ES2293694T3 - Composiciones de comprimidos farmaceuticos que forman una suspension. - Google Patents
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Abstract
Comprimido farmacéutico que forma una suspensión que comprende una cantidad terapéutica de un principio farmacológicamente activo, entre el 1 y el 6 por ciento de croscarmellosa sódica, entre el 10 y el 50 por ciento de celulosa microcristalina y entre el 10 y el 50 por ciento de un aditivo cotratado compuesto por esencialmente entre el 75 y el 95 por ciento de celulosa microcristalina y entre el 5 y el 25 por ciento de un compuesto de alginato de sodio y de calcio.
Description
Composiciones de comprimidos farmacéuticos que
forman una suspensión.
La presente invención se refiere a comprimidos
farmacéuticos que se desintegran rápidamente en un medio acuoso y
forman una suspensión acuosa del ingrediente activo con una sacudida
o agitación mínima.
La mayor parte de los productos farmacéuticos se
administran oralmente como comprimidos, cápsulas y otras formas de
dosificación sólidas. Muchos pacientes tienen problemas para tragar
tales formas de dosificación, en concreto las que son más grandes o
las que tienen forma de cápsula. Para evitar tales problemas, la
industria farmacéutica empaqueta muchos productos farmacéuticos en
forma de suspensiones líquidas, jarabes y soluciones, que hacen
necesario que el paciente mida dosis de un gran volumen de líquido.
Tales formulaciones líquidas necesitan a menudo refrigeración, son
incómodas de transportar e implican la posibilidad de que la
medición y dosificación sean
inexactas.
inexactas.
También se conocen otros tipos de formas de
dosificación unitarias además de los comprimidos, cápsulas y
similares. Por ejemplo se conoce crear polvos y gránulos de rápida
disolución que se empaquetan como dosificaciones unitarias, por
ejemplo cápsulas lisas y similares que pueden disolverse o
suspenderse en agua para ingerirlas. Por ejemplo la
EP-0670160 describe un producto granular o
comprimido que contiene un sistema efervescente y una sustancia
farmacéutica activa con un tiempo de disolución rápido. Sin embargo,
tales formas de dosificación tienden a ser voluminosas y su
envoltorio frágil. No es infrecuente cuando se abren los paquetes
que se derrame su contenido y que no se vacíen del todo. También se
conocen y se usan asiduamente los comprimidos efervescentes para
disolver antiácidos, antigripales y antitusivos en agua para su
administración, aunque tales comprimidos tienden a ser grandes,
relativamente lentos de disolver y no han tenido mucha aceptación
para otros principios activos.
En consecuencia, en la industria se necesitan
continuamente comprimidos que distribuyan de manera exacta dosis de
principios farmacológicamente activos, que se disuelvan rápidamente
cuando se pongan en agua, y que formen suspensiones del principio
activo con una ligera sacudida, movimiento u otro tipo de
agitación.
Por la WO 96/16639 se conoce proporcionar
composiciones de distribución de antiinflamatorios no esteroides
(NSAID) que incluyen gomas hidrocoloides y otros excipientes que
incluyen, por ejemplo, lubricantes, aromatizantes, desintegrantes,
aglutinantes y diluyentes. Entre los excipientes descritos están la
celulosa microcristalina y la crospovidona.
La presente invención proporciona comprimidos
farmacéuticos que forman una suspensión, utilizan materiales
normalmente disponibles y consiguen estos y otros objetivos
convenientes. Los comprimidos de esta invención proporcionan una
dosificación precisa de una amplia gama de agentes activos que
pueden ser solubles o insolubles en agua. En concreto son útiles
para medicar a niños, ancianos y a otros de manera mucho más
aceptable que la de tener que tragar o masticar un comprimido. Los
comprimidos que se producen tienen poca friabilidad, lo que hace
que sean más fáciles de transportar. Eliminan la necesidad, el
inconveniente y el gasto comercial que supone transportar agua, y
minimizan la posibilidad de que se produzcan errores en la
dosificación. Mientras que los comprimidos farmacéuticos de esta
invención están diseñados principalmente como una forma de
suspensión de dosificación, las granulaciones usadas para formar el
comprimido pueden usarse para formar comprimidos masticables
desleíbles, pastillas, o comprimidos tragables, además de
comprimidos de suspensión. De este modo, las formulaciones
intermedias y el proceso para prepararlas proporcionan más aspectos
novedosos de la presente invención.
