ES2389348B1 - Polvo compuesto de triflusal, uso del mismo para granulados, comprimidos o sobres, procedimiento para la preparación de dicho polvo compuesto y uso de una o mas ciclodextrinas para estabilizar el triflusal. - Google Patents
Polvo compuesto de triflusal, uso del mismo para granulados, comprimidos o sobres, procedimiento para la preparación de dicho polvo compuesto y uso de una o mas ciclodextrinas para estabilizar el triflusal. Download PDFInfo
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Abstract
Polvo compuesto de triflusal, uso del mismo para granulados, comprimidos o sobres, procedimiento para la preparación de dicho polvo compuesto y uso de una o más ciclodextrinas para estabilizar el triflusal.#Se propone un polvo compuesto de triflusal en forma estable, para formas farmacéuticas sólidas de administración oral el cual contiene como excipiente estabilizante al menos una ciclodextrina seleccionada entre: {be}-ciclodextrina, {al}- ciclodextrina, dimetil- {be}-ciclodextrina, {ga}-ciclodextrina o 2-hidroxietilciclodextrina, y mezclas de las mismas. El citado polvo compuesto de triflusal se utiliza para la fabricación de granulados, comprimidos o sobres. La preparación del citado polvo compuesto de triflusal se lleva a cabo por vía seca.
Description
POLVO COMPUESTO DE TRIFLUSAL. USO DEL MISMO PARA GRANULADOS.
COMPRIMIDOS O SOBRES. PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACiÓN DE DICHO
POLVO COMPUESTO Y USO DE UNA O MÁS CICLODEXTRINAS PARA
ESTABILIZAR EL TRIFLUSAL.
Campo de la técnica
La invención se refiere a una forma farmacéutica de triflusal en forma de polvo, estabilizado con ciclodextrinas. para su envasado en sobres o para la preparación de comprimidos.
10 La invención también se refiere al uso de dicho polvo para la fabricación de granulados, comprimidos o sobres y a un procedimiento para la preparación del citado polvo compuesto de triflusal. Por último la invención describe asimismo el uso de una o más ciclodextrinas para estabilizar el citado polvo compuesto de IriflusaL
Antecedentes de la Invención
El triflusal es un fármaco inhibidor de la agregación plaquetaria descubierto y desarrollado en España desde 1976, encontrándose descrito en la patente US 4,096.252. Su nombre químico es ácido 2-(acetiloxi)-4-(trifluorometil)-benzoico y posee
20 la sigUiente estructura:
J-OJ-OH
y
F, C
El triflusal actúa inhibiendo la síntesis de prostanoides, mediante una acetilación que provoca el bloqueo irreversible de la ciclooxigenasa. Este efecto impide la síntesis fisiológica de factores antiagregantes (prostacicJina o PG12) y proagregantes
25 (tromboxano A2 o TXA2), si bien la síntesis del factor antiagregante (prostaciclina) es menos afectada y se recupera más rápidamente. Las indicaciones autorizadas en España para los preparados conteniendo triflusal son: profilaxis de trombosis coronaria y cerebral (infarto de miocardio, reinfarto de miocardio, tromboembolismo cerebral, ataques isquémicos transitorios).
30 En la actualidad el triflusal se comercializa en forma de cápsulas conteniendo 300 mg/cápsula de dicho principio activo, o bien en forma de polvo, contenido en el tapón del mismo envase (vial), para disolverlo en el disolvente de dicho vial.
Las cápsulas comercializadas no contienen ningún excipiente, excepto la gelatina de la cápsula donde se introduce el polvo de triflusal y la tinta de impresión de la misma, debido a la incompatibilidad del triflusal con todos los excipientes habitualmente utilizados en química y tHcnología farmacéuticas.
La formulación comercializada en polvo para solución oral consiste en envases unidosis que contienen el disolvente transparente en el frasco y el polvo blanco del triflusal en el interior del tapón de modo que se reconstituye la dosis en el momento en que vaya a ser administrada. Esta forma de dosificación en unidosis y reconstitución justo antes de su uso viene obligada también por la incompatibilidad del triflusal con la mayoría de los excipientes habitualmente utilizados en química y tecnología farmacéuticas.
