive in water. Having the properties of surfactants, such antifoaming agents can also form a film on the surface of the patient’s mucosa with which the medicinal solution comes into contact, which will lead to side effects associated with disruption of metabolic processes in cells (Slaga T. J. et al. Safety Assessment of Dimethicone , Methicone, and Substituted-Methicone Polymers, as Used in Cosmetics. - 2020). It is also known from the prior art to use adipic acid as a lubricant in the production of drugs in solid dosage form. A similar function can be performed by polyvinylpyrrolidone KZO, which, in addition, plays the role of a binder or disintegrant in tablets, depending on the quantitative content of this component.
- the disadvantage of the known technical solution is the formation of foam when preparing a solution of an effervescent drug, which leads to partial retention of the pharmaceutical substance on the walls of the container for preparing a solution of an effervescent drug, and, as a consequence, to a violation of the dosage of the pharmaceutical substance when consuming a solution of an effervescent drug.
- the authors were tasked with developing a synergistic bonifier for an effervescent drug that would improve the properties of the effervescent drug, expressed in minimizing the risk of incorrect dosage of the pharmaceutical substance contained in the effervescent drug during the preparation of the solution, as well as reducing the irritant effect from components of an effervescent drug on the surface of the mucosa, as well as to develop an effervescent drug based on a synergistic bonifier for an effervescent drug and a method for organizing the latter.
- the problem is solved by the fact that the synergistic bonifier for an effervescent drug containing adipic acid and polyvinylpyrrolidone KZO is made in the form of a fine powder, the method of preparation of which and the percentage of components in it are the author’s know-how.
- the particle size of the synergistic bonificator for an effervescent drug is no more than 10 microns.
- An effervescent medicinal preparation for the preparation of a solution containing an acidic component, an alkaline component and a pharmaceutical substance additionally contains a synergistic bonifier for the effervescent medicinal product, including adipic acid and polyvinylpyrrolidone KZO, made in the form of a fine powder, the method of preparation of which and the percentage of components in it are unknown -how of the author; while the ratio of the components of the effervescent drug in May. % is:
- the pharmaceutical substance can be selected from the following list: ibuprofen, marshmallow extract, thermopsis, nimesulide, ambroxol, ketorolac, acetylsalicylic acid, paracetamol, caffeine, a mixture of the listed substances, citric acid, tartaric acid can be used as an acidic component, and tartaric acid can be used as an alkaline one
- the components used are sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, magnesium bicarbonate, and calcium bicarbonate.
- the mass of the solid dosage form ranges from 1300 to 3000 mg.
- the diameter of the solid dosage form is in the range from 18 to 23 mm.
- a synergistic bonifier for the effervescent drug is additionally used, containing adipic acid and polyvinylpyrrolidone ISO, made in the form of a fine powder, the method of preparation of which and the percentage of components it contains the author's know-how; in this case, a solution of a synergistic bonificator for an effervescent medicinal product in a solvent is first prepared in a separate container to achieve the concentration of a synergistic bonificator for an effervescent medicinal product in the solution on May 8.
- % of the prepared solution of a synergistic bonificator for an effervescent medicinal product drying the resulting granulate in a fluidized bed to remove solvent to obtain a dried granulate, which is then calibrated to obtain a dry calibrated granulate; dry calibrated granules are mixed with a pharmaceutical substance to obtain a tablet mixture, which is then tableted to obtain an effervescent drug to prepare a solution, the ratio of components in which is selected in May.
- the effervescent drug for preparing the solution can be made in the form of a solid dosage form, including in the form of effervescent tablets.
- - Granulation of the acidic component is carried out in a centrifugal mixer, while moistening with a solution of a synergistic bonificator for an effervescent drug with a concentration of the latter in the solution of May 8. %, which is taken in the amount of 40 May. % of the prepared solution of a synergistic bonificator for an effervescent medicinal product;
- - Granulation is carried out in a centrifugal mixer of the alkaline component, while moistening with the remaining amount of the solution of a synergistic bonifier for an effervescent drug with a concentration of the latter in the solution of May 8. %, producing granulate;
- the granulate is dried in a fluidized bed
- the tablet mixture is tableted to obtain a means for preparing a medicinal solution in the form of effervescent tablets with permissible deviation in weight up or down is 7.5%, weighing from 1300 to 3000 mg.
- the pharmaceutical substance can be selected from the following list: ibuprofen, marshmallow extract, thermopsis, nimesulide, ambroxol, ketorolac, acetylsalicylic acid, paracetamol, caffeine, a mixture of the listed substances, citric acid, tartaric acid can be used as an acidic component, and tartaric acid can be used as an alkaline one
- the components used are sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, magnesium bicarbonate or calcium bicarbonate.
- the mass of the solid dosage form ranges from 1300 to 3000 mg.
- the diameter of the solid dosage form is in the range from 18 to 23 mm.
- the technical effect of the proposed technical solution is to create a new bonificator for effervescent drugs, which has a synergistic effect, to expand the arsenal of technical means that contribute to improved distribution of the medicinal substance in the medicinal solution.
- adipic acid and polyvinylpyrrolidone KZO under certain conditions, which are “know-how”, are capable of self-organization to produce a synergistic bonificator for an effervescent drug, which, when interacting with the effervescent (alkaline and acidic) components of the effervescent drug is able to exhibit a defoaming effect and ensure uniform dissolution of the effervescent drug when preparing the solution.
- both phenomena are aimed at improving the properties of the effervescent drug.
- FIG. 1-8 An illustration to explain the essence of the technical solution is shown in Fig. 1-8.
- the obtained samples were analyzed using scanning electron microscopy using a NOVA NANOSEM 450 microscope (FEI Czech Republic sro, Czech Republic), equipped with a vacuum detector. The measurement was carried out at a voltage of 5 kV and a pressure of 90 Pa. Image Fig. 1 was obtained at an approximation of 10 x 9 with a dot size of 50 nm.
- samples of a synergistic bonifier for an effervescent drug are small-sized (from 2 to 10 ⁇ m) particles, which determines a more developed surface of the synergistic bonifier for an effervescent drug, and as a result, faster dissolution when preparing a solution of an effervescent drug , which contributes to the manifestation of the technical effect of the present invention: particles of a synergistic bonificator for an effervescent drug pass into a dissolved state faster than intense gas formation begins.
- samples of the synergistic bonifier for the effervescent drug were analyzed using Raman spectroscopy on a portable Raman spectrophotometer Bruker BRAVO Raman spectrometer (Bruker Corporation, Germany) in the spectral range of 3200-400 cm * 1 with a resolution of 10 cm * 1 .
- Example 3 Analysis of samples of a synergistic bonificator for an effervescent drug using the TG7DSC method was carried out at the Center for Spectral Research of the Novosibirsk Institute of Organic Chemistry named after. N.N. Vorozhtsov using a NETZSCH STA 409 device at a heating rate of 10 °C/min in an inert atmosphere.
- Polyvinylpyrrolidone KZO fig. 7 - Synergistic bonifier for an effervescent medicinal product
- Polyvinylpyrrolidone KZO also confirm the presence in the synergistic bonificator for an effervescent medicinal product of adipic acid (the presence of a signal corresponding to the melting of the compound at a temperature of 151 ° C) and polyvinyl pyrrolidone KZO, the decomposition of which occurs in the temperature range from 400 to 500 °C.
- examples 1-3 confirm the presence of polyvinylpyrrolidone KZO and adipic acid in the composition of the synergistic bonifier for an effervescent drug proposed by the authors of the present invention.
- Example 4 demonstrates the effect of a synergistic bonificator for an effervescent drug on the formation of foam when preparing a solution.
