KR20010034573A

KR20010034573A - 합성 천연 프로게스테론과 에스트라디올을 기초로 하는약학적 조성물과 그의 제조 방법

Info

Publication number: KR20010034573A
Application number: KR1020007010010A
Authority: KR
Inventors: 베노이트 아그누스; 안토이네 베신즈
Original assignee: 앙뚜안느 베쟁; 라보라뚜아르 베쟁-이스꼬베스꼬
Priority date: 1998-03-09
Filing date: 1999-03-08
Publication date: 2001-04-25
Also published as: DE69924987D1; DK1061929T3; EP1061929A1; ES2246578T3; US6656929B1; PT1061929E; FR2775599A1; FR2775599B1; ATE293979T1; BR9908622A; WO1999045932A1; EP1061929B1; AU3259099A; DE69924987T2; CA2323696A1; CA2323696C

Abstract

본 발명은 붕해시간이 15분 미만, 바람직하게는 10분 미만, 더욱 바람직하게는 5분 미만인 합성 천연 프로게스테론 (synthetic natural progesterone)과 에스트라디올 (oestradiol)을 기초로 하는 정제 형태의 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

합성 천연 프로게스테론과 에스트라디올을 기초로 하는 약학적 조성물과 그의 제조 방법 {Pharmaceutical composition with a synthetic natural progesterone and oestradiol base and its preparation process}

여성의 폐경은 골다공증 또는 심장혈관질환 (cardio-vascular illnesses)과 같은 병을 일으키거나 악화시킬 수 있는데, 에스트로겐 (oestrogens) 특히 에스트라디올 (oestradiol)은 폐경으로 나타날 수 있는 해로운 결과를 줄이기 위한 치료제로 사용된다. 그러나 에스트로겐의 단독 투여는 부작용을 일으킬 수 있다. 특히 자궁내막과다증식증 (endometrical hyperplasia)의 위험을 피하기 위해 프로게스테론 (progesterone)과 함께 투여하는 것이 일반적이다. 따라서 상기의 두가지 유효 성분이 한번의 복용으로 효과를 볼 수 있도록 구성된 약물은 매우 유용하다.

정제 형태의 프로게스테론 (progesterone)과 에스트라디올 (oestradiol)을 유효성분으로 하는 약물은 이미 시판되고 있으나 모두 합성 프로게스타겐 (synthetic progestagens)이다. '합성 천연 프로게스테론 (synthetic natural progesterone)'은 여성의 신체에서 발견되는 천연 프로게스테론 (natural progesterone)의 화학식을 갖는 합성된 프로게스테론을 의미한다. 한편, 합성 프로게스타겐 (synthetic progestagens)은 트리메게스톤 (trimegestone), 노레티스테론 (norethisterone)과 그외의 합성분자들과 같이 천연 프로게스테론 (natural progesterone)의 화학식과는 다른 화학식 구조를 갖고 있다. 합성 프로게스타겐은 합성 천연 프로게스테론 (synthetic natural progesterone)에 비해 치료 효과가 떨어지며 부작용을 일으킬 수 있다. 합성 천연 프로게스타겐의 사용은 합성 프로게스타겐의 부작용증, 특히 간세포 독소 부작용 (hepatotoxic effects)을 피할 수 있다.

천연 프로게스테론은 이미 본사에서 우트로게스탄 (UTROGESTAN)이라는 상품명으로 판매되고 있다. 이는 유제 현탁액 (oil suspension)의 미세화된 합성 천연 프로게스테론을 포함하는 캡슐 형태로서, 우수한 효과를 나타내었다.

상기 약물은 기존의 에스트라디올 정제와 함께 사용하여 폐경으로 나타나는 질환에 우수한 치료 효과를 나타낸다. 이에 시판되고 있는 우트로게스탄과 에스트라디올 정제를 함께 사용한 것과 생물학적으로 동량 (bioequivalence)의 천연 프로게스테론과 에스트라디올로 이루어진 정제를 제형하는 것은 치료의 편리면에서 매우 유용하다.

그러나 상기 정제의 제조방법에는 몇가지 문제점이 따른다. 천연 프로게스테론이 효과를 나타내기 위해서는 합성 프로게스타겐을 포함한 정제보다 약 50 내지 60배의 유효 성분을 첨가해야 한다. 결과적으로 천연 프로게스테론과 오에스트라디올의 비는 약 100/1으로 이는 정제상에서 뿐만 아니라 제조 과정에 있어서 상기의 유효성분을 균질화시키는데 문제가 있다.