Así pues las dos formulaciones de triflusal actualmente en el mercado presentan una serie de problemas de administración debido a que no se ha conseguido formular el triflusal con ningún tipo de excipiente, debido principalmente a problemas de incompatibilidad y de inestabilidad.
Breve exposición de la Invención
El problema a solucionar con la presente invención es el proporcionar una formulación de triflusal alternativa, eficiente y segura, que mejore las formulaciones actualmente comercializadas.
Sorprendentemente se ha encontrado que las ciclodextrinas estabilizan el triflusal pudiendo obtener un polvo compuesto del mismo, apto para ser envasado directamente en sobres y también para su granulación y posterior compresión para la preparación de comprimidos. Este polvo compuesto también puede emplearse para la dosificación de cápsulas, viales y formar parte de cualquier tipo de forma farmacéutica adecuada para ello.
En la presente invención el triflusal se presenta en forma de polvo compuesto formando una mezcla con ciclodextrinas que sorprendentemente estabilizan el triflusal evitando su degradación a lo largo del tiempo.
La presentación en forma de polvo compuesto envasado en sobres, objeto de la presente invención, resulta, hoy día, una presentación original y única, puesto que en el mercado actual solo se conocen preparados de triflusal en forma de cápsulas y de viales unidosis para reconstitución en el momento de su uso.
Las ventajas del polvo compues,to de triflusal objeto de la presente invención se pueden resumir en las siguientes:
- a-
- Mayor estabilidad al haberse demostrado que la mezcla compuesta con
- ciclodextrinas sorprendentemente estabiliza el triflusal a lo largo del tiempo.
- b-
- Simplificación de la elaboración del preparado por tratarse, precisamente,
- de
- una mezcla por vía seca, evitándose con ello un amasado. una
- granulación
- por vía húmoda, una tamización o granulación del polvo
- compuesto
- una vez secado y una mezcla final con los productos
- extragranulares.
El objetivo de la invención consiste pues en lograr la formulación del triflusal en forma de polvo compuesto estable apto para obtener formas farmacéuticas sólidas de administración oral de tal manera, que en dicha forma el triflusal se mantenga estable hasta el tiempo de validez establecido para el preparado. Con ello se logra además facilitar la administración del triflusal de una manera más cómoda. especialmente, en niños y ancianos en los que la administración por medio de cápsulas representa un fuerte inconveniente para su deglución, y más teniendo en cuenta que la dosis de 300 mg obliga a un tamaño de cápsulas consecuentemente grande. También resulta más adecuada la forma presentada en la invención que la forma polvo-tapón/disolvente vial del mercado, pues esta última requiere-una atención especial para obtener la completa disolución del polvo que contiene el triflusal, económicamente resulta también más costosa, y además menos cómoda para su administración.
Con la presente invención se simplifica, pues, la administración del triflusal, el preparado resulta más económico, más fácil de transportar y administrar, y fundamentalmente resulta estable gracias al uso de las ciclodextrinas que actúan como excipientes estabilizantes.
Para lograr este objetivo ha sido necesario resolver el problema de la estabilidad del triflusal habiéndolo conseguido ~Iracias a esta invención , y con la técnica y excipientes estudiados se ha presentado en la forma farmacéutica más adecuada (polvo compuesto envasado en sobres) con las ventajas descritas.
Descripción Detallada de la Invención
Es conocido que el triflusal es un fármaco muy inestable, aumentado todavia más esta inestabilidad cuando se mezcla con excipientes para preparar diferentes formulaciones.
Para intentar solventar el problema de la inestabilidad del triflusal con excipientes se ensayaron tecnologías de complicada aplicación (micro o nanoencapsulación, atomización, etc), pero todas ellas con resultados nulos en cuanto
a estabilización.
Sorprendentemente se ha encontrado que el triflusal resultaba ser estable en combinación con un único grupo de sustancias (grupo de las ciclodextrinas), como se demuestra en los siguientes cuadros.
