WO2002036101A1 - Nueva formulacion galenica de paracetamol dispersable y soluble, procedimiento para su preparacion y aplicaciones - Google Patents

Nueva formulacion galenica de paracetamol dispersable y soluble, procedimiento para su preparacion y aplicaciones Download PDF

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paracetamol
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citric acid
base mixture
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Luis CARVAJAL MARTÍN
Juan Carlos Asensio Asensio
Francisco Javier Sevilla Tirado
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Laboratorios Belmac, S.A.
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    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • Paracetamol is N- (4-hydroxyphenyl) aceta ida. It is a widely used analgesic that is on the market under multiple brands in different Galenic presentations. Also, paracetamol is an active drug that can be combined with other active ingredients for various applications. There are also many pharmaceutical preparations on the market in which paracetamol is associated with other drugs. Therefore, the number of pharmaceutical patents around paracetamol is also very high. According to the information provided by The Merck Index, 1996, Ed. 12 ⁇ , it is a product that in its pure form crystallizes from water in the form of large monocyclic prisms, has a melting point of 169-170, 52C and a specific density at 212C of 1.293 g / cm 3 . It has a maximum UV absorption (ethanol) at 250 nm with a 13,800.
  • Paracetamol is a solid with very low solubility in cold water, which increases considerably in hot water. It is also soluble in methanol, ethanol, dimethylformamide, ethylene dichloride, acetone and ethyl acetate, being sparingly soluble in ether and practically. mind insoluble in petroleum ether, pentane and benzene. Its LD 50 in mice (mg / kg) is 338 administered orally and 500 interperitoneally.
  • Paracetamol is cataloged therapeutically as an analgesic and antipyretic, although at high doses it can also exert anti-inflammatory action.
  • Paracetamol can be prepared from p-nitrophenol [Morse, Ber 11, 232 (1878); Tingle, Williams Am.Chem. J. 37, 63 (1907)], from p-amino-phenol [Lumiere et al., Bull. Soc. Chim. France [3] 33, 785 (1905); Fierz-Davil, Kuster, Helv. Chim. Minutes 22, 94 (1939); Wilbert, De Angelis, U.S. Patent 2,998,450 (1961 of Warner Lambert); Bergmann, German Patent 453,577; Che, Zentr. 1928.1.2663; Frdl. 16, 238]; from the hydrazone of p-hydroxyacetophenone [Pearson et al. J. Am. Chem. Soc. 75, 5907 (1953)]
  • the European patent N ⁇ sol can be cited. 96942064, relative to formulations with high paracetamol content, directly compressible, especially suitable for providing tablets with a high content (> 80%) of paracetamol with respect to the total weight of the tablet; and European patent E97936739 relating to stable liquid paracetamol-based formulations especially suitable for obtaining anti-allergic injectable preparations; and European patent E90907166 relating to an ophthalmic formulation of paracetamol and European patent 92301558 relating to sustained release compositions of paracetamol among other drugs.
  • Patent No. 530359 refers to obtaining an analgesic preparation a paracetamol and tizamidine base.
  • Patent No. 551,584 refers to obtaining a pharmaceutical preparation containing flupirtin and paracetamol, especially indicated for the treatment of inflammatory diseases, degenerative joints, deforming osteoarthritis, dysmenorrhea, postoperative pain, etc.
  • European patent N2 sol. E94908449 refers to pharmaceutical compositions containing paracetamol and L-cysteine or a precursor thereof.
  • European patent NS sol. E95909789 refers to coated tablets containing as active ingredients paracetamol and dompesidone (an antiemetic), with analgesic and antiemetic properties.
  • Paracetamol has the characteristic physical-chemical behavior of a fine powder that is hardly soluble and dispersible in water. That is why the preparations currently available on the market are practically insoluble and hardly dispersible in cold water, which is the usual liquid medium with which medications are usually swallowed. Only effervescent tablets and sachets of the type known as the Efferalgan brand are soluble in cold water quite slowly.
  • the present invention refers to a new galenic formulation of water-soluble and dispersible paracetamol.
  • the present invention also relates to the process for the preparation of said new formulation and its pharmaceutical applications.
  • the new galenic formulation of the present invention consists essentially of paracetamol and citric acid, regardless of whether it may include other products selected from vehicles, binders, disintegrants, etc. commonly used in conventional pharmaceutical practice.
  • paracetamol is treated with a solution of saturated and hot citric acid, in a high-speed mixer (at 500-1000 rpm) for a period of approximately 3-10 minutes, with heating of the dough to a temperature of about 45-55se. After this time, the stirring speed is lowered to approximately 10-120 rpm and vacuum is applied to the mixer bowl to a pressure of approximately 10-30 mbar containing a wet mass of paracetamol and citric acid. Under these conditions, due to the latent heat of vaporization of the dough, its temperature drops to about 30-35SC, which prevents the degradation of paracetamol.