또 다른 문제점은 정제에 포함되는 부형제의 분율이다. 실제로 천연 프로게스테론의 경우 상당한 양이 필요하므로 경구 및 질로 투여되기 위한 정제의 적절한 크기와 무게를 고려할 때 부형제의 양은 상당히 감소되어야 한다.

정제에서 사용되는 부형제는 다양한 역할을 하는 것으로 알려졌다. 부형제의 특성 (nature)에 따라 특정 방출능 (release profile)을 갖으며, 유효성분의 안정성을 높인다. 그러나 부형제는 경도 (hardness), 붕해 (disintegration), 용해 (dissolution)면에서, 우수한 특성을 갖는 정제를 얻기 위하여 각기 상이한 성분이 용이하게 압착 (compression)되도록 하는데 사용된다.

본사는 많은 연구를 통하여, 혼합물의 균질성을 유지하며, 경구 또는 질로 투여할 수 있는 크기와 무게를 갖는 정제를 제조하는데 성공하였다.

본 발명은 정제 형태의, 합성 천연 프로게스테론 (synthetic natural progesterone)과 에스트라디올 (oestradiol)을 기초로 하는 약학적 조성물과 그의 제조방법에 관한 것이다.

도 1 및 도 2는 여섯명의 70세 미만의 코카서스 (Caucasian) 지역의 폐경기 여성을 대상으로 에스트라디올 정제/우트로게스탄 캡슐을 함께 투여한 경우와 본 발명의 정제를 투여한 경우의 약리동역학실험 비교결과를 나타낸 것이다.

도 3은 시간에 따라 용해된 프로게스테론의 양 (%)을 나타낸 것이다.

도 4는 시간에 따라 용해된 에스트라디올의 양 (%)을 나타낸 것이다.

본 발명은 천연 프로게스테론과 에스트라디올을 기초로 하고, 15분 미만의 붕해시간 (disintegration time)을 갖는 것을 특징으로하는, 바람직하게는 10분 미만의, 더욱 바람직하게는 5분 미만의 붕해시간을 갖는 것을 특징으로하는 정제 형태의 조성물에 관한 것이다.

에스트라디올과 프로게스테론의 무게비는 5/100 내지 1/100이고, 상기의 비는 정제 형태에서 프로게스테론의 전체 무게에 대한 것이다.

혼합물의 균질성과 에스트라디올/프로게스테론의 비는 습윤 과립화 과정 (wet granulation process)을 통하여 얻어졌다. 에스트라디올은 습윤 과립화 단계 (wetting-granulation stage) 전에 결합 용액 (binding solution) 내에 혼합하여 상기 스테로이드의 적절한 투여량 뿐만 아니라 혼합물의 우수한 균질성을 나타내게 하였다.

본 발명에 의한 정제가 이전의 기술로 제조된 정제보다 확실히 더 적은양의 부형제를 포함하고 있으나 그럼에도 상기의 정제는 안정성, 경도, 붕해 및 용해면에서 뛰어난 특성을 나타낸다.

본 발명의 제조 방법에 따른 본 발명의 정제 형태의 약학적 조성물은 부형제의 함량이 정제의 전체 건조된 물질 무게에 대해 최대 20%, 바람직하게는 17%, 더욱 바람직하게는 15%인 것을 특징으로 한다.

본 발명의 약학적 조성물에 사용될 수 있는 부형제의 종류로는 희석제 (diluents), 붕해제 (disintegrating agents), 윤활제 (lubricants), 결합제 (binding agents) 및 박리제 (stripping agents)를 들 수 있다.

희석제로는 녹말 (starches), 폴리올 또는 셀룰로스가 첨가될 수 있고, 특히 본 발명의 정제에는 카르복시메틸셀룰로스 나트륨 (sodium carboxymethylcellulose)을 포함한다.

붕해제로는 카르복시메틸셀룰로스, 알긴산 (alginic acid) 뿐만 아니라 그의 나트륨염 또는 녹말이 첨가될 수 있으며, 특히 본 발명의 정제는 그물형 카르복시메틸셀룰로스 나트륨을 포함한다. 카르복시메틸셀룰로스 나트륨은 희석제 (thinner)로서 뿐만 아니라 강한 흡수력을 갖는 붕해제로서도 유용하다.