5 En los cuadros 2 y 3 se presentan los resultados de los excipientes ensayados que se descartan por presentar una mala estabilidad o unas características (solubilidad) poco adecuadas a la forma farmacéutica. La estabilidad de las mezclas del triflusal y excipientes se determinó midiendo por cromatografía líquida de atta presión (HPlC) los porcentajes del producto de degradación del triflusal formado en las diferentes
10 condiciones de tiempo, temperatura y humedad ensayadas, siguiendo las condiciones de la monografía de la Farmacopea Europea para el triflusal. El producto de degradación que se cuantifica es el producto desacetilado, denominada impureza B en la Farmacopea Europea. Se eliminaron aquellos ensayos en los que el porcentaje de producto de degradación superaba el O ,5% en peso.
15 En el cuadro 4 se presentan los resultados de los excipientes que han demostrado ser válidos por su estabilidad en la fórmula del preparado y por sus características adecuadas a la forma farmacéutica presentada, y que constituyen el objeto de la presente invención. Como producto de referencia a efectos comparativos se utiliza el producto comercial DISGRE(\f!I, en forma de monodosis de polvo oral para
20 reconstitución. A partir de los resultados observados, se plantea el diseño de 3 formulaciones completas, aptas para administración al ser humano, fundamentadas en los dos excipientes que han demostrado estabilizar el triflusal a lo largo del tiempo en función de la temperatura. Estas fórmulas se indican en el cuadro 5 y los resultados
25 experimentales de su degradación en el cuadro 6. Los excipientes utilizados en todos los ensayos de estabilidad han sido los siguientes, que se indican en el Cuadro 1:
CUADRO 1
- Manitol
- Diluyente; poliol
- Glicina
- RegUlador del pH ; aminoácido
- lactosa anhidra
- Diluyente; disacá ndo
- Sulfato sódico anhidro
- Diluyente, sal ino rgánica
- Bicarbonato sódico anhidro
- Sal inorgánica de carácter básico
- Citrato sódico tribásico, hidratado P.A.
- Regulador del pH básico
,.
•>
Citrato sódico dibásico hidratado Fosfato sódico tribásico anhidro Fosfato sódico dibásico anhidro Fosfato sódico monobásico Regulador del pH, sal dibásica Regulador del pH, sal tribásica Regulador del pH, sal dibásica Regulador del pH, sal monobásica CUADRO 2: REFERENCIAS/FÓRMULAS ELIMINADAS. Valores experimentales de productos de degradación.
- Arginina
- Aminoácido dibásico, pH básico
- -
- Carbonato cálcico anhidro
- Sal inorgánica
- Carbonato sódico anhidro
- Sal inorgánica
- Aerosil anhidro
- Adsorberte, deslizante
- Urea
- pH básico
- Weegum HV
- Diluyente, espesante
- ~-ciclodextrina
- Diluyente, adsorbente, complejante
- a-ciclodextrina
- Diluyente, adsorbente, complejante
- v-ciclodextrina
- Diluyente, adsorbente, complejante
- -
TO T 15 T30 T 15 T30 Referencial Fórmula 25'C 25'C/60% 25°C/60% 40°C/75% 40'C/75% Conclusión
TFS + Na Citrato Dib. Hidr. l' 31% Eliminado
•
TFS + Na Citrato Trib. Hidr.(3717CQ) O' 10% O' 06% O' 08% O' 10% O' 25% Eliminado TFS + Na Fosfato Trib.anhidro 0'95% Eliminado TFS + Na Fosfato Trib.anhidro + Na Fosfato Dib.anhidro l' 24% Eliminado TFS + Arginina O' 17% O' 35% 0'48% 8' 52% 4'64% Eliminado
~
TFS + Carbonato Na anhidro 0'28% O' 74% Eliminado 2'47% Eliminado TFS + Carbonato Ca anhidro O' 18% O' 60% O' 81% 2' 09% 2' 17% Eliminado TFS + Na Fosfato Dib. Anhidro 2' 24% 3' 95% Eliminado 2' 22% Eliminado TFS + Na Fosfato Trib. Anhidro 5' 51% 12' 12% Eliminado O' 42% Eliminado TFS + Aerosil anhidro O' 24% l' 48% Eliminado 5'85% Eliminado TFS + Urea O' 06% O' 21% O' 12% 0'05% O' 30% Eliminado TFS + Veegum HV 2' 68% Eliminado TFS + Bicarbonato Na anhidro 7' 05% Eliminado
TO: tiempo cero (inicio del estudio de estabilidad); T15. T30: 15 dias y 30 dias del estudio de estabilidad.