  • citric acid tends to form its monohydrate, so it sequesters the water from the dough during this drying period, allowing it to reach a semi-dry state of the dough in which the water activity is less than 1 (A ⁇ l) .
  • semi-dry is understood as the property of paracetamol mass: citric acid to capture water forming hydrates at temperatures below 45-55se. It is known that citric acid forms hydrates below this temperature, passing free water to bound water. Therefore, the referred mass will have a wet appearance (A> l) at temperatures above 45SC, while below 45SC, the mass will have a dry appearance (A ⁇ l).
  • the drying speed depends on the intensity of the vacuum applied, achieving faster drying as the vacuum increases, or what is the same, when the pressure inside the tank decreases.
  • the amounts of paracetamol and citric acid used in the mixture are 85-90% (weight / weight) of paracetamol and 15-10% (weight / weight) of citric acid.
  • Citric acid is used as a 55-60% aqueous solution (weight / volume). To dissolve the citric acid in the water it is necessary to preheat it to 60-80se, after which the citric acid is incorporated with continuous stirring until complete dissolution (normally the temperature of dissolution of the citric acid ranges between 60 and 65SC)
  • the product resulting from the above process is a dry mass of paracetamol and citric acid in powder form. Dry mass is understood as one that does not have adhesion due to moisture. To do this, A must be less than 0.6 and the water content determined by the Karl-Fisher method must be less than 2%. Said dry paracetamol mass: citric acid It has an apparent density of approximately 0.6-0.8 g / ml. In addition, it is rapidly soluble in cold water (approximately 12-20ec, which is the usual tap water temperature). It is understood as “rapidly soluble" when a dose of paracetamol of 500-1000 mg dissolves in a proportion greater than 90%, in 60 ml of said cold water, with stirring, in a time less than 3 minutes.
  • dry mass Another characteristic of said dry mass is that its solution has a pH of 2.1-2.5 (measured by solubilizing 1 g of it in 100 ml of cold water).
  • Said dry mass in powder form constitutes the base mixture of the formulation of the present invention, which has excellent fluidity properties and high compactability and compressibility.
  • it has the disadvantage of having a pH that is too low, so that it can be used as such in highly dispersible soluble tablets.
  • composition of the formulation of the invention is essentially the following: FORMULATION I weight (mq) per dosage unit - Paracetamol / citric acid base mixture ... 715-765
  • weak alkali sodium bicarbonate / sodium carbonate buffers, sodium citrate alone or mixed with other salts of weak organic acids can be used.
  • the pharmaceutically acceptable carrier is selected from Sucroester 15, sodium lauryl sulfate and sodium ethylsulphosuccinate.
  • This formulation by incorporating bicarbonate and carbonate, in the presence of citric acid, has slightly effervescent properties when it comes into contact with water, so it must be preserved from moisture during handling and conservation.
  • the proportion of carbon dioxide produced by this mixture is minimal, compared to that produced by the preparations currently available in the market. So by.
  • a dosage unit of the mixture of the invention corresponding to 650 mg of paracetamol gives off about 17-18 mg of C0 2
  • the effervescent preparations to date give off approximately 550-650 mg of C0 2 .
  • the above-described formulation I can be dosed directly into unit dosage sachets for direct consumption as such powder, or it can be subjected to a granulation process to obtain a granulated product. Said granulation process is carried out in a conventional manner in a roller compactor.
  • the granulate thus obtained can be dosed in unit dosage sachets, with excellent dispersion and solubilization characteristics of the granulate in cold water by gentle manual agitation.
  • the starting formulation for obtaining the tablet would be essentially the following: FORMULATION II weight (mg) per dosage unit
  • sweeteners there may be mentioned aspartame, saccharin or mixtures thereof.
  • disintegrants crossporidone, crosscaramellose or mixtures thereof can be mentioned.
  • lubricants magnesium stearate and / or polyethylene glycol can be used.
  • the tablet is obtained by direct compression of Formulation II by dry route.
  • the tablets obtained according to the present invention are characterized by being soluble and having a weight of approximately 800-900 mg, which is approximately the weight of the non-soluble tablets currently available in the market, for paracetamol doses of 500-650 mg .
  • they have the advantage of their lower weight and size compared to the effervescent soluble tablets currently marketed, which usually weigh 2-5 g.
  • the tablets of the invention are further characterized by being stable at temperature and humidity when packed in blister or bottle, for a period of time not less than 3 years; and for complying with the pharmaceutical specifications for this type of medications, complying with both the specifications for swallowable tablets and the specifications for dispersible and soluble tablets. Therefore, the present invention presents tablets with the property of being able to be swallowed directly or dispersed and solubilized in water for ingestion. Obviously, we must make the caveat that the external disintegrant is not soluble in water, but represents a minimum amount of the total weight of the tablet (of the order of 15-20 mg).
  • the pharmacological advantage of the formulations of the invention is that since they are soluble, they provide a higher absorption rate of paracetamol, which results in much faster symptom relief.
