ES2224869B1 - Composiciones farmaceuticas con actividad antibiotica. - Google Patents

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Abstract

Composiciones farmacéuticas con actividad antibiótica, que contienen Trometamol fosfomicina, un compuesto seleccionado entre: - citrato tribásico de sodio o potasio - citrato monoácido de sodio o potasio - fosfato tribásico de sodio o potasio - fosfato monoácido de sodio o potasio - carbonato de sodio o potasio - bicarbonato de sodio o potasio - tartrato de sodio o potasio - arginina - lisina o mezclas de tales compuestos, y excipientes adecuados para uso farmacéutico. La invención describe también el uso de dichas sales y aminoácidos como estabilizantes del antibiótico Trometamol fosfomicina.

Description

Composiciones farmacéuticas con actividad antibiótica.
La presente invención se refiere al uso de ciertas sales y aminoácidos como estabilizantes del antibiótico Trometamol fosfomicina y a composiciones farmacéuticas que contienen tales sales y aminoácidos.
El Trometamol fosfomicina (de aquí en adelante FT) (The Merck Index XIII Ed., No. 4277, página 755), es un antibiótico conocido usado para el tratamiento de infecciones del tracto urinario y es el ingrediente activo, por ejemplo, del fármaco conocido como MONURIL®.
El FT es un compuesto relativamente inestable debido a que presenta grupos funcionales reactivos y puede degradarse fácilmente debido a la temperatura y a la humedad.
Esto hace que sea difícil el almacenamiento de la materia prima, la elaboración y la preparación de composiciones farmacéuticas (hoy día exclusivamente en forma de granulado hidrosoluble) y el almacenamiento de los envases ya preparados.
Para su uso, el granulado se disuelve en agua y se bebe. La acidez del estómago puede causar también importantes fenómenos de degradación que, en la práctica, reducen la cantidad de ingrediente activo disponible para la absorción.
Se ha encontrado ahora de manera sorprendente que ciertas sustancias, cuando se emplean en mezcla con FT, son capaces de estabilizar el antibiótico haciendo con ello más fácil su manipulación en las operaciones tradicionales de la técnica farmacéutica y haciendo que los envases ya preparados sean estables durante un mayor periodo de tiempo.
Por otro lado, la degradación de FT al pH de los jugos gástricos se reduce cuando el FT se encuentra en asociación con dichas sustancias.
Por tanto, el objeto de la presente invención consiste en el uso de una sustancia seleccionada entre:
- citrato tribásico de sodio o potasio
- citrato monoácido de sodio o potasio
- fosfato tribásico de sodio o potasio
- fosfato monoácido de sodio o potasio
- carbonato de sodio o potasio
- bicarbonato de sodio o potasio
- tartrato de sodio o potasio
- arginina
- lisina
o mezclas de las anteriores sustancias,
para estabilizar Trometamol fosfomicina.
Un segundo objeto de la presente invención consiste en composiciones farmacéuticas que contienen Trometamol fosfomicina, un compuesto seleccionado entre:
- citrato tribásico de sodio o potasio
- citrato monoácido de sodio o potasio
- fosfato tribásico de sodio o potasio
- fosfato monoácido de sodio o potasio
- carbonato de sodio o potasio
- bicarbonato de sodio o potasio
- tartrato de sodio o potasio
- arginina
- lisina
o mezclas de tales compuestos,
y excipientes adecuados para uso farmacéutico.
De aquí en adelante, las sustancias cuyo uso constituye el objeto de la invención será referidas de manera conjunta como "estabilizante", cuyo término abarca también mezclas de dos o más de tales sustancias.
La cantidad de estabilizante a utilizar está comprendida entre 10% y 100% en moles con respecto a FT, preferentemente entre 30% y 70% y todavía más preferentemente de alrededor de 50%.
Entre los estabilizantes antes mencionados, actualmente se prefieren e] citrato tribásico de sodio. e] carbonato o bicarbonato de sodio o potasio y la arginina.
Las composiciones farmacéuticas objeto de la presente invención se preparan a partir de FT y del estabilizante añadiendo excipientes de uso farmacéutico.
La forma farmacéutica de FT actualmente preferida es la de gránulos hidrosolubles puesto que, debido a la cantidad relativamente alta de FT a administrar de acuerdo con la actual posología (5,631 g), la solución obtenida a partir de la disolución de gránulos en agua es la más adecuada y aceptada por los pacientes.
Con las nuevas composiciones de la invención es posible obtener formulaciones en gránulos, pero también es posible preparar composiciones hidrosolubles obtenibles mediante una simple mezcla de FT, estabilizante y de los otros excipientes, si se emplean.