25°C/60%: estabilidad a 25°C y a un 60% de humedad; 40°C/75%: estabilidad a 40°C y un 75% de humedad.
Los resultados de la tabla indican el % en peso del producto de degradación del triflusal, formado en las diferentes condiciones ensayadas.
CUADRO 3: REFERENCIAS/ FÓRMULAS DESCARTADAS. Valores experimentales de productos de degradación.
25 'C 25'C/60% 25'C/60% 40oC/75% 40°CI75% Triflusal (blanco) 0.03 0.02 0.08 0.05 0.06 Triflusal + Manitol 0.06 0.07 0.24 0.05 0.13 Eliminado Triflusal + Glicina 0.08 0.04 0.21 0.06 0.23 Eliminado Triflusal + Lactosa anhidra 0.04 0.03 0.24 0.05 0.41 Eliminado Triflusal + Sulfato sódico anhidro 0.04 0.09 0.09 0.06 0.38 Eliminado
co Triflusal + glicina + manitol 0.04 0.06 2.52 Eliminado
TO: tiempo cero (inicio del estudio de estabilidad); T15, T30: 15 días y 30 días del estudio de estabilidad.
25'C/60%: estabilidad a 25'C y a un 60% de humedad; 40'C175%: estabilidad a 40'C y un 75% de humedad.
Los resultados de la tabla indican el % en peso del producto de degradación del triflusal, formado en las diferentes condiciones ensayadas.
CUADRO 4: REFERENCIAS/ FÓRMULAS VÁLIDAS. Valore. experimentale. de producto. de degradación.
Disgren polvo oral
Triflusal + citrato sódico tri básico hidratado
Triflusal + ¡3-ciclodextrina (1/1 en peso)
Trillusal + ~·dclodextrina (1/4 en peso)
Triflusal + citrato sódico tribásico hidrat , Pureza analítica QC3801 ~ Triflusal + ¡3-ciclodextrina + sodio citrato hidratado P.A
Triflusal + o-ciclodextrina
Triflusal + y-ciclodextrina
- TO
- T15 T30 T15 T30
- 25°C
- 25°CJ60% 25°C/6O% 400 CnS% 40oCJ75%
- 0.11
- 0.12 0.26 0.23 0.20
- 0.10
- 0.06 0.08 0.10 0.25
- 0.10
- 0.04 0.08 0.06 0.11
- 0.08
- 0.08
- 0.10 0.09 0.09
- 0.08
- 0.09 0.49
- 0.04
- 0.09 0.32
- 0.12
- 0.12
- 0.12
- 0.13 0.13
- 0.13
- 0.13
- 0.14 0.13 ....... . ..... 0.13
TO: tiempo cero (inicio del estudio de estabilidad); T15, T30: 15 días y 30 días del estudio de estabilidad.
25°C/60%: estabilidad a 25°C y a un .60% de humedad; 40°C/75%: estabilidad a 40°C y un 75% de humedad.
Los reslJftados de la tabla indican e! % en peso del producto da degradación del triflusal, ¡ormado en las diferentes condiciones ensayadas,
CUADRO S
- Fórmula F20 600 mg triflusal
- Fórmula F21 600 mg trifiusal Fórmula F22 600 mg triflusal
- 600 mg citrato tribásico
- 600 mg citrato tribásica 600 mg ~-eielodextrina
- 30 mg sacarina
- 600 mg ~-eielodextrina
- 30 mg sacarina
- 50 mg aroma naranja
- 30 mg sacarina
- 50 mg aroma naranja
- 4 mg glicirrinato
- 50 mg aroma naranja
- 4 mg glicirrinato
- 4 mg glicirrinato
o
CUADRO S
- F20 F21 F22
- T=O 0.12 0.07 0.07 2SoC ISO % HR T= 1 m T=3m 6 -0.15 0.22 0.08 0.1 T= Sm -OAO 0.19 - 40 oC 175 % HR T= 1 m T=3m T=Sm 98A --1.57 100 100 0.2 0.83 3.09 ._._-~_. ,
T =O: tiempo cero (inicio del estudio de estabilidad); T = 1m (1 mes); T = 3 m (3 meses); T = 6 m (6 meses) del estudio de estabilidad.