  • EXAMPLE 1 A mixture of 1 kg of paracetamol and 225 ml of 50% aqueous citric acid solution was prepared. The mixture was introduced into the bowl of a high speed mixer, within which it was maintained for 10 minutes, at a temperature of 45-55se (achieved by a 659C heating jacket) and subjected to a stirring speed of 600 rpm After 10 minutes, the stirring speed was lowered to 120 rpm and the vacuum was made in the tank to a pressure of 10 mbar keeping the jacket at 652C, to dry the mixture until a water activity of less than 0.6 was achieved.

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Abstract

La nueva formulación galénica de paracetamol está constituida por una mezcla base de paracetamol y ácido cítrico en una proporción de 85:15 a 90:10 % p.p. entre otros componentes farmacéuticamente aceptables, en un estado de desecación correspondiente a una actividad de agua inferior a 0,6 y se presenta en forma de polvo, granulado o comprimido. El procedimiento comprende la obtención de dicha mezcla base desecada hasta una actividad de agua inferior a 0,6 para obtener un polvo, que puede granularse para obtener un granulado dispersable y soluble en agua, cuyo granulado puede también comprimirse, para obtener un comprimido dispersable y soluble en agua. Dicha nueva formulación tiene aplicación en medicina humana y en veterinaria.

Description

TITULO DE LA INVENCIÓN
NUEVA FORMULACIÓN GALÉNICA DE PARACETAMOL DISPERSABLE Y SOLUBLE, PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACIÓN Y APLICACIONES CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN La presente invención se encuadra dentro del sector farmacéutico y, más específicamente del campo de la formulación galénica de analgésicos, en concreto del paracetamol de amplia utilidad en medicina humana y en veterinaria. La presente invención proporciona una nueva formulación galénica del paracetamol con propiedades mejoradas sobre las existentes actualmente en el mercado. ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR A LA INVENCIÓN
El paracetamol es la N-(4-hidroxifenil) aceta ida. Es un analgésico de amplia difusión que se encuentra en el mercado bajo múltiples marcas en diferentes presentaciones galénicas. Asimismo, el paracetamol es un fármaco activo susceptible de combinarse con otros ingredientes activos para diversas aplicaciones. También existen en el mercado multitud de preparados farmacéuticos en los que el paracetamol se presenta asociado a otros fármacos. Por ello, también es muy elevado el número de patentes farmacéuticas existentes en torno al paracetamol . Conforme a la información proporcionada por The Merck Index, 1996, Ed. 12§, es un producto que en su forma pura cristaliza de agua en forma de prismas monocí- clicos grandes, tiene un punto de fusión de 169-170, 52C y una densidad específica a 212C de 1,293 g/cm3. Presenta una absorción UV máxima (etanol) a 250 nm con un de 13.800.
El paracetamol es un sólido de muy escasa solubilidad en agua fría, que aumenta considerablemente en agua caliente. Asimismo es soluble en metanol, etanol, dimetilformamida, dicloruro de etileno, acetona y acetato de etilo, siendo escasamente soluble en éter y práctica- mente insoluble en éter de petróleo, pentano y benceno. Su DL50 en ratón (mg/Kg) es de 338 administrado por vía oral y de 500 por vía interperitoneal .
El paracetamol está catalogado terapéutica- mente como analgésico y antipirético, si bien a altas dosis también puede ejercer acción antiinflamatoria.
El paracetamol puede prepararse a partir del p-nitrofenol [Morse, Ber 11, 232 (1878); Tingle, Williams Am.Chem. J. 37, 63(1907)], a partir del p-amino-fenol [Lumiere et al., Bull. Soc. Chim. France [3] 33, 785 (1905); Fierz-Davil, Kuster, Helv. Chim. Acta 22, 94(1939); Wilbert, De Angelis, Patente U.S. 2.998.450 (1961 de Warner Lambert); Bergmann , Patente alemana 453.577; Che , Zentr. 1928.1,2663; Frdl . 16, 238]; a partir de la hidrazona de la p-hidroxiacetofenona [Pearson et al. J. Am. Chem. Soc. 75 , 5907 (1953)]
Pueden encontrarse datos relativos a su toxicidad en G.A. Starmer et al., Toxicol. Appl . Pharmacol 19, 20 (1971) y D.C. Dahlin, S.D. Nelson, J. Med. Chem. 25, 885 (1982); una evaluación de sus efectos renales en D.P. Sandler et al. N. Engl. J.Med 320, 1238 (1989); una amplia descripción del producto en J.E. Fairbrother, Anal. Profiles Drug Subs . 3_, 1-109 (1974); una recopilación de su farmacología en B. Ameer, D.J. Greenblatt, Ann. Int. Med 87., 202-209 (1977); una recopilación de estudios relativos a la hepatotoxicidad inducida por paracetamol en J.A. Hinson, Rev. Biochem. Toxicol. 2, 103-129 (1980); idem, Life Sci. 29/ 107-116 (1981); y una recopilación sobre los agentes protectores propuestos en M. Davis, Sem.Liver.Dis . 6 , 138-147 (1986).
