CH696718A5 - Composizioni farmaceutiche ad attivita antibiotica. - Google Patents

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CH696718A5 CH01238/03A CH12382003A CH696718A5 CH 696718 A5 CH696718 A5 CH 696718A5 CH 01238/03 A CH01238/03 A CH 01238/03A CH 12382003 A CH12382003 A CH 12382003A CH 696718 A5 CH696718 A5 CH 696718A5
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Luca Pirrone
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Description


  [0001] La presente invenzione riguarda l'uso di certi sali e amminoacidi come stabilizzanti dell'antibiotico Fosfomicina Trometamolo e le composizioni farmaceutiche che li contengono.

[0002] La Fosfomicina Trometamolo (d'ora in avanti FT) (Merck Index XIII Ed., n. 4277, pag. 755) è un noto antibiotico usato per la disinfezione delle vie urinarie ed è la sostanza attiva, ad esempio, del farmaco denominato MONURIL<(RTM)>.

[0003] FT è un composto relativamente poco stabile perché presenta gruppi funzionali reattivi e può facilmente degradarsi con la temperatura, l'umidità e il pH.

[0004] Ciò rende difficile stoccare la materia prima, lavorarla e preparare le composizioni farmaceutiche (che oggi sono esclusivamente sotto forma di granulato idrosolubile) e conservare le confezioni pronte.

[0005] Per l'uso il granulato viene disciolto in acqua e bevuto.

   Anche l'acidità dello stomaco può causare significativi fenomeni di degradazione che, di fatto, diminuiscono la dose disponibile di sostanza attiva disponibile all' assorbimento.

[0006] Abbiamo ora sorprendentemente trovato che alcune sostanze, quando usate in miscela con FT, sono in grado di stabilizzare l'antibiotico rendendolo più maneggevole per le operazioni di tecnica farmaceutica e rendendo stabile più a lungo le confezioni pronte.

[0007] Inoltre, la degradazione di FT con il pH del succo gastrico risulta diminuita quando FT è associata a dette sostanze.

[0008] Forma pertanto oggetto della presente invenzione l'uso di una sostanza scelta tra:

  
 sodio o potassio citrato tribasico
 sodio o potassio citrato monoacido
 sodio o potassio fosfato tribasico
 sodio o potassio fosfato monoacido
 sodio o potassio carbonato
 sodio o potassio bicarbonato
 sodio o potassio tartrato
 arginina 
 lisinao loro miscele,
per stabilizzare la Fosfomicina Trometamolo.

[0009] Costituiscono un secondo oggetto dell'invenzione le composizioni farmaceutiche che contengono Fosfomicina Trometamolo, un composto scelto tra:

  
 sodio o potassio citrato tribasico
 sodio o potassio citrato monoacido
 sodio o potassio fosfato tribasico
 sodio o potassio fosfato monoacido
 sodio o potassio carbonato
 sodio o potassio bicarbonato
 sodio o potassio tartrato
 arginina
 lisinao loro miscele,
ed adatti eccipienti d'uso farmaceutico.

[0010] D'ora in avanti, le sostanze il cui uso è oggetto dell'invenzione verranno collettivamente indicate come "stabilizzanti", intendendo con tale termine anche le miscele di due o più sostanze.

[0011] La dose di stabilizzante da usare è compresa tra il 10% ed il 100% in moli rispetto a FT, preferibilmente tra il 30% ed il 70% e ancor più preferibilmente attorno al 50%.

[0012] Tra gli stabilizzanti sopra riportati, i preferiti risultano ad oggi essere il sodio citrato tribasico,

   il sodio o potassio carbonato o bicarbonato e l'arginina.

[0013] Con FT e lo stabilizzante vengono preparate le composizioni farmaceutiche oggetto dell'invenzione mediante l'aggiunta di eccipienti d'uso farmaceutico.

[0014] La forma farmaceutica di FT ad oggi preferita è quella dei granuli idrosolubili in quanto, data la relativamente alta quantità di FT da somministrare secondo la corrente posologia (5,631 g), la soluzione ottenuta dalla dissoluzione dei granuli in acqua è quella che si è dimostrata più idonea e ben accetta dai pazienti.

[0015] Con le nuove composizioni dell'invenzione è possibile preparare composizioni in granuli ma è anche possibile preparare composizioni idrosolubili per semplice miscelazione di FT,

   stabilizzante ed eccipienti.