Los comprimidos farmacéuticos que forman una
suspensión de esta invención comprenden, en combinación, una
cantidad terapéutica de un principio farmacológicamente activo,
croscarmellosa sódica, celulosa microcristalina y un aditivo
cotratado compuesto por celulosa microcristalina y un compuesto de
alginato de sodio y de calcio. Más en concreto, los comprimidos
farmacéuticos que forman una suspensión comprenden una cantidad
terapéutica de un principio farmacológicamente activo, entre el 1 y
el 6 por ciento de croscarmellosa sódica, entre el 10 y el 50 por
ciento de celulosa microcristalina y entre el 10 y el 50 por ciento
de un aditivo cotratado compuesto por esencialmente entre el 75 y
el 95 por ciento de celulosa microcristalina y entre el 5 y el 25
por ciento de un compuesto de alginato de sodio y de calcio.
Según se utiliza aquí, el término "comprimidos
farmacéuticos que forman una suspensión" se refiere a pastillas
comprimidas que se disuelven en pocos segundos después de meterlas
en agua y se dispersan fácilmente para formar una suspensión que
contiene una dosis precisa del principio farmacológicamente activo.
A menos que se indique de manera expresa, todos los porcentajes son
en peso.
En la formulación de esta invención, el
principio farmacológicamente activo debe estar presente en una
cantidad terapéuticamente efectiva. Esa cantidad, sin embargo,
puede variar mucho de una formulación a otra y de un principio a
otro. En general, sin embargo, el principio farmacológicamente
activo se utiliza en una proporción que oscila entre
aproximadamente el 0,25% y aproximadamente el 65% de la formulación
de los comprimidos acabados, aunque es más corriente una proporción
que oscile entre aproximadamente el 15% y el 60%.
La croscarmellosa sódica es un desintegrante
conocido para formulaciones de comprimidos, y se puede adquirir en
FMC Corporation, Filadelfia, Pensilvania con la marca registrada
Ac-Di-Sol®. Normalmente se mezcla
con formulaciones de pastillas comprimidas solo o en combinación
con celulosa microcristalina para obtener una rápida desintegración
del comprimido. En la presente invención, sin embargo, se usa en una
suspensión acuosa que cubre el principio activo durante la
granulación. Dependiendo de la formulación específica, se puede
utilizar una cantidad de oscila entre aproximadamente el 1% y
aproximadamente el 6% de la formulación de los comprimidos, de
preferencia entre aproximadamente el 2% y aproximadamente el 4%.
La celulosa microcristalina, sola o cotratada
con otros ingredientes, es también un aditivo común para pastillas
comprimidas y es conocida de sobra por su capacidad para mejorar la
compresibilidad de materiales de comprimidos. Se puede adquirir
comercialmente con la marca registrada Avicel®. En la presente
invención, se utilizan dos productos Avicel® diferentes, Avicel® PH
que es celulosa microcristalina per se, y Avicel®
-AC-815, un residuo seco de aerosol de celulosa
microcristalina cotratada y un compuesto de alginato de sodio y de
calcio en el que la relación entre calcio y sodio oscila entre 0.43
: 1 y 2.33 : 1. Aunque AC-815 está formado por un
85% de celulosa microcristalina (MCC) y un 15% del compuesto de
alginato de sodio y de calcio, para los fines de la presente
invención esta relación puede oscilar entre aproximadamente el 75%
MCC y el 25% de alginato hasta aproximadamente el 95% MCC y el 5%
de alginato. Dependiendo de la formulación y del principio activo,
estos dos componentes pueden estar presentes en cantidades más o
menos iguales o desiguales, y pueden comprender entre el 10% y el
50% en peso del comprimido.