Entre las patentes relacionadas con formas especiales de presentación del paracetamol, pueden citarse la patente europea Nδ sol. 96942064, relativa a formulaciones con alto contenido en paracetamol, compresibles directamente, especialmente adecuadas para proporcionar comprimidos con un alto contenido (>80%) de paracetamol con respecto al peso total del comprimido; y la patente europea E97936739 relativa a formulaciones líquidas estables a base de paracetamol especialmente adecuadas para obtener preparados inyectables antiálgicos; y la patente europea E90907166 relativa a una formulación oftálmica de paracetamol y la patente europea 92301558 relativa a composiciones de liberación sostenida de paracetamol entre otros fármacos. Existen también múltiples patentes relativas a preparaciones farmacéuticas en las que el paracetamol se encuentra asociado a uno o varios fármacos activos, para diferentes aplicaciones, entre las que cabe destacar las siguientes : - Patente española nδ 530359 se refiere a la obtención de un preparado analgésico a base de paracetamol y tizamidina.
- Patente española n2 551.584 se refiere a la obtención de un preparado farmacéutico que contiene flupirtin y paracetamol, especialmente indicado para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias, articulares degenerativas, artrosis deformante, dismenorrea, dolores postoperatorios, etc.
- Patente europea N2 sol. 90903746, se refiere a un preparado, entre otros, a base de cumarina o dobesila- to de calcio y paracetamol, eficaz para el tratamiento de la artrosis.
- Patente europea NS sol. E92307474, se refiere a composiciones farmacéuticas antitusivas que comprenden dextrometorfano y paracetamol.
- Patente europea N2 sol. E94908449 se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen paracetamol y L-cisteina o un precursor de la misma.
- Patente europea N^ sol. E95401290 se refiere a una formulación en polvo para soluciones bebibles que contienen metoclopramida y paracetamol, con aplicaciones en diversas terapias.
- Patente europea NS sol. E95909789 se refiere a comprimidos recubiertos que contienen como principios activos paracetamol y dompesidona (un antiemético), con propiedades analgésicas y antieméticas.
- Patente Europea N2 sol. E96402580 se refiere a composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento de la migraña que contienen paracetamol y metoclopramida. A pesar de las múltiples investigaciones, publicaciones científicas y patentes en torno al paracetamol, lo cierto es que todavía no existe en el mercado una formulación galénica del mismo que sea dispersable y soluble en agua, con mínimas características de efervescen- cia y con un alto contenido de paracetamol por unidad farmacéutica de dosificación (comprimido o sobre de granulado) .
El paracetamol tiene el comportamiento físico- químico característico de un polvo fino difícilmente soluble y dispersable en agua. Es por ello que los preparados existentes actualmente en el mercado son prácticamente insolubles y difícilmente dispersables en agua fría, que es el medio líquido habitual con el que se suelen tragar los medicamentos . Tan sólo los comprimidos y sobres efervescen- tes del tipo de los conocidos bajo la marca Efferalgan son solubles en agua fría con bastante lentitud.
No obstante, es bien sabido que los preparados efervescentes son rechazados por muchos consumidores porque les provocan flatulencia, o les resultan desagradables. Además, la relación en peso de paracetamol por forma unitaria de dosificación en estos casos es muy baja, por lo que se precisa un comprimido bastante grande, o una elevada masa de granulado, para ingerir una dosis baja de fármaco activo. Esto incluso, puede obligar a tener que consumir dos formas de dosificación unitaria por toma para conseguir alcanzar el umbral requerido para el efecto deseado.
Por ello se continúa investigando en nuevas formulaciones galénicas del paracetamol que superen estos inconvenientes y sean fáciles de ingerir.
Los presentes inventores han encaminado sus esfuerzos investigadores en esta línea, consiguiendo una nueva formulación galénica del paracetamol con excelentes propiedades de dispersabilidad y solubilidad en agua fría, la cual constituye el objeto de la presente invención. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención, tal y como se indica en su enunciado se refiere a una nueva formulación galénica de paracetamol dispersable y soluble en agua. La presente invención se refiere también al procedimiento para la preparación de dicha nueva formulación y a sus aplicaciones farmacéuticas . -
La nueva formulación galénica de la presente invención está constituida esencialmente por paracetamol y ácido cítrico, con independencia de que pueda incluir otro tipo de productos seleccionados entre vehículos, aglutinantes, disgregantes, etc. comúnmente utilizados en la práctica farmacéutica convencional .
