ES2331438T3 - Preparacion efervescente de ibuprofeno con alta velocidad de disolucion y procedimiento para su preparacion. - Google Patents
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Abstract
Preparación efervescente de ibuprofeno que contiene (a) un gránulo que contiene ingrediente activo el cual contiene ibuprofeno y un coadyuvante básico, y (b) un gránulo efervescente que contiene un componente ácido y un componente formador de dióxido de carbono. caracterizado porque el gránulo que contiene ingrediente activo contiene el ibuprofeno en la forma de una sal soluble en agua.
Description
Preparación efervescente de ibuprofeno con alta
velocidad de disolución y procedimiento para su preparación.
La invención se refiere a preparaciones
efervescentes con ibuprofeno como ingrediente activo que se
disuelven rápidamente en agua acompañadas por la formación de una
solución clara, y con un procedimiento simplificado para su
preparación.
El ibuprofeno (ácido
2-(4-isobutilfenil)propiónico) es un
ingrediente activo no esteroide conocido que ha probado ser exitoso
durante muchos años, con una acción analgésica y antiinflamatoria.
Se utiliza, inter alia, para el tratamiento de jaquecas y
dolor, hinchamiento y fiebre ocasionada por la inflamación.
Se desea un incremento particularmente rápido
del nivel de sangre por el ibuprofeno cuando se trata el dolor. Se
ha mostrado con el ibuprofeno que un nivel de ibuprofeno
incrementado en plasma conduce a un efecto analgésico incrementado.
El examen de numerosas formas de dosificación muestra que el
ibuprofeno disuelto conduce a un inicio más rápido para el alivio
del dolor de lo que lo hacen las grajeas o comprimidos recubiertos
con películas.
Se sabe que, de todas las formas de
dosificación, los comprimidos efervescentes, disueltos en agua,
llevan más rápidamente a la constitución de un alto nivel de sangre
por el ingrediente activo. Por lo tanto ellos son particularmente
indicados si se desea un alivio del dolor rápido y seguro. El
ingrediente activo disuelto se transporta rápidamente por el
relativamente gran volumen de líquido por vía del estómago en el
tubo digestivo superior, en donde sustancialmente se reabsorbe el
ibuprofeno.
Sin embargo, el ibuprofeno es un ácido orgánico
y es virtualmente insoluble en agua. Solo en el rango de pH a
partir de aproximadamente 6 se disuelve gradualmente a través de la
formación de sal. Una disolución rápida y segura del ibuprofeno es
particularmente importante cuando se desarrolla un comprimido
efervescente, debido a que las partículas no disueltas del
ingrediente activo continúan adhiriéndose a las membranas mucosas
luego de la bebida. Como una consecuencia del pH neutro a
débilmente alcalino de la saliva estas partículas se disuelven
lentamente, originándose adicionalmente un sabor ardiente no
placentero e irritaciones locales.
La preparación de sales de ibuprofeno solubles y
su uso en gránulos o comprimidos efervescentes que se disuelven en
agua es el objeto de numerosas patentes y solicitudes de
patente.
El documento DE 36 38 414 A1 describe
composiciones efervescentes con el ingrediente activo ibuprofeno que
contiene los aminoácidos fuertemente básicos arginina o lisina en
una cantidad que excede la porción molar para mejorar la disolución
del ibuprofeno. Se destaca que las sales de arginina y lisina del
ibuprofeno no son adecuadas para la preparación de composiciones
efervescentes, ya que ellas no llevan a una completa disolución del
ibuprofeno. Las composiciones contienen hidrogenotartrato de sodio
como constituyente ácido. La arginina y lisina cuestan claramente
más que el ingrediente activo ibuprofeno y por lo tanto son muy
costosas para uso como coadyuvantes farmacéuticos.
El documento EP 0 369 228 A1 describe una
preparación efervescente de ibuprofeno que contiene material básico
granular que contiene un ingrediente activo, y un componente ácido.
Para preparar el material granular básico se granula la sal de
ibuprofeno soluble en agua junto con un portador y un estabilizante,
el gránulo se rocía con una solución de carbonato de sodio o
potasio y luego se seca. Las sales de ibuprofeno preferidas son las
sales de potasio y en particular la sal de sodio. La preparación del
gránulo básico es laboriosa y costosa. La modalidad de ejemplo
muestra que la preparación de gránulos de ibuprofeno para 100.000
comprimidos requiere un total de 230 kg de agua que se evapora de
nuevo en un granulador de lecho fluido a 100ºC. Un problema
adicional es que el contenido de agua de los comprimidos
efervescentes debe ser de menos de 0,5% en peso si se almacenan los
comprimidos en paquetes con un desecador, y menos de 0,25% en peso
cuando se utilizan envase alveolado.
La preparación de sales de ibuprofeno de metales
álcali solubles en agua se conoce por ejemplo del documento US
4,859,704. Por esto, el ibuprofeno se suspende en agua y se
neutraliza por ejemplo al agregar hidrogenocarbonato de potasio o
sodio. Durante esta reacción, se forma la sal de ibuprofeno
respectiva y se libera dióxido de carbono y agua. La liberación de
dióxido de carbono es un problema principal durante la producción a
escala industrial. Por ejemplo, si se hace reaccionar 400 kg de
ibuprofeno en la forma descrita, se forman 44.800 litros de dióxido
de carbono. Esto hace necesario conducir la reacción cuidadosa y
lentamente.
Una desventaja adicional es el secado necesario
del producto. La sal de ibuprofeno de sodio forma un dihidrato que
contiene 13,6% en peso de agua de cristalización y no es adecuada
para la preparación de un comprimido efervescente estable, ya que
el agua de cristalización no se une de modo suficientemente firme.
Con el paso del tiempo se desprende parcialmente y causa una
reacción del cuerpo de efervescencia en el comprimido
efervescente.
Así, los comprimidos efervescentes se deben
almacenar en envases con un desecador, o se debe eliminar el agua
de cristalización antes del procesamiento, que es extremadamente
costoso y consume mucho tiempo. Más aún, el
ibuprofeno-sodio tiende a adherirse a los moldes
formadores de tabletas y pueden por lo tanto comprimirse en
comprimidos solo con dificultad, lo cual hace difícil el
procesamiento y necesita el uso de grandes cantidades de
coadyuvantes. Una desventaja adicional es que el
ibuprofeno-sodio sólo se disuelve lentamente en
agua. Adicionalmente, el ibuprofeno-sodio es
aproximadamente 3 veces más costoso que el ácido libre. La sal de
potasio de ibuprofeno es extremadamente higroscópica, con el
resultado de que su secado involucra de la misma manera un esfuerzo
considerable. Debido a su higroscopicidad esta sal no está
disponible en el mercado mundial en cantidades comerciales.
El documento WO 94/10994 describe comprimidos de
ibuprofeno efervescentes basados en sales de ibuprofeno solubles en
agua tal como por ejemplo la sal de sodio que se caracteriza porque
el ingrediente activo tiene un tamaño de cristal de 180 a 800
\mum. El tamaño relativamente grande del cristal se supone
simplifica la preparación de los comprimidos. Los cristales con el
tamaño deseado se obtienen al disolver el ibuprofeno en un exceso
de cantidad de alcohol desnaturalizado seguido por la neutralización
con hidróxido de sodio. El uso de hidróxidos conduce a la formación
de agua, que en adición a la gran cantidad de alcohol se debe
eliminar por secado. Es necesaria una gran cantidad de cuerpo
efervescente para disolver la sal de sodio de ibuprofeno solo
lentamente. Por lo tanto para preparar los comprimidos se utiliza
1600 mg de hidrogenocarbonato de sodio por 200 mg de ibuprofeno, y
el peso del comprimido es de aproximadamente 2300 mg en total. Los
comprimidos son así relativamente grandes y por lo tanto costosos
de preparar. Adicionalmente, la sal de sodio resultante de la
reacción del hidrogenocarbonato de sodio con el ácido y el pH
relacionado con éste de la solución de comprimido efervescente
produce un sabor salado, jabonoso, desagradable.
El documento EP 0 667 149 A1 describe
comprimidos efervescentes de ibuprofeno que contienen carbonato de
sodio, hidrogenocarbonato de sodio, e hidrogenocarbonato de
potasio. Para preparar los comprimidos el ingrediente activo o su
sal se granula con los componentes básicos y luego se mezcla con un
gránulo ácido que se prepara separadamente de éste. La mezcla se
forma luego en comprimidos. La granulación tiene lugar con agua, que
necesita un secado costoso. Se supone que los comprimidos se
disuelven en agua en dos minutos.