La composición de los comprimidos puede
contener, además de los ingredientes anteriores, otros ingredientes
usados a menudo en comprimidos farmacéuticos, entre los que se
incluyen agentes aromatizantes, edulcorantes, adyuvantes de
circulación, lubricantes y otros adyuvantes de comprimidos comunes,
como es claro para aquellos versados en la materia.
Aunque la combinación específica de los
ingredientes de los comprimidos es un aspecto importante de la
presente invención, también es importante el proceso con el que se
hacen.
En general, los comprimidos se preparan a partir
de una granulación de croscarmellosa sódica y el principio
farmacológicamente activo, y opcionalmente, dependiendo en gran
medida de la solubilidad del principio activo, celulosa
microcristalina. Las granulaciones se preparan haciendo una
suspensión de croscarmellosa sódica en una cantidad de agua
limitada y después utilizando esta suspensión como fuente de agua
para granular un agente activo. Con este método, el agente activo,
si tiene poca solubilidad en agua, se cubre con la croscarmellosa
sódica, permitiendo al desintegrante actuar rápidamente de manera
excepcional cuando la granulación se incorpora en una composición
de comprimidos. Si el agente activo es soluble en agua, se añade la
celulosa microcristalina a la granulación para absorber el agente
activo y a su vez cubrirse con la croscarmellosa sódica. Las
granulaciones después se secan.
Las granulaciones secas se pueden formular
después en el estado seco con Avicel® -AC-815
(celulosa microcristalina cotratada con compuesto de alginato de
sodio y de calcio, 85:15), un grado de acidez de celulosa
microcristalina Avicel® y con otros aditivos de comprimidos
convencionales, por ejemplo un lubricante tal como estearato
magnésico, edulcorantes naturales o sintéticos, adyuvantes de
circulación y equivalentes. Esta composición puede comprimirse
después en pastillas que, cuando se ponen en una pequeña cantidad de
agua, se disuelven en un tiempo de entre 10 y 30 segundos, formando
una suspensión con una mínima sacudida o agitación.
De este modo, el proceso para preparar los
comprimidos de rápida desintegración de la presente invención
comprende las siguientes fases:
- (a)
- preparar una suspensión de croscarmellosa sódica en agua;
- (b)
- granular juntos la suspensión de croscarmellosa sódica y un sustrato de granulación que comprende un agente farmacológicamente activo, usándose dicha suspensión como la fuente de agua para la granulación;
- (c)
- secar el producto de granulación de la fase (b);
- (d)
- mezclar juntos el producto de granulación seco de la fase (c), la celulosa microcristalina y un aditivo cotratado formado básicamente por entre el 75 y el 95 por ciento de celulosa microcristalina y entre el 5 y el 25 por ciento de un compuesto de alginato de sodio y de calcio y de aditivos opcionales seleccionados de entre lubricantes, edulcorantes y agentes aromatizantes y mezclas de estos, para formar una composición de pastillaje; y
- (e)
- transformar la composición de pastillaje en dichos comprimidos farmacéuticos.
En la fase (a) del proceso, se usa
preferiblemente una cantidad de croscarmellosa sódica que oscila
entre aproximadamente el 2% y aproximadamente el 15% de la cantidad
del principio farmacológicamente activo que se va a utilizar en la
fase (b), de manera conveniente entre aproximadamente el 5% y
aproximadamente el 12%. En la fase (a) es importante limitar la
cantidad de agua en la que se suspende la croscarmellosa sódica a
la necesaria para granular el sustrato de granulación de la fase
(b). Además, como la croscarmellosa sódica tiene una solubilidad
significativa en agua, el tiempo entre su introducción en el agua
hasta que empieza la granulación real debe igualmente limitarse.
Esto parece que mejora el revestimiento del agente activo con la
croscarmellosa sódica.