- a placebo of effervescent drugs was obtained by dissolving the synergistic bonifier for the effervescent drug in purified water in a separate container until the concentration in the solution was obtained on May 8. %.
- An acidic component in the form of citric acid was loaded into a centrifugal mixer TsP-300. Stirring was turned on, adding to the citric acid while stirring a solution of a synergistic bonificator for an effervescent drug with the concentration of the latter in the solution on May 8. % in the amount of 415.8 g.
- An alkaline component in the form of sodium bicarbonate was loaded into a centrifugal mixer TsP-300.
- the resulting granulate was dried in a fluidized bed at a temperature of 50 to 60 °C to a residual moisture content of 5%.
- the dried granulate was calibrated through a mesh with a hole diameter of 2.0 mm.
- the calibrated granulate was tableted to obtain a solution for preparing a solution in the form of effervescent tablets weighing 1300 mg with a permissible deviation in weight up or down of 7.5%.
- the composition of an effervescent drug with a synergistic bonificator for an effervescent drug in the claimed range helps to eliminate the formation of foam due to a uniform rate of gas formation.
- Substances included in the composition of effervescent medicinal of the drug are evenly distributed in the effervescent drug solution, ensuring the homogeneity of the latter.
- the synergistic bonifier for the effervescent drug was dissolved in 962.5 g of purified water in a separate container until the concentration in the solution was obtained on May 8. %.
- An acidic component in the form of citric acid was loaded into a centrifugal mixer TsP-300. Stirring was turned on, adding solutions of a synergistic bonificator for an effervescent drug with the concentration of the latter in solution on May 8 to citric acid while stirring. % in the amount of 415.8 g.
- An alkaline component in the form of sodium bicarbonate was loaded into a centrifugal mixer TsP-300.
- the resulting granulate was dried in a fluidized bed at a temperature of 50 to 60 °C to a residual moisture content of 5%.
- the dried granulate was calibrated through a mesh with a hole diameter of 2.0 mm.
- the calibrated granulate was tableted to obtain a solution for preparing a solution in the form of effervescent tablets weighing 1300 mg with a permissible deviation in weight up or down of 7.5%.
- the synergistic bonifier for the effervescent drug was dissolved in 962.5 g of ethyl alcohol 95% in a separate container until the concentration in solution was obtained on May 8. %.
- An acidic component in the form of tartaric acid was loaded into a centrifugal mixer TsP-300. Stirring was turned on, adding solutions of a synergistic bonificator for an effervescent drug with the concentration of the latter in solution on May 8 to the tartaric acid while stirring. % in the amount of 415.8 g.
- An alkaline component in the form of potassium bicarbonate was loaded into a centrifugal mixer TsP-300.
- the resulting granulate was dried in a fluidized bed at a temperature of 50 to 60 °C to a residual moisture content of 5%.
- the dried granulate was calibrated through a mesh with a hole diameter of 2.0 mm.
- the calibrated granulate was tableted to obtain a product for preparing a solution in the form of effervescent tablets weighing 1300 mg with a permissible deviation in weight up or down of 7.5%.
- the synergistic bonifier for the effervescent drug was dissolved in 962.5 g of water for injection, which was pre-cooled to 25 °C in a separate container until the concentration in solution was obtained on May 8. %.
- An acidic component in the form of tartaric acid was loaded into a centrifugal mixer TsP-300. Stirring was turned on, adding solutions of a synergistic bonificator for an effervescent drug with the concentration of the latter in solution on May 8 to the tartaric acid while stirring. % in the amount of 415.8 g.
- An alkaline component in the form of magnesium bicarbonate was loaded into a centrifugal mixer TsP-300.
- the resulting granulate was dried in a fluidized bed at a temperature of 50 to 60 °C to a residual moisture content of 5%.
- the dried granulate was calibrated through a mesh with a hole diameter of 2.0 mm.
- the calibrated granulate was tableted to obtain a solution for preparing a solution in the form of effervescent tablets weighing 1300 mg with a permissible deviation in weight up or down of 7.5%.
- Example 21 Analogously to Example 17, samples of effervescent medicinal products were obtained based on a synergistic bonifier for an effervescent medicinal product, containing ketorolac as a pharmaceutical substance. The results of the study are presented in Table 17.
- the synergistic bonifier for the effervescent drug was dissolved in 962.5 g of ethyl alcohol 70% in a separate container until the concentration in solution was obtained on May 8. %.
- An acidic component in the form of citric acid was loaded into a centrifugal mixer TsP-300. Stirring was turned on, adding solutions of a synergistic bonificator for an effervescent drug with the concentration of the latter in solution on May 8 to citric acid while stirring. % in the amount of 415.8 g.
- An alkaline component in the form of calcium bicarbonate was loaded into a centrifugal mixer TsP-300.
- the resulting granulate was dried in a fluidized bed at a temperature of 50 to 60 °C to a residual moisture content of 5%.
- the dried granulate was calibrated through a mesh with a hole diameter of 2.0 mm, obtaining an effervescent drug in the form of granules.
- samples of the latter were prepared from the preparation of the antibacterial treatment solution of the following composition (options 1-22, table 25) by dissolving in 100 ml of water.
- the synergistic bonifier for the effervescent drug was dissolved in 962.5 g of purified water in a separate container until the concentration in the solution was obtained on May 8. %.
- an acidic component in the form of citric acid was loaded in the centrifugal mixer TsP-300. Stirring was turned on, adding solutions of a synergistic bonificator for an effervescent drug with the concentration of the latter in solution on May 8 to citric acid while stirring. % in the amount of 415.8 g.
- An alkaline component in the form of sodium bicarbonate was loaded into a centrifugal mixer TsP-300.
- the resulting granulate was dried in a fluidized bed at a temperature of 50 to 60 °C to a residual moisture content of 5%.
- the dried granulate was calibrated through a mesh with a hole diameter of 2.0 mm.
- the calibrated granulate was tableted to obtain a solution for preparing a solution in the form of effervescent tablets weighing 1300 mg with a permissible deviation in weight up or down of 7.5%.
- the samples were placed in a glass containing 100 ml of purified water at a temperature of 25 °C and dissolved to obtain a solution.
- the experiment was carried out in vitro using the SkinEthicTM HO test system, which is a reconstructed epidermis of the human oral cavity.
- test system was washed with a phosphate buffer solution with a pH of 7.4 to remove residual components of the effervescent drug solution and cell viability was determined.
- cell viability of exposed tissue cultures was measured by quantitation of mitochondrial dehydrogenase activity (MTT assay).
Abstract
Настоящее изобретение относится к области фармацевтики, к шипучим лекарственным препаратам, в основе которых заложено использование эффекта газообразования при растворении последних в воде с целью получения раствора при лечении определенного заболевания человека, а именно к новому, ранее неизвестному бонификатору для шипучего лекарственного препарата, новому, ранее неизвестному шипучему лекарственному препарату, выполненному на основе синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата, а также к способу организации лекарственного препарата для приготовления раствора, которые позволят расширить арсенал средств для приготовления растворов, способствующих улучшенному распределению фармацевтической субстанции в растворе. Задачей заявляемого технического решения является разработка синергетического бонификатор для шипучего лекарственного препарата позволяющий добиться улучшения свойств шипучего лекарственного препарата, выражающихся в минимизации риска некорректной дозировки фармацевтической субстанции, содержащейся в шипучем лекарственном препарате при приготовлении раствора, а также в уменьшении раздражающего действия со стороны компонентов шипучего лекарственного препарата на поверхность слизистой, а также разработать шипучий лекарственный препарат на основе синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата и способ организации последнего.