El documento US 6,171,617 describe preparaciones
efervescentes de ibuprofeno que contienen dos gránulos separados,
(a) gránulos que contienen ibuprofeno y (b) gránulos efervescentes
que contienen un componente ácido y un componente formador de
dióxido de carbono. Para preparar el gránulo de ingrediente activo,
se mezcla el ibuprofeno con un coadyuvante básico y luego se
granula con agua o una mezcla de alcohol-agua. Se
menciona el carbonato de sodio, carbonato de potasio,
hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio y fosfato
de trisodio como coadyuvantes básicos preferidos. Se elimina el
agua de nuevo al secar después de la preparación del gránulo. Los
dos gránulos se mezclan y se envasan en bolsas o se comprimen en
comprimidos. Los comprimidos pesan 3,3 g con una cantidad de
ingrediente activo de 200 mg. El gránulo que contiene el ingrediente
activo (a) contiene ibuprofeno en la forma de su ácido y no como
una sal soluble en agua. Por lo tanto se alcanza una disolución por
etapas de los gránulos. En primer lugar, el gránulo efervescente (b)
se disuelve y solo después el ingrediente activo en sí mismo.
Se conocen comprimidos efervescentes adicionales
que contienen lisinato de ibuprofeno o arginato de ibuprofeno como
ingredientes activos. Estas sales son costosas y poco adecuadas para
la preparación de comprimidos efervescente, ya que ellas no
conducen a una disolución completa del ibuprofeno (DE 36 38
414)).
Los anteriores realizaciones muestran que la
preparación de preparaciones efervescentes de ibuprofeno consume
tiempo y es costoso. Por lo tanto, aunque el ingrediente activo
ibuprofeno posee claras ventajas vis-à-vis comparables con los
ingredientes activos tal como ácidos acetilsalicílicos y
paracetamol, no existe en los mercados comprimidos efervescentes de
sabor agradable económicos. Un comprimido efervescente con 400 mg de
ibuprofeno es poco disponible pero no se acepta debido a su sabor
desagradable, mientras que hasta el momento no se ha ofrecido para
la venta un comprimido efervescente de 600 mg.
Además, el documento WO 00/07570 da a conocer
una preparación farmacéutica estable que contiene (a) un medicamento
de ibuprofeno, (b) un medicamento de domperidona y (c) un material
portador.
El documento WO 2004/069132 se refiere a una
preparación farmacéutica en forma sólida que contiene como
ingrediente activo al menos un derivado de ácido propiónico,
preferentemente dexibuprofeno e ibuprofeno racémico, y se prevé
para la preparación de una composición bebible mediante dispersión
en agua.
El documento WO 2006/120281 (día de
presentación: 28 de septiembre de 2006) se refiere a un
procedimiento para la preparación de ibuprofeno soluble,
preferentemente en forma de gránulos.
El documento WO 2006/002836 describe una
formulación efervescente sólida que se descompone rápidamente que
comprende un somnífero y un sistema efervescente.
El documento US 5,445,827 describe una
preparación efervescente de ibuprofeno que comprende (a) gránulos
básicos, compuestos por una parte en peso de sal de ibuprofeno
hidrosoluble, de 2 a 10 partes en peso de excipiente, de 0,3 a 0,8
partes den peso de estabilizante y de 0,1 a 1 parte en peso de
carbonato de sodio y carbonato de potasio, y (b) de 1 a 4 partes en
peso de componente ácido.
El objeto de esta invención es elaborar
preparaciones efervescentes de ibuprofeno disponibles que se pueden
disolver rápidamente en agua acompañado por la formación de una
solución clara.
La solución tiene adicionalmente un sabor
placentero y es capaz de ser producida de manera económica. Un
objeto adicional de la invención es el suministro de un
procedimiento que hace posible la preparación rápida y económica de
tales comprimidos. En particular, el procedimiento no requiere
etapas de secado costosas.
Este objeto se logra de acuerdo con la invención
por las preparaciones efervescentes de ibuprofeno que
- (a)
- contienen un gránulo que contiene ingrediente activo que contiene ibuprofeno y un coadyuvante básico, y
- (b)
- contiene un gránulo efervescente que contiene un componente ácido y un componente formador de dióxido de carbono.
Las preparaciones se caracterizan porque los
gránulos que contienen ingrediente activo contienen el ibuprofeno
en la forma de una sal soluble en agua, preferiblemente la sal de
potasio de ibuprofeno o una mezcla de la sal de sodio y potasio.
Las preparaciones que contienen el ingrediente activo ibuprofeno
exclusivamente en la forma de la sal de potasio o de una mezcla de
las sales de sodio y sales de potasio son particularmente
preferidas. La sal de potasio y la sal de sodio se utilizan
preferiblemente en una relación molar de sal de potasio a sal de
sodio de 1:0 a 1:1, particularmente preferiblemente 1:0.02 a 1:0.1,
más particularmente preferido 1:0.05.
El ibuprofeno existe en dos formas
estereoisoméricas, la forma R(-) y la forma S(+). La forma R(-) es
sustancialmente menos farmacológicamente activa que la forma S(+).
A menos que se establezca otra cosa, ibuprofeno o sal de ibuprofeno
significa el racemato respectivo. Todas las cantidades dadas
relacionadas con el racemato, en donde en el caso de las sales, a
menos que se establezca otra cosa, se lista la cantidad
correspondiente de ácido libre. En adición al racemato, se prefiere
el uso de la forma S(+). Esto se utiliza en la mitad de la cantidad
del racemato. A menos que se establezca otra cosa, el ibuprofeno
significa aquí el ácido de ibuprofeno libre.
Como componente básico el gránulo que contiene
ingrediente activo contiene preferiblemente una base (base 2) que
forma una primer base (base 1) durante la reacción con ibuprofeno.
Durante esta reacción, el ibuprofeno cambia en la sal de ibuprofeno
correspondiente, y la base 1 forma la base 2 al absorber un
protón.
En el caso de la sustancia básica descrita a
continuación denominada como base 1, forma allí como base 2
NaHCO_{3}, KHCO_{3}, citrato de dipotasio, citrato de disodio,
fosfato de disodio, fosfato de dipotasio, las formas protonadas de
lisina, arginina, aminas orgánicas básicas, fisiológicamente
aceptables, tal como meglumina
(N-metilglucamina).
Como base 1 se puede utilizar preferiblemente en
exceso, el componente básico 2 también puede contener mezclas de
base 1 y base 2 y opcionalmente también mezclas de diferentes bases
1 y/o bases 2. El gránulo que contiene ingrediente activo contiene
preferiblemente como componente básico KHCO_{3}, una mezcla de
KHCO_{3} y K_{2}CO_{3}, una mezcla de KHCO_{3} y
NaHCO_{3} una mezcla de KHCO_{3}, K_{2}CO_{3}, NaHCO_{3}
y NaCO_{3.}
La relación de sal de ibuprofeno a coadyuvante
básico en el gránulo que contiene ingrediente activo está
preferiblemente en el rango de 0.8 a 2 mol, particularmente
preferiblemente 1 a 1.5 mol y más particularmente preferiblemente
1.1 a 1.25 mol de coadyuvante básico por mol de sal de
ibuprofeno.
En adición a la sal de ibuprofeno soluble en
agua y el coadyuvante básico el gránulo que contiene ingrediente
activo puede contener coadyuvantes adicionales, por ejemplo
sustancias para mejorar la solubilidad, humectabilidad,
compresibilidad, y comportamiento de flujo. Coadyuvantes adicionales
preferidos son los aglutinantes, tal como éster de celulosa y
povidona, coadyuvantes solubles en agua neutros, tal como sorbitol,
manitol, maltitol, isomaltitol, coadyuvantes básicos débiles. En
general, sin embargo, el objetivo es no utilizar, o solo utilizar
pequeñas cantidades de coadyuvantes adicionales en adición a los
coadyuvantes básicos mencionados anteriormente. Los gránulos que no
contienen coadyuvantes adicionales en adición a la sal de ibuprofeno
y a los coadyuvantes básicos son por lo tanto más particularmente
preferidos.