El efecto de la croscarmellosa sódica en el
producto final formado en el proceso es bastante sorprendente ya
que es un elemento de un grupo de desintegrantes caracterizados como
"super desintegrantes", que incluye crospovidona y glicolato
de almidón sódico. Estos dos desintegrantes se han probado en este
sistema de granulación y ninguno proporcionó los resultados
deseados. El glicolato de almidón sódico desarrolló una consistencia
viscosa en la suspensión que inhibió su efectividad. La
crospovidona no proporcionó un revestimiento adecuado para efectuar
la desintegración rápida deseada.
La mezcla exacta de ingredientes utilizada en la
fase (b) varía con cada principio farmacéuticamente activo y sus
propiedades. Al granular un agente activo relativamente insoluble en
agua, normalmente no es necesario incluir celulosa microcristalina
en el sustrato de granulación. Sin embargo, al granular un agente
activo soluble en agua, se incluye celulosa microcristalina en el
sustrato de granulación. La cantidad de celulosa microcristalina a
incluir en el sustrato de granulación oscila entre aproximadamente
el 70% y aproximadamente el 115% en peso del agente activo que se
granula, de preferencia entre aproximadamente el 85% y
aproximadamente el 110% en peso.
Como ya se ha indicado, la cantidad de agente
activo granulado que puede formularse en la composición de
comprimidos también oscila generalmente entre aproximadamente el
0,25% y aproximadamente el 60% en peso de toda la composición, de
preferencia entre el 15% y el 60% en peso.
En la fase (c), el modo de secado no se
considera crucial para que tenga éxito el proceso. De este modo, la
granulación puede secarse en un horno, al aire o de cualquier otro
modo conveniente.
En la fase (d) la celulosa microcristalina (MCC)
y el aditivo cotratado descritos (incluido el Avicel ®
AC-815 o sus variantes), son ingredientes
necesarios en el proceso. Se ha descubierto que esta combinación
única de ingredientes favorece la compresibilidad de la composición
y facilita la suspendibilidad en una pequeña cantidad de agua al
desintegrarse el comprimido. Ambos excipientes pueden estar
presentes en cantidades iguales o diferentes. Las cantidades de
cada uno de estos excipientes empleados en la fase (d) oscilan entre
aproximadamente el 10% y aproximadamente el 50% en peso de toda la
composición, de preferencia entre el 15% y el 35% en peso.
Una amplia gama de agentes activos se pueden
formular según el método de esta invención. Entre ellos se incluyen:
analgésicos, antipiréticos, antibióticos, antigripales y
antitusivos, antiepilépticos, antihistamínicos, medicamentos
cardiovasculares, gastrointestinales y respiratorios, vitaminas y
combinaciones de dos o más de estas clases de medicamentos. Los
agentes activos pueden ser relativamente insolubles en agua o
bastante solubles en agua; sin embargo, los últimos requieren la
adición de celulosa microcristalina en la fase de granulación.
Los siguientes ejemplos demuestran los procesos
usados para preparar granulaciones de agentes activos solubles e
insolubles en agua. Se debe apreciar que los tiempos de
desintegración en los dos ejemplos son similares independientemente
de la dureza de los comprimidos. Además, la friabilidad es muy baja,
incluso cuando la dureza de los comprimidos es extremadamente baja.
Una única propiedad de estos comprimidos es la combinación de una
rápida desintegración con la capacidad de formar fácilmente una
suspensión una vez terminada la desinte-
gración.
gración.
\vskip1.000000\baselineskip
Al vórtice de un vaso grande que se agitaba
rápidamente y que contenía 2,85 kilos de agua desionizada se
añadieron 300 gramos de croscarmellosa sódica, formándose una
suspensión. Esta suspensión se mezcló durante 10 minutos. Al mismo
tiempo, se colocaron 5,0 kilos de acetaminofeno en polvo en la
cubeta de un mezclador Hobart. Al terminar el tiempo de mezcla para
la suspensión de croscarmellosa sódica, la suspensión se añadió
lentamente al acetaminofeno de la cubeta mezcladora, formándose una
granulación que se colocó después en bandejas y se secó a 70ºC en
un horno durante tres horas. La granulación seca se pasó después por
una criba de malla fina US Standard 14 (1410 micrómetros). La
granulación seca (4796 gramos) se colocó a continuación en un
mezclador en V, y se añadieron a la misma 1584 gramos de Avicel®
AC-815 (85% de celulosa microcristalina cotratada
con 15% de un compuesto de alginato de sodio y de calcio) y 1584
gramos de celulosa microcristalina (Avicel® PH-302).