윤활제로는 스테아르산 마그네슘 (magnesium stearate)이 바람직하다. 또한 지지제로는 폴리비닐피롤리돈 또는 카르복시메틸셀룰로스 나트륨이 바람직하다. 상기 물질은 안정한 에스트라디올 현탁액을 만들 뿐만 아니라 유효 성분의 준중간체 (quasi-immediate)를 방출시키며 사용이 매우 용이한 장점이 있다.

박리제로는 메틸하이드록시프로필셀룰로스와 폴리에틸렌 글리콜 600이 바람직하며, 오염 (pure contamination)을 방지하기 위하여 박리 (stripping)하는 것이 필요하다.

본 발명의 정제는 15분 내에, 바람직하게는 10분 내에, 더욱 바람직하게는 5분 내에 방출된 프로게스테론 함량이 적어도 75%이고, 방출된 에스트라디올 함량이 적어도 75%가 되는 붕해능을 가진다.

본 발명의 정제는 경도가 10 내지 80 N, 바람직하게는 20 내지 70 N, 더욱 바람직하게는 30 내지 60 N 이다.

또한 본 발명은 정제 형태의 프로게스테론과 에스트라디올을 기초로 하는 약학적 조성물의 제조 방법을 제공한다. 상기 제조 방법은 하기의 방법을 특징으로 한다.

- 에스트라디올 현탁액과 혼합된 습윤 현탁액 (wetting suspension)의 제조 단계

- 프로게스테론과 희석제의 제 1 혼합물 제조 단계

- 상기 제 1 혼합물과 습윤 에스트라디올 현탁액의 제 2 혼합물의 제조 단계

- 상기 제 2 혼합물의 두 번째 습윤 단계

- 과립화물 (granular product)을 얻기 위한 습윤물의 과립화 단계

- 제 3 혼합물을 얻기 위해 상기의 과립화물에 붕해제와 희석제를 첨가하는 단계

- 제 4 혼합물을 얻기 위해 상기의 제 3 혼합물에 윤활제를 첨가하는 단계

- 정제 형태를 제조하기 위한 제 4의 혼합물의 압착 단계

- 상기 정제의 박리 단계

본 발명의 제조방법에 따른 과립화물 후 해리 (unclotting), 건조 (drying), 입자 선별 (grading)의 과정을 수행한다.

상기의 도 1 및 도 2는 프로게스테론과 에스트라디올로 구성된 정제 및 우트로게스탄 캡슐과 에스트라디온 정제 간의 상관관계를 보여준다.

극소량의 부형제를 포함시킨, 천연 프로게스테론과 에스트라디올을 기초로 한 정제를 투여한 것과, 약리학적으로 에스트라디올 정제와 우트로게스탄 캡슐을 함께 투여한 것은 등가의 생물학적 가치를 갖음을 약리동역학 (pharmacokinetic) 실험으로 확인하였다.

정제의 붕해시간은 "D" 실험 ("D" test)으로 측정하였으며 "D" 실험에 따라 본 발명의 정제를 37℃에서 700 ㎖의 증류수가 담겨있는 1ℓ비이커에 두고 교대수직 운동 (alternating vertical motion)을 시켜 약물이 붕해되는데 필요한 총시간을 측정하였다.

상기 붕해능은 15분 이내, 바람직하게는 10분 이내, 더욱 바람직하게는 5분 이내인 것이 가장 바람직하다.

이하 본 발명을 실시예에 의해 보다 상세히 설명한다.

단, 하기 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

〈실시예 1〉: 본 발명에 의한 약학적 조성물

101 mg의 천연 프로게스테론과 에스트라디올로 이루어지는 유효성분을 포함한 정제 형태의 조성물을 하기 표 1에 나타냈다.

구성물명	작용	양(mg/정제)
미세화된 프로게스테론	프로게스테론	100
미세화된 에스트라디온	에스트로겐	1
카르복시메틸셀룰로스 나트륨	결합제	3.20
그물형 카르복시메틸 셀룰로스 나트륨	붕해제	10.75
스테아르산 나트륨	윤활제	1.16
메틸하이드록시프로필 셀룰로스	박리제	1.80
폴리에틸렌 글리콜 600	박리제	0.20

〈실시예 2〉: 본 발명에 의한 정제의 제조

정제 1개당 100 mg의 천연 프로게스테론과 1 mg의 에스트라디올을 포함하는 정제 1회분의 제조방법을 하기에 기술한다.