[0016] Adatti eccipienti per la preparazione delle composizioni idrosolubili contenenti FT ed uno stabilizzante sono ad esempio dolcificanti sia naturali che artificiali e aromi.

[0017] Anche se è possibile aggiungere altri eccipienti, utili ad esempio per il processo di granulazione, il loro uso non sembra essere necessario.

[0018] La preparazione delle composizioni dell'invenzione può essere convenientemente eseguita in diversi modi.

[0019] Si può, ad esempio, preparare un granulato semi lavorato di FT al quale vengono miscelati successivamente lo stabilizzante,

   gli aromi e i dolcificanti ed infine il tutto viene ripartito in bustine.

[0020] In alternativa si possono miscelare insieme tutti i componenti della formulazione.

[0021] Con lo scopo di meglio illustrare la presente invenzione vengono ora forniti i seguenti esempi.

Esempio 1

[0022] La stabilizzazione di FT da parte degli stabilizzanti prescelti è stata valutata sperimentalmente con la tecnica DSC. Una miscela meccanica di FT (0,02 moli) con ciascuno degli stabilizzanti (0,01 moli) è stata addizionata dello 0,05% in peso sulla massa della FT.

[0023] La tecnica DSC usata per ciascuna miscela (scansione 10 deg.

   C/min.) permette di misurare il calore di reazione che si sviluppa dopo il picco di fusione di FT, dovuto alla reazione di degradazione.

[0024] Un minor sviluppo di calore, a parità di quantità di FT, è indice di una maggiore stabilizzazione.

[0025] Abbiamo ottenuto i seguenti valori:
<tb>FT (sostanza singola) <sep>= 271,03 +- 16,73 (J/g)


  <tb>FT + sodio citrato tribasico (diidrato)<sep>= 119,19 +- 7,47 (J/g)


  <tb>FT + sodio bicarbonato<sep>= 143,32 +- 4,92 (J/g)


  <tb>FT + sodio carbonato<sep>= 115,84 +- 9,89 (J/g)


  <tb>FT + arginina<sep>= 175,25 +- 9,41 (J/g)

[0026] I dati ottenuti mostrano come FT risulti effettivamente stabilizzata con l'aggiunta delle sostanze sopra indicate. Il calore di reazione della degradazione, a parità di quantità di FT, si abbassa in percentuali comprese tra 35 e 70% circa.

Esempio 2

[0027] La soluzione è stata versata in 100 ml di succo gastrico simulato (pH 1) e la degradazione è stata misurata come percentuale di recupero del principio attivo nel tempo.

[0028] La stabilizzazione di FT in succo gastrico simulato è stata valutata riproducendo le condizioni d'uso del paziente:

   5,631 g di FT sono stati addizionati di 0.01 moli dello stabilizzante prescelto e dissolti in 180 ml di acqua.

[0029] Già dopo 30 minuti il recupero di FT senza stabilizzante è dell'82% mentre con lo stabilizzante il recupero è del 90%.

Esempio 3

[0030] Le seguenti composizioni farmaceutiche sono state preparate per semplice miscelazione dei componenti.