Esto se mezcló completamente durante un periodo de tiempo de entre
10 y 15 minutos después de lo cual se añadieron 36,24 gramos de
estearato magnésico y se mezcló durante cinco minutos más. Antes de
añadir el estearato magnésico al mezclador, se había pasado por una
criba de malla fina US Standard 30. La mezcla resultante se
comprimió en comprimidos oblongos en una prensa de comprimidos Hata
HS. Estos comprimidos tenían un peso medio de 0,884 gramos y un
grosor medio de 7,869 mm. La dureza media de estos comprimidos era
de 117,5 Newton (11,98 kilopondios). La friabilidad de estos
comprimidos se midió en 0,433% después de 10 minutos y en 0,847%
después de 19 minutos. El tiempo medio de desintegración fue de 26
segundos en 10 ml de agua desionizada, formándose una suspensión con
una sacudida mínima.
Al vértice de un vaso grande que se agitaba
rápidamente y que contenía 345 gramos de agua desionizada se
añadieron 30 gramos de croscarmellosa sódica. Esta suspensión se
mezcló durante 10 minutos. Al mismo tiempo, se colocaron 300 gramos
de clorhidrato de pseudoefedrina y 300 gramos de celulosa
microcristalina (Avicel® PH-101) en la cubeta de un
mezclador Hobart. Esta mezcla se agitó durante 10 minutos. Al acabar
el tiempo de mezcla, la suspensión se añadió lentamente a los
contenidos de la cubeta de mezcla, formándose una granulación que se
colocó después en bandejas y se secó a 65ºC en un horno durante
tres horas. La granulación seca se pasó después por una criba de
malla fina US Standard 16 (1190 micrómetros). La granulación seca se
colocó a continuación en un mezclador en V, y se añadieron a la
misma 300 gramos de Avicel® AC-815 (85% de celulosa
microcristalina cotratada con 15% de alginato de sodio y de calcio)
y 300 gramos de celulosa microcristalina (Avicel®
PH-102). Esto se mezcló completamente durante 10
minutos después de lo cual se añadieron 10,05 gramos de estearato
magnésico y se mezcló durante cinco minutos más. Antes de añadir el
estearato magnésico al mezclador, se había pasado por una criba de
malla fina US Standard 30. La mezcla resultante se comprimió en
comprimidos en una prensa de comprimidos B2 usando un útil cóncavo
estándar redondo de 6,35 mm. Estos comprimidos tenían un peso medio
de 0,1299 gramos y un grosor medio de 4,864 mm. La dureza media de
estos comprimidos era de 13,5 Newton (1,38 kilopondios). La
friabilidad de estos comprimidos se midió en 0,077% después de 4
minutos. El tiempo medio de desintegración fue de 15 segundos en 10
ml de agua desionizada, formándose una suspensión con una sacudida
mínima.
Claims (14)
1. Comprimido farmacéutico que forma una
suspensión que comprende una cantidad terapéutica de un principio
farmacológicamente activo, entre el 1 y el 6 por ciento de
croscarmellosa sódica, entre el 10 y el 50 por ciento de celulosa
microcristalina y entre el 10 y el 50 por ciento de un aditivo
cotratado compuesto por esencialmente entre el 75 y el 95 por
ciento de celulosa microcristalina y entre el 5 y el 25 por ciento
de un compuesto de alginato de sodio y de calcio.
2. Comprimidos farmacéuticos que forman una
suspensión según la reivindicación 1, que comprenden entre el 0,25
y el 60 por ciento de dicho principio farmacológicamente activo.
3. Comprimidos farmacéuticos que forman una
suspensión según la reivindicación 1, en donde dicho principio
farmacológicamente activo es insoluble o sólo ligeramente soluble
en un medio acuoso.