La preparación efervescente contiene como
segundo componente un gránulo efervescente que contiene
preferiblemente como componente ácido un ácido comestible
preferiblemente orgánico o inorgánico fisiológicamente inocuo o su
sal ácida, en particular ácido cítrico, ácido tartárico, ácido
málico, ácido ascórbico, una sal de ácido de estos ácidos, tal como
citrato de monosodio, tartrato de monosodio, o fumarato de
monosodio, una sal de ácido inorgánico, tal como fosfato de
monopotasio, hidrogenosulfato de potasio o hidrogenosulfato de
sodio, ácido glutámico, ácido adípico, clorhidrato de ácido
glutámico, clorhidrato de betaina o una mezclas de estos.
Los componentes que forman dióxido de carbono
son hidrogenocarbonatos o carbonatos alcalinos o alcalinotérreos,
en particular NaHCO_{3}, NaCO_{3}, KHCO_{3}, K_{2}CO_{3},
glicina carbonato de sodio y sus mezclas, más particularmente
preferiblemente NaHCO_{3}, KHCO_{3} o una mezcla de estos.
En adición al componente ácido y el componente
que elimina dióxido de carbono el gránulo efervescente contiene
usualmente coadyuvantes adicionales como por ejemplo aglutinantes
tal como povidona o metilhidroxipropil celulosas, con el fin de
garantizar los cuerpos de efervescencia bien estructurados que no
forman polvo. Los cuerpos de efervescencia también pueden contener
coadyuvantes naturales que se disuelven bien en agua, tal como
sacarosa, glucosa, sorbitol, manitol, xilitol y maltitol, que
sirven para controlar la reactividad del cuerpo de
efervescencia.
Para una mejor humectación de los constituyentes
de la preparación y para acelerar la descomposición, las
preparaciones efervescentes de acuerdo con la invención contienen
preferiblemente por lo menos un tensioactivo fisiológicamente
aceptable. Tensioactivos con un valor HLB > 12, preferiblemente
12 a 18, particularmente preferiblemente 14 a 16, tal como por
ejemplo lauril sulfato de sodio o palmitato de sacarosa son
particularmente adecuados. El tensioactivo se utiliza
preferiblemente en una cantidad de 0,01 a 0,1 partes en peso,
preferiblemente 0,025 a 0,035 partes en peso por parte en peso de
ibuprofeno. Los tensioactivos pueden estar contenidos en el gránulo
de ingrediente activo y también en los gránulos efervescentes, pero
se agregan preferiblemente a los gránulos efervescentes.
Adicionalmente las preparaciones para mejorar el
sabor pueden contener endulzantes y saborizantes que son solubles
en agua o dispersables en agua. En adición a los azucares tal como
sacarosa, se prefieren endulzantes en particular aquellos que
tienen una alta fuerza endulzante y son así particularmente
adecuados para la preparación de comprimidos efervescentes
pequeños, económicos. Los endulzantes preferidos son aspartame,
sacarinato de sodio, ciclamato de sodio, acesulfame K,
neohesperidina, sucralosa y mezclas de las mencionadas sustancias.
Se prefiere utilizar endulzantes en una cantidad de 5 a 100 mg,
preferiblemente 10 a 50 mg y más preferiblemente 20 a 30 mg por 200
mg de ibuprofeno.
Los saborizantes preferidos son saborizante de
menta, mentol y de vainilla, particularmente saborizantes cítricos
tal como por ejemplo saborizante de toronja. Los saborizantes se
utilizan preferiblemente en una cantidad de menos de 100 mg,
preferiblemente menos de 75 mg por 200 mg de ibuprofeno. Se utilizan
preferiblemente saborizantes en una cantidad de 10 a 100 mg,
preferiblemente 15 a 75 mg y más preferiblemente 25 a 40 mg por 200
mg de ibuprofeno.
Los gránulos que contienen ingrediente activo
y/o el gránulo efervescente pueden, en adición al ibuprofeno,
también contener ingredientes activos adicionales, por ejemplo
antihistaminas, ingredientes activos antimucosíticos, antiácidos,
analgésicos tal como aspirina o paracetamol, expectorantes,
ingredientes activos anestésicos y sus combinaciones. Los
ingredientes activos particularmente preferidos son difenhidramina,
maleato de clorofeniramina, maleato de bromofeniramina,
fenilpropanolamina, clorhidrato de fenilefrina, clorhidrato de
pseudoefedrina, codeína, ácido ascórbico y cafeína.
Las preparaciones efervescentes están
preferiblemente disponibles en la forma de una unidad de
dosificación, particularmente preferiblemente en la forma de
comprimidos efervescentes o gránulos que se pueden beber envasados
en bolsas o en envases tubulares, es decir un gránulo efervescente
de ibuprofeno que contiene el gránulo de ingrediente activo (a) y
el gránulo efervescente (b) por ejemplo en la forma de una
mezcla.
El gránulo que contiene el ingrediente activo
(a) se caracteriza por una solubilidad y en particular una velocidad
de disolución alta, con el resultado que el gránulo que contiene
ingrediente activo y el gránulo efervescente se disuelven
prácticamente al mismo tiempo. El tiempo de disolución se reduce
claramente comparado con los gránulos con la disolución por etapas.
La velocidad de disolución de los gránulos que contienen ingrediente
activo es preferiblemente 5 a 20 segundos, particularmente
preferiblemente 5 a 15 segundos, y más particularmente
preferiblemente de 5 a 12 segundos, con el resultado que el gránulo
escasamente alcanza el fondo del recipiente de medición. El tamaño
de partícula del gránulo está preferiblemente en el rango de 0,1 a
1,25 mm, particularmente preferiblemente 0,1 a 0,9 mm.
Debido a estas propiedades preferidas la
cantidad de cuerpo efervescente necesario para la preparación de un
comprimido efervescente que se disuelve en 2 a 3 minutos se puede
reducir sustancialmente. Por ejemplo los comprimidos efervescentes
se pueden preparar con menos peso de 1,5 g en una dosis de 200 mg de
ibuprofeno, pero no obstante se disuelve claramente en agua y tiene
una sabor placentero debido a la pequeña cantidad de cuerpo
efervescente y en particular hidrogenocarbonato de sodio. Así los
comprimidos efervescentes también son accesibles ya que tienen un
sabor aceptable aún con una cantidad de ingrediente activo de 600 mg
de ibuprofeno.
La velocidad de disolución de los gránulos se
mide con un aparato de disolución de acuerdo con la Farmacopea
Europea. Para esto el llamado procedimiento de paleta se utiliza en
el que se vierte 500 ml de agua desmineralizada a una temperatura
de 20ºC en un recipiente. Los contenidos del recipiente se agitan a
una velocidad de 100 revoluciones por minuto, y se agrega 1,0 g del
gránulo a ser medido.
Los comprimidos efervescentes deben, de acuerdo
con su monografía en todas las farmacopeas, disolverse por sí
mismos prácticamente sin agitación. Así el componente efervescente
también sirve para asegurar que cualquier sedimento formado se
disuelve mediante una formación de CO_{2} suficientemente
fuerte.
La preparación de acuerdo con la invención
contiene preferiblemente 200 a 800 mg de ibuprofeno (medido como
ácido libre) por unidad de dosificación. Los comprimidos
efervescentes contienen preferiblemente 200, 400 o 600 mg de
ibuprofeno, bolsitas o envases tubulares 200, 400, 600 ó 800 mg de
ibuprofeno por unidad de dosificación.
En el caso de comprimidos efervescentes las
unidades de dosificación tienen preferiblemente un peso total de
1000 a 1500 mg por 200 mg de ibuprofeno (medido como ácido libre).
Los pesos totales preferidos para una unidad de dosificación
son:
- 200 mg de ibuprofeno:
- 1000 a 1500 mg, preferiblemente 1300 a 1400 mg;
- 400 mg de ibuprofeno:
- 2000 a 3000 mg, preferiblemente 2400 a 2800 mg;
- 600 mg de ibuprofeno:
- 3000 a 4500 mg, preferiblemente 3500 a 3900 mg.
Las preparaciones de acuerdo con la invención
también contienen preferiblemente un total de 3 a 5 partes en peso,
particularmente preferiblemente 3,5 a 4,2 partes en peso de los
componentes básicos tal como hidrogenocarbonato de metal alcalino y
en particular hidrogenocarbonato de sodio por parte en peso de
ibuprofeno.
Las preparaciones de acuerdo con la invención
también contienen preferiblemente de 1 a 2 partes en peso,
particularmente preferiblemente 1,4 a 1,8 partes en peso de
componentes ácidos tal como ácido cítrico y/o citrato de monosodio
por parte en peso de ibuprofeno.