Para la preparación de dicha formulación se trata el paracetamol con una solución de ácido cítrico saturado y caliente, en una mezcladora de alta velocidad (a 500-1000 r.p.m.) aproximadamente durante un período de 3-10 minutos aproximadamente, con calentamiento de la masa a una temperatura de unos 45-55se. Pasado este tiempo, se baja la velocidad de agitación hasta 10-120 r.p.m. aproximadamente y se aplica vacío a la cuba de la mezcladora hasta una presión de aproximadamente 10-30 mbar que contiene una masa húmeda de paracetamol y ácido cítrico. En estas condiciones, por efecto del calor latente de vapori- zación de la masa, la temperatura de la misma baja hasta unos 30-35SC, lo que evita la degradación del paracetamol. Además, el ácido cítrico tiende a formar su monohidrato, por lo que secuestra el agua de la masa durante este periodo de secado, permitiendo alcanzar un estado semiseco de la masa en el que la actividad del agua es inferior a 1 (A <l). Dentro del contexto de la presente invención se entiende por el término semiseco la propiedad que tiene la masa de paracetamol: ácido cítrico de captar agua formando hidratos a temperaturas inferiores a 45-55se. Es sabido que el ácido cítrico forma hidratos por debajo de esta temperatura, pasando el agua libre a agua ligada. Por tanto, la referida masa tendrá un aspecto húmedo (A >l) a temperaturas superiores a 45SC, mientras que por debajo de 45SC, la masa tendrá aspecto de seca (A <l). La velocidad de secado depende de la intensidad del vacío aplicado, consiguiéndose un secado más rápido conforme aumenta el vacío, o lo que es igual, cuando disminuye la presión en el interior de la cuba.
Las cantidades de paracetamol y ácido cítrico que se emplean en la mezcla son 85-90% (peso/peso) de paracetamol y 15-10% (peso/peso) de ácido cítrico. El ácido cítrico se emplea en forma de disolución acuosa al 55-60% (peso/volumen) . Para disolver el ácido cítrico en el agua es preciso precalentarla a 60-80se, tras lo cual se incorpora el ácido cítrico con agitación continua hasta completa disolución (normalmente la temperatura de disolución del ácido cítrico oscila entre los 60 y 65SC)
El producto resultante del proceso anteriormente expuesto es una masa seca de paracetamol y ácido cítrico en forma de polvo. Se entiende por masa seca aquella que no tiene adherencia a causa de la humedad. Para ello la A debe ser menor de 0,6 y el contenido en agua determinado por el método de Karl-Fisher debe ser inferior al 2%. Dicha masa seca de paracetamol: ácido cítrico presenta una densidad aparente de 0,6-0,8 g/ml aproximadamente. Además, es rápidamente soluble en agua fría (aproximadamente a 12-20ec, que es la temperatura habitual del agua del grifo). Se entiende como "rápidamente soluble" cuando una dosis de paracetamol de 500-1000 mg se disuelve en una proporción superior al 90%, en 60 mi de dicha agua fría, con agitación, en un tiempo inferior a 3 mintos.
Otra característica de dicha masa seca es que su disolución tiene un pH de 2,1-2,5 (medido solubilizando 1 g de la misma en 100 mi de agua fría) . Dicha masa seca en forma de polvo, constituye la mezcla base de la formulación de la presente invención , la cual posee excelentes propiedades de fluidez y alta capacidad de compactación y compresibilidad. Sin embargo, presenta el inconveniente de tener un pH demasiado bajo, como para poderse utilizar tal cual en comprimidos solubles altamente dispersables .
Para obviar este inconveniente, se incorpora en la masa un álcali débil, junto con un portador convencional. Así, la composición de la formulación de la invención es esencialmente la siguiente: FORMULACIÓN I peso (mq) por unidad de dosificación - Mezcla base de paracetamol/ácido cítrico... 715-765
(en una relación.... 85:15 a 90:10 % p/p)
- lcali Débil csp pH 5-5 , 5
- Portador farmacéuticamente aceptable 3-6
Como ejemplos de álcali débil pueden utilizarse los tampones bicarbonato sódico/carbonato sódico, citrato sódico sólo o mezclado con otras sales de ácidos orgánicos débiles .
En caso de emplear bicarbonato sódico/carbo- nato sodio, las cantidades de éstos serían de 15-30 mg y 2-10 mg, respectivamente; y en caso de emplear citrato sódico la cantidad del mismo sería de 150-250 mg, refiriéndose todas estas cantidades a una unidad de dosificación. El portador farmacéticamente aceptable se selecciona entre Sucroester 15, laurilsulfato sódico y etilsulfosuccinato sódico.
Esta formulación, al incorporar el bicarbonato y el carbonato, en presencia del ácido cítrico, tiene propiedades ligeramente efervescentes cuando entra en contacto con el agua, por lo que debe preservarse de la humedad durante su manipulación y conservación.
Sin embargo, la proporción de anhídrido carbónico que produce esta mezcla es mínima, si se compara con la producida por los preparados existentes actualmente en el mercado. Así por. ejemplo, mientras que una unidad de dosificación de la mezcla de la invención, correspondiente a 650 mg de paracetamol desprende unos 17-18 mg de C02, los preparados efervescentes existentes hasta la fecha desprenden aproximadamente 550-650 mg de C02. La formulación I, anteriormente descrita puede dosificarse directamente en sobres de dosificación unitaria para su consumo directo como tal polvo, o bien puede someterse a un proceso de granulación para la obtención de un producto granulado. Dicho proceso de granulación se lleva a cabo de manera convencional en una compactadora de rodillos .