Description
ШИПУЧИЙ ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ РАСТВОРА, СПОСОБ ЕГО ИЗГОТОВЛЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к области фармацевтики, к шипучим лекарственным препаратам, в основе которых заложено использование эффекта газообразования при растворении последних в воде с целью получения раствора при лечении определенного заболевания человека, а именно к новому, ранее неизвестному бонификатору для шипучего лекарственного препарата, к новому, ранее неизвестному шипучему лекарственному препарату, выполненному на основе синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата, а также к способу организации лекарственного препарата для приготовления раствора, которые позволят расширить арсенал средств для приготовления растворов, способствующих улучшенному распределению фармацевтической субстанции в растворе.
Используемые термины:
БОНИФИКАТОР - улучшитель (Словарь синонимов ASIS. В.Н. Тришин. 2013).
ГОМОГЕННЫЙ, -ая, -ое (спец.). Однородный по своему составу или происхождению (Толковый словарь Ожегова. С. И. Ожегов, Н.Ю. Шведова. 1949- 1992).
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ - лекарственные средства в виде лекарственных форм, применяемые для профилактики, диагностики, лечения заболевания, реабилитации, для сохранения, предотвращения или прерывания беременности; (Федеральный закон от 12.04.2010 N 61-ФЗ (ред. от 11.06.2021 ) "Об обращении лекарственных средств").
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА - состояние лекарственного препарата, соответствующее способам его введения и применения и обеспечивающее достижение необходимого лечебного эффекта; (Федеральный закон от 12.04.2010 N 61-ФЗ (ред. от 11.06.2021) "Об обращении лекарственных средств").
ОРГАНИЗАЦИЯ (ново-лат., от organum - орган) - устройство чего-либо, соединение в стройное целое (Словарь иностранных слов, вошедших в состав русского языка, / http://dic.academic.ru/ Чудинов А.Н., 1910).
РАСТВОР - в медицине - жидкая лекарственная форма - однородная прозрачная смесь лекарственного средства (твердого или жидкого) и какой- либо жидкости (растворителя) (Большой Энциклопедический словарь. 2000).
СОЧЕТАНИЕ - 2. Соединение, расположение чего-л., образующее единство, целое (Энциклопедический словарь. 2009.)
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ СУБСТАНЦИЯ - лекарственное средство в виде одного или нескольких обладающих фармакологической активностью действующих веществ вне зависимости от природы происхождения, которое предназначено для производства, изготовления лекарственных препаратов и определяет их эффективность; (Федеральный закон от 12.04.2010 N 61 -ФЗ (ред. от 11.06.2021) "Об обращении лекарственных средств").
ШИПУЧИЙ - издающий шипение в результате выделения пузырьков углекислого газа (Ефремова Т. Ф. Современный толковый словарь русского языка - 2000).
Предпосылки создания изобретения
Лекарственные препараты, способные создавать шипение при растворении за счет содержания в своем составе компонентов, которые при взаимодействии друг с другом образуют углекислый газ, получили широко употребляемое название - шипучие лекарственные препараты.
Интенсивное газообразование приводит к ускоренному растворению лекарственного препарата и высвобождению фармацевтической субстанции.
Из уровня техники известно создание шипучих лекарственных препаратов для приготовления растворов на основании смеси веществ, образующих при взаимодействии друг с другом углекислый газ и водорастворимые соли (Патент US1450865A, А61К 9/2095 приоритет от 05.05.1922, опубликовано 03.04.1923).
При этом основной проблемой производства шипучих лекарственных препаратов является повышенная реакционная способность компонентов, особенно компонентов, образующих углекислый газ. Во избежание преждевременного начала реакции при производстве шипучих лекарственных препаратов применяют технологический подход, подразумевающий непоследовательное внесение в смесь для производства шипучих лекарственных препаратов кислотного компонента и щелочного компонента, которое заключается в том что к кислотному компоненту добавляют различные эксципиенты, а затем добавляют щелочной компонент, что снижает вероятность контакта компонентов
газообразующих веществ (Chuong М. С. et al. Investigating effect of water of hydration on active pharmaceutical ingredients in a water-sensitive dosage form //Journal of Analytical Science and Technology. - 2018. - T. 9. - №. 1. - C. 1-8).
С целью исключить внутренние взаимодействия компонентов, обладающих высокой реакционной способностью, между собой, производители шипучих средств вводят в состав средств лубриканты - опудривающие (антифрикционные) вещества, препятствующие контакту частей оборудования и компонентов лекарственного препарата, который может привести к неудовлетворительному внешнему виду лекарственного препарата или снижению производительности процесса производства. Такие вещества оказывают позитивное влияние, например, на сыпучесть шипучего лекарственного препарата в виде порошка или на сыпучесть смеси для организации шипучего лекарственного препарата в форме таблеток шипучих. Иными словами, при включении лубрикантов в состав шипучего лекарственного препарата достигается оптимизация параметров организации конечной лекарственной формы (таблетки, гранулы) и упаковки шипучего средства (Чуешов В. И. и др. Промышленная технология лекарств: Учебник для студентов высших учебных заведений //Харьков: НФАУ МТК-Книга. - 1999. - Т.2, - С. 333).
Из уровня техники известны шипучие средства и способы их получения и применения (Патент RU2706727C2, А61К 9/16 (2006.01) А61 К 9/46 (2006.01) А61 К 47/02 (2006.01) А61К 47/12 (2006.01) приоритет от 26.03.2015, опубликовано 20.11.2019).
Основным отличием опудривающих веществ от остальных компонентов шипучих лекарственных препаратов является то, что они обладают ограниченной растворимостью в воде или практически не растворимы в ней.
Приготовление растворов на основе шипучих лекарственных препаратов сопровождается газообразованием, которое способствует уносу опудривающих веществ на поверхность лечебного раствора, что приводит к образованию пены, т.к. опудривающие вещества окружают пузырьки и предотвращают схлопывание последних (Патент RU2153331C2, А61К9/0007 (2006.01) приоритет от 01.03.1994, опубликовано 27.07.2000). Дополнительной причиной образования пены является высокая скорость образования пузырьков газа за счет интенсивного взаимодействия компонентов газообразующей пары, приводящей к ускоренной дезинтеграции шипучего лекарственного препарата, при которой пузырьки газа не успевают разрушиться и скапливаются на поверхности раствора, а наличие опудривающих веществ только препятствует схлопыванию пузырьков и
разрушению пены. В свою очередь, образованная пена способна захватывать часть фармацевтической субстанции, что приводит к нарушению однородности дозирования последней. Кроме того, образованная нерастворимыми веществами пена может вызвать раздражающий эффект при применении лекарственного препарата за счет негативного влияния опудривающих веществ на поверхность кожи или слизистой (Sodium laurilsulfate used as an excipient Report published in support of the ‘Questions and answers on sodium laurilsulfate used as an excipient in medicinal products for human use’ (EMA/CHMP/606830/2017).
Для ингибирования процесса пенообразования при растворении шипучих лекарственных препаратов, как правило, применяется классический подход - использование пеногасителей (противовспенивателей).
Известно техническое решение, выбранное в качестве прототипа для заявляемого технического решения по независимому пункту 3 формулы изобретения - «Гранулированный продукт или таблетка, содержащие шипучую систему и активное фармацевтическое средство, способы их получения», предусматривающее введение в состав шипучего лекарственного препарата для приготовления раствора противовспенивателя в виде диметикона или симетикона (Патент RU2153331C2, А61 К9/0007 (2006.01) приоритет от 01.03.1994, опубликовано 27.07.2000).
Из уровня техники известно применение противопенной присадки в виде эфиров ди- и триэтиленгликоля и фракции жирных кислот С7-С9, С10-С13 или их смеси с фталевым ангидридом или адипиновой кислотой (Патент SU269030, приоритет от 12.83.1968, опубликовано 10.04.1970).