4. Comprimidos farmacéuticos que forman una
suspensión según la reivindicación 1, en donde el principio
farmacológicamente activo es acetaminofeno o clorhidrato de
pseudoefedrina.
5. Comprimidos farmacéuticos que forman una
suspensión según la reivindicación 1, incluyendo dichos comprimidos
constituyentes suplementarios que comprenden aditivos
farmacéuticamente aceptables compatibles seleccionados de entre
lubricantes, edulcorantes y agentes aromatizantes y mezclas de
estos.
6. Comprimidos farmacéuticos según la
reivindicación 1 que son comprimidos farmacéuticos que forman una
suspensión para administrarlos mediante la desintegración y
suspensión de los ingredientes de los comprimidos en una pequeña
cantidad de agua.
7. Comprimidos farmacéuticos según la
reivindicación 1, compuestos por una pastilla, un comprimido
masticable o un comprimido para tragar.
8. Método para fabricar comprimidos
farmacéuticos que forman una suspensión que comprende las fases
de:
- (a)
- preparar una suspensión de croscarmellosa sódica en agua;
- (b)
- granular juntos la suspensión de croscarmellosa sódica y un sustrato de granulación que comprende un agente farmacológicamente activo, usándose dicha suspensión como fuente de agua para la granula- ción;
- (c)
- secar el producto de granulación de la fase (b);
- (d)
- mezclar juntos el producto de granulación seco de la fase (c), la celulosa microcristalina y un aditivo cotratado formado básicamente por entre el 75 y el 95 por ciento de celulosa microcristalina y entre el 5 y el 25 por ciento de un compuesto de alginato de sodio y de calcio y de aditivos opcionales seleccionados de entre lubricantes, edulcorantes y agentes aromatizantes y mezclas de estos; y a continuación
- (e)
- transformar la composición de pastillaje en dichos comprimidos farmacéuticos que forman una suspensión, comprendiendo dichos comprimidos una cantidad terapéutica de un principio farmacológicamente activo, entre el 1 y el 6 por ciento de croscarmellosa sódica, entre el 10 y el 50 por ciento de celulosa microcristalina y entre el 10 y el 50 por ciento de dicho aditivo cotratado.
9. Método según la reivindicación 8, en donde
dicho agente farmacológicamente activo es insoluble o sólo
ligeramente soluble en un medio acuoso y el sustrato de granulación
se compone esencialmente de dicho agente
activo.
activo.
10. Método según la reivindicación 8, en donde
el agente farmacológicamente activo es entre mediana y altamente
soluble en medios acuosos y el sustrato granular está compuesto
esencialmente por el agente activo y por entre el 70% y el 115% de
celulosa microcristalina, en base a la cantidad de agente activo
empleado en el sustrato de
granulación.
granulación.
11. Método según la reivindicación 8, en donde
el sustrato de granulación también incluye aditivos
farmacéuticamente aceptables compatibles seleccionados de entre
lubricantes, edulcorantes y agentes aromatizantes y mezclas de
estos.
12. Formulación para preparar formas de
dosificación farmacéuticas de rápida disolución que comprende entre
el 0,25 y el 60 por ciento de un principio farmacológicamente
activo, entre el 1 y el 6 por ciento de croscarmellosa sódica,
entre el 10 y el 50 por ciento de celulosa microcristalina y entre
el 10 y el 50 por ciento de un aditivo cotratado compuesto por
esencialmente entre el 75 y el 95 por ciento de celulosa
microcristalona y entre el 5 y el 25 por ciento de un compuesto de
alginato de sodio y de calcio.
13. Formulación según la reivindicación 12, en
donde el principio activo se emplea en un porcentaje que oscila
entre el 15% y el 60% de dicha formulación.
14. Formulación según la reivindicación 11 ó 12,
que incluye aditivos farmacéuticamente aceptables compatibles
seleccionados de entre lubricantes, edulcorantes y agentes
aromatizantes y mezclas de estos.
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