El granulado así obtenido puede dosificarse en sobres de dosificación unitaria, con unas excelentes características de dispersión y solubilización del granula- do en agua fría mediante suave agitación manual.
Es también posible obtener comprimidos a partir del producto granulado así obtenido. Para ello, pueden incorporarse a la mezcla granulada productos convencionales de las formulaciones galénicas en comprimi- dos, como por ejemplo correctores del sabor, edulcorantes, aromatizantes, disgregrantes etc.
De acuerdo con lo anterior, la formulación de partida para la obtención del comprimido sería esencialmente la siguiente: FORMULACIÓN II peso (mg) por unidad de dosificación
Granulado de paracetamol 735-811 Aroma 30-50
Edulcorante 15-20
Disgregrante 15-20
Lubricante 10-20
Como ejemplos de edulcorantes pueden citarse el aspartamo, la sacarina o sus mezclas. Como ejemplos de disgregantes pueden mencionarse la crossporidona, la crosscarameloso o sus mezclas. Como ejemplos de lubricantes pueden emplearse estearato de magnesio y/o polietilengli- col.
El comprimido se obtiene por compresión directa de la Formulación II por vía seca.
Los comprimidos obtenidos de acuerdo con la presente invención se caracterizan por ser solubles y tener un peso de aproximadamente 800-900 mg, que es aproximadamente el peso de los comprimidos no solubles existentes actualmente en el mercado, para dosis de paracetamol de 500-650 mg. Además, presentan la ventaja de su menor peso y tamaño frente a los comprimidos solubles efervescentes comercializados actualmente, que suelen pesar 2-5 g.
Los comprimidos de la invención se caracterizan adicionalmente por ser estables a la temperatura y a la humedad cuando se envasan en blister o en frasco, durante un periodo de tiempo no inferior a 3 años; y por cumplir las especificaciones farmacotécnicas para este tipo de medicamentos , cumpliendo tanto con las especificaciones para comprimidos tragables como con las especificaciones para comprimidos dispersables y solubles. Por lo tanto, la presente invención presenta comprimidos con la propiedad de poder ser tragados directamente o bien dispersados y solubilizados en agua para su ingestión. Evidentemente hay que hacer la salvedad de que el disgregante externo no es soluble en agua, pero representa una cantidad mínima del peso total del comprimido (del orden de 15-20 mg) . La ventaja farmacológica de las formulaciones de la invención es que al ser solubles, proporcionan una velocidad de absorción del paracetamol más alta, lo que incide en un alivio de los síntomas mucho más rápido.
Las aplicaciones de las formulaciones de la presente invención son las mismas que las de otras preparaciones galénicas del paracetamol, y se centran fundamentalmente en su actividad analgésica antipirética y antiinflamatoria con utilidad en humanos y animales, esto es, en medicina y veterinaria. MODOS DE REALIZACIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se ilustra adicionalmen- te mediante el siguiente ejemplo, que no pretende en absoluto restrinqir su alcance de protección. EJEMPLO Se preparó una mezcla de 1 Kg de paracetamol y 225 mi de solución acuosa de ácido cítrico al 50%. La mezcla se introdujo en la cuba de una mezcladora de alta velocidad, dentro de la cual se mantuvo durante 10 minutos, a una temperatura de 45-55se (conseguida mediante una camisa de calentamiento a 659C) y sometida a una velocidad de agitación de 600 rpm. Pasados los 10 minutos, se bajó la velocidad de agitación a 120 rpm y se hizo el vacío en la cuba hasta una presión de 10 mbares manteniendo la camisa a 652C, para secar la mezcla hasta conseguir una actividad de agua menor de 0,6. Seguidamente se combinan 720 mg de esta mezcla seca de paracetamol (650 mg) y ácido cítrico (70mg) con 30 mg de bicarbonato sódico, 5 mg de carbonato sódico y 1 mg de laurilsulfato sódico. La mezcla así obtenida se somete a un proceso de granulación en seco con una compactadora de rodillos en las siguientes condiciones:
- Presión de rodillos: 90 KN
- Alimentación: continua
- Refrigeración de rodillos: a 10-14SC - Tamiz del granulador: 1,5 mm de luz para obtener un granulado, que puede utilizarse tal cual, dosificándose en sobres de dosificación unitaria.
Por otra parte se mezclaron 756 mg del granulado así obtenido, con 50 mg de saborizante de naranja, 15 mg de aspartamo y 15 mg de crosscarameloso y se sometió a un proceso de compresión directa por vía seca para obtener un comprimido.