En el caso de los comprimidos efervescentes, el
gránulo efervescente (b) y el gránulo de ingrediente activo (a) se
utilizan preferiblemente en una relación de 1,7 a 2,9 partes en peso
de gránulo efervescente (b), particularmente preferiblemente 2,1 a
2,6 partes en peso de gránulo efervescente (b) por una parte en peso
de gránulo de ingrediente activo (a).
Las preparaciones contienen los componentes
indicados en cantidades tales que la solución lista para beber
obtenida por la disolución de una unidad de dosificación en 200 ml
de agua tiene un pH de 6,3 a 7,5, preferiblemente < 7, en
particular 6,5 a 6,8 y más particularmente preferiblemente 6,6 a
6,7, con el resultado de que la solución hormiguea sobre la lengua
debido al dióxido de carbono físicamente disuelto en el agua y no
tiene un sabor salado ni jabonoso.
Las preparaciones de acuerdo con la invención
difieren así de las preparaciones efervescentes conocidas no solo
por virtud de su particularmente bajo peso por unidad de
dosificación sino también por sustancialmente un mejor sabor no
salado o jabonoso. Más aún, las preparaciones producen soluciones
completamente claras después de disolución.
En el caso de los gránulos que se pueden beber
que se envasan en bolsitas o envases tubulares, la cantidad de
gránulo efervescente (b) se puede reducir frente al gránulo de
ingrediente activo (a) con el resultado de que las mencionadas
ventajas son particularmente pronunciadas. Los gránulos que se
pueden beber tienen preferiblemente un peso total de 500 a 950 mg
por 200 mg de ibuprofeno (medido como ácido libre) por unidad de
dosificación Los pesos totales preferidos para una unidad de
dosificación de gránulos de ibuprofeno bebibles son:
- 200 mg de ibuprofeno:
- 500 a 950 mg, preferiblemente 550 a 800 mg;
- 400 mg de ibuprofeno:
- 1000 a 1900 mg, preferiblemente 1100 a 1600 mg;
- 600 mg de ibuprofeno:
- 1500 a 2850 mg, preferiblemente 1700 a 2400 mg;
- 800 mg de ibuprofeno:
- 2000 a 3000 mg, preferiblemente 2300 a 3200 mg;
En el caso de los gránulos que se pueden beber,
la relación de la cantidad de gránulos de ingrediente activo (a) a
gránulos efervescente (b) preferiblemente está el rango de 0,4 a 1,6
partes en peso de gránulo efervescente (b), preferiblemente 0,6 a
1,25 partes en peso de gránulo efervescente (b) por parte en peso de
gránulo de ingrediente activo (a).
El objeto que forma la base de la invención
también hace disponible un procedimiento económico para la
preparación de preparaciones efervescentes de ibuprofeno. Un núcleo
esencial para el logro de este objeto es un procedimiento que hace
posible la conversión económica y rápida del ibuprofeno insoluble en
un gránulo altamente soluble en agua aún bajo condiciones de
producción.
De acuerdo con la invención el gránulo que
contiene ingrediente activo (a) se prepara preferiblemente al
mezclar intensivamente ibuprofeno en la forma de su ácido libre con
uno o más coadyuvantes básicos (base 1) sin agregar agua.
El ibuprofeno se mezcla preferiblemente con el
coadyuvante básico mientras se agrega un disolvente orgánico.
Disolventes orgánicos particularmente adecuados son isopropanol,
etanol, acetona y sus mezclas, más particularmente isopropanol. El
disolvente orgánico se utiliza preferiblemente en una cantidad de 0
a 10% en peso, particularmente preferiblemente 0,5 a 3% en peso y
más particularmente preferiblemente 0,8 a 1,5% en peso con relación
al peso total de la mezcla de reacción. Para acelerar la mezcla de
reacción se puede calentar, preferiblemente a una temperatura en el
rango de 50 a 60ºC.
Se ha encontrado completa y sorprendentemente
que el ibuprofeno reacciona completamente cuando se mezcla
intensivamente con coadyuvantes básicos sin la adición de agua.
Después de agregar una cantidad muy pequeña de un disolvente
orgánico la mezcla se caliente a través de su propia reacción a
aproximadamente 40 a 55ºC, cambiando completamente en una mezcla de
sales de ibuprofeno altamente soluble en agua.
Si por ejemplo se mezcla 360 kg de ibuprofeno,
270 kg de carbonato de potasio, 9 kg de carbonato de sodio y 6 kg
de isopropanol (0,9%) a temperatura ambiente en un recipiente de
mezcla adecuado, la temperatura del producto alcanza 40 a 50ºC en
aproximadamente 30 minutos. El producto está durante el proceso
inicialmente en forma de polvo y luego cambia a un gránulo muy fino
sin que la mezcla llegue a ser pegajosa o pierda su capacidad de
fluidez. De manera sorprendente, la reacción tiene lugar en estado
sólido. Si se toma una muestra de la mezcla agitada después de
aproximadamente 40 minutos ésta se disuelve cuantitativamente en
agua en unos pocos segundos y produce una solución completamente
clara.
Si se utiliza un granulador de vacío para este
procedimiento, el isopropanol utilizado puede ser eliminado en su
mayor parte en 5 minutos como un resultado del producto de
calentamiento y el vacío. Así el procedimiento completo para la
conversión de 360 kg de ibuprofeno (suficiente para 1,8 millones de
comprimidos efervescentes con 200 mg de ibuprofeno) termina en
menos de 45 minutos. Aún 600 kg de ibuprofeno se pueden hacer
reaccionar y secar en menos de 60 minutos. La velocidad de la
reacción y en particular la claridad del curso de reacción son
imprevistos y completamente inesperados.
Las sustancias básicas solubles en agua que
tienen un pH > 11,0 en solución acuosa 0,1 molar son adecuados
como coadyuvantes básicos (base 1). Coadyuvantes básicos preferidos
(base 1) son fosfato de tripotasio, fosfato de trisodio, citrato
tripotasio, citrato de trisodio y las correspondientes sales de
sodio, las sales de sodio y potasio de glicina, lisina, arginina y
aminas orgánicas y fisiológicamente inocuas tal como meglumina
(N-metilglucamina), en particular carbonatos de
metal alcalino tales como carbonato de sodio y carbonato de potasio
y mezclas de estas sustancias.
Los coadyuvantes básicos se utilizan
preferiblemente en una cantidad de 0,8 a 2 mol, preferiblemente 1,0
a 1,5 mol y más preferiblemente 1,1 a 1,25 mol del coadyuvante
básico por mol de ibuprofeno, en donde se prefieren los
coadyuvantes básicos que contienen potasio y particularmente mezclas
de coadyuvantes básicos que contienen sodio y que contienen
potasio. Las sales de sodio y potasio, tal como por ejemplo
K_{2}CO_{3} y Na_{2}CO_{3}, se utilizan preferiblemente en
una relación molar (K:Na) de 1 : 0 a 1 : 1, preferiblemente 1 : 0,02
a 1 : 0,1, particularmente preferiblemente 1 : 0,05.
Coadyuvantes básicos particularmente preferidos
son carbonato de potasio y mezclas de carbonato de potasio y
carbonato de sodio. En adición a estos coadyuvantes básicos también
se pueden agregar coadyuvantes básicos adicionales, que se
seleccionan preferiblemente del grupo de los coadyuvantes básicos
mencionados anteriormente (base 1). Los coadyuvantes básicos
adicionales se utilizan preferiblemente en una cantidad de 0 a 0,5
mol de la cantidad total mencionada de los coadyuvantes básicos de
0,8 a 2,0 mol por mol de ibuprofeno.
El tamaño de partícula promedio del ibuprofeno y
de los coadyuvantes alcalinos no debe ser mayor de 0,18 mm,
preferiblemente no mayor de 0,125 mm y particularmente más
preferiblemente no mayor de 0,1 mm. Por lo menos 95% de todos los
componentes que participan en la reacción debe ser menores de 0,25
mm. Por razones de costo, en todos los casos se prefieren las
partículas con un tamaño de partícula promedio mínimo de 0,025 mm y
particularmente 0,05 mm. Se comprueba el tamaño de partícula
promedio de acuerdo con DIN 66145, es decir de la curva
Rosin-Rammler-Sperling-Bennet
(RRSB) conocida por una persona experta en la técnica.