Способ пеногашения согласно известным техническим решениям заключается в образовании пленки противовспенивателя на поверхности раствора, что в свою очередь, препятствует образованию пены.
Недостатком известных технических решений является низкая растворимость противовспенивателя или противопенной присадки в воде. Обладая свойствами поверхностно-активных веществ такие противовспениватели могут образовывать пленку также на поверхности слизистой пациента, с которой контактирует лечебный раствор, что приведет к возникновению побочных эффектов, связанных с нарушением обменных процессов в клетках (Slaga Т. J. et al. Safety Assessment of Dimethicone, Methicone, and Substituted-Methicone Polymers, as Used in Cosmetics. - 2020).
Из уровня техники также известно использование адипиновой кислоты как лубриканта при производстве лекарственных препаратов в твердой лекарственной форме. Аналогичную функцию может выполнять и поливинилпирролидон КЗО, который, кроме того, играет роль связующего или дезинтегранта в таблетках в зависимости от количественного содержания данного компонента.
Из уровня техники известно совместное применение адипиновой кислоты и поливинилпирролидона в составе шипучего лекарственного препарата, выбранное в качестве прототипа для заявляемого технического решения по независимому пункту 1 формулы изобретения (Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Ацетилцистеин-Тева, таблетки шипучие, регистрационное удостоверение № П N013941/01 , htps://grls.rosminzdrav.ru/).
Недостатком известного технического решения является образование пены при приготовлении раствора шипучего лекарственного препарата, что приводит к частичному удержанию фармацевтической субстанции на стенках посуды для приготовления раствора шипучего лекарственного препарата, и как следствие, к нарушению дозировки фармацевтической субстанции при употреблении раствора шипучего лекарственного препарата.
Таким образом, известные технические решения в виде шипучих лекарственных препаратов при приготовлении раствора проявляют следующие недостатки:
1 . Риск некорректной дозировки фармацевтической субстанции за счет скопления части этого вещества в пене или пленке на поверхности раствора;
2. Негативное воздействие на поверхность кожи или слизистой компонентов пены или пеногасителя, что вызывает раздражающий эффект.
В связи с этим, перед авторами ставилась задача разработать синергетический бонификатор для шипучего лекарственного препарата позволяющий добиться улучшения свойств шипучего лекарственного препарата, выражающихся в минимизации риска некорректной дозировки фармацевтической субстанции, содержащейся в шипучем лекарственном препарате при приготовлении раствора, а также в уменьшении раздражающего действия со стороны компонентов шипучего лекарственного препарата на поверхность слизистой, а также разработать шипучий лекарственный препарат на основе синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата и способ организации последнего.
Задача решается тем, что синергетический бонификатор для шипучего лекарственного препарата, содержащий адипиновую кислоту и поливинилпирролидон КЗО, выполнен в виде мелкодисперсного порошка, способ приготовления которого и процентное содержание компонентов в нем являются ноу-хау автора.
В результате проведенных исследований авторами выявлен факт того, что введение в состав шипучего лекарственного препарата синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата, содержащего адипиновую кислоту и поливинилпирролидон КЗО, выполненного в виде мелкодисперсного порошка, способ приготовления которого и процентное содержание компонентов в нем являются ноу-хау автора, проявляет действие, которое заключается в полном отсутствии пенообразования при растворении шипучих лекарственных препаратов.
При этом размер частиц синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата составляет не более 10 мкм.
Шипучий лекарственный препарат для приготовления раствора, содержащий кислотный компонент, щелочной компонент и фармацевтическую субстанцию, дополнительно содержит синергетический бонификатор для шипучего лекарственного препарата, включающий адипиновую кислоту и поливинилпирролидон КЗО, выполненный в виде мелкодисперсного порошка, способ приготовления которого и процентное содержание компонентов в нем являются ноу-хау автора; при этом соотношение компонентов шипучего лекарственного препарата в мае. % составляет:
Фармацевтическая субстанция - 0,4-10,0
Синергетический бонификатор для шипучего лекарственного препарата - 7,3-10,3
Кислотный компонент - 30,0
Щелочной компонент - 62,3-49,7
При этом фармацевтическая субстанция может быть выбрана из следующего списка: ибупрофен, алтея экстракт, термопсис, нимесулид, амброксол, кеторолак, ацетилсалициловая кислота, парацетамол, кофеин, смесь перечисленных веществ, в качестве кислотного компонента может быть использована лимонная, винная кислота, в качестве щелочного компонента используют гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, гидрокарбонат магния, гидрокарбонат кальция. При этом масса твердой дозированной лекарственной формы составляет от 1300 до
3000 мг. При этом диаметр твердой дозированной лекарственной формы находится в диапазоне от 18 до 23 мм.
В способе организации шипучего лекарственного препарата для приготовления раствора, включающем использование кислотного компонента, щелочного компонента и фармацевтической субстанции, дополнительно используют синергетический бонификатор для шипучего лекарственного препарата, содержащий адипиновую кислоту и поливинилпирролидон ИЗО, выполненный в виде мелкодисперсного порошка, способ приготовления которого и процентное содержание компонентов в нем являются ноу-хау автора; при этом предварительно в отдельной емкости готовят раствор синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата в растворителе для достижения концентрации синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата в растворе 8 мае. %; проводят процесс гранулирования кислотного компонента, при увлажнении раствором синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата с концентрацией последнего 8 мае. %, который берут в количестве 40 мае. % от приготовленного раствора синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата; проводят процесс гранулирования щелочного компонента, при увлажнении раствором синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата с концентрацией последнего в растворе 8 мае. %, который берут в количестве 60 мае. % от приготовленного раствора синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата; сушат полученный гранулят в псевдоожиженном слое для удаления растворителя с получением высушенного гранулята, который затем калибруют, получая сухой калиброванный гранулят; смешивают сухой калиброванный гранулят с фармацевтической субстанцией с получением таблеточной смеси, которую далее таблетируют для получения шипучего лекарственного препарата для приготовления раствора, соотношение компонентов в котором выбирают в мае. %: Фармацевтическая субстанция - 0,4-10,0 Синергетический бонификатор для шипучего лекарственного препарата - 7,3-10,3 Кислотный компонент - 30,0 Щелочной компонент - 62,3-49,7
При этом шипучий лекарственный препарат для приготовления раствора может быть выполнен в виде твердой дозированной лекарственной формы, в том числе, в виде таблеток шипучих.
При этом организацию шипучего лекарственного препарата для приготовления раствора осуществляют, применяя последовательность технологических операций:
Используют кислотный компонент, щелочной компонент, фармацевтическую субстанцию, синергетический бонификатор для шипучего лекарственного препарата, содержащий адипиновую кислоту и поливинилпирролидон КЗО, выполненный в виде мелкодисперсного порошка, способ приготовления которого и процентное содержание компонентов в нем являются ноу-хау автора;
- Растворяют в отдельной емкости синергетический бонификатор для шипучего лекарственного препарата в растворителе для достижения концентрации синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата в растворе 8 мае. %;
- Загружают в центробежный смеситель кислотный компонент;
- Осуществляют гранулирование в центробежном смесителе кислотного компонента, при увлажнении раствором синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата с концентрацией последнего в растворе 8 мае. %, который берут в количестве 40 мае. % от приготовленного раствора синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата;
- Загружают в центробежный смеситель щелочной компонент;
- Осуществляют гранулирование в центробежном смесителе щелочного компонента, при увлажнении оставшимся количеством раствора синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата с концентрацией последнего в растворе 8 мае. %, с получением гранулята;
- Осуществляют сушку гранулята в псевдоожиженном слое;
- Калибруют сухого гранулята через сетку с диаметром отверстий 1 , 0-2,0 мм;
- Осуществляют сухое смешивание сухого калиброванного гранулята с фармацевтической субстанцией с получением таблеточной смеси;
- Осуществляют таблетирование таблеточной смеси для получения средства для приготовления лечебного раствора в виде шипучих таблеток с
допустимым отклонением по массе в большую или меньшую сторону 7,5 %, массой от 1300 до 3000 мг.