Claims

REIVINDICACIONES
1.- Nueva formulación galénica de paracetamol caracterizada porque es dispersable y soluble en agua fría presentada en forma de polvo, granulado o comprimido, y porque está constituida por una mezcla base de paracetamol y ácido cítrico en una proporción de 85:15 a 90:10 % p/p en un estado de desecación correspondiente a una actividad de agua inferior a 0,6.
2.- Formulación según la reivindicación 1, caracterizada porque dicha mezcla base tiene una densidad aparente de 0,6-0,8 g/ml.
3.- Formulación según la reivindicación 1, caracterizada porque dicha mezcla base tiene una solubilidad en agua fría a 12-20ec de 1 g/60 mi en un tiempo 3 minutos, en una proporción superior al 90% de la mezcla.
4.- Formulación según la reivindicación 1, caracterizada porque dicha mezcla base presenta un pH en disolución de 2,1-2,5, medido solubilizando 1 g de la misma en 100 mi de agua fría. 5.- Formulación según la reivindicación 1, caracterizada porque dicha mezcla base se combina con un álcali débil y un portador farmacéuticamente aceptable, en las siguientes proporciones: FORMULACIÓN I; peso (mq) por unidad de dosificación
- Mezcla base de paracetamol/ácido cítrico... 715-765
(en una relación 85:15 a 90:10 % p/p) - Álcali Débil csp pH 5-5 ,
5
- Portador farmacéuticamente aceptable 3-6
6.- Formulación según la reivindicación 5, caracterizada porque dicho álcali débil es un tampón seleccionado del grupo formado por bicarbonato sódico/car- bonato sódico, citrato sódico sólo o mezclado con una o más sales de sodio o potasio de un ácido orgánico débil farmacéuticamente aceptable.
7.- Formulación según la reivindicación 6, caracterizada porque dicho álcali débil es bicarbonato sódico/carbonado sódico y se emplean en una cantidad de 15-30 mg y 2-10 mg por unidad de dosificación respectivamente .
8.- Formulación según la reivindicación 6, caracterizada porque dicho álcali débil es citrato sódico y se emplea en una cantidad de 150-250 mg, por unidad de dosificación.
9.- Formulación según la reivindicación 5, caracterizada porque dicho portador farmacéuticamente aceptable está seleccionado entre Sucroéster 15, lauril- sulfato sódico y etilsulfosuccinato sódico.
10.- Formulación según la reivindicación 5 y 9, caracterizado porque se presenta en forma de granulado.
11.- Formulación según la reivindicación 5, caracterizada porque dicha Formulación I, en forma de granulado, se mezcla con uno o varios correctores de sabor, edulcorantes, aromatizantes y disgregantes farmacéuticamente aceptables, para obtener una Formulación II.
12.- Formulación según la reivindicación 11, caracterizada porque la composición de dicha Formulación II es la siguiente: FORMULACIÓN II peso (m s) por unidad de dosificación - Granulado de paracetamol 735-811
- Aroma 30-50
- Edulcorante 15-20
- Disgregante 15-20
- Lubricante 10-20
13.- Formulación según la reivindicación 11, caracterizada porque se presenta en forma de comprimido o de sobres .
14.- Procedimiento para la preparación de una formulación galénica de paracetamol definida por una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, anteriores caracterizada porque comprende una o más de las siguientes etapas : a) preparación de una mezcla base desecada constituida por paracetamol y ácido cítrico, con una actividad de agua inferior a 0,6; b) granulación de una Formulación I según la reivindicación 5, conteniendo dicha mezcla base, para obtener un granulado dispersable y soluble en agua; c) compresión de una Formulación II, según la reivindicación 12, conteniendo dicho granulado, para obtener un comprimido dispersable y soluble en agua.
15.- Procedimiento según la reivindicación
14, caracterizado porque la etapa a) se lleva a cabo mezclando paracetamol con una solución acuosa de ácido cítrico a alta velocidad y con calentamiento.
16.- Procedimiento según la reivindicación
15, caracterizado porque las proporciones relativas de paracetamol y ácido cítrico que se mezclan son de 85:15 a
Figure imgf000015_0001
17.- Procedimiento según la reivindicación
15, caracterizado porque el mezclado se lleva a cabo a una velocidad de 500-1000 rpm.
18.- Procedimiento según la reivindicación 15, caracterizado porque el mezclado se lleva a cabo a una temperatura de 45-55se de la mezcla.
19.- Procedimiento según la reivindicación 15, caracterizado porque el calentamiento se lleva a cabo durante unos 3-10 minutos.
20.- Procedimiento según la reivindicación 15, caracterizado porque una vez finalizado el calentamien- to se somete la mezcla a vacío para su desecado hasta una actividad de agua inferior a 0,6.
21.- Procedimiento según la reivindicación 20, caracterizado porque se aplica un vacío tal que la presión alcanzada sea de 10-30 mbares.
22.- Procedimiento según la reivindicación 14, caracterizado porque la etapa b) se lleva a cabo mezclando los componentes de dicha Formulación I y sometiendo la mezcla a un proceso de granulación en seco con una compactadora de rodillos.