El ibuprofeno reacciona con el o los compuestos
básicos (base 1) acompañados por la formación de una mezcla de sal
íntima que contiene la sal de ibuprofeno y el producto de reacción
(base 2) del compuesto básico 1 y cuando sea apropiado exceso de la
base 1. Cuando se utiliza carbonato de potasio como compuesto básico
1 forma ibuprofeno-potasio e hidrogenocarbonato de
potasio como la base 2. Es completamente inesperado que bajo las
condiciones de reacción suaves descritas reaccionen completamente
los cristales de ibuprofeno y el coadyuvante básico en el estado
molecular acompañado por la formación de sal sin que aparezca
visiblemente una solución o un fundido. Una mezcla muy homogénea,
íntima en extremo, entre la sal de ibuprofeno y el coadyuvante
básico, forma mezclas que contienen
ibuprofeno-potasio e hidrogenocarbonato de potasio
que son particularmente más preferidas. La sal de potasio de
ibuprofeno y el hidrogenocarbonato de potasio formado son muy
solubles en agua y contribuyen a la alta solubilidad y la velocidad
de disolución extremadamente alta del gránulo que contiene el
ingrediente activo de acuerdo con la invención. El gránulo que
contiene el ingrediente activo también puede tener pequeños vacíos
que resultan presumiblemente de la inclusión de CO_{2}. Estos
vacíos tienen diámetros de por ejemplo 10 a 40 \mum, en
particular aproximadamente 30 \mum y pueden dar los gránulos de
una estructura similar a panal.
También se encuentra que durante la preparación
o disolución de la preparación efervescente el hidrogenocarbonato
conectado íntimamente a la sal de ibuprofeno suprime casi
completamente la reacción inversa para el ibuprofeno insoluble de
la sal de ingrediente activo con el ácido contenido en el gránulo
efervescente. Esta es la causa decisiva para la disolución clara de
las preparaciones efervescentes de ibuprofeno de acuerdo con la
invención y para el pH sorprendentemente bajo de la solución
efervescente resultante.
De acuerdo con una modalidad preferida del
procedimiento de acuerdo con la invención una mezcla de potasio y
sales de sodio, en particular una mezcla de carbonato de potasio y
carbonato de sodio, se utiliza como el coadyuvante básico. Aunque
el ibuprofeno-sodio resultante de la adición de
carbonato de sodio es menos soluble que la sal de potasio, se
obtiene una mezcla de sal de ibuprofeno muy soluble. La adición de
una pequeña cantidad de un compuesto de sodio tiene la ventaja que
el ibuprofeno de sodio resultante actúa como un aglutinante debido
a su adhesividad y mejora la capacidad de procesamiento del gránulo
de ingrediente activo.
Más aún, en la ausencia de agua, se forma el
ibuprofeno-sodio anhidro, que debido a su tendencia
a formar un dihidrato tiende a absorber agua y recoge agua de por
ejemplo las sustancias de partida o formadas en pequeñas cantidades
acompañadas por la formación de dihidrato
ibuprofeno-sodio. Así éste actúa como un desecador
interno. Bajo las condiciones de producción habituales para la
preparación de comprimidos efervescentes de aproximadamente 20 a
25ºC y aproximadamente 20% de humedad relativa el gránulo es
suficientemente estable y absorbe solo cantidades insignificantes
de agua del aire. El gránulo preparado en el granulador de vacío se
puede tamizar y mezclar sin problemas.
Las mezclas de sal de ibuprofeno preparadas de
acuerdo con la invención se caracterizan por la adición a su
velocidad de disolución alta de una mejor capacidad de prensado y
también por una pequeña tendencia al pegado.
El contenido de agua del gránulo se basa en lo
posible en el rango de < 0,5% en peso, particularmente
preferiblemente < 0,25% en peso. El gránulo por lo tanto se seca
si es necesario luego de la reacción. Un contenido de agua de <
0,5% en peso y en particular 0,25% en peso es necesario para
garantizar una estabilidad de almacenamiento suficiente de las
preparaciones efervescentes. Este debe ser estable durante varios
años y no muestrar ningún desarrollo de dióxido de carbono a través
de la reacción con el gránulo efervescente si se expone a tensión
de temperatura a corto plazo.
Los gránulos con un contenido de agua de <
0,5% en peso son particularmente adecuados para preparaciones
efervescentes que se empaquetan en envases con un desecador, por
ejemplo en tubos con un tapón de secado. Cuando se utiliza por
ejemplo envases alveolados o láminas alu/alu el contenido de agua
debe estar por debajo de 0,25% en peso.
La prevención de la adición de agua es esencial
para el curso de la reacción. Por lo tanto, no se utilizan
preferiblemente coadyuvantes básicos que forman agua luego de la
reacción con el ácido de ibuprofeno, tal como por ejemplo KOH y
NaOH o también hidrogenocarbonato de potasio e hidrogenocarbonato de
sodio. Los bicarbonatos tiene la desventaja adicional que durante
la reacción con un ácido, en adición al agua, también se forma
dióxido de carbono.
El secado de gránulos anhidros consume mucha
energía y es costoso. Para alcanzar un contenido de agua de menos
de 0,5% en peso se requieren más de 20 horas bajo condiciones de
producción para una preparación de 500 kg aún bajo vacío cuando se
utiliza agua durante la preparación del gránulo que contiene el
ingrediente activo. Un problema adicional, reconocido solo bajo
condiciones de producción a escala de 500 kg, es que en presencia
de agua la reacción de ibuprofeno con carbonatos no procede
uniformemente. Aunque el ibuprofeno reacciona preferiblemente con
el carbonato básico se acompaña más por la formación de
hidrogenocarbonato, en presencia de agua, también tiene lugar una
reacción con el hidrogenocarbonato más débilmente básico acompañado
por la formación de dióxido de carbono de acuerdo con el siguiente
diagrama de reacción:
\hskip3cm Ibuprofeno + K_{2}CO_{3}
\rightarrow ibuprofeno-potasio + KHCO_{3}
\hskip3cm KHCO_{3} + ibuprofeno
\rightarrow ibuprofeno-potasio + CO_{2} +
H_{2}O
El alcance de estas reacciones depende de la
intensidad de mezcla, la temperatura del producto y otros parámetros
y así se pueden controlar solo con dificultad bajo condiciones de
producción, con el resultado que no ocurre pérdida reproducible de
masa. La composición de cada tanda se puede analizar y reajustar de
acuerdo con el nivel encontrado del ingrediente activo. El secado
se hace adicionalmente difícil por el hecho que hidrogen carbonato
de sodio empieza ya a descomponerse en una temperatura de
aproximadamente 60ºC acompañado por la formación de agua y dióxido
de carbono, después de lo cual se intensifican los anteriores
problemas. El agua presente, que disuelve los carbonatos y los
hidrogenocarbonatos utilizados, que luego reaccionan con el
ibuprofeno insoluble en agua, tienen únicamente la responsabilidad
de este comportamiento.
De acuerdo con la invención, se encuentra de
otra parte, que la reacción procede de forma reproducible en la
ausencia de agua aún en la escala de 600 kg y resulta en un gránulo
que contiene el ingrediente activo con un contenido de ingrediente
activo entre 100 y 101% (con relación al valor teórico). Esta
pequeña diferencia se origina presumiblemente por la reacción para
formar CO_{2} y agua en pequeñas cantidades de hidrogenocarbonatos
formados durante el procedimiento y/o una pequeña
concentración del gránulo al secar los componentes utilizados sin
secar. Cuando prácticamente no tiene lugar un incremento en la
concentración de ibuprofeno, se concluye que, para sorpresa de la
persona experta en la técnica, prácticamente sólo el carbonato
reacciona con ibuprofeno y toma un protón acompañado por la
formación de hidrogenocarbonato. La reacción, observada cuando se
agrega agua bajo condiciones de producción, de hidrogenocarbonatos
con ibuprofeno no tiene lugar, y por lo tanto no ocurren
concentraciones de ingrediente activo no reproducibles fluctuantes.
Como la reacción y el secado preferiblemente proceden en
temperaturas por debajo de 60ºC, también se excluye la
descomposición térmica del hidrogenocarbonato de sodio formado en
CO_{2} y agua.
El procedimiento de acuerdo con la invención se
puede llevar a cabo en cualquier recipiente de mezcla adecuado. La
mezcla se lleva a cabo preferiblemente en un granulador de vacío,
compactador, reactor de lecho fluido o extrusor.
Cuando se utilizan disolventes orgánicos el uso
de un granulador de vacío es particularmente ventajoso, en
particular un granulador de vacío que, en adición a los dispositivos
para mezcla de los componentes, también proporciona la posibilidad
de secado inmediato. Las cantidades pequeñas de los disolventes que
se utilizan de acuerdo con la invención se pueden eliminar en unos
pocos minutos en un granulador de vacío.