При этом фармацевтическая субстанция может быть выбрана из следующего списка: ибупрофен, алтея экстракт, термопсис, нимесулид, амброксол, кеторолак, ацетилсалициловая кислота, парацетамол, кофеин, смесь перечисленных веществ, в качестве кислотного компонента может быть использована лимонная, винная кислота, в качестве щелочного компонента используют гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, гидрокарбонат магния или гидрокарбонат кальция. При этом масса твердой дозированной лекарственной формы составляет от 1300 до 3000 мг. При этом диаметр твердой дозированной лекарственной формы находится в диапазоне от 18 до 23 мм.
Технический эффект заявляемого технического решения заключается в создании нового бонификатора для шипучих лекарственных препаратов, обладающего синергетическим эффектом, в расширении арсенала технических средств, способствующих улучшенному распределению лечебного вещества в лечебном растворе.
Суть технических решений поясняется следующим.
В ходе исследований авторами было выявлено, что адипиновая кислота и поливинилпирролидон КЗО в определенных условиях, являющимися «ноу-хау», способны к самоорганизации с получением синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата, который при взаимодействии с шипучими (щелочной и кислотный) компонентами шипучего лекарственного препарата способен проявлять эффект пеногашения и обеспечивать равномерность растворения шипучего лекарственного препарата при приготовлении раствора. Учитывая, что оба явления направлены на улучшение свойств шипучего лекарственного препарата.
Иллюстрация для пояснения сути технического решения приведена на фиг. 1-8.
Свойства синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата для подтверждаются следующими примерами.
Пример 1.
Для установления морфологических особенностей частиц синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата полученные образцы были проанализированы с использованием метода сканирующей электронной микроскопии с использованием микроскопа NOVA NANOSEM 450 (FEI Czech
Republic s.r.o., Чехия), снабженного вакуумным детектором. Измерение проводили при напряжении 5 кВ и давлении 90 Па. Изображение Фиг. 1 получали при приближении 10 к х 9 с размером точки 50 нм.
Микрофотографии поливинилпирролидона К 30 (Rowe R. С., Sheskey Р., Quinn М. Handbook of pharmaceutical excipients. - Libros Digitales-Pharmaceutical Press, 2009) и адипиновой кислоты (Fahmy U. A. Augmentation of fluvastatin cytotoxicity against prostate carcinoma PC3 cell line utilizing alpha lipoic— ellagic acid nanostructured lipid carrier formula //AAPS PharmSciTech. - 2018. - T. 19. - №. 8. - C. 3454-3461), представленные соответственно на фиг. 2 и фиг.З были взяты из литературных источников.
Из примера 1 видно, что образцы синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата представляют собой малоразмерные (от 2 до 10 мкм) частицы, что обуславливает более развитую поверхность синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата, и как следствие, более быстрое растворение при приготовлении раствора шипучего лекарственного препарата, что способствует проявлению технического эффекта настоящего изобретения: частицы синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата переходят в растворенное состояние быстрее, чем начинается интенсивное газообразование.
Пример 2.
Дополнительно образцы синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата были проанализированы с использованием метода рамановской спектроскопии на портативном спектрофотометре комбинационного рассеяния Bruker BRAVO Raman spectrometer (Bruker Corporation, Германия) в спектральном диапазоне 3200-400 см*1 с разрешением 10 см*1.
В результате были получены следующие данные:
На спектре фиг.4 синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата (б) явно прослеживаются полосы адипиновой кислоты (а), которые частично совпадают с сигналами поливинилпирролидона ИЗО (в) в силу наличия общих структурных элементов в молекулах обоих веществ, в то же время на спектре присутствуют широкая полоса в области 2850-2800 см*1 и 1140 см*1, являющиеся сигналами поливинилпирролидона КЗО, что говорит о нахождении двух веществ в составе синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата.
Пример 3.
Анализ образцов синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата методом ТГ7ДСК проводили на базе центра спектральных исследований Новосибирского института органической химии им. Н.Н. Ворожцова с использованием прибора NETZSCH STA 409 при скорости нагрева 10 °С/мин в инертной атмосфере.
Данные термограмм (фиг. 5 - Адипиновая кислота, фиг.6
Поливинилпирролидон КЗО, фиг. 7 - Синергетический бонификатор для шипучего лекарственного препарата) также подтверждают присутствие в составе синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата адипиновой кислоты (наличие сигнала, соответствующего плавлению соединения при температуре 151 °C) и поливинил пирролидона КЗО, декомпозиция которого происходит в диапазоне температур от 400 до 500 °C.
Таким образом, примеры 1-3 подтверждают присутствие поливинилпирролидона КЗО и адипиновой кислоты в составе синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата, предложенного авторами настоящего изобретения.
На примере 4 продемонстрировано влияние синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата на образование пены при приготовлении раствора.
Пример 4
Получали плацебо шипучих лекарственных препаратов, растворяя синергетический бонификатор для шипучего лекарственного препарата в воде очищенной в отдельной емкости до получения концентрации в растворе 8 мае. %. В центробежный смеситель ЦП-300 загружали кислотный компонент в виде лимонной кислоты. Включали перемешивание, прибавляя к лимонной кислоте при перемешивании раствор синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата с концентрацией последнего в растворе 8 мае. % в количестве 415,8 г. Загружали в центробежный смеситель ЦП-300 щелочной компонент в виде натрия гидрокарбоната. Гранулирование в центробежном смесителе щелочного компонента, при увлажнении оставшимся количеством раствора синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата с концентрацией последнего в растворе 8 мае. %, с получением гранулята. Полученный гранулят сушили в псевдоожиженном слое при температуре от 50 до 60 °C до остаточного содержания влаги 5 %. Высушенный гранулят калибровали через сетку с диаметром отверстий 2,0 мм.
Таблетировали калиброванный гранулят с получением средства для приготовления раствора в виде шипучих таблеток массой 1300 мг с допустимым отклонением по массе в большую или меньшую сторону 7,5 %.
Образцы помещали в стакан, содержащий 100 мл воды очищенной и определяли интенсивность газообразования и высоту столба пены:
Из результатов примера 4 видно, что при введении состав шипучего лекарственного препарата синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата в заявляемом диапазоне (вариант № 2-4) способствует исключению образования пены за счет равномерной скорости газообразования. Вещества, входящие в состав шипучего лекарственного
препарата, равномерно распределяются в растворе шипучего лекарственного препарата, обеспечивая однородность последнего.
Возможность организации шипучего лекарственного препарата на основе синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата, содержащего фармацевтические субстанции, были продемонстрированы примерами 5-28:
Пример 5
Синергетический бонификатор для шипучего лекарственного препарата растворяли в 962,5 г воды очищенной в отдельной емкости до получения концентрации в растворе 8 мае. %. В центробежный смеситель ЦП-300 загружали кислотный компонент в виде лимонной кислоты. Включали перемешивание, прибавляя к лимонной кислоте при перемешивании растворы синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата с концентрацией последнего в растворе 8 мае. % в количестве 415,8 г. Загружали в центробежный смеситель ЦП-300 щелочной компонент в виде натрия гидрокарбоната. Гранулирование в центробежном смесителе щелочного компонента и фармацевтической субстанции (алтея экстракта), при увлажнении оставшимся количеством раствора синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата с концентрацией последнего в растворе 8 мае. %, с получением гранулята. Полученный гранулят сушили в псевдоожиженном слое при температуре от 50 до 60 °C до остаточного содержания влаги 5 %. Высушенный гранулят калибровали через сетку с диаметром отверстий 2,0 мм. Таблетировали калиброванный гранулят с получением средства для приготовления раствора в виде шипучих таблеток массой 1300 мг с допустимым отклонением по массе в большую или меньшую сторону 7,5 %.