⒜ 프로게스트론 혼합물의 제조

10 kg의 미세화된 프로게스테론 (DIOSYNTH사, at Oss, 네덜란드)과 500 g의 그물형 카르복시메틸셀룰로스 나트륨을 균일한 혼합물을 얻기 위하여 라이어형 교반축 (Lyre type agitation spindle)이 장착된 보넷형 부형과립 혼합기 (BONNET type planetary granulator mixer)의 용기에 넣고 10분동안 혼합한다.

⒝ 에스트라디올 습윤 현탁액의 제조

6ℓ의 정제수를 스텐레스 스틸 용기에 담고, 해교형 교반축 (deflocculation type agitation spindle)이 장착된 터보테스트 레이네리 (TURBOTEST RAYNERI) 혼합기로 교반시킨다.

320 g의 카르복시메틸셀룰로스 나트륨 (HERCULES사의 BLANOSE 7FL)을 용기에 서서히 붓고, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨이 완전히 용해될 때까지 균질화시킨 후, 상기의 카르복시메틸셀룰로스 나트륨 용액에 102 g의 에스트라디올을 완전히 분산되도록 45분동안 가한다.

⒞ 습윤 (Wetting)

에스트라디올 습윤 용액을 보넷 (BONNET) 혼합기 내에 분말 혼합물 위에 떨어뜨리고, 라이어형 축 (LYRE type spindle)의 속도 1에서 5분동안 습윤시킨다.

⒟과립화 (Granulation)

습윤 후 혼합물을 과립형 분말로 얻기 위하여 30분 동안 균질화시킨다.

⒠건조 (Drying)

40℃ 오븐 안에서 6시간 동안 건조시킨다.

⒡입자 선별 (Grading)

과립형 분말의 입자 선별은 메시(mesh) 직경 250 ㎛의 스테인레스 스틸 체가 장착된 프레윗 진동 과립화기 (FREWITT oscillating granulator)를 사용하여 실시하였다.

⒢상기 과립화물에 붕해제와 희석제 첨가

10 kg의 과립화물에 550 g의 그물형 카르복시메틸셀룰로스 나트륨을 가하여 루에 론 (ROUE ROHN)에 넣고 5분 동안 2번 혼합한다.

상기의 혼합물에 112 g의 스테아르산 마그네슘을 가하고 3분동안 혼합시킨 후 최종 혼합물을 얻는다.

⒣최종 혼합물의 압착

최종 혼합물의 압착은 타출기 (stamp)가 장착된 프로게레이스 (FROGERAIS) MR 200형 회전 압착기 (rotary compressing machine)를 사용하여 실시하였으며 정제의 질량이 116 mg, 붕해시간이 5분 미만, 경도가 40 N이 되도록 하였다.

⒤박리 (Stripping)

박리 용액은 270 g의 메틸하이드록시프로필셀룰로스 (SEPPIC사의 PHARMACOAT 606)와 30 g의 폴리에틸렌 글리콜 600을 3.2ℓ정제수에 가하여 1시간 동안 혼합하여 제조하였다. 지름 0.5 mm의 분사구(nozzle)를 갖는 스텔렐루프트형 (STELLERLUPT type) 공기없는 분무기로 정제를 분사한다. 상기에서 얻어진 정제는 두께 250 ㎛의 PVC 판 (sheet)으로 구성되어 있고 두께 20 ㎛ 알루미늄 판으로 밀봉된 열형성 발포 스트립 (thermally moulded blister strip) 안에서 충진시킨다.

상기 제조방법으로 제조된 정제의 안정성을 확인한 결과 본 발명의 정제는 생약 (galenic) 및 분석 파라미터에 있어서 변화를 보이지 않았으므로 매우 안정함을 알 수 있었다.

〈실시예 3〉: 본 발명의 정제의 붕해시간

실시예 2에서 기술된 방법으로 제조된 정제를 37℃의 증류수 700 ㎖가 담긴 비이커에 넣고 덩어리가 완전히 유실되는 시간을 측정한 결과, 붕해시간은 4분이었다.

〈실시예 4〉: 본 발명의 정제의 용해시간

1000 ㎖ 용량의 용해 용기 6개를 사용하였다.