23.- Procedimiento según la reivindicación
14, caracterizado porque la etapa c) se lleva a cabo mezclando los componentes de dicha Formulación II, y sometiendo la mezcla a un proceso de compresión directa por vía seca.
24.- Aplicación de la formulación galénica de paracetamol según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, obtenida por un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 23, para la fabricación de medicamentos con actividad analgésica, antipirética, antiinflamatoria, o una mezcla de las mismas destinados a uso médico humano o a uso veterinario.
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006525234A (ja) * 2003-05-02 2006-11-09 グロボファーム ファーマツォイティシェ プロドゥクティオンズ − ウント ハンデルスゲゼルシャフト エム．ベー．ハー． レボチロキシン及び／又はリオチロニン塩を含む固体医薬製剤
US7993673B2 (en) 2001-06-08 2011-08-09 Smithkline Beecham Limited Swallow tablet comprising paracetamol
EP2987482A1 (en) 2014-08-22 2016-02-24 Santa Farma Ilaç Sanayi A.S. Soluble and dispersible pharamaceutical deferasirox formulation

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6581767B2 (en) * 2001-08-20 2003-06-24 Wen-Chien Cheng Golf bag base
US8216610B2 (en) * 2004-05-28 2012-07-10 Imaginot Pty Ltd. Oral paracetamol formulations
ES2624585T3 (es) * 2004-05-28 2017-07-17 Imaginot Pty Ltd. Sistema de suministro de compuesto terapéutico oral
JP2009517346A (ja) * 2005-11-28 2009-04-30 イメイジノット ピーティーワイ エルティーディー 治療用化合物の経口送達系
KR101465647B1 (ko) * 2013-02-25 2014-11-27 김성호 가용성 타블렛형 청즙차의 제조방법
CN111904924A (zh) * 2013-11-13 2020-11-10 财团法人国际教育基金会 化合物降低对乙酰氨基酚引起的肝毒性的用途及复方组合
JP6858729B2 (ja) * 2018-05-25 2021-04-14 ▲財▼▲団▼法人国防教育研究基金会Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｅｆｅｎｓｅ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ 肝臓に対する副作用がない、新しいアセトアミノフェン複合組成

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2092893A1 (es) * 1970-06-29 1972-01-28 Bru Jean
ES8603753A1 (es) * 1982-12-21 1986-01-01 Bru Jean Procedimiento de fabricacion de comprimidos efervescentes
EP0418564A1 (en) * 1989-09-01 1991-03-27 Bayer Ag Effervescent cold or sinus allergy medicine composition having reduced sodium content
ES2060736T3 (es) * 1989-01-12 1994-12-01 Bayer Ag Composicion antiacida analgesica efervescente con un contenido en sodio reducido.
EP1004292A1 (en) * 1998-11-23 2000-05-31 E-PHARMA TRENTO S.p.A. Method for preparing an effervoscent granulate, granulate thus obtained and pharmaceutical forms containing it

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU528310B2 (en) * 1978-11-16 1983-04-21 Beecham Group Plc Composition of paracetamol and metoclopramide
US4942039A (en) 1989-05-09 1990-07-17 Miles Inc. Effervescent analgesic antacid composition having reduced sodium content
GB9601398D0 (en) * 1996-01-24 1996-03-27 Piper Edwina M Composition
US6544557B2 (en) * 2001-01-09 2003-04-08 Pan Pharmaceutical Limited Effervescent tablet compositions

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2092893A1 (es) * 1970-06-29 1972-01-28 Bru Jean
ES8603753A1 (es) * 1982-12-21 1986-01-01 Bru Jean Procedimiento de fabricacion de comprimidos efervescentes
ES2060736T3 (es) * 1989-01-12 1994-12-01 Bayer Ag Composicion antiacida analgesica efervescente con un contenido en sodio reducido.
EP0418564A1 (en) * 1989-09-01 1991-03-27 Bayer Ag Effervescent cold or sinus allergy medicine composition having reduced sodium content
EP1004292A1 (en) * 1998-11-23 2000-05-31 E-PHARMA TRENTO S.p.A. Method for preparing an effervoscent granulate, granulate thus obtained and pharmaceutical forms containing it

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7993673B2 (en) 2001-06-08 2011-08-09 Smithkline Beecham Limited Swallow tablet comprising paracetamol
JP2006525234A (ja) * 2003-05-02 2006-11-09 グロボファーム ファーマツォイティシェ プロドゥクティオンズ − ウント ハンデルスゲゼルシャフト エム．ベー．ハー． レボチロキシン及び／又はリオチロニン塩を含む固体医薬製剤
EP2987482A1 (en) 2014-08-22 2016-02-24 Santa Farma Ilaç Sanayi A.S. Soluble and dispersible pharamaceutical deferasirox formulation
WO2016028245A1 (en) 2014-08-22 2016-02-25 Santa Farma Ilac Sanayii A. Ş. Soluble and dispersible pharamaceutical deferasirox formulation

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