25°C/60%: estabilidad a 25°C y a un 60% de humedad; 40°C/75%: estabilidad a 40°C y un 75% de humedad.
Los resultados de la tabla indican el %en peso del producto de degradación del triflusal, formado en las diferentes condiciones ensayadas.
Después de los estudios y ensayos realizados, se ha encontrado que los excipientes que estabilizan el polvo de triflusal son los de la familia de las ciciodextrinas: (3-ciciodextrina, a-ciclodextrina, dimetil-(3-ciclodextrina, y-ciclodextrina o 2hidroxietilciciodextrina.
5 En particular, el excipiente (3-dciodextrina es el que ha resultado ser más compatible con el triflusal, siendo el máis eficaz dentro del grupo de las ciclodextrinas en cuanto a la estabilización del triflusal a lo largo del tiempo y en función de la temperatura. Resulta sorprendente encontrar un excipiente diluyente capaz de mantener la correcta estabilidad del triflusal en forma sólida, lo que era desconocido en
10 el estado de la técnica. La proporción de peso de trifu~~al y ciclodextrina en el polvo de la formulación está comprendida entre 1/1 y l /S. La formulación en polvo de triflusal estabilizada con ciciodextrinas está además aromatizada y edulcorada con aroma ele naranja y sacarina sódica respectivamente. El
15 procedimiento de preparación del polvo compuesto de triflusal es por via seca, preferiblemente en una sala acondicionada para ello. Este polvo estabilizado de triflusal se envasa directamente en sobres con unas dosis de triflusal comprendidas entre 300 y 800 mg y un peso total por sobre comprendido entre 1.0 g Y 5.0 g. Las dosis preferidas de trifusal para las formulaciones en polVO de la presente
20 invención están comprendidas entre 250 y 800 mg. Como consecuencia se toma como preferencia la siguiente fórmula por sobre:
CUADRO 7
- -
- Triflusal
- 600mg
- (3-ciclodextrina
- 600mg
- -
- Sacarina sódica
- 30mg
- -
- Aroma de naranja
- 50 mg
- -
- Glicirrinato
- 4mg
- -
El procedimiento de elaboración q:.Je se sigue es el siguiente (en sala con aire acondicionado ):
- 1.
- Tamizar por un tamiz de 600 IJm la (3-ciclodextrina y el triflusaL
- 2.
- Agitar con agitador de hélice los dos componentes anteriores aproximadamente a 2500 rpm durante 10 minutos.
- 3.
- Tamizar el resto de componentes (sacarina, aroma de naranja y glicirrinato) por un tamiz de 600 ¡..1m. Antes de tamizar la sacarina, pulverizar en un mortero.
4. Poner todos los componentes en un envase y mezclar en bombo bicónico 5 durante 15 minutos.
5. Dosificar en sobres Alu-Alu y sellar.
El polvo estabilizado de triflusal también puede ser granulado y el granulado comprimido para dar lugar a comprimidos de triflusal estables. 10
Ejemplos
Ejemplo 1
Fórmula por sobre, contemplando la fórmula de preferencia
CUADRO 8
- Triflusal
- 600 mg
- Sacarina sódica
- 30mg
- Aroma de naranja
- 50 mg
- ~-cidodextrina
- e.s.p. 1250 a 1650 mg
- .
15 La técnica de elaboración seguida es ig,ual a la utilizada en la fórmula de preferencia.
Ejemplo 2 Fórmula por sobre: 20 CUADRO 9
- Triflusal
- 600mg
- Sacarina sódica
- 30 mg
- Aroma de naranja
- 50mg
- f3-ciclodextrina
- 600 a 1000 mg
- .
La técnica de elaboración seguida es igual a la utilizada en la fórmula de preferencia.