프로게스테론

각각의 용기에 1% (m/v) 라우릴황산 나트륨 (sodium laurylsulfate) 수용액 1000 ㎖를 포함하고 있는 용해 매개체 (dissolving medium)를 담고 정제를 넣은 후 회전 페달이 장착된 파마테스트형 (PHARMATEST type) PTWS III 용해 기구를 이용하여 용액을 교반하였다. 페달은 분당 75회로 교반되며 페달과 용기 바닥 사이의 거리가 25 mm ± 2 mm 이 되도록 용해 매개체 내에 담궜다.

5분마다 각각의 용기 안에서 1 ㎖의 용해 매개체를 시료로 채취하였다. 각각의 시료는 20 ㎕의 용액을 주입한 후 280 ㎚에서 HPLC로 측정하였다.

도 3의 곡선은 붕해능을 나타내는 것으로 15분간 용해시켜 최소 75%의 프로게스테론이 방출되었다.

에스트라디올

각각의 용기에 0.5% (m/v) 라우릴황산 나트륨 (sodium laurylsulfate) 수용액 1000 ㎖를 포함하고 있는 용해 매개체 (dissolving medium)를 담고 정제를 넣은 후 회전 페달이 장착된 파마테스트형 (PHARMATEST type) PTWS III 용해 기구를 이용하여 용액을 교반하였다. 페달은 분당 75회로 교반되며 페달과 용기 바닥 사이의 거리가 25 mm ± 2 mm 이 되도록 용해 매개체 내에 담궜다.

도 4의 곡선은 붕해능을 나타내는 것으로 15분간 용해시켜 최소 75%의 에스트라디올이 방출되었다.

천연 프로게스테론과 에스트라디올을 유효성분으로 하는 본 발명의 정제는 시판되고 있는 우트로게스탄(UTROGESTAN)과 에스트라디올 정제를 함께 사용한 것과 등가의 생물학적 가치를 갖고, 약리동역학적으로 우수하므로 폐경기의 여성에게 나타날 수 있는 질환의 치료제로 유용하다.

Claims

붕해시간이 15분 미만이고, 바람직하게는 10분 미만, 더욱 바람직하게는 5분 미만인 것을 특징으로 하고, 합성 천연 프로게스테론 (synthetic natural progesterone)과 에스트라디올 (oestradiol)을 기초로 하는 정제 형태의 약학적 조성물.
제 1항에 있어서, 에스트라디올과 합성 천연 프로게스테론의 무게비가 정제에 포함된 프로게스테론의 전체 무게에 대하여 5/100 내지 1/100인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 1항 및 제 2항 중 어느 한 항에 있어서, 정제에 포함되는 부형제의 양이 정제의 전체 건조된 무게에 대하여 최대 20%, 바람직하게는 최대 17%, 더욱 바람직하게는 최대 15%인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, 방출되는 프로게스테론의 양이 15분 내에, 바람직하게는 10분 내에, 더욱 바람직하게는 5분 내에 최소 75%이고, 방출되는 에스트라디올 양이 최소 75%가 되는 붕해능 (dissolution profile)을 갖는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 경도가 10 내지 80 N, 바람직하게는 20 내지 70 N, 더욱 바람직하게는 30 내지 60 N인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물
제 1항 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서, 희석제, 붕해제, 윤활제, 결합제 및 박리제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물
- 에스트라디올 현탁액과 혼합된 습윤 현탁액 (wetting suspension)의 제조 단계

- 프로게스테론과 희석제의 제 1 혼합물 제조 단계

- 상기 제 1 혼합물과 습윤 에스트라디올 현탁액의 제 2 혼합물의 제조 단계

- 상기 제 2 혼합물의 두 번째 습윤 단계

- 과립화물 (granular product)을 얻기 위한 습윤물의 과립화 단계

- 제 3 혼합물을 얻기 위해 상기의 과립화물에 붕해제와 희석제를 첨가하는 단계

- 제 4 혼합물을 얻기 위해 상기의 제 3 혼합물에 윤활제를 첨가하는 단계

- 정제 형태를 제조하기 위한 제 4의 혼합물의 압착 단계

- 상기 정제의 박리 단계

를 특징으로 하는 제 1항 내지 6항 중 어느 한 항의 약학적 조성물의 제조방법