Se utilizan preferiblemente compactadores,
reactores de lecho fluido o extrusores utilizados para la
solubilización térmica pura del ibuprofeno sin el disolvente. La
mezcla, esencialmente consiste de ibuprofeno y coadyuvantes
básicos, se calienta a aproximadamente 50ºC acompañada por
agitación. Bajo estas condiciones un tamaño de tanda de
aproximadamente 500 kg se puede convertir dentro de 2 horas en un
gránulo de ingrediente activo bien soluble en agua.
\global\parskip0.900000\baselineskip
En el caso de conversión libre de disolvente en
un compactador la mezcla de ibuprofeno y los coadyuvantes alcalinos
mencionados se compactan fuertemente entre dos rodillos. El calor de
la reacción resultante es suficiente para llevar a cabo la
reacción, no es necesario calentamiento adicional.
De manera sorprendente, la reacción térmica del
ibuprofeno con los mencionados coadyuvantes alcalinos también tiene
lugar en un lecho fluidizado. La mezcla se calienta de 50 a 70ºC
mediante aire de proceso.
De acuerdo con una variante preferida adicional
la reacción libre de disolvente se puede llevar a cabo en un
extrusor. En este caso, el ibuprofeno y los coadyuvantes alcalinos
se dosifican exactamente en un extrusor por medio de escalas de
dosificación que operan gravimétricamente y se mezclan juntas. La
extrusión se lleva a cabo preferiblemente bajo las condiciones
descritas adelante. Los segmentos del extrusor en los que la mezcla
vigorosa tiene lugar se calientan de 60 a 100ºC. Los segmentos
continuos del extrusor se enfrían con la composición resultante que
deja ventajosamente al extrusor como producto granular, bajo en
polvo en una temperatura de aproximadamente 40ºC. Como una
consecuencia de la mayor temperatura puede opcionalmente tener lugar
aquí una descomposición térmica limitada de hidrogenocarbonato de
sodio y/o reacción de hidrogenocarbonato con ibuprofeno. El
material extruído generalmente tiene un contenido de ingrediente
activo de 101,5 a 102,5%. Una vez la temperatura del producto
excede aproximadamente 65ºC se debe esperar una reacción pequeña de
hidrogen carbonatos con todavía ibuprofeno no convertido, y en
particular en el caso de hidrogen carbonato de sodio una
descomposición térmica. A pesar de la temperatura de reacción más
alta esta reacción secundaria tiene lugar sorprendentemente a solo
un menor grado. El contenido de agua del material extruído es
usualmente del orden de 0,5% en peso.
Los gránulos que tienen vacíos pequeños y que
tienen una estructura similar a panal se pueden preparar mediante
extrusión. Tales gránulos son particularmente adecuados para la
preparación de gránulos que se pueden beber.
El gránulo que contiene el ingrediente activo
luego se mezcla con un gránulo efervescente y luego se envasa
preferiblemente en sobres o envases tubulares o se comprime para
formar comprimidos.
El gránulo efervescente (b) se prepara en una
etapa separada, preferiblemente en un granulador de vacío. Se
mezcla un componente ácido con un componente formador de dióxido de
carbono y coadyuvantes y aditivos opcionalmente adicionales. Se
utilizan preferiblemente componentes de ácidos preferidos
mencionados anteriormente y componentes formadores de dióxido de
carbono. Las cantidades de componentes ácidos y las cantidades de
constituyentes formadores de CO_{2} se fijan en una forma
conocida para una persona experta en la técnica de tal manera que
la preparación efervescente resultante produce el pH deseado cuando
se disuelve en agua.
Una persona experta en la técnica puede
controlar la reactividad del cuerpo efervescente en la forma
conocida al seleccionar constituyentes ácidos más solubles en agua
y menos solubles en agua para el gránulo efervescente. Por ejemplo
esto puede tener lugar en una forma probada al mezclar un ácido
cítrico muy soluble en agua y citrato monosodio relativamente
pobremente soluble. La velocidad de disolución del componente ácido
y así la reactividad del gránulo efervescente también se puede
controlar por el tamaño del cristal por ejemplo del ácido cítrico.
Naturalmente, el tiempo de descomposición de los comprimidos
efervescentes no solo se controla por vía de la reactividad del
cuerpo efervescente, sino que también por vía de la cantidad
utilizada.
Los coadyuvantes adicionales mencionados
anteriormente se utilizan habitualmente cuando se preparan los
gránulos efervescentes. Con el fin de que no ocurra ya una reacción
entre el componente ácido y el componente formador CO_{2} durante
granulación, los constituyentes del gránulo efervescente se deben
granular con los disolventes orgánicos tal como por ejemplo etanol
e isopropanol o sólo se pueden agregar cantidades muy pequeñas de
agua para ser eliminadas de nuevo tan rápidamente como sea posible
de los gránulos de cuerpo efervescente húmedos por ejemplo al
aplicar un vacío.
Como ya se describió, los componentes formadores
de CO_{2}, en particular hidrogenocarbonato de sodio, se hacen
reaccionar con los constituyentes ácidos, preferiblemente
esencialmente ácido cítrico y citrato monosodio, para formar un
gránulo de cuerpo efervescente. Sin embargo, el ácido y los
componentes básicos también se pueden agregar individualmente a la
mezcla final. Por ejemplo, cantidades pequeñas de un ácido y/o un
componente formador de CO_{2} también se puede agregar para
ajustar el pH de la solución efervescente resultante o para
acelerar la reacción efervescente de la mezcla final. Las cantidades
mencionadas de los componentes formadores de CO_{2} y
constituyentes ácidos están presentes en un nivel de 60 a 100% en
peso, preferiblemente 75 a 90% en peso como un gránulo
efervescente, el restante se agrega opcionalmente a la mezcla
final.
La invención se explica adicionalmente a
continuación por medio de ejemplos de modalidades.
360 kg de ibuprofeno con un grano promedio de
0,075 mm, 270 kg de carbonato de potasio con un grano promedio de
0,09 mm, 9 kg de carbonato de sodio con un grano promedio de 0,05 mm
se vierte en un granulador de vacío de 1400 litros y se mezcla
durante aproximadamente 5 minutos. Se rocían 7,5 kg de isopropanol
en 10 minutos por vía de dos boquillas de componente único de 0,5
mm. El producto se agita continuamente durante 30 minutos
adicionales, en donde la temperatura de producto se incrementa de 22
a un máximo de 53ºC. El producto permanece constantemente en polvo
durante la agitación y cambia en 40 minutos a un gránulo fino, que
fluye libre con un grano promedio de aproximadamente 0,08 mm. Una
muestra representativa del gránulo se disuelve claro en agua en
segundos. Se termina la conversión del ibuprofeno difícilmente
soluble en una mezcla de sal de potasio-ibuprofeno
altamente soluble en agua. Luego se aplica un vacío durante 5
minutos, la temperatura de producto cae a 35-40ºC y
la pérdida en el secado es de < 0,5% (esencialmente isopropanol).
Este gránulo ya se puede utilizar para preparar comprimidos
efervescentes. Si se extiende el tiempo de secado a 15 minutos, se
alcanza una pérdida en el secado de menos de 0,2%.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Para preparar un gránulo de ibuprofeno más
áspero adecuado por ejemplo para uso en 400 ó 600 mg de comprimidos
efervescentes para empacar en bolsitas y envases tubulares, el
material se granula al rociar adicionalmente isopropanol. Una
cantidad rociada de 10-25 kg ha sido suficiente.
Después de secar en vacío brevemente el gránulo áspero resultante
se tamiza y luego se seca a la pérdida deseada en secado. El tiempo
de secado para una pérdida en secado de aproximadamente 0,5% es
aproximadamente 25 minutos, para una pérdida en secado de < 0,2%
aproximadamente 60 minutos. El grano promedio del gránulo es 0,25 mm
con una distribución de tamaño de grano entre 0,1 y 1,25 mm.
Se utilizan 1,17 mol de los componentes básicos
carbonato de potasio y carbonato de sodio por un mol de ibuprofeno,
la relación de los coadyuvantes básicos que contienen potasio y que
contienen sodio es 1: 0,042.
El contenido de ingrediente activo del gránulo
es 100,5% (con relación al punto teórico establecido de 56,3%).