Excipientes adecuados para la preparación de composiciones hidrosolubles que contienen FT y un estabilizante son, por ejemplo, edulcorantes o aromatizantes naturales y artificiales.
Si bien es posible añadir otros excipientes, útiles por ejemplo para el proceso de granulación, su uso no se estima necesario.
La preparación de las composiciones de la invención se puede efectuar convenientemente de distintas formas.
Por ejemplo, es posible la preparación de un granulado semielaborado de FT al cual se añaden sucesivamente el estabilizante, el aromatizante y el edulcorante, distribuyéndose finalmente la mezcla resultante en saquitos.
Alternativamente, todos los ingredientes de la formulación se pueden mezclar directamente entre sí.
Con el fin de ilustrar mejor la presente invención, se ofrecen ahora los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1
Se evaluó experimentalmente la estabilización de FT con los estabilizantes seleccionados por medio de la tecnología DSC.
Una mezcla mecánica de FT (0,02 moles) con cada uno de los estabilizantes (0,01 moles) se mezcló con 0,05% de agua con respecto a FT.
La tecnología DSC usada para cada mezcla (velocidad de exploración: 10°C/min) permite medir el calor de reacción que se desarrolla después del pico de fusión de FT, debido a la reacción de degradación. Un menor desarrollo de calor indica una mayor estabilización, siendo la cantidad de FT la misma.
Se obtuvieron los siguientes valores:
FT (única sustancia) = 271,03 \pm 16,73 (J/g)
FT + citrato tribásico de sodio (dihidratado) = 119,19 \pm 7,47 (J/g)
FT + bicarbonato de sodio = 143,32 \pm 4,92 (J/g)
FT + carbonato de sodio = 115,84 \pm 8,89 (J/g)
FT + arginina = 175,25 \pm 9,41 (J/g)
Los datos obtenidos demuestran que el FT fue estabilizado de manera eficaz añadiendo las sustancias antes mencionadas. El calor de la reacción de degradación, con la misma cantidad de FT, se redujo en porcentajes comprendidos entre 35 y 70% aproximadamente.
Ejemplo 2
Se evaluó la estabilización de FT en jugos gástricos simulados reproduciendo las condiciones de uso del paciente: a 5,631 g de FT se añadieron 0,01 moles del estabilizante seleccionado y la mezcla se disolvió en agua (180 ml). La solución se vertió en jugos gástricos simulados (100 ml, pH 1) y se midió la degradación como el porcentaje de recuperación del ingrediente activo con respecto al tiempo.
Después de solo 30 minutos, la recuperación de FT sin estabilizante fue de 82%, mientras que con el estabilizante la recuperación fue del 90%.
Ejemplo 3
Se prepararon las siguientes composiciones farmacéuticas mezclando simplemente los ingredientes que se indican a continuación.
Composición 1
Trometamol fosfomicina 5,631 g
Citrato sódico dihidratado 1,125 g
Aspartamo 0,100 g
Aromatizante de mandarina 0,100 g
Aromatizante de naranja 0,100 g
Composición 2
Trometamol fosfomicina 5,631 g
Citrato sódico dihidratado 0,500 g
Bicarbonato sódico 0,840 g
Aspartamo 0,100 g
Aromatizante de mandarina 0,100 g
Aromatizante de naranja 0,100 g
Composición 3
Trometamol fosfomicina 5,631 g
Bicarbonato sódico 1,127 g
Carbonato sódico 0,200 g
Sucrosa 2,000 g
Aromatizante de mandarina 0,100 g
Aromatizante de limón 0,100 g
Composición 4
Trometamol fosfomicina 5,631 g
Citrato sódico dihidratado 0,734 g
Citrato monácido sódico 0,987 g
Fructosa 2,500 g
Aromatizante de mandarina 0,100 g
Aromatizante de limón 0,100 g
Composición 5
Trometamol fosfomicina 5,631 g
L-arginina 1,470 g
Sacarina sódica 0,010 g
Sucrosa 2,100 g
Aromatizante de mandarina 0,100 g
Aromatizante de naranja 0,100 g
Composición 6
Trometamol fosfomicina 5,631 g
L-arginina 0,500 g
Lisina 0,100 g
Aspartamo 0,100 g
Aromatizante de mandarina 0,100 g
Aromatizante de naranja 0,070 g
Composición 7
Trometamol fosfomicina 5,631 g
Citrato sódico dihidratado 0,500 g
Carbonato sódico 0,500 g
Aspartamo 0,100 g
Aromatizante de mandarina 0,070 g
Aromatizante de naranja 0,070 g
Composición 8
Trometamol fosfomicina 5,631 g
Citrato sódico dihidratado 1,000 g
L-arginina 0,050 g
Aspartamo 0,070 g
Aromatizante de naranja 0,150 g
Aromatizante de limón 0,030 g
Composición 9
Trometamol fosfomicina 5,631 g
Citrato sódico dihidratado 1,800 g
Sacarina sódica 0,040 g
Sucrosa 1,500 g
Aromatizante de mandarina 0,100 g
Aromatizante de limón 0,100 g
Composición 10
Trometamol fosfomicina 5,631 g
Citrato sódico dihidratado 1,125 g
Sorbitol 1,000 g
Aspartamo 0,070 g
Aromatizante de mandarina 0,100 g
Aromatizante de naranja 0,100 g