Образцы помещали в стакан, содержащий 100 мл воды очищенной при температуре 25 °C, и определяли интенсивность газообразования и высоту столба пены. Результаты исследования представлены в таблице 1.
Пример 6
Аналогично примеру 5 были получены образцы шипучих лекарственных препаратов на основе синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата, содержащие в качестве фармацевтической субстанции ибупрофен. Результаты исследования представлены в таблице 2.
Пример 7
Аналогично примеру 5 были получены образцы шипучих лекарственных препаратов на основе синергетического бонификатора для шипучего
лекарственного препарата, содержащие в качестве фармацевтической субстанции термопсис. Результаты исследования представлены в таблице 3.
Пример 9
Аналогично примеру 5 были получены образцы шипучих лекарственных препаратов на основе синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата, содержащие в качестве фармацевтической субстанции нимесулид. Результаты исследования представлены в таблице 4.
Пример 10
Аналогично примеру 5 были получены образцы шипучих лекарственных препаратов на основе синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата, содержащие в качестве фармацевтической субстанции кеторолак. Результаты исследования представлены в таблице 5.
Пример 11
Аналогично примеру 5 были получены образцы шипучих лекарственных препаратов на основе синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата, содержащие в качестве фармацевтической субстанции смесь ацетилсалициловой кислоты, парацетамола и кофеина. Результаты исследования представлены в таблице 6.
Пример 12
Синергетический бонификатор для шипучего лекарственного препарата растворяли в 962,5 г спирта этилового 95 % в отдельной емкости до получения концентрации в растворе 8 мае. %. В центробежный смеситель ЦП-300 загружали кислотный компонент в виде винной кислоты. Включали перемешивание, прибавляя к винной кислоте при перемешивании растворы синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата с концентрацией последнего в растворе 8 мае. % в количестве 415,8 г. Загружали в центробежный смеситель ЦП-300 щелочной компонент в виде калия гидрокарбоната. Гранулирование в центробежном смесителе щелочного компонента и фармацевтической субстанции (алтея экстракта), при увлажнении оставшимся количеством раствора синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата с концентрацией последнего в растворе 8 мае. %, с получением гранулята. Полученный гранулят сушили в псевдоожиженном слое при температуре от 50 до 60 °C до остаточного содержания влаги 5 %. Высушенный гранулят калибровали через сетку с диаметром отверстий 2,0 мм. Таблетировали калиброванный гранулят с получением средства для
приготовления раствора в виде шипучих таблеток массой 1300 мг с допустимым отклонением по массе в большую или меньшую сторону 7,5 %.
Образцы помещали в стакан, содержащий 100 мл воды очищенной при температуре 25 °C, и определяли интенсивность газообразования и высоту столба пены. Результаты исследования представлены в таблице 7.
Пример 12
Аналогично примеру 11 были получены образцы шипучих лекарственных препаратов на основе синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата, содержащие в качестве фармацевтической субстанции ибупрофен. Результаты исследования представлены в таблице 8.
Пример 13
Аналогично примеру 11 были получены образцы шипучих лекарственных препаратов на основе синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата, содержащие в качестве фармацевтической субстанции термопсис. Результаты исследования представлены в таблице 9.
Пример 14
Аналогично примеру 11 были получены образцы шипучих лекарственных препаратов на основе синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата, содержащие в качестве фармацевтической субстанции нимесулид. Результаты исследования представлены в таблице 10.
Пример 15
Аналогично примеру 11 были получены образцы шипучих лекарственных препаратов на основе синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата, содержащие в качестве фармацевтической субстанции кеторолак. Результаты исследования представлены в таблице 11.
Пример 16
Аналогично примеру 11 были получены образцы шипучих лекарственных препаратов на основе синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата, содержащие в качестве фармацевтической субстанции смесь ацетилсалициловой кислоты, парацетамола и кофеина. Результаты исследования представлены в таблице 12.
Пример 17
Синергетический бонификатор для шипучего лекарственного препарата растворяли в 962,5 г воды для инъекций, которую предварительно охлаждали до 25 °C в отдельной емкости до получения концентрации в растворе 8 мае. %.
В центробежный смеситель ЦП-300 загружали кислотный компонент в виде винной кислоты. Включали перемешивание, прибавляя к винной кислоте при перемешивании растворы синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата с концентрацией последнего в растворе 8 мае. % в количестве 415,8 г. Загружали в центробежный смеситель ЦП-300 щелочной компонент в виде магния гидрокарбоната. Гранулирование в центробежном смесителе щелочного компонента и фармацевтической субстанции (алтея экстракта), при увлажнении оставшимся количеством раствора синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата с концентрацией последнего в растворе 8 мае. %, с получением гранулята. Полученный гранулят сушили в псевдоожиженном слое при температуре от 50 до 60 °C до остаточного содержания влаги 5 %. Высушенный гранулят калибровали через сетку с диаметром отверстий 2,0 мм. Таблетировали калиброванный гранулят с получением средства для приготовления раствора в виде шипучих таблеток массой 1300 мг с допустимым отклонением по массе в большую или меньшую сторону 7,5 %.
Образцы помещали в стакан, содержащий 100 мл воды очищенной при температуре 25 °C, и определяли интенсивность газообразования и высоту столба пены. Результаты исследования представлены в таблице 13.
Пример 18
Аналогично примеру 17 были получены образцы шипучих лекарственных препаратов на основе синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата, содержащие в качестве фармацевтической субстанции ибупрофен. Результаты исследования представлены в таблице 14.
Пример 19
Аналогично примеру 17 были получены образцы шипучих лекарственных препаратов на основе синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата, содержащие в качестве фармацевтической субстанции термопсис. Результаты исследования представлены в таблице 15.
Пример 20
Аналогично примеру 17 были получены образцы шипучих лекарственных препаратов на основе синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата, содержащие в качестве фармацевтической субстанции нимесулид. Результаты исследования представлены в таблице 16.
Пример 21
Аналогично примеру 17 были получены образцы шипучих лекарственных препаратов на основе синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата, содержащие в качестве фармацевтической субстанции кеторолак. Результаты исследования представлены в таблице 17.
Пример 22
Аналогично примеру 17 были получены образцы шипучих лекарственных препаратов на основе синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата, содержащие в качестве фармацевтической субстанции смесь ацетилсалициловой кислоты, парацетамола и кофеина. Результаты исследования представлены в таблице 18.
Пример 23
Синергетический бонификатор для шипучего лекарственного препарата растворяли в 962,5 г спирта этилового 70 % в отдельной емкости до получения концентрации в растворе 8 мае. %. В центробежный смеситель ЦП-300 загружали кислотный компонент в виде лимонной кислоты. Включали перемешивание, прибавляя к лимонной кислоте при перемешивании растворы синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата с концентрацией последнего в растворе 8 мае. % в количестве 415,8 г. Загружали в центробежный смеситель ЦП-300 щелочной компонент в виде кальция гидрокарбоната. Гранулирование в центробежном смесителе щелочного компонента и фармацевтической субстанции (алтея экстракта), при увлажнении оставшимся количеством раствора синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата с концентрацией последнего в растворе 8 мае. %, с получением гранулята. Полученный гранулят сушили в псевдоожиженном слое при температуре от 50 до 60 °C до остаточного содержания влаги 5 %. Высушенный гранулят калибровали через сетку с диаметром отверстий 2,0 мм, получая шипучий лекарственный препарат в виде гранул.