\vskip1.000000\baselineskip
En un aparato de disolución 500 ml de agua
desmineralizada a 20ºC se introduce primero en los recipientes de
acuerdo con la Farmacopea Europea (procedimiento 2). La velocidad de
la paleta se establece a 100 revoluciones por minuto. El tiempo de
disolución para los gránulos preparados de acuerdo con (a) es:
- grano promedio 0,08 mm
- 8 segundos
- grano promedio 0,25 mm
- 19 segundos.
Se utiliza una muestra representativa de 1 g en
cada caso.
\vskip1.000000\baselineskip
Exactamente como para el ejemplo 1, se vierten
en el granulador de vacío 412 kg de ibuprofeno, 155 de kg de
carbonato de potasio, 115 kg de carbonato de sodio, 32 kg de manitol
y se mezcla durante 5 minutos. Se rocían 8 kg de isopropanol
acompañados por agitación y se agita durante 55 minutos. Después de
50 minutos la composición alcanza una temperatura de 54ºC. Después
de aproximadamente 30 minutos de agitación la masa agitada llega a
ser ligeramente pegajosa durante unos pocos minutos y se cambia en
un gránulo fino después de 10 minutos adicionales. Una pequeña
cantidad de aglomerados de gránulos más ásperos del orden de hasta
2,5 cm formados con el resultado que después de un corto tiempo de
secado de 3 minutos la composición se tamiza a través de un tamiz
con un ancho de malla de 2,5 mm y luego de 1,0 mm. El gránulo
tamizado se regresa al granulador de vacío y se seca en 45 minutos
a una pérdida en secado de < 0,3%.
Se utilizan 1,1 mol de componentes básicos por 1
mol de ibuprofeno. La relación de coadyuvantes básicos que
contienen potasio a coadyuvantes básicos que contienen sodio es 1:
0,96. El tiempo de disolución, determinado de acuerdo con el
ejemplo 2, de 1 g del gránulo de ibuprofeno es 28 segundos (grano
promedio 0,4 mm). Cantidad de disolvente (con relación a la masa
total) 1,1%.
En el ejemplo 3 el contenido de ibuprofeno es
101,2% (con relación al punto teórico establecido de 57,7%). Este
contenido prueba que la reacción tiene lugar prácticamente
exclusivamente solo por vía de los carbonatos. El
hidrogenocarbonato de potasio e hidrogenocarbonato de sodio formados
durante la reacción prácticamente no reaccionan con ibuprofeno
acompañados por la formación de CO_{2} y agua.
\vskip1.000000\baselineskip
200 kg (970 mol) de ibuprofeno, 140 kg (1013
mol) de carbonato de potasio y 24 kg de fosfato de trisodio
(anhidro, 145,5 mol) se mezclan y se vierten uniformemente en el
embudo de un compactador de rodillo. A través de la acción de la
presión (aproximadamente 10 KN) y del calor que se forma en el
procedimiento, que incluye el calor de reacción, se forma durante
la compactación una composición que brevemente después de enfriar se
puede tamizar a través de tamices con anchos de malla de 2,5 y 1,25
mm y es completamente soluble en agua. Se enfrían con agua los dos
cilindros del compactador.
Se utilizan 1,19 mol de coadyuvantes alcalinos
por 1 mol de ibuprofeno. La relación de las sales de potasio a
sodio álcali es 1: 0,15. El gránulo se disuelve en 22 segundos en el
aparato descrito bajo las mismas condiciones de prueba en el
ejemplo 2. El grano promedio es 0,6 mm. El gránulo de ibuprofeno es
más adecuado para la preparación de comprimidos efervescentes o
para envasar en bolsitas, opcionalmente juntos con coadyuvantes
adicionales, y para uso como saborizantes y endulzantes.
\vskip1.000000\baselineskip
Se vierte lo siguiente, en sucesión, en un
granulador de vacío de 1400 litros calentable y enfriable:
412 kg de ibuprofeno (2000 mol), 276,0 kg de
carbonato de potasio (2000 mol), 14,6 kg de lisina (100 mol). La
camisa de calefacción del granulador de vacío se establece a 50ºC.
Durante un tiempo de agitación de 90 minutos la temperatura de
producto se eleva a 68ºC. El producto es completamente soluble en
agua en este momento. Se aplica un vacío durante 10 minutos y luego
el enfriamiento tiene lugar a una temperatura de producto de 35ºC.
Se forma un gránulo con algunos aglomerados más grandes. Por lo
tanto el material se tamiza a través de un tamiz con un ancho de
malla de 1,25 mm.
La relación de ibuprofeno con coadyuvantes
alcalinos solubles en agua es 1: 1,05. El contenido de ibuprofeno
es 102,7% (con relación a 58,7% de ibuprofeno en la mezcla de
partida). El incremento en el contenido sugiere que durante la
reacción que tiene lugar en una temperatura algo mayor pequeñas
cantidades del hidrogenocarbonato de potasio formado reaccionan con
ibuprofeno acompañado por la formación de CO_{2} y agua.
Una muestra representativa de 1 g disuelta de
acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2 en 500 ml de
agua a 20ºC en 12 segundos (tamaño de partícula promedio 0,2 mm). El
gránulo es más adecuado para la preparación de comprimidos
efervescentes o para la preparación de gránulos que se disuelven
antes de ser puestos en agua.
No se agrega agua ni disolvente a la mezcla de
reacción.
\vskip1.000000\baselineskip
41,2 kg de ibuprofeno y una mezcla de 30,0 kg de
carbonato de potasio y 2,1 kg de carbonato de sodio se cargan por
hora en el primer segmento de una extrusora de husillo doble. Los
segmentos segundo - séptimo del extrusor de husillo doble se
establecen en una temperatura de reacción de 100ºC. En el sexto
segmento del extrusor se agrega gravimétricamente 20 kg por hora.
Los segmentos octavo y décimo del extrusor se establecen a 30º C
para enfriar el producto solubilizado. El tiempo promedio de
residencia del ibuprofeno agregado y los coadyuvantes básicos
solubles en agua en el extrusor es aproximadamente 2 minutos. En el
extremo del extrusor un gránulo todavía débilmente pegajoso se
descarga que después de unos pocos minutos se puede tamizar a través
de un tamiz con un ancho de malla de 2,0 mm.
La masa extruída es extremadamente clara y
soluble en agua. La relación de ibuprofeno a coadyuvantes alcalinos
es 1: 1,19, la relación de sal de potasio a sal de sodio 1: 0,092.
El contenido de ingrediente activo de la masa solubilizada (con
relación al contenido de partida de ibuprofeno de 44,16%) es 103,1%.
Debido a las condiciones de reacción más severas que son necesarias
debido al corto tiempo de residencia en el extrusor, la reacción es
menos inequívoca y alguno de los hidrogenocarbonato de sodio
formados y cualesquiera cantidades pequeñas de hidrogenocarbonato
de potasio formadas se cambian en CO_{2} y agua.
El examen microscópico electrónico de barrido
del gránulo muestra que el gránulo tiene una estructura similar a
panal, con vacíos de aproximadamente 30 \mum de diámetro. Estos
atrapan obviamente microburbujas de CO_{2}. Esta también es la
razón de por qué este gránulo extruído es extremadamente adecuado
para la preparación de bolsitas o envases tubulares. Si este
gránulo se agita en agua, después de unos pocos segundos este
empieza a flotar en la superficie del agua mientras que se
disuelve, claramente debido al dióxido de carbono atrapado.
El gránulo extruído con un grano promedio de 0,8
mm disuelto en 26 segundos bajo las condiciones descritas en el
ejemplo 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargan los siguientes en un granulador de
vacío
- 105,8 kg
- ácido cítrico
- 133,4 kg
- citrato monosódico
- 501,4 kg
- hidrogenocarbonato de sodio
- 18,4 kg
- sacarina sodio
- 4,6 kg
- palmitato de sacarosa
- 13,8 kg
- hidroxipropilmetilcelulosa
y se mezcla durante 10 minutos. Se rocían 4,6 kg
de etanol en la mezcla con una boquilla de sustancia única y la
mezcla completa se agita durante unos 15 minutos adicionales. Se
forma un gránulo estructurado fino. La camisa de agua del
granulador de vacío se establece a 60ºC y el vacío a aproximadamente
10^{4} Pa. Después de un tiempo de secado de aproximadamente 75
minutos el producto se enfría a aproximadamente
30-35ºC y se remueve el gránulo efervescente. El
gránulo se tamiza a través de un tamiz con un ancho de malla de 1,25
mm y se almacena en contenedores de cierre hermético.