Ejemplo 3
Fórmula por sobre:
CUADRO 10
ITriflusal 1600 mg
- Sacarina sódica
- 30mg
- Aroma de naranja
- 50mg
- Glicirrinato
- 4mg
- t3-ciclodextrina
- 300 a 800 m 9
La técnica de elaboración seguida es igual a la utilizada en la fórmula de preferencia. Ejemplo 4 Fórmula por comprimido: CUADRO 11
- -
Triflusal
300 mg
300mg
t3-ciclodextrina
- Celulosa microcristalina
- 300 mg
- Croscarmelosa sódica
- 50mg
- Talco
- 40 mg
- Sílice coloidal anhidra
- 10 mg
El procedimiento de elaboración que se sigue es el siguiente:
- 1.
- Tamizar por un tamiz de 600 !-1m la t3-ciclodextrina y el triflusal.
- 2.
- Agitar con agitador de hélice los dos componentes anteriores aproximadamente a 2500 rpm durante 10 minutos.
- 3.
- Tamizar el resto de componentes por un tamiz de 600 !-1m .
- 4.
- Mezclar en bombo bicónico o mezclador adecuado durante 15 minutos.
- 5.
- Comprimir con punzones oblong:os y a un peso unitario de 1000 mg/comprimido.
Claims (14)
- REIVINDICACIONES
- 1.
- Un polvo compuesto de triflusal, en forma estable, para formas farmacéuticas sólidas de administración oral , caracterizado porque contiene como excipiente estabilizante al menos una ciclodextrina.
-
- 2.
- Un polvo compuesto de triflusal, de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la cicloclextrina estabilizante está seleccionada entre: 13ciclodextrina, a-ciclodextrina, dimetil-(3-ciclodextrina, y-ciclodextrina o 2hidroxietilciclodextrina, y mezclas de las mismas.
-
- 3.
- Un polvo compuesto de triflusal, de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque la ciclode~xtrina estabilizante es una (3-ciclodextrina.
-
- 4.
- Un polvo compuesto de triflusal, de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la proporción en peso de triflusal y ciclodextrina está comprendida entre 1/1 y 1/5.
-
- 5.
- Un polvo compuesto de triflusal, de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque comprende otros excipientes y/o aromas y/o edulcorantes.
-
- 6.
- Uso de un polvo compuesto dl~ triflusal, de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, para la fabricación de granulados, comprimidos o sobres.
-
- 7.
- Un granulado, comprimido o sobre obtenido con un polvo compuesto de triflusal, de acuerdo con las reivindicaci ones 1 a 5.
-
- 8.
- Un granulado, comprimido o sobre obtenido a partir de un polvo compuesto de triflusal, de acuerdo con la rE~ivindicación 7, caracterizado porque la dosis de triflusal está comprendida entm 300 y 800 mg.
-
- 9.
- Un sobre, de acuerdo con las reivindicaciones 6 ó 7, caracterizado porque el polvo se envasa en sobres con un peso total por sobre comprendido entre 1,0 9 Y 5,09·
-
- 10.
- Un procedimiento para la preparación de un polvo compuesto de triflusal, de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la preparación se lleva a cabo por vía seca.
5 11. Un procedimiento, de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado porque el polvo está granulado por vla SE~ca. - 12. Un comprimido obtenido por c:ompresión de un granulado de polvo compuestode triflusal, de acuerdo con la reivindicación 11 , caracterizado porque contiene 10 triflusal a dosis comprendidas E~ntre 250 y 800 mg.
- 13. Un comprimido obtenido por c:ompresión de un granulado de polvo compuesto de triflusal, de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque contiene además citratos como reguladores del pH.
-
- 14.
- Uso de una o más ciclodextrinas para estabilizar el triflusal en una formulación fannacéutica.
-
- 15.
- Uso, de acuerdo con la reivindicación 14, caracterizado porque la ciclodextrina
20 está seleccionada entre: ~ciclodextrina, a· ciclodextrina. dimetil-¡3-ciclodextrina, y·ciclodextrina o 2·hidroxietilciclodextrina, y mezclas de las mismas.
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