Claims (8)

1. Uso de una sustancia seleccionada entre:
- citrato tribásico de sodio o potasio
- citrato monoácido de sodio o potasio
- fosfato tribásico de sodio o potasio
- fosfato monoácido de sodio o potasio
- carbonato de sodio o potasio
- bicarbonato de sodio o potasio
- tartrato de sodio o potasio
- arginina
- lisina
o mezclas de las anteriores sustancias,
para estabilizar Trometamol fosfomicina.
2. Uso como estabilizante de un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se elige entre citrato tribásico de sodio, carbonato de sodio o arginina.
3. Uso como estabilizante de un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se emplea en una relación molar con respecto a FT comprendida entre 10% y 100%, preferentemente entre 30% y 70% y todavía más preferentemente de alrededor de 50%.
4. Composiciones farmacéuticas que contienen Trometamol fosfomicina, un compuesto estabilizado seleccionado entre:
- citrato tribásico de sodio o potasio
- citrato monoácido de sodio o potasio
- fosfato tribásico de sodio o potasio
- fosfato monoácido de sodio o potasio
- carbonato de sodio o potasio
- bicarbonato de sodio o potasio
- tartrato de sodio o potasio
- arginina
- lisina
o mezclas de tales compuestos,
y excipientes adecuados para uso farmacéutico.
5. Una composición según la reivindicación 4, en forma de un granulado soluble.
6. Una composición según la reivindicación 5, en donde la cantidad de FT contenida en una sola dosis es de
5,631 g.
7. Una composición según la reivindicación 4, en donde la sustancia con actividad estabilizante se elige entre citrato tribásico de sodio, carbonato de sodio y arginina.
\newpage
8. Una composición según la reivindicación 4, en donde la sustancia con actividad estabilizante se emplea en una relación molar con respecto a FT comprendida entre 10% y 100%, preferentemente entre 30% y 70% y todavía más preferentemente de alrededor de 50%.
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