Composizione 1

[0031] 
<tb>Fosfomicina Trometamolo<sep>5,631 g


  <tb>Sodio citrato diidrato<sep>1,125 g


  <tb>Aspartame<sep>0,100 g


  <tb>Aroma mandarino<sep>0,100 g


  <tb>Aroma arancio<sep>0,100 g

 Composizione 2

[0032] 
<tb>Fosfomicina Trometamolo<sep>5,631 g


  <tb>Sodio citrato diidrato<sep>0,500 g


  <tb>Sodio bicarbonato<sep>0,840 g


  <tb>Aspartame<sep>0,100 g


  <tb>Aroma mandarino<sep>0,100 g


  <tb>Aroma arancio<sep>0,100 g

 Composizione 3

[0033] 
<tb>Fosfomicina Trometamolo<sep>5,631 g


  <tb>Sodio bicarbonato<sep>1,127 g


  <tb>Sodio carbonato<sep>0,200 g


  <tb>Saccarosio<sep>2,000 g


  <tb>Aroma mandarino<sep>0,100 g


  <tb>Aroma limone<sep>0,100 g

 Composizione 4

[0034] 
<tb>Fosfomicina Trometamolo<sep>5,631 g


  <tb>Sodio citrato diidrato<sep>0,734 g


  <tb>Sodio citrato monoacido<sep>0,987 g


  <tb>Fruttosio<sep>2,500 g


  <tb>Aroma mandarino<sep>0,100 g


  <tb>Aroma limone<sep>0,100 g

Composizione 5

[0035] 
<tb>Fosfomicina Trometamolo<sep>5,631 g


  <tb>L-arginina<sep>1,470 g


  <tb>Saccarina sodica <sep>0,010 g


  <tb>Saccarosio<sep>2,100 g


  <tb>Aroma mandarino<sep>0,100 g


  <tb>Aroma arancio<sep>0,100 g

Composizione 6

[0036] 
<tb>Fosfomicina Trometamolo<sep>5,631 g


  <tb>L-arginina<sep>0,500 g


  <tb>Lisina<sep>0,100 g


  <tb>Aspartame<sep>0,100 g


  <tb>Aroma mandarino<sep>0,100 g


  <tb>Aroma arancio<sep>0,070 g

Composizione 7

[0037] 
<tb>Fosfomicina Trometamolo<sep>5,631 g


  <tb>Sodio citrato diidrato<sep>0,500 g


  <tb>Sodio carbonato<sep>0,500 g


  <tb>Aspartame<sep>0,100 g


  <tb>Aroma mandarino<sep>0,070 g


  <tb>Aroma arancio<sep>0,070 g

Composizione 8

[0038] 
<tb>Fosfomicina Trometamolo<sep>5,631 g


  <tb>Sodio citrato diidrato<sep>1,000 g


  <tb>L-arginina<sep>0,050 g


  <tb>Aspartame<sep>0,070 g


  <tb>Aroma arancio<sep>0,150 g


  <tb>Aroma limone<sep>0,030 g

 Composizione 9

[0039] 
<tb>Fosfomicina Trometamolo<sep>5,631 g


  <tb>Sodio citrato diidrato<sep>1,800 g


  <tb>Saccarina sodica<sep>0,040 g


  <tb>Saccarosio<sep>1,500 g


  <tb>Aroma mandarino<sep>0,100 g


  <tb>Aroma limone<sep>0,100 g

Composizione 10

[0040] 
<tb>Fosfomicina Trometamolo<sep>5,631 g


  <tb>Sodio citrato diidrato<sep>1,125 g


  <tb>Sorbitolo<sep>1,000 g


  <tb>Aspartame<sep>0,070 g


  <tb>Aroma mandarino<sep>0,100 g


  <tb>Aroma arancio<sep>0,100 g

Claims (8)

1. Uso di un composto scelto tra: - sodio o potassio citrato tribasico - sodio o potassio citrato monoacido - sodio o potassio fosfato tribasico - sodio o potassio fosfato monoacido - sodio o potassio carbonato - sodio o potassio bicarbonato - sodio o potassio tartrato - arginina - lisina o loro miscele, per stabilizzare la Fosfomicina Trometamolo.
2. Uso come stabilizzante di un composto della rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che il composto è scelto tra sodio citrato tribasico, sodio carbonato o arginina.
3. Uso come stabilizzante di un composto della rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che il composto viene impiegato in un rapporto molare con la FT compreso tra 10% e 100%, preferibilmente tra 30% e 70% e ancor più preferibilmente attorno al 50%.
4. Composizione farmaceutica che contiene Fosfomicina Trometamolo, e un composto stabilizzante scelto tra: - sodio o potassio citrato tribasico - sodio o potassio citrato monoacido - sodio o potassio fosfato tribasico - sodio o potassio fosfato monoacido - sodio o potassio carbonato - sodio o potassio bicarbonato - sodio o potassio tartrato - arginina - lisina o loro miscele, ed adatti eccipienti d'uso farmaceutico.
5. Composizione secondo la rivendicazione 4, sotto forma di granulato idrosolubile.
6. Composizione secondo la rivendicazione 5, in cui la quantità di Fosfomicina Trometamolo contenuta per singola dose è di 5,631 g.
7. Composizione secondo la rivendicazione 4, in cui la sostanza ad attività stabilizzante è scelta tra sodio citrato tribasico, sodio carbonato e arginina.
8. Composizione secondo la rivendicazione 4, in cui la sostanza ad attività stabilizzante viene impiegata in rapporto molare rispetto alla Fosfomicina Trometamolo compreso tra 10% e 100%, preferibilmente tra 30% e 70% ed ancor più preferibilmente attorno al 50%.
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