Образцы помещали в стакан, содержащий 100 мл воды очищенной при температуре 25 °C, и определяли интенсивность газообразования и высоту столба пены. Результаты исследования представлены в таблице 19.
Пример 24
Аналогично примеру 23 были получены образцы шипучих лекарственных препаратов на основе синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата, содержащие в качестве фармацевтической субстанции ибупрофен. Результаты исследования представлены в таблице 20.
Пример 25
Аналогично примеру 23 были получены образцы шипучих лекарственных препаратов на основе синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата, содержащие в качестве фармацевтической субстанции термопсис. Результаты исследования представлены в таблице 21.
Пример 26
Аналогично примеру 23 были получены образцы шипучих лекарственных препаратов на основе синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата, содержащие в качестве фармацевтической субстанции нимесулид. Результаты исследования представлены в таблице 22.
Пример 27
Аналогично примеру 23 были получены образцы шипучих лекарственных препаратов на основе синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата, содержащие в качестве фармацевтической субстанции кеторолак. Результаты исследования представлены в таблице 23.
Пример 28
Аналогично примеру 23 были получены образцы шипучих лекарственных препаратов на основе синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата, содержащие в качестве фармацевтической субстанции смесь ацетилсалициловой кислоты, парацетамола и кофеина. Результаты исследования представлены в таблице 24.
Возможность уменьшения раздражающего действия со стороны компонентов шипучего лекарственного препарата на поверхность слизистой продемонстрирована на примере 29.
Пример 29.
Для оценки раздражающего эффекта антибактериального лечебного раствора, образцы последнего были приготовлены из средства для приготовления антибактериального лечебного раствора следующего состава (варианты 1-22, таблица 25) посредством растворения в 100 мл воды.
Организацию шипучего лекарственного препарата для приготовления раствора вели с применением следующей последовательности технологических операций:
Синергетический бонификатор для шипучего лекарственного препарата растворяли в 962,5 г воды очищенной в отдельной емкости до получения концентрации в растворе 8 мае. %. В центробежный смеситель ЦП-300
загружали кислотный компонент в виде лимонной кислоты. Включали перемешивание, прибавляя к лимонной кислоте при перемешивании растворы синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата с концентрацией последнего в растворе 8 мае. % в количестве 415,8 г. Загружали в центробежный смеситель ЦП-300 щелочной компонент в виде натрия гидрокарбоната. Гранулирование в центробежном смесителе щелочного компонента и фармацевтической субстанции, при увлажнении оставшимся количеством раствора синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата с концентрацией последнего в растворе 8 мае. %, с получением гранулята. Полученный гранулят сушили в псевдоожиженном слое при температуре от 50 до 60 °C до остаточного содержания влаги 5 %. Высушенный гранулят калибровали через сетку с диаметром отверстий 2,0 мм. Таблетировали калиброванный гранулят с получением средства для приготовления раствора в виде шипучих таблеток массой 1300 мг с допустимым отклонением по массе в большую или меньшую сторону 7,5 %.
Образцы помещали в стакан, содержащий 100 мл воды очищенной при температуре 25 °C и растворяли с получением раствора.
Эксперимент проводили в условиях in vitro с использованием тест- системы SkinEthic™ НОЕ, представляющей собой реконструированный эпидермис полости рта человека.
Исследование проводили в трех повторностях
Готовили серийные разведения SkinEthic™ НОЕ в среде MCDB 153 (Merck, Германия), содержащей дополнительно 1 мМ ионов кальция (Са2+), в концентрациях от 0,05 мМ до 50 мМ, инкубировали ткань SkinEthic™ НОЕ в 24- лучном планшете при температуре 37°С и 5% СО2 в течение 24 часов с получением культуры. Образцы культуры далее переносили в луночный планшет, содержащий 1 мл среды, состав которой указан выше. Далее на образцы культуры площадью 0,5 см2 наносили раствор шипучего лекарственного препарата, организованного по составу (варианты 1-21), обеспечивая дозировку 100 мкл/см2, в течение 60 мин.
Далее, промывали тест-систему фосфатным буферным раствором с pH равном 7,4 для удаления остатков компонентов раствора шипучего лекарственного препарата и определяли жизнеспособность клеток.
Жизнеспособность клеток экспонированных культур тканей измеряли посредством количественного определения митохондриальной активности дегидрогеназы (МТТ-анализ).
Результат исследования представлен на рисунке фиг.8
Больший показатель выживаемости клеток соответствует наименьшему раздражающему эффекту при применении раствора шипучего лекарственного препарата. При этом из данных графика видно, что наименьший раздражающий эффект наблюдается при применении растворов шипучего лекарственного препарата составов по вариантам 2, 5, 8, 11 , 14 ,17, 20.
Таблица 1
Таблицы 2
Таблица 3
Таблица 4
Высота столба
пены, мм
Таблица 5
Таблица 6
Таблица 7
Таблица 8
Таблица 9
Высота столба
пены, мм
Таблица 10
Таблица 11
Таблица 12
Высота
столба пены, мм
Таблица 13
Таблица 14
Таблица 15
Таблица 16
Таблица 17
Таблица 18
Таблица 19
Таблица 20
Таблица 21
Таблица 22
Таблица 23
Таблица 24
Высота столба пены, мм
О
(пена отсутств ет)
Таблица 25
Продолжение таблицы 25
Продолжение таблицы 25
Claims
1. Синергетический бонификатор для шипучего лекарственного препарата, содержащий адипиновую кислоту и поливинилпирролидон КЗО, отличающийся тем, что он выполнен в виде мелкодисперсного порошка, способ приготовления которого и процентное содержание компонентов в нем являются ноу-хау автора.
2. Синергетический бонификатор по п. 1 , отличающийся тем, что размер частиц мелкодисперсного порошка составляет не более 10 мкм.
3. Шипучий лекарственный препарат для приготовления раствора, содержащий кислотный компонент, щелочной компонент и фармацевтическую субстанцию, отличающийся тем, что дополнительно содержит синергетический бонификатор для шипучего лекарственного препарата, включающий адипиновую кислоту и поливинилпирролидон КЗО, выполненный в виде мелкодисперсного порошка, способ приготовления которого и процентное содержание компонентов в нем являются ноу-хау автора; при этом соотношение компонентов шипучего лекарственного препарата в мае. % составляет:
Фармацевтическая субстанция - 0,4-10,0
Синергетический бонификатор для шипучего лекарственного препарата - 7,3-10,3
Кислотный компонент - 30,0
Щелочной компонент - 62,3-49,7
4. Шипучий лекарственный препарат по п. 3, отличающийся тем, что в качестве фармацевтической субстанции выбирают вещество из следующего списка: ибупрофен, алтея экстракт, термопсис, нимесулид, амброксол, кеторолак, смесь ацетилсалициловой кислоты, парацетамола и кофеина.
5. Шипучий лекарственный препарат по п. 3, отличающийся тем, что кислотный компонент представляет собой лимонную, винную кислоту.
6. Шипучий лекарственный препарат по п. 3, отличающийся тем, что щелочной компонент представляет собой гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, гидрокарбонат магния, гидрокарбонат кальция.
7. Шипучий лекарственный препарат по п. 3, отличающийся тем, что выполнен в виде твердой дозированной лекарственной формы.