\vskip1.000000\baselineskip
En un recipiente de mezclado adecuado se vierten
710 kg de gránulos de ibuprofeno de acuerdo con el ejemplo 1, 1690
kg de gránulos efervescentes de acuerdo con el ejemplo 7, 250 kg de
hidrogenocarbonato de sodio, 100 kg de ácido cítrico, 10 kg de
saborizante mentol (163592 Symrise), 40 kg de saborizante toronja
(3018177 Symrise) y se mezclan durante 15 minutos.
Los siguientes comprimidos efervescentes se
preparan a partir de la mezcla en forma técnica conocida:
Todos los comprimidos claros se disuelven en
2-3,5 minutos. La dureza de los comprimidos es 50 N
para los comprimidos efervescentes de 200 mg y aproximadamente
60-90 N para los comprimidos efervescentes de 400 y
600 mg. Después del tiempo de descomposición mencionado
prácticamente no hay sedimento visible. La descomposición de los
comprimidos se acompaña por una disolución completa e inmediata de
los gránulos encontrados en los comprimidos. Prácticamente no hay
partículas ásperas del ingrediente activo que serían aún visibles
después de la descomposición del comprimido efervescente.
Particularmente es notable el sabor de los comprimidos efervescentes
de 200 mg, que se destaca comparado con los comprimidos que
compiten en el mercado, y la disolución clara sin partículas que
flotan, visibles del ingrediente activo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcla 400 kg de gránulo de ibuprofeno de
acuerdo con el ejemplo 6 con 80 kg de gránulo efervescente de
acuerdo con el ejemplo 7. Se agregan 10 kg de saborizante mentol
(163592 Symrise) y 40 kg de saborizante toronja (301877 Symrise) a
la mezcla. La mezcla se envasa en los envases tubulares mencionados
con los siguientes pesos:
- 200 mg de dosis:
- 601 mg
- 400 mg de dosis:
- 1202 mg
- 600 mg de dosis:
- 1803 mg
- 800 mg de dosis:
- 2404 mg
Si los contenidos de una barra se agitan en un
vaso con 200 ml de agua, 20ºC, todas las dosis se disuelven
espontáneamente sin agitación en 30-90 segundos y
están después listas para beber.
Claims (30)
1. Preparación efervescente de ibuprofeno que
contiene
- (a)
- un gránulo que contiene ingrediente activo el cual contiene ibuprofeno y un coadyuvante básico, y
- (b)
- un gránulo efervescente que contiene un componente ácido y un componente formador de dióxido de carbono.
caracterizado porque el gránulo que
contiene ingrediente activo contiene el ibuprofeno en la forma de
una sal soluble en agua.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Preparación efervescente de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que el gránulo que contiene ingrediente
activo contiene la sal de potasio de ibuprofeno.
3. Preparación efervescente de acuerdo con la
reivindicación 2, en la que el gránulo que contiene ingrediente
activo contiene adicionalmente la sal de sodio de ibuprofeno.
4. Preparación efervescente de acuerdo con la
reivindicación 3, que contiene la sal de potasio y la sal de sodio
de ibuprofeno en una relación molar de sal de potasio a sal de sodio
de 1:0 a 1:1.
5. Preparación efervescente de acuerdo con una
de las reivindicaciones anteriores, en la que el componente básico
de los gránulos que contienen el ingrediente activo contienen
NaHCO_{3}, KHCO_{3}, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3},
Na_{2}HPO_{4}, K_{2}HPO_{4}, citrato de disodio, citrato de
dipotasio, la forma protonada de lisina, arginina, glicinato de
potasio, glicinato de sodio, meglumina o su mezcla.
6. Preparación efervescente de acuerdo con la
reivindicación 5, en la que el componente básico del gránulo que
contiene ingrediente activo contiene KHCO_{3} o una mezcla de
KHCO_{3} y NaHCO_{3}.
7. Preparación efervescente de acuerdo con una
de las reivindicaciones anteriores, en la que la relación de sal de
ibuprofeno a coadyuvante básico en el gránulo que contiene
ingrediente activo está en el rango de 0,8 a 2 mol de coadyuvante
básico por mol de sal de ibuprofeno.
8. Preparación efervescente de acuerdo con una
de las reivindicaciones anteriores, en la que el gránulo
efervescente contiene como componente acídico ácido cítrico, ácido
tartárico, ácido málico, ácido ascórbico, una sal ácida de estos
ácidos, una sal inorgánica ácida, ácido glutámico, ácido adípico,
clorhidrato de ácido glutámico, clorhidrato de betaína o su
mezcla.
9. Preparación efervescente de acuerdo con una
de las reivindicaciones anteriores, en la que el gránulo
efervescente contiene como componente que forma dióxido de carbono
un carbonato o hidrogenocarbonato de metal alcalino o
alcalinotérreo.
10. Preparación efervescente de acuerdo con una
de las reivindicaciones anteriores en la forma de una unidad de
dosificación.
11. Preparación efervescente de acuerdo con la
reivindicación 10 en la forma de un comprimido efervescente o un
gránulo vertido en bolsitas o envases tubulares.
12. Preparación efervescente de acuerdo con la
reivindicación 10 u 11, que contiene 200 a 800 mg de ibuprofeno
(medido como ácido libre) por unidad de dosificación.
13. Preparación efervescente de acuerdo con una
de las reivindicaciones 10 a 12 en la forma de un comprimido
efervescente, en donde un comprimido efervescente tiene un peso
total de 1000 a 1500 mg por 200 mg de ibuprofeno (medido como ácido
libre).
14. Preparación efervescente de acuerdo con una
de las reivindicaciones 10 a 12 en la forma de un gránulo que se
puede beber, en donde una unidad de dosificación del gránulo que se
puede beber tiene un peso total de 500 a 950 mg por 200 mg de
ibuprofeno (medido como ácido libre).
15. Preparación efervescente de acuerdo con una
de las reivindicaciones anteriores que contiene 2 a 4 partes en
peso de hidrogenocarbonato de metal alcalino con relación a una
parte en peso de ibuprofeno.
16. Procedimiento para la preparación de una
preparación efervescente de acuerdo con una de las reivindicaciones
anteriores, en que el gránulo que contiene ingrediente activo se
prepara al mezclar de forma intensiva ibuprofeno en la forma de su
ácido libre con uno o más coadyuvantes básicos sin agregar agua.
17. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 16, en el que el ibuprofeno y el coadyuvante básico
se mezclan juntos acompañados por la adición de un disolvente
orgánico.
18. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 17, en el que isopropanol, etanol, acetona o su
mezcla se agrega como disolvente orgánico.
19. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 17 ó 18, en el que el disolvente orgánico se agrega
en una cantidad de 0,5 a 10% en peso con relación al peso total de
la mezcla de reacción.
20. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 16 a 19, en el que la mezcla de ibuprofeno y
coadyuvantes se calienta a una temperatura de 50 a 60ºC.
21. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 16 a 20, en el que se utiliza una sustancia básica
soluble en agua que tiene un pH > 11,0 en solución acuosa 0,1
molar como coadyuvante básico.
22. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 21, en el que se utiliza una sustancia básica que se
selecciona de fosfato de tripotasio, fosfato de trisodio, citrato
de tripotasio citrato de trisodio y las sales de sodio
correspondientes, la sal de potasio y sodio de glicina, lisina,
arginina, aminas orgánicas fisiológicamente aceptables, meglumina,
carbonatos álcali y mezclas de estas sustancias.
23. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 22, en el que se utiliza carbonato de potasio,
carbonato de sodio o su mezcla como coadyuvante básico.
24. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 16 a 23, en el que una mezcla de compuestos potasio
y sodio se utiliza en una relación molar (K: Na) de 1:0 a 1:1 como
coadyuvante básico.
25. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 16 a 24, en el que 0,8 a 2 mol de coadyuvante
básico se utiliza por mol de ibuprofeno.
26. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 16 a 25 en el que la mezcla se lleva a cabo en un
granulador de vacío, compactador, reactor de lecho fluido o
extrusor.
27. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 16 a 26, en el que después de su preparación el
gránulo se seca a un contenido de agua de menos de 0,5% en peso.
28. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 27, en el que el gránulo se seca a un contenido de
agua de menos de 0,25% en peso.
29. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 16 a 28, en el que el gránulo que contiene
ingrediente activo posteriormente se mezcla con un gránulo
efervescente.
30. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 29, en el que la mezcla de gránulo que contiene
ingrediente activo y gránulo efervescente se envasa en bolsitas o
envases tubulares o se comprime en comprimidos.
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