8. Шипучий лекарственный препарат по п. 7, отличающийся тем, что выполнен в виде таблетки, диаметр таблетки составляет от 18 до 23 мм.
48
9. Шипучий лекарственный препарат по п. 7, отличающийся тем, что выполнен в виде гранул.
10. Шипучий лекарственный препарат по п. 7, отличающийся тем, что масса твердой дозированной лекарственной формы составляет от 1300 до 3000 мг.
11 . Шипучий лекарственный препарат по п. 3, отличающийся тем, что при растворении в воде выделяет газ со скоростью от 16,0 до 16,5 мл/мин, при этом отсутствует образование пены.
12. Способ организации шипучего лекарственного препарата для приготовления раствора, включающий использование кислотного компонента, щелочного компонента и фармацевтической субстанции, отличающийся тем, что дополнительно используют синергетический бонификатор для шипучего лекарственного препарата, содержащий адипиновую кислоту и поливинилпирролидон КЗО, выполненный в виде мелкодисперсного порошка, способ приготовления которого и процентное содержание компонентов в нем являются ноу-хау автора; при этом предварительно в отдельной емкости готовят раствор синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата в растворителе для достижения концентрации синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата 8 мае. %; проводят процесс гранулирования кислотного компонента, при увлажнении раствором синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата с концентрацией последнего в растворе 8 мае. %, который берут в количестве 40 мае. % от приготовленного раствора синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата; проводят процесс гранулирования щелочного компонента, при увлажнении раствором синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата с концентрацией последнего в растворе 8 мае. %, который берут в количестве 60 мае. % от приготовленного раствора синергетического бонификатора для шипучего лекарственного препарата; сушат полученный гранулят в псевдоожиженном слое для удаления растворителя с получением высушенного гранулята, который затем калибруют, получая сухой калиброванный гранулят; смешивают сухой калиброванный гранулят с фармацевтической субстанцией с получением таблеточной смеси, которую далее таблетируют для получения шипучего лекарственного препарата для приготовления раствора, соотношение компонентов в котором выбирают в мае. %:
49
Фармацевтическая субстанция - 0,4-10,0
Синергетический бонификатор для шипучего лекарственного препарата - 7,3-10,3 Кислотный компонент - 30,0 Щелочной компонент - 62,3-49,7
13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что в качестве фармацевтической субстанции выбирают вещество из следующего списка: ибупрофен, алтея экстракт, термопсис, нимесулид, амброксол, кеторолак, смесь ацетилсалициловой кислоты, парацетамола и кофеина.
14. Способ по п. 12, отличающийся тем, что в качестве кислотного компонента выбирают лимонную, винную кислоту.
15. Способ по п. 12, отличающийся тем, что щелочной компонент представляет собой гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, гидрокарбонат магния, гидрокарбонат кальция.
16. Способ по п. 12, отличающийся тем, что в качестве растворителя выбирают воду очищенную, воду для инъекций, спирт этиловый 95 %, спирт этиловый 70 %.
50
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2022107439A RU2022107439A (ru) | 2022-03-21 | Синергетический бонификатор для шипучего лекарственного препарата, шипучий лекарственный препарат для приготовления раствора, способ организации шипучего лекарственного препарата | |
| RU2022107439 | 2022-03-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2023182904A1 true WO2023182904A1 (ru) | 2023-09-28 |
Family
ID=88101952
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/RU2023/000014 WO2023182904A1 (ru) | 2022-03-21 | 2023-01-23 | Шипучий лекарственный препарат для приготовления раствора, способ его изготовления |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| WO (1) | WO2023182904A1 (ru) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996003980A1 (en) * | 1994-07-29 | 1996-02-15 | Bayer Corporation | Improved effervescent delivery system |
| RU2478381C2 (ru) * | 2006-09-26 | 2013-04-10 | Лозан Фарма Гмбх | Получение шипучего ибупрофена с высокой степенью растворимости и способ его получения |
| CN105663078A (zh) * | 2016-02-01 | 2016-06-15 | 中南大学 | 一种泡腾片的制备方法 |
| RU2734417C2 (ru) * | 2015-07-24 | 2020-10-16 | Эвоник Оперейшенс ГмбХ | Шипучие составы на основе аспартата орнитина |
-
2023
- 2023-01-23 WO PCT/RU2023/000014 patent/WO2023182904A1/ru unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996003980A1 (en) * | 1994-07-29 | 1996-02-15 | Bayer Corporation | Improved effervescent delivery system |
| RU2478381C2 (ru) * | 2006-09-26 | 2013-04-10 | Лозан Фарма Гмбх | Получение шипучего ибупрофена с высокой степенью растворимости и способ его получения |
| RU2734417C2 (ru) * | 2015-07-24 | 2020-10-16 | Эвоник Оперейшенс ГмбХ | Шипучие составы на основе аспартата орнитина |
| CN105663078A (zh) * | 2016-02-01 | 2016-06-15 | 中南大学 | 一种泡腾片的制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9308175B2 (en) | Dosage unit for sublingual, buccal or oral administration of water-insoluble pharmaceutically active substances | |
| JPH0413625A (ja) | ビタミンｄ↓３誘導体含有固形製剤組成物 | |
| KR20010034573A (ko) | 합성 천연 프로게스테론과 에스트라디올을 기초로 하는약학적 조성물과 그의 제조 방법 | |
| CN106074411A (zh) | 包含整合酶抑制剂的固体药物组合物 | |
| TW201010693A (en) | Stable medicinal composition comprising tranexamic acid and ascorbic acid | |
| EP3474858B1 (en) | Two-component composition comprising acetylsalicylic acid | |
| WO2023182904A1 (ru) | Шипучий лекарственный препарат для приготовления раствора, способ его изготовления | |
| TWI286072B (en) | Sleeping medicine formed by coating solid | |
| Jain et al. | Formulation and characterization of liquisolid tablets of valsartan for improvement of dissolution rate | |
| CN104853750B (zh) | N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2h-吡唑-3-基]-4-[(3r，5s)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]苯甲酰胺的医药配制品 | |
| Han et al. | Improvement of the bioavailability and glycaemic metabolism of cinnamon oil in rats by liquid loadable tablets | |
| More et al. | Orodispersible tablet-A novel drug delivery system | |
| Wamorkar et al. | FORMULATION AND EVALUATION OF NAPROXEN MONOLITHIC SUSTAINED RELEASE MATRIX TABLET. | |
| US20230165928A1 (en) | Compositions and methods comprising stable reduced glutathione | |
| CN109381466A (zh) | 促进糖尿病病人伤口愈合的治疗剂 | |
| Zheng et al. | Preparation and characterization of sustained release matrix tablets of tizanidine hydrochloride for spinal injuries | |
| CN103181886A (zh) | 一种青蒿素或其衍生物的缓释制剂及其制备方法 | |
| CN1315472C (zh) | 益母草滴丸及其制备方法 | |
| Boyuklieva | BIOADHESIVE MICROSPHERES FOR TARGETED “NOSE-TO-BRAIN” DRUG DELIVERY | |
| WO2023088976A1 (en) | Orodispersible levothyroxine compositions | |
| Amela et al. | Effervescent tablets of ascorbic acid. I. Physical study of the possible components to be used | |
| KR20150064345A (ko) | 나프록센을 유효 성분으로 함유하는 안정성 및 용출률이 개선된 연질캡슐 조성물 | |
| RU2155032C1 (ru) | Способ получения лекарственной формы противовоспалительного симптоматического действия | |
| Panneer et al. | INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCE AND BIOTECHNOLOGY | |
| Bhanushali Akash et al. | FORMULATION AND EVALUATION OF MOUTH DISSOLVING TABLET OF ISOSORBIDE MONONITRATE |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